JP2003505371A - スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３ｈ］インドル］−２’［１’ｈ］−オン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３ｈ］インドル］−２’［１’ｈ］−オン誘導体の新規製造方法

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JP2003505371A
JP2003505371A JP2001511421A JP2001511421A JP2003505371A JP 2003505371 A JP2003505371 A JP 2003505371A JP 2001511421 A JP2001511421 A JP 2001511421A JP 2001511421 A JP2001511421 A JP 2001511421A JP 2003505371 A JP2003505371 A JP 2003505371A
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ゲンツイ，チヤバ
チコーシユ，エーバ
ヘルメツ，イシユトバーン
ヘーヤ，ゲルゲイ
イラール，アールパード
ナジ，ラヨシユ
シヤーンターネー・チユトル，アンドレア
シモン，アツテイラ
シモン，カールマーン
シユメルコーネー・エシエク，アーゴタ
ソモル，テイボルネー
スボボダ，ジエルジネー
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サノフイ−サンテラボ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ポリフルオロアルキル、Ｃ１−４ポリフルオロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシまたはニトロ基である）を有するスピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−オン誘導体の製造方法に関し、その方法は一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）を有するインドリン−２−オン誘導体を保護基を導入し得る化合物と反応させ、こうして得られた一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ａは保護基である）を有する化合物をアクリル酸Ｃ１−４エステルとカップリングし、生じた一般式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記と同義である）を有する化合物を保護基を導入し得る化合物で環化し、こうして得られた一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ａは保護基である）を有する化合物をアクリル酸Ｃ１−４エステルとカップリングし、生じた一般式ＩＶ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ａは保護基である）を有する化合物を環化し、任意に一般式ＩＶ及び／またはＶ及び／またはＶＩを有する化合物を単離することなく、一般式Ｖ（式中、Ｒ １及びＲ２は上記と同義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ａは保護基である）を有するケトエステルの−ＣＯＯＲ３基及びＡ保護基を除去することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−
オン及びジスピロ［（１，３−ジオキソラン）−２，４’−シクロヘキサン−［
３Ｈ］インドル］−２”［１”Ｈ］−オン誘導体はバソプレシンＶ２アンタゴニ
スト化合物ＳＲ１２１４６３に対する重要な中間体である。例えば、国際特許出
願公開第９７／１５５５６号パンフレットに記載されているように、ジスピロ［
（１，３−ジオキソラン）−２，４’−シクロヘキサン−１，３”−（５”−エ
トキシ）−［３Ｈ］インドル］−２”［１”Ｈ］−オン（式ＶＩＩを有する化合
物）は、４−エトキシフェニルヒドラジンを４−（１，３−ジオキソラン）シク
ロヘキサン−カルボキシレートナトリウム塩と反応させた後、生じた１−（４’
−エトキシフェニル）−２−（４”−（１，３−ジオキソラン）−シクロヘキサ
ンカルボニル）ヒドラジンを環化することにより製造され得る。
【０００２】 別の合成方法（欧州特許出願公開第６３６６０８号明細書）によれば、式ＶＩ
Ｉを有する化合物はスピロ［（４−ヒドロキシ−シクロヘキサン）−１，３’（
５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−オンを適当なシクロ
ヘキサノン誘導体に酸化し、これをエチレングリコールと反応させて式ＶＩＩを
有するケタールを製造することにより得られる。
【０００３】 上記合成方法の欠点は、出発物質が毒性であること、合成ステップが多数であ
ること、幾つかの合成ステップの収率が低いこと、反応物質が高価であること、
及びある反応では反応条件が厳しいことである。
【０００４】 驚くことに、本発明者らは、文献（Ａｎｎａｌｅｎ，５４８：１１７−１４６
（１９４１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５：５３０１−５３０５（１
９５３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．，７９６−８００（１９７０）；Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：２４５９−２４６９（１９９３））に記載されている
同様の反応と対照的に、５−エトキシ−インドリノンにアクリル酸メチルまたは
エチルを添加した後ディークマン縮合、加水分解及び脱カルボキシル化すると、
均質な生成物が得られず、このために上記文献に記載されている方法は工業的合
成に適さないことを知見した。本発明者らは、その後の反応を所望の方向に進行
させたいならば５−エトキシインドリノンの２位の水素を適当な保護基で置換し
なければならないことを知見した。
【０００５】 本発明の主題は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ポリフルオロア
ルキル、Ｃ１−４ポリフルオロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ ３−７ シクロアルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシまたはニトロ基である
）を有するスピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１
’Ｈ］−オン誘導体の製造方法であり、その方法は一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及び
Ｒ２は上記と同義である）を有するインドリン−２−オン誘導体を保護基を導入
し得る化合物と反応させ、こうして得られた一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２ は上記と同義であり、Ａは保護基である）を有する化合物をアクリル酸Ｃ１−４ エステルとカップリングし、生じた一般式ＩＶ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同
義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ａは保護基である）を有する化合
物を環化し、任意に一般式ＩＶ及び／またはＶ及び／またはＶＩを有する化合物
を単離することなく、一般式Ｖ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ｒ３ はＣ１−４アルキル基であり、Ａは保護基である）を有するケトエステルの−Ｃ
ＯＯＲ３基及びＡ保護基を除去することを特徴とする（図１及び２参照）。
【０００６】 保護基を導入し得る化合物としては好ましくは２，３−ジヒドロピラン、ｏ−
ギ酸トリエチルまたはアクリル酸Ｃ１−４エステルを使用できる。
【０００７】 一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）を有する化合物と保護
基を導入し得る化合物の反応は、好ましくは触媒の存在下、好ましくはｐ−トル
エンスルホン酸の存在下で実施される。ハロゲン化炭化水素溶媒としては、ジク
ロロメタンが好ましく使用され得る。
【０００８】 一般式ＩＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記と同義である）を有
する化合物とアクリル酸Ｃ１−４エステルの反応は触媒、好ましくはアルカリア
ルコラート（好ましくは、ナトリウムアルコラート）の存在下で実施する。
【０００９】 一般式ＩＶを有する化合物の環化はアルカリアルコラートの存在下、好ましく
はナトリウムエチラートまたはカリウムｔ−ブチラートの存在下で実施する。
【００１０】 保護基のためにアクリル酸Ｃ１−４エステルを使用すると、上記方法は有利に
は「１ポット」方法として、極性溶媒中塩基の存在下で実施される。
【００１１】 一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記と同
義である）を有する化合物は新規化合物である。
【００１２】 本発明の詳細を下記実施例により更に説明する。ただし、本発明の範囲は実施
例に限定されない。
【００１３】 （実施例） （１） ５−エトキシ−インダン−２−オン（３８．３３ｇ）にｐ−トルエン
スルホン酸（２．１２ｇ）及びジクロロメタン（８８０ｍｌ）を添加し、次いで
撹拌しながらジヒドロピラン（５９ｍｌ）を添加する。反応混合物を完全に溶解
するまで（約２時間）撹拌した後、３６時間放置する。生じた褐色溶液を８％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣を
石油エーテル（５００ｍｌ）にゆっくり注ぐ。生じた沈殿を濾別し、少量の石油
エーテルで洗浄する。こうして、１−（２−テトラヒドロピラニル）−５−エト
キシ−インドリン−２−オン４２．４ｇが得られる。融点：１０８−１１０℃。
収率：７５％。
【００１４】 １−（２−テトラヒドロピラニル）−５−エトキシ−インドリン−２−オン（
４１．８ｇ）にナトリウムエチラート（１．２ｇ）及びトルエン（４４０ｍｌ）
を添加する。生じた溶液にアクリル酸エチル（３４ｍｌ）を２５℃で撹拌しなが
ら４時間かけてゆっくり添加する。反応混合物を更に２時間撹拌した後、８％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で清澄化し
、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を石油エーテル（２５０ｍｌ）にゆっくり注
ぐ。生じた固体を濾別し、石油エーテルで洗浄する。１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−３−（ジエトキシカルボニルエチル）−５−エトキシ−インドリン−
２−オン５８ｇが得られる。融点：８４−８６℃。収率：７８％。
【００１５】 トルエン（１，３００ｍｌ）中の１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（
ジエトキシカルボニルエチル）−５−エトキシ−インドリン−２−オン（１７８
ｇ）をナトリウムエチラート（６０．４ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム
（６ｇ）と共に５５℃で３．５時間撹拌する。冷却後、反応混合物を冷水（３０
０ｍｌ）、１Ｎ 塩酸（３００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）で順次抽出し、活性
炭及びフラー土で清澄化し、濾過する。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を５０％
エタノール（７９０ｍｌ）及び濃塩酸（３１５ｍｌ）の混合物中で撹拌しながら
還流温度で３．５時間加熱する。次いで、混合物を水（３，０００ｍｌ）に注ぎ
、水性相を（２×６００ｍｌ）及びトルエン（３×３００ｍｌ）で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルで結
晶化する。生じた生成物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。こうし
て、スピロ［（４−シクロヘキサノン）−１，３’（５’−エトキシ）−［３Ｈ
］インドル］−２’［１’Ｈ］−オン６０．１ｇが得られる。融点：１７１−１
７２℃。収率：６０％。
【００１６】 （２） ジメチルスルホキシド（３１８ｍｌ）中に５−エトキシ−インダン−
２−オン（１１２．７ｇ）を添加し、次いで撹拌しながらカリウムｔ−ブチラー
ト（３．８２ｇ）を添加する。１０分間撹拌後この懸濁液にアクリル酸メチル（
１７２．１ｇ）を４０〜４５℃で７０分間かけて滴下する。混合物をこの温度で
更に６５分間撹拌し、次いで温度を６０℃以下に維持しながらこれにカリウムｔ
−ブチラート（１６１ｇ）を３０分間かけて添加する。ｔ−ブタノールを留去し
、濃厚な残渣を水（１７８０ｍｌ）に注ぎ、溶液を活性炭を用いて清澄化し、濾
過する。濾液を８５℃浴において撹拌する。６８℃に達したときに（約２５分）
結晶種を入れ、次いで撹拌を最高８１℃の温度で更に３時間続ける。次いで、混
合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾別し、水で十分洗浄する。こうして、スピ
ロ［（４−シクロヘキサノン）−１，３’（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インド
ル］−２’［１’Ｈ］−オン１１０．７ｇが得られる。融点：１８４−１８６℃
。次ステップに適している。収率：６７％。
【００１７】 （３） ５−エトキシ−インダン−２−オン（１１．２ｇ）及びｏ−ギ酸トリ
エチル（２２０ｍｌ）を１３５〜１４０℃で２０時間撹拌し、次いで反応混合物
を真空下で蒸発させる。１−（ジエトキシメチレン）−５−エトキシ−インドリ
ン−２−オン１７．２ｇが油状物として得られる。その構造をＮＭＲ分光法で確
認した。収率：９２％。
【００１８】 １−（ジエトキシメチレン）−５−エトキシ−インドリン−２−オン（１７．
２ｇ）、カリウムｔ−ブチラート（１．５ｇ）及びトルエン（１７０ｍｌ）の混
合物にアクリル酸エチル（１２．６ｍｌ）を２０〜３０℃において１時間かけて
滴下する。更に９０分間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、相
を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる
。１−（ジエトキシメチレン）−３−（ジエトキシカルボニルエチル）−５−エ
トキシ−インドリン−２−オン（２２．２ｇ）が黄褐色結晶化油状物の形態で得
られる。これをｎ−ヘキサン（１１０ｍｌ）から結晶化する。結晶性生成物１５
．１ｇが得られる。融点：８２−８３℃。収率：６２％。
【００１９】 １−（ジエトキシメチレン）−３−（ジエトキシカルボニルエチル）−５−エ
トキシ−インドリン−２−オン（１５ｇ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、
この溶液にカリウムｔ−ブチラート（７．２ｇ）を撹拌しながら１０分間かけて
添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水を添加し、相を分離し、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。こうして、
スピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−１，３’（１’
−ジエトキシ−メチレン−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オン
１０．２ｇが褐色油状物の形態で得られる。その構造をＮＭＲ分光法で確認した
。収率：７６％。
【００２０】 スピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−１，３’（１
’−ジエトキシ−メチレン−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オ
ン（４．０５ｇ）を９６％エタノール（２０ｍｌ）及び２Ｎ 塩酸（０．５ｍｌ
）の混合物において室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を氷水で５℃に冷却
する。沈殿するスピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−
１，３’（１’−ホルミル−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オ
ンを濾別する。融点：１３３−１３６℃。収率：５２％。
【００２１】 スピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−１，３’（１
’−ホルミル−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オン（５ｇ）を
酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、そこに５Ｎ 硫酸（２５ｍｌ）を添加する。混合
物を撹拌しながら還流し、次いで真空下で蒸発させる。残渣に水を添加し、ｐＨ
を水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に調節する。固化する油状沈殿３．１ｇ
が得られる。これは別の方法で得たスピロ［（４−シクロヘキサノン）−１，３
’（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−オンと同一であ
る。融点：１３９−１４０℃。収率：８６％。
【図面の簡単な説明】
【図１】 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの構造式である。
【図２】 式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩの構造式である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月１２日（２００１．６．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２
’［１’Ｈ］−オン誘導体の新規製造方法
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ
、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ポリフルオロアルキル、Ｃ１−４ポリフルオ
ロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、
フェノキシ、ベンジルオキシまたはニトロ基である） を有するスピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’
Ｈ］−オン誘導体の製造方法であって、一般式ＩＩ：
【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である） を有するインドリン−２−オン誘導体を２−テトラヒドロピラニル基、１−ジエ
トキシメチレン基またはＣ１−４アルコキシカルボニルエチル基から選択される
保護基を導入し得る化合物と反応させ、こうして得られた一般式ＩＩＩ：
【化３】 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ａは２−テトラヒドロピラニル基、
１−ジエトキシメチレン基またはＣ１−４アルコキシカルボニルエチル基から選
択される保護基である） を有する化合物をアクリル酸Ｃ１−４エステルとカップリングし、生じた一般式
ＩＶ：
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記と同義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であ
る） を有する化合物を環化し、任意に一般式ＩＶ：
【化５】 および／または一般式Ｖ：
【化６】 および／または一般式ＶＩ：
【化７】 を有する化合物を単離することなく、一般式Ｖ：
【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記と同義である） を有するケトエステルの−ＣＯＯＲ３基及びＡ保護基を除去することを特徴とす
る前記方法。
【化９】 （式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義した通りである） を有する化合物を触媒の存在下で保護基Ａ（式中、Ａは請求の範囲第１項に定義
した通りである）を導入し得る化合物と反応させることを特徴とする請求の範囲
第１項または第２項に記載の方法。
【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは請求の範囲第１項に定義した通りである） を有する化合物を触媒の存在下でアクリル酸Ｃ１−４エステルと反応させること
を特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは請求の範囲第１項に定義した通りである） を有する化合物。
【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは請求の範囲第１項に定義した通りであり、た
だしＲ１及びＲ２が水素のときＡはメトキシカルボニル−エチル基以外である）
を有する化合物。
【化１３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは請求の範囲第１項に定義した通りである） を有する化合物。
【化１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第１項に定義した通りである） を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】 スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−
オン及びジスピロ［（１，３−ジオキソラン）−２，４’−シクロヘキサン−［
３Ｈ］インドル］−２”［１”Ｈ］−オン誘導体はバソプレシンＶ２アンタゴニ
スト化合物ＳＲ１２１４６３に対する重要な中間体である。例えば、国際特許出
願公開第９７／１５５５６号パンフレットに記載されているように、ジスピロ［
（１，３−ジオキソラン）−２，４’−シクロヘキサン−１，３”−（５”−エ
トキシ）−［３Ｈ］インドル］−２”［１”Ｈ］−オン（式ＶＩＩを有する化合
物）
【０００２】
【化１５】 は、４−エトキシフェニルヒドラジンを４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘ
キサン−カルボキシレートナトリウム塩と反応させた後、生じた１−（４’−エ
トキシフェニル）−２−（４”−（１，３−ジオキソラン）−シクロヘキサンカ
ルボニル）ヒドラジンを環化することにより製造され得る。
【０００３】 別の合成方法（欧州特許出願公開第６３６６０８号明細書）によれば、式ＶＩ
Ｉを有する化合物はスピロ［（４−ヒドロキシ−シクロヘキサン）−１，３’（
５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−オンを適当なシクロ
ヘキサノン誘導体に酸化し、これをエチレングリコールと反応させて式ＶＩＩを
有するケタールを製造することにより得られる。
【０００４】 上記合成方法の欠点は、出発物質が毒性であること、合成ステップが多数であ
ること、幾つかの合成ステップの収率が低いこと、反応物質が高価であること、
及びある反応では反応条件が厳しいことである。
【０００５】 驚くことに、本発明者らは、文献（Ａｎｎａｌｅｎ，５４８：１１７−１４６
（１９４１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５：５３０１−５３０５（１
９５３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．，７９６−８００（１９７０）；Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：２４５９−２４６９（１９９３））に記載されている
同様の反応と対照的に、５−エトキシ−インドリノンにアクリル酸メチルまたは
エチルを添加した後ディークマン縮合、加水分解及び脱カルボキシル化すると、
均質な生成物が得られず、このために上記文献に記載されている方法は工業的合
成に適さないことを知見した。本発明者らは、その後の反応を所望の方向に進行
させたいならば５−エトキシインドリノンの１位の水素を適当な保護基で置換し
なければならないことを知見した。
【０００６】 １位の置換基が米国特許第３，３９５，１５６号明細書に記載されているよう
なフェニル基である場合には、副反応を避けることができない。ディークマン縮
合前に得られた１−フェニルオキシインドル−３，３−ジプロピオン酸エステル
を加水分解し、再エステル化して純粋な出発物質を得なければならない。
【０００７】 本発明の主題は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化１６】 （式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ
、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ポリフルオロアルキル、Ｃ１−４ポリフルオ
ロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、
フェノキシ、ベンジルオキシまたはニトロ基である） を有するスピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’
Ｈ］−オン誘導体の製造方法であり、その方法は一般式ＩＩ：
【０００９】
【化１７】 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である） を有するインドリン−２−オン誘導体を２−テトラヒドロピラニル、１−ジエト
キシメチレンまたはＣ１−４アルコキシカルボニルエチル基から選択される保護
基を導入し得る化合物と反応させ、こうして得られた一般式ＩＩＩ：
【００１０】
【化１８】 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ａは２−テトラヒドロピラニル、１
−ジエトキシメチレンまたはＣ１−４アルコキシカルボニルエチル基から選択さ
れる保護基である） を有する化合物をアクリル酸Ｃ１−４エステルとカップリングし、生じた一般式
ＩＶ：
【００１１】
【化１９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記と同義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であ
る） を有する化合物を環化し、任意に一般式ＩＶ：
【００１２】
【化２０】
【００１３】 および／または一般式Ｖ：
【００１４】
【化２１】
【００１５】 および／または一般式ＶI：
【００１６】
【化２２】 を有する化合物を単離することなく、一般式Ｖ：
【００１７】
【化２３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記と同義である） を有するケトエステルの−ＣＯＯＲ３基及びＡ保護基を除去することを特徴とす
る。
【００１８】 Ａ保護基を導入し得る化合物としては２，３−ジヒドロピラン、ｏ−ギ酸トリ
エチルまたはアクリル酸Ｃ１−４エステルを使用できる。
【００１９】 一般式ＩＩ：
【００２０】
【化２４】 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である） を有する化合物とＡ保護基を導入し得る化合物との反応は、好ましくは触媒の存
在下、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で実施される。ハロゲン化炭
化水素溶媒としては、ジクロロメタンが好ましく使用され得る。
【００２１】 一般式ＩＩ：
【００２２】
【化２５】
【００２３】 または一般式ＩＩＩ：
【００２４】
【化２６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記と同義である） を有する化合物とアクリル酸Ｃ１−４エステルの反応は触媒、好ましくはアルカ
リアルコラート（好ましくは、ナトリウムアルコラート）の存在下で実施する。
【００２５】 一般式ＩＶ：
【００２６】
【化２７】 を有する化合物の環化はアルカリアルコラートの存在下、好ましくはナトリウム
エチラートまたはカリウムｔ−ブチラートの存在下で実施する。
【００２７】 保護基のためにアクリル酸Ｃ１−４エステルを使用すると、上記方法は有利に
は「１ポット」方法として、極性溶媒中塩基の存在下で実施される。
【００２８】 一般式ＩＩＩ：
【００２９】
【化２８】
【００３０】 一般式ＩＶ：
【００３１】
【化２９】
【００３２】 一般式Ｖ：
【００３３】
【化３０】
【００３４】 および一般式ＶＩ：
【００３５】
【化３１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記と同義である） を有する化合物は新規化合物である。ただし、化合物ＩＶにおいてＲ１及びＲ２ が水素のときＡはメトキシカルボニル−エチル基以外である。
【００３６】 本発明の詳細を下記実施例により更に説明する。ただし、本発明の範囲は実施
例に限定されない。
【００３７】 （実施例） （１） ５−エトキシ−インダン−２−オン（３８．３３ｇ）にｐ−トルエン
スルホン酸（２．１２ｇ）及びジクロロメタン（８８０ｍｌ）を添加し、次いで
撹拌しながらジヒドロピラン（５９ｍｌ）を添加する。反応混合物を完全に溶解
するまで（約２時間）撹拌した後、３６時間放置する。生じた褐色溶液を８％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣を
石油エーテル（５００ｍｌ）にゆっくり注ぐ。生じた沈殿を濾別し、少量の石油
エーテルで洗浄する。こうして、１−（２−テトラヒドロピラニル）−５−エト
キシ−インドリン−２−オン４２．４ｇが得られる。融点：１０８−１１０℃。
収率：７５％。
【００３８】 １−（２−テトラヒドロピラニル）−５−エトキシ−インドリン−２−オン（
４１．８ｇ）にナトリウムエチラート（１．２ｇ）及びトルエン（４４０ｍｌ）
を添加する。生じた溶液にアクリル酸エチル（３４ｍｌ）を２５℃で撹拌しなが
ら４時間かけてゆっくり添加する。反応混合物を更に２時間撹拌した後、８％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で清澄化し
、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を石油エーテル（２５０ｍｌ）にゆっくり注
ぐ。生じた固体を濾別し、石油エーテルで洗浄する。１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−３−（ジエトキシカルボニルエチル）−５−エトキシ−インドリン−
２−オン５８ｇが得られる。融点：８４−８６℃。収率：７８％。
【００３９】 トルエン（１，３００ｍｌ）中の１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（
ジエトキシカルボニルエチル）−５−エトキシ−インドリン−２−オン（１７８
ｇ）をナトリウムエチラート（６０．４ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム
（６ｇ）と共に５５℃で３．５時間撹拌する。冷却後、反応混合物を冷水（３０
０ｍｌ）、１Ｎ 塩酸（３００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）で順次抽出し、活性
炭及びフラー土で清澄化し、濾過する。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を５０％
エタノール（７９０ｍｌ）及び濃塩酸（３１５ｍｌ）の混合物中で撹拌しながら
還流温度で３．５時間加熱する。次いで、混合物を水（３，０００ｍｌ）に注ぎ
、水性相を（２×６００ｍｌ）及びトルエン（３×３００ｍｌ）で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルで結
晶化する。生じた生成物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。こうし
て、スピロ［（４−シクロヘキサノン）−１，３’（５’−エトキシ）−［３Ｈ
］インドル］−２’［１’Ｈ］−オン６０．１ｇが得られる。融点：１７１−１
７２℃。収率：６０％。
【００４０】 （２） ジメチルスルホキシド（３１８ｍｌ）中に５−エトキシ−インダン−
２−オン（１１２．７ｇ）を添加し、次いで撹拌しながらカリウムｔ−ブチラー
ト（３．８２ｇ）を添加する。１０分間撹拌後この懸濁液にアクリル酸メチル（
１７２．１ｇ）を４０〜４５℃で７０分間かけて滴下する。混合物をこの温度で
更に６５分間撹拌し、次いで温度を６０℃以下に維持しながらこれにカリウムｔ
−ブチラート（１６１ｇ）を３０分間かけて添加する。ｔ−ブタノールを留去し
、濃厚な残渣を水（１７８０ｍｌ）に注ぎ、溶液を活性炭を用いて清澄化し、濾
過する。濾液を８５℃浴において撹拌する。６８℃に達したときに（約２５分）
結晶種を入れ、次いで撹拌を最高８１℃の温度で更に３時間続ける。次いで、混
合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾別し、水で十分洗浄する。こうして、スピ
ロ［（４−シクロヘキサノン）−１，３’（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インド
ル］−２’［１’Ｈ］−オン１１０．７ｇが得られる。融点：１８４−１８６℃
。次ステップに適している。収率：６７％。
【００４１】 （３） ５−エトキシ−インダン−２−オン（１１．２ｇ）及びｏ−ギ酸トリ
エチル（２２０ｍｌ）を１３５〜１４０℃で２０時間撹拌し、次いで反応混合物
を真空下で蒸発させる。１−（ジエトキシメチレン）−５−エトキシ−インドリ
ン−２−オン１７．２ｇが油状物として得られる。その構造をＮＭＲ分光法で確
認した。収率：９２％。
【００４２】 １−（ジエトキシメチレン）−５−エトキシ−インドリン−２−オン（１７．
２ｇ）、カリウムｔ−ブチラート（１．５ｇ）及びトルエン（１７０ｍｌ）の混
合物にアクリル酸エチル（１２．６ｍｌ）を２０〜３０℃において１時間かけて
滴下する。更に９０分間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、相
を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる
。１−（ジエトキシメチレン）−３−（ジエトキシカルボニルエチル）−５−エ
トキシ−インドリン−２−オン（２２．２ｇ）が黄褐色結晶化油状物の形態で得
られる。これをｎ−ヘキサン（１１０ｍｌ）から結晶化する。結晶性生成物１５
．１ｇが得られる。融点：８２−８３℃。収率：６２％。
【００４３】 １−（ジエトキシメチレン）−３−（ジエトキシカルボニルエチル）−５−エ
トキシ−インドリン−２−オン（１５ｇ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、
この溶液にカリウムｔ−ブチラート（７．２ｇ）を撹拌しながら１０分間かけて
添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水を添加し、相を分離し、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。こうして、
スピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−１，３’（１’
−ジエトキシ−メチレン−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オン
１０．２ｇが褐色油状物の形態で得られる。その構造をＮＭＲ分光法で確認した
。収率：７６％。
【００４４】 スピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−１，３’（１
’−ジエトキシ−メチレン−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オ
ン（４．０５ｇ）を９６％エタノール（２０ｍｌ）及び２Ｎ 塩酸（０．５ｍｌ
）の混合物において室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を氷水で５℃に冷却
する。沈殿するスピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−
１，３’（１’−ホルミル−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オ
ンを濾別する。融点：１３３−１３６℃。収率：５２％。
【００４５】 スピロ［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキサノン）−１，３’（１
’−ホルミル−５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’−オン（５ｇ）を
酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、そこに５Ｎ 硫酸（２５ｍｌ）を添加する。混合
物を撹拌しながら還流し、次いで真空下で蒸発させる。残渣に水を添加し、ｐＨ
を水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に調節する。固化する油状沈殿３．１ｇ
が得られる。これは別の方法で得たスピロ［（４−シクロヘキサノン）−１，３
’（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドル］−２’［１’Ｈ］−オンと同一であ
る。融点：１３９−１４０℃。収率：８６％。
【図面の簡単な説明】
【図１】 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの構造式である。
【図２】 式Ｖ、式ＶＩ及び式ＶＩＩの構造式である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘーヤ，ゲルゲイ ハンガリー国、ハー−1131・ブダペシユ ト、ナースナジイ・ウツツア・27 (72)発明者 イラール，アールパード ハンガリー国、ハー−1046・ブダペシユ ト、フオーテイ・ウート・104 (72)発明者 ナジ，ラヨシユ ハンガリー国、ハー−2000・センテンドウ レ、バーシヤールヘイイ・カー・テール・ 16 (72)発明者 シヤーンターネー・チユトル，アンドレア ハンガリー国、ハー−1023・ブダペシユ ト、フランケル・エル・ウツツア・96 (72)発明者 シモン，アツテイラ ハンガリー国、ハー−1131・ブダペシユ ト、エルデグマロン・ウート・６ (72)発明者 シモン，カールマーン ハンガリー国、ハー−1118・ブダペシユ ト、ラトクーツ・ウツツア・９ (72)発明者 シユメルコーネー・エシエク，アーゴタ ハンガリー国、ハー−1028・ブダペシユ ト、パタクヘジイ・ウツツア・９／ア (72)発明者 ソモル，テイボルネー ハンガリー国、ハー−1013・ブダペシユ ト、アツテイラ・ウツツア・２ (72)発明者 スボボダ，ジエルジネー ハンガリー国、ハー−2120・ドウナケシ、 バーツイ・エム・ウツツア・21 Ｆターム(参考） 4C204 AB01 BB04 CB03 CB27 DB30 EB03 FB01 GB01 4H039 CA42 CF10

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−４ア
    ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ポリフルオロア
    ルキル、Ｃ１−４ポリフルオロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ ３−７ シクロアルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシまたはニトロ基である
    ）を有するスピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３Ｈ］インドル］−２’［１
    ’Ｈ］−オン誘導体の製造方法であって、一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上
    記と同義である）を有するインドリン−２−オン誘導体を保護基を導入し得る化
    合物と反応させ、こうして得られた一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と
    同義であり、Ａは保護基である）を有する化合物をアクリル酸Ｃ１−４エステル
    とカップリングし、生じた一般式ＩＶ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である
    ）を有する化合物を保護基を導入し得る化合物で環化し、こうして得られた一般
    式ＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ａは保護基である）を有す
    る化合物をアクリル酸Ｃ１−４エステルとカップリングし、生じた一般式ＩＶ（
    式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ａ
    は保護基である）を有する化合物を環化し、任意に一般式ＩＶ及び／またはＶ及
    び／またはＶＩを有する化合物を単離することなく、一般式Ｖ（式中、Ｒ１及び
    Ｒ２は上記と同義であり、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ａは保護基である
    ）を有するケトエステルの−ＣＯＯＲ３基及びＡ保護基を除去することを特徴と
    する前記方法。
  2. 【請求項２】 保護基を導入し得る化合物として２，３−ジヒドロピラン、
    ｏ−ギ酸トリエチル、またはアクリル酸Ｃ１−４エステルを使用することを特徴
    とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】 一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義
    した通りである）を有する化合物を触媒の存在下で保護基を導入し得る化合物と
    反応させることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
  4. 【請求項４】 一般式ＩＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは請求の
    範囲第１項に定義した通りである）を有する化合物を触媒の存在下でアクリル酸
    Ｃ１−４エステルと反応させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 触媒として酸性触媒またはアルカリ触媒、好ましくはｐ−ト
    ルエンスルホン酸またはアルカリアルコラートを使用することを特徴とする請求
    の範囲第３項または第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは請求の範囲第１項
    に定義した通りである）を有する化合物。
  7. 【請求項７】 一般式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは請求の範囲第
    １項に定義した通りである）を有する化合物。
  8. 【請求項８】 一般式Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは請求の範囲第１
    項に定義した通りである）を有する化合物。
  9. 【請求項９】 一般式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第１項
    に定義した通りである）を有する化合物。
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