PL198521B1 - Sposób wytwarzania pochodnych spiro [(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu oraz związki pośrednie - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych spiro [(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL198521B1
PL198521B1 PL352477A PL35247700A PL198521B1 PL 198521 B1 PL198521 B1 PL 198521B1 PL 352477 A PL352477 A PL 352477A PL 35247700 A PL35247700 A PL 35247700A PL 198521 B1 PL198521 B1 PL 198521B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
compound
catalyst
defined above
Prior art date
Application number
PL352477A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352477A1 (en
Inventor
Csaba Gönczi
Eva Csikos
Istvan Hermecz
Gergely Heja
Arpad Illar
Lajos Nagy
Csutor Andrea Santane
Attila Simon
Kalman Simon
Esek Agota Smelkone
Tiborne Szomor
Gyorgyne Szvoboda
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL352477A1 publication Critical patent/PL352477A1/xx
Publication of PL198521B1 publication Critical patent/PL198521B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych spiro[(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu o ogólnym wzorze l, w którym R 1 i R 2 oznaczaj a niezale znie od siebie wodór, grup e C 1-4 alkilow a, C 1-4 alkoksylow a, C 1-4 alkilotio, C 1-4 polifluoroalkilow a, C 1-4 polifluoroalkoksylow a, C 3-7 cykloalkoksylow a, C 3-7 cykloalkilo- tio, fenoksylow a, benzyloksylow a albo nitrow a, znamienny tym, ze wprowadza si e grup e zabezpie- czaj ac a, wybran a z grupy 2-tetrahydropiranylowej, grupy 1-dietoksymetylenowej i grupy C 1-4 alkoksy- karbonyloetylowej do pochodnej indolin-2-onu o ogólnym wzorze II w którym R 1 i R 2 s a takie jak zdefiniowano powy zej; tak wytworzony zwi azek o wzorze III,……… PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Pochodne spiro[(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu i dispiro[(1,3-dioksolan)-2,4'-cykloheksan-[3H]indol]-2[1H]-onu są ważnymi produktami pośrednimi do syntezy antagonisty wazopresyny V2, związku SR 121463. Na przykład, jak to opisano w zgłoszeniu patentowym WO 9715556, dispiro[(1,3-dioksolan)-2,4'-cykloheksan-1,3-(5-etoksy)-[3H]indol]-2[1H]-on (związek o wzorze VII)
można wytworzyć na drodze reakcji 4-etoksyfenylohydrazyny z 4-(1,3-dioksolan)cykloheksanokarboksylanem sodu, a następnie cyklizacji uzyskanej 1-(4'-etoksyfenylo)-2-(4-(1,3-dioksolan)-cykloheksanokarbonylo)hydrazyny.
Zgodnie z innym sposobem syntezy (EP 636608) związek o wzorze VII otrzymuje się na drodze utlenienia spiro[(4-hydroksycykloheksano)-1,3'(5'-etoksy)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu do odpowiedniej pochodnej cykloheksanonu, z której z kolei otrzymuje się ketal o wzorze VII na drodze reakcji z glikolem etylenowym.
Wadą obu tych syntez są toksyczne substraty, wieloetapowe syntezy, niskie wydajności niektórych etapów syntezy, drogie reagenty i skrajne warunki niektórych reakcji.
Ku naszemu zaskoczeniu stwierdziliśmy, że w przeciwieństwie do analogicznej reakcji opisanej w literaturze (Annalen, 1941, 548, 117-146; J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 5301-5305; J. Chem. Soc. C, 1970, 796-800; J. Med. Chem., 1993, 36, 2459-2469) addycja akrylanu metylu bądź etylu do 5-etoksy-indolinonu, po której następują kondensacja Dieckmanna, hydroliza oraz dekarboksylacja, nie prowadzi do jednorodnego produktu i w związku z tym procedury opisane w literaturze powyżej wymienionej nie są odpowiednie do syntezy w skali przemysłowej. Stwierdziliśmy, że wodór w pozycji 1 5-etoksy-indolinonu musi być podstawiony odpowiednią grupą zabezpieczającą, jeżeli chce się, aby kolejne reakcje przebiegały w pożądanym kierunku.
W przypadku kiedy podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa fenylowa, tak jak opisano w US 3 395 156, reakcji ubocznych nie można uniknąć. Dla uzyskania czystego substratu, otrzymany ester kwasu 1-fenylooksoindolo-3,3-dipropionowego przed kondensacją Dieckmanna musi być zhydrolizowany i zestryfikowany ponownie.
Przedmiotem naszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych spiro[(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu o ogólnym wzorze l,
w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie wodór, grupę C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, C1-4 alkilotio, C1-4 polifluoroalkilową, C1-4 polifluoroalkoksylową, C3-7 cykloalkoksylową, C3-7 cykloalkilotio, fenoksylową, benzyloksylową albo nitrową. Sposób ten polega na tym, że wprowadza się grupę zabezpieczającą, wybraną z grupy 2-tetrahydropiranylowej, grupy 1-dietoksymetylenowej i grupy C1-4 alkoksykarbonyloetylowej do pochodnej indolin-2-onu o ogólnym wzorze II
PL 198 521 B1 w którym R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej; tak wytworzony związek o wzorze III,
w którym R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, a A oznacza grupę zabezpieczającą, wybraną z grupy 2-tetrahydropiranylowej, grupy 1-dietoksymetylenowej i grupy C1-4 alkoksykarbonyloetylowej, sprzęga się z estrem C1-4 alkilowym kwasu akrylowego;
cyklizuje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze IV,
3 w którym A, R i R są takie jak zdefiniowano powyżej, R oznacza C1-4 alkil; usuwa się grupę -COOR3 i grupę zabezpieczającą A z ketoestru o ogólnym wzorze V,
w którym A, R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, R3 oznacza C1-4 alkil, ewentualnie bez wydzielania związków o ogólnych wzorach IV i/lub V, i/lub VI
PL 198 521 B1
Do wprowadzenia grupy zabezpieczającej A można zastosować 2,3-dihydropiran, ortomrówczan trietylowy albo ester C1-4 alkilowy kwasu akrylowego.
Wprowadzenie grupy zabezpieczającej związku o ogólnym wzorze II,
w którym R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, przez reakcję ze związkiem zdolnym do wprowadzenia grupy zabezpieczającej korzystnie prowadzi się w obecności katalizatora, korzystnie w obecności kwasu p-toluenosulfonowego. Jako rozpuszczalnik stosuje się halogenowane węglowodory, korzystnie dichlorometanu.
Reakcję związków o ogólnych wzorach II lub III
w których R i R i A są takie jak zdefiniowano powyżej, z estrem C1-4 alkilowym kwasu akrylowego prowadzi się w obecności katalizatora, korzystnie w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, najlepiej alkoholanu sodu.
Cyklizację związków o ogólnym wzorze IV
prowadzi się w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, korzystnie w obecności etanolanu sodu lub f-butanolami potasu.
Użycie estru C1-4 alkilowego kwasu akrylowego jako grupy zabezpieczającej powoduje to, że reakcja może być korzystnie przeprowadzona jako proces „w jednym naczyniu”, w rozpuszczalniku polarnym, w obecności zasady.
Związki o ogólnych wzorach III, IV, V i VI
PL 198 521 B1
3 w których R , R , R i A są takie jak zdefiniowano powyżej, stanowią nowe związki, z ograniczeniem że w związku IV, jeśli R1 i R2 oznaczają wodór, to A ma znaczenie inne niż grupa metoksykarbonyloetylowa.
Dalsze szczegóły wynalazku zilustrowano następującymi przykładami, bez ograniczenia zastrzeżeń patentowych do przykładów.
P r z y k ł a d 1
Do 38,33 g 5-etoksyindan-2-onu dodano 2,12 g kwasu p-toluenosulfonowego i 880 ml dichlorometanu, a następnie podczas mieszania 59 ml dihydropiranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano dopóki nie nastąpiło całkowite rozpuszczenie (około 2 godziny), a następnie pozostawiono na 36 godzin. Powstały brązowy roztwór przemyto 8% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, osuszono siarczanem sodowym i odparowano. Pozostałość powoli wylano do 500 ml eteru naftowego. Powstały osad odsączono, przemyto małą ilością eteru naftowego i otrzymano w ten sposób 42,4 g 1-(2-tetrahydropiranylo)-5-etoksy-indolin-2-onu. Temp. top: 108-110°C, wydajność: 75%.
Do 41,8 g 1-(2-tetrahydropiranylo)-5-etoksy-indolin-2-onu dodano 1,2 g etanolanu sodowego oraz 440 ml toluenu. Do tak powstałego roztworu, w temperaturze 25°C, w ciągu 4 godzin, mieszając, powoli dodano 34 ml akrylanu etylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 2 godziny, a następnie przemyto 8% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, osuszono siarczanem sodowym, odbarwiono węglem aktywnym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość powoli wylano do 250 ml eteru naftowego. Powstałe ciało stałe odsączono, przemyto eterem naftowym i otrzymano 58 g 1-(2-tetrahydropiranylo)-3-(di[etoksykarbonyloetylo])-5-etoksy-indolin-2-onu. Temp. top. 84-86°C, wydajność: 78%.
178 g 1 -(2-tetrahydropiranyl)-3-(di[etoksykarbonyloetylo])-5-etoksy-indolin-2-onu w 1300 ml toluenu oraz 60,4 g etanolanu sodowego i 6 g bromku tetrabutyloamoniowego mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze 55°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano kolejno 300 ml lodowatej wody, 300 ml 1N kwasu solnego i 150 ml wody, a następnie odbarwiono węglem aktywnym oraz ziemią Fuller'a i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość ogrzewano w mieszaninie 790 ml 50% etanolu i 315 ml stężonego kwasu solnego, mieszając w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 3000 ml wody, fazę wodną ekstrahowano 2x600 ml i 3x300 ml toluenu, po czym fazę organiczną osuszono siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią. Pozostałość przekrystalizowano z eteru diizopropylowego. Uzyskany materiał przesączono i przemyto eterem diizopropylowym. Otrzymano 60,1 g spiro[(4-cykloheksanono)-1,3'(5'-etoksy)-[3H]indoi-2'[1'H]-onu. Temp. top.: 171-172°C, wydajność: 60%.
P r z y k ł a d 2
Do 318 ml dimetylosulfotlenku dodano 112,7 g 5-etoksy-indan-2-onu, a następnie mieszając 3,82 g f-butanolanu potasowego. Do tak powstałej zawiesiny, po 10 minutach mieszania, w temperaturze 40-45°C, w ciągu 70 minut wkroplono 172,1 g akrylanu metylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 65 minut w tej temperaturze, a następnie w ciągu 30 minut, utrzymując temperaturę poniżej 60°C, dodano 161 g f-butanolanu potasowego. f-Butanol oddestylowano, a gęstą pozostałość wylano do 1780 ml wody. Roztwór odbarwiono węglem aktywnym i przesączono. Przesącz mieszano w łaźni o temperaturze 85°C. Gdy temperatura osiągnęła 68°C (po około 25 minutach) przesącz zaszczepiono, po czym kontynuowano mieszanie w temperaturze maks. 81°C przez dalsze 3 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a powstały osad odsączono i przemyto gruntownie wodą. W ten sposób otrzymano 110,7 g spiro[(4-cykloheksanono)-1,3'-(5'-etoksy)-[3H]indo|-2'[1'H]-onu, o temp. top.: 184-186°C i z wydajnością 67%, który użyto w następnym etapie.
PL 198 521 B1
P r z y k ł a d 3
11,2 g 5-etoksy-indan-2-onu i 220 ml ortomrówczanu trietylowego mieszano w temperaturze 135-140°C przez 20 godzin, po czym mieszaninę odparowano pod próżnią. Otrzymano 17,2 g 1-(dietoksymetyleno)-5-etoksy-indolin-2-onu, jako olej. Jego budowę potwierdzono metodą NMR. Wydajność: 92%.
Do mieszaniny 17,2 g 1-(dietoksymetyleno)-5-etoksy-indolin-2-onu, 1,5 g f-butanolanu potasowego oraz 170 ml toluenu, w temperaturze 20-30°C i w ciągu 1 godziny wkroplono 12,6 ml akrylanu etylowego. Po dodatkowych 90 minutach mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody, fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto wodą. Następnie osuszono siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią. Otrzymano 22,2 g 1-(dietoksymetyleno)-3-(di[etoksykarbonyloetylo])-5-etoksyindolin-2-onu w postaci żółto-brązowego krystalizującego oleju, który przekrystalizowano z 110 ml n-heksanu. W ten sposób otrzymano 15,1 g krystalicznego produktu o temp. top.: 82-83°C i z wydajnością: 62%.
g 1-(dietoksymetyleno)-3-(di[etoksykarbonyloetylo])-5-etoksy-indolin-2-onu rozpuszczono w 150 ml toluenu i do tak powstałego, mieszanego, roztworu dodano w ciągu 10 minut roztwór 7,2 g f-butanolanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano wodę, fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią. W ten sposób otrzymano 10,2 g spiro[(3-etoksykarbonylo-4-cykloheksanono)-1,3'-(1'-dietoksymetyleno-5'-etoksy)-[3H|indol]-2'-onu, w postaci brązowego oleju, którego budowę potwierdzono spektroskopią NMR. Wydajność: 76%.
4,05 g spiro[(3-etoksykarbonylo-4-cykloheksanono)-1,3'(1'-dietoksymetyleno-5'-etoksy)-[3H]indol]-2'-onu mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w mieszaninie 20 ml 96% etanolu i 0,5 ml 2N kwasu solnego, a następnie schłodzono lodowatą wodą do 5°C. Wydzielający się osad spiro[(3-etoksykarbonylo-4-cykloheksanono)-1,3'(1'-formylo-5'-etoksy)-[3H]indol]-2'-onu odsączono, temp. top.: 133-136°C, wydajność: 52%.
g spiro[(3-etoksykarbonylo-4-cykloheksanono)-1,3'(1'-formylo-5'-etoksy)-[3H]indol]-2'-onu rozpuszczono w 100 ml kwasu octowego, po czym dodano 25 ml 5N kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z równoczesnym mieszaniem, a następnie odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano wody, a pH ustalono na 7 za pomocą roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymano 3,1 g krzepnącego oleju, który jest identyczny ze spiro[(4-cykloheksanono)-1,3'(5'-etoksy)-[3H]indol]-2'[1'H]-onem, otrzymanym według innego sposobu. Temp. top.: 139-140°C, wydajność: 86%.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania pochodnych spiro[(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu o ogólnym wzorze l, w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie wodór, grupę C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, C1-4 alkilotio, C1-4 polifluoroalkilową, C1-4 polifluoroalkoksylową, C3-7 cykloalkoksylową, C3-7 cykloalkilotio, fenoksylową, benzyloksylową albo nitrową, znamienny tym, że wprowadza się grupę zabezpieczającą, wybraną z grupy 2-tetrahydropiranylowej, grupy 1-dietoksymetylenowej i grupy C1-4 alkoksykarbonyloetylowej do pochodnej indolin-2-onu o ogólnym wzorze II
PL 198 521 B1
1 2 w którym R i R są takie jak zdefiniowano powyżej; tak wytworzony związek o wzorze III, w którym R i R są takie jak zdefiniowano powyżej, zas A oznacza grupę zabezpieczającą, wybraną z grupy 2-tetrahydropiranylowej, grupy 1-dietoksymetylenowej i grupy C1-4 alkoksykarbonyloetylowej, sprzęga się z estrem C1-4 alkilowym kwasu akrylowego;
cyklizuje się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze IV,
12 3 w którym A, R i R są takie jak zdefiniowano powyżej, R oznacza C1-4 alkil;
następnie usuwa się grupę -COOR3 i grupę zabezpieczającą A z ketoestru o ogólnym wzorze V,
1 2, 3 w którym A, R , R ’ R i A są takie jak zdefiniowano powyżej, ewentualnie bez wydzielania związków o ogólnych wzorach IV i/lub V, i/lub VI
PL 198 521 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupę zabezpieczającą wprowadza się przez reakcję z odpowiednio 2,3-dihydropiranem, ortomrówczanem trietylu albo estrem C1-4 alkilowym kwasu akrylowego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności katalizatora.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze III
1 2 w którym R , R i A są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, z estrem C1-4 alkilowym kwasu akrylowego prowadzi się w obecności katalizatora.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się katalizator kwasowy albo zasadowy, korzystnie kwas p-toluenosulfonowy albo alkoholan metalu alkalicznego.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się katalizator zasadowy, korzystnie alkoholan metalu alkalicznego.
7. Związek o ogólnym wzorze IIl w którym R , R i A są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1.
8. Związek o ogólnym wzorze IV
12 3 12 w którym R , R , R i A są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, z ograniczeniem że jeśli R i R oznaczają wodór, to A ma znaczenie inne niż grupa metoksykarbonyloetylowa.
9. Związek o ogólnym wzorze V
12 3 w którym R , R , R i A są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1.
PL352477A 1999-07-15 2000-07-13 Sposób wytwarzania pochodnych spiro [(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu oraz związki pośrednie PL198521B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902374A HUP9902374A3 (en) 1999-07-15 1999-07-15 Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
PCT/HU2000/000081 WO2001005760A2 (en) 1999-07-15 2000-07-13 New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352477A1 PL352477A1 (en) 2003-08-25
PL198521B1 true PL198521B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=89998733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352477A PL198521B1 (pl) 1999-07-15 2000-07-13 Sposób wytwarzania pochodnych spiro [(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu oraz związki pośrednie

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6573386B1 (pl)
EP (1) EP1200404B1 (pl)
JP (1) JP2003505371A (pl)
CN (1) CN1149194C (pl)
AT (1) ATE238989T1 (pl)
AU (1) AU6308400A (pl)
BR (1) BR0012473B1 (pl)
CA (1) CA2378201C (pl)
CZ (1) CZ2002147A3 (pl)
DE (1) DE60002472T2 (pl)
ES (1) ES2197106T3 (pl)
HR (1) HRP20020143B1 (pl)
HU (1) HUP9902374A3 (pl)
MX (1) MXPA01013341A (pl)
PL (1) PL198521B1 (pl)
SK (1) SK286875B6 (pl)
WO (1) WO2001005760A2 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638548B2 (en) * 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
BR112017000762A2 (pt) 2014-07-15 2017-11-21 Gruenenthal Gmbh derivados de azaspiro(4.5)decano substituído.
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3395156A (en) * 1965-08-16 1968-07-30 American Home Prod 1'-phenylspiro (cyclohexane-1, 3'-indoline)-2', 4-dione
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2206699A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions

Also Published As

Publication number Publication date
HU9902374D0 (en) 1999-10-28
CN1149194C (zh) 2004-05-12
ES2197106T3 (es) 2004-01-01
HRP20020143B1 (en) 2010-11-30
US20030212278A1 (en) 2003-11-13
DE60002472D1 (de) 2003-06-05
CN1360576A (zh) 2002-07-24
PL352477A1 (en) 2003-08-25
CA2378201A1 (en) 2001-01-25
EP1200404B1 (en) 2003-05-02
WO2001005760A2 (en) 2001-01-25
HRP20020143A2 (en) 2003-10-31
HUP9902374A3 (en) 2002-11-28
US6573386B1 (en) 2003-06-03
CA2378201C (en) 2007-10-16
DE60002472T2 (de) 2004-02-26
AU6308400A (en) 2001-02-05
CZ2002147A3 (cs) 2003-02-12
EP1200404A2 (en) 2002-05-02
US6884895B2 (en) 2005-04-26
SK286875B6 (sk) 2009-07-06
HUP9902374A2 (hu) 2001-05-28
ATE238989T1 (de) 2003-05-15
WO2001005760A3 (en) 2001-07-19
BR0012473B1 (pt) 2011-05-03
MXPA01013341A (es) 2002-08-12
JP2003505371A (ja) 2003-02-12
SK482002A3 (en) 2003-05-02
BR0012473A (pt) 2002-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2094428C1 (ru) Способ получения бензопирановых соединений, промежуточные соединения и способы их получения
WO2014079344A1 (zh) 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体
WO1994024087A1 (fr) Procede pour produire un compose de lignane
US6743941B2 (en) Process for the production of piperidine derivatives
US5196534A (en) Process for the preparation of lactam derivatives
SU936813A3 (ru) Способ получени производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами
PL198521B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych spiro [(4-cykloheksanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu oraz związki pośrednie
Shin et al. Convenient synthesis of fragment E of antibiotic, nosiheptide
US5986106A (en) Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
EP0273321A1 (en) 7-Bromo-beta-carboline compound and method for producing same
RU2582127C1 (ru) Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1н-пиразолил-4-карбоксилата
CZ299711B6 (cs) Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny
CA3097628A1 (en) Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts
US5414108A (en) Process for the preparation of carboxylic acids and derivatives of them
US4495354A (en) Process for bicyclic diketones
US4432901A (en) Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
HUP0201570A2 (en) New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives
HU200606B (en) Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof
JP2950680B2 (ja) ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS58118566A (ja) 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法
JPH06345695A (ja) リグナン類縁体の製法
JP2002053552A (ja) ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法
HU193186B (en) Process for producing benzothiazine derivative
NO140929B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoyl- og 2-amino-5-benzoylfenyl-eddiksyrer

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110713