HU212967B - Process for producing 7-chloro-quinaldine - Google Patents
Process for producing 7-chloro-quinaldine Download PDFInfo
- Publication number
- HU212967B HU212967B HU9204133A HU9204133A HU212967B HU 212967 B HU212967 B HU 212967B HU 9204133 A HU9204133 A HU 9204133A HU 9204133 A HU9204133 A HU 9204133A HU 212967 B HU212967 B HU 212967B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- chloroquinoline
- carboxylic acid
- preparation
- acid ester
- Prior art date
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás 2-metil-7-klór-kinolin előállítására oly módon, hogy N-(3-klór-fenil)-3-amino2-buténsav-észterből formamidínium sóval (Vilsmeier-reagenssel) oldószerben vagy anélkül ciklizálva kapott 2-metil-7-klór-kinolin-3-karbonsav-észtert vagy annak sóját izolálják és külön lépésben hidrolizálják, vagy izolálás nélkül, a reakcióelegyet vízzel megbontva, forralva in situ hidrolizálják, majd a képződött 2-metil-7-klór-kinolin-3-karbonsavat dekarboxilezve kapott 2-metil-7-klór-kinolint desztillációval, kristályosítással tisztítják. HU 212 967 B A leírás terjedelme: 4 oldalThe present invention relates to a method for the preparation of 2-methyl-7-chloroquinoline by cyclization of 2-methyl from N- (3-chlorophenyl) -3-amino-2-butenoic acid in a solvent with or without formamide (Vilsmeier reagent). -7-Chloroquinoline-3-carboxylic acid ester or a salt thereof is isolated and hydrolysed in a separate step, or without isolation, the reaction mixture is hydrolysed in water, boiled in situ, and then 2-methyl-7-chloroquinolin-3-one is formed. The 2-methyl-7-chloroquinoline obtained by decarboxylation of the carboxylic acid is purified by distillation and crystallization. EN 212 967 B Scope of the description: 4 pages
Description
(57) KIVONAT(57) EXTRAS
A találmány tárgya eljárás 2-metil-7-klór-kinolin előállítására oly módon, hogy N-(3-klór-fenil)-3-amino2-buténsav-észterből formamidínium sóval (Vilsmeier-reagenssel) oldószerben vagy anélkül ciklizálva kapott 2-metil-7-klór-kinolin-3-karbonsav-észtert vagy annak sóját izolálják és külön lépésben hidrolizálják, vagy izolálás nélkül, a reakcióelegyet vízzel megbontva, forralva in situ hidrolizálják, majd a képződöttThe present invention relates to a process for the preparation of 2-methyl-7-chloroquinoline by cyclization of 2-methyl from N- (3-chlorophenyl) -3-amino-2-butenoic acid ester with a formamidine salt (Vilsmeier reagent) in a solvent. The -7-chloroquinoline-3-carboxylic acid ester or its salt is isolated and hydrolyzed in a separate step, or without isolation, the reaction mixture is quenched with water, boiled in situ, and
2-metil-7-klór-kinolin-3-karbonsavat dekarboxilezve kapott 2-metil-7-klór-kinolint desztillációval, kristályosítással tisztítják.The 2-methyl-7-chloroquinoline obtained by decarboxylation of 2-methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid is purified by distillation and crystallization.
A leírás terjedelme: 4 oldalScope of the description: 4 pages
HU 212 967 BHU 212 967 B
HU 212 967 ΒHU 212,967 Β
Találmányi bejelentésünkben eljárást adunk meg nagy tisztaságú 7-klór-2-metil-kinolin (7-klór-kinaldin) előállítására úgy, hogy N-(3-klór-fenil)-3-amino-2-buténsav-észtert Ν,Ν-dimetil-formamidból acilező ágenssel kapott dimetil-formamidníium sóval (Vilsmeier-reagenssel) reagáltatjuk, a képződő 2-metil-3-kinolin-karbonsav-alkil-észtert hidrolizálva kapott 2-metil-7-klórkinolin-3-karbonsavatdekarboxilezzük.The present invention provides a process for the preparation of high purity 7-chloro-2-methylquinoline (7-chloroquinaldine) by treating N- (3-chlorophenyl) -3-amino-2-butenoic acid ester with Ν, Ν- is reacted with dimethylformamide ammonium salt (Vilsmeier reagent) from an acylating agent of dimethylformamide to decarboxylate the resulting 2-methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid to hydrolyze the resulting 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid alkyl ester.
Az utóbbi években számos közleményben számoltak be 2-kinolin-sztiril származékokról, mint LTD4 (leukotrién D4) receptor antagonisták, potenciális antiasztmatikumok (J. H. Musser, A. F. Kraft Drugs of the Future 75, 73 (1990), R. A. Galemmo et al. J. Med. Chem. 33, 2828 (1990), J. Z. Gauthier et al. J. Med. Chem. 33, 2841 (1990), R. N. Zoung et al. Heterocycles 28, 967 (1989), M. Therien, R. N. Young 3rd Chem. Cong. North Amer. (Jun. 5-10, Toronto) 1988 stb.). A számos vizsgált vegyületből a 7-klór-2-kinolil egységet tartalmazó, 7-klór-2-metilkinolinból kapott származékok bizonyultak legelőnyösebbnek, így a bevezetésre kerülő MK-571 (más néven L-660711) jelű vegyület.In recent years, 2-quinoline-styryl derivatives have been reported in several publications as LTD 4 (leukotriene D 4 ) receptor antagonists, potential anti-asthmatics (J Musser, AF Kraft Drugs of the Future 75, 73 (1990), RA Galemmo et al. J Chem. 33, 2828 (1990), J. Z. Gauthier et al., J. Med. Chem. 33, 2841 (1990), R. N. Zoung et al., Heterocycles 28, 967 (1989), M. Therien, R. N. Young 3. rd Chem. Cong. North Amer. (Jun. 5-10, Toronto) 1988, etc.). Of the many compounds tested, derivatives derived from 7-chloro-2-methylquinoline containing the 7-chloro-2-quinolyl moiety were found to be most preferred, thus introducing the compound MK-571 (also known as L-660711).
Metil-kinolinok kinyerhetők bizonyos típusú kőolajokból, illetve kőszénkátrányokból, de az így kapott vegyületek tisztítása meglehetősen nehézkes, a 9095%-os tisztaságú termékek gyógyszeripari szintézisek alapanyagaként többnyire nem alkalmazhatók. A kulcsintermedierek, a 2-metil-kinolin származékok előállítására napjainkig a múlt század végén kidolgozott, a Skraup reakció alesetének tekinthető ún. Doebner-von Miller szintézist (O. Doebner, W. von Miller Bér. 16, 2465 (1883), 14, 2816 (1881), 77, 1699 (1884) vagy ennek újabb változatait használják. Az eredetileg alkalmazott etilén-glikol helyett a reakció körülményei között keletkező krotonaldehidet, illetve prekurzorát, acetaldehidet reagáltatunk anilinekkel erősen savas közegben. Adott körülmények között m-szubsztituált anilinekből mindig 5- és 7-szubsztituált kinolinok keveréke keletkezik, amelyek szétválasztására kielégítő ipari módszer nem ismert.Methylquinolines can be obtained from certain types of petroleum and coal tars, but the purification of the compounds thus obtained is quite difficult and products of a purity of 9095% are generally not used as starting materials for pharmaceutical synthesis. The Skraup reaction, which has been developed to date for the production of key intermediates, 2-methylquinoline derivatives, can be considered as a sub-case of the Skraup reaction. Doebner-von Miller synthesis (O. Doebner, W. von Miller Bér. 16, 2465 (1883), 14, 2816 (1881), 77, 1699 (1884) or later versions. Instead of the ethylene glycol used originally, The crotonaldehyde or its precursor acetaldehyde formed under the reaction conditions are reacted with anilines in a strongly acidic medium, and under certain conditions m-substituted anilines are always a mixture of 5- and 7-substituted quinolines for which no satisfactory industrial method is known.
Ez a probléma jelentkezik a csak szintetikus eredetű tennék, a különösen fontos 7-klór-2-metil-kinolin előállítása során is. A. M. Spivey és F. H. S. Curd (J. Chem. Soc. 1949, 2656, lásd még W. P. Utermohlen, Jr. J. Org. Chem. 8, 544 (1943) 5-10 szeres 60 tömeg%-os kénsavat alkalmazva ciklizáló közegként 120-130 ‘Con, majd a reakció elegyből, tagosítás után vízgőz desztillációval preparálták 60%-os hozammal az 5- és 7-klór-kinaldin 25/75 arányú elegyét, amit azok pikrátsó képzésén keresztül szeparáltak 11-18%-os veszteséggel (az eredeti Doebner eljárás szerint 21%-os elegy kitermelést, illetve 11/89 arányt kaptak). Lényegében a fenti reakciót ismételve Μ. H. Palmer (J. Chem. Soc. 1962, 3645) 47%-os kitermelésről és a termék elegyben 66%-os 7-izomer tartalomról számol be. Későbbi, főként a vegyületek NMR sajátságaival foglalkozó közleményükben, előnyösebb eredményt közölnek, nevezetesen 72%-os hozamot, 45/55 5-, illetve 7-izomer aránnyal. C. M. Leír (J. Org. Chem. 42, 911 (1977) az „eredeti sósavas közegben ciklizálva, az általuk felfedezett 7-klór-kinaldin-hidroklorid-1/2* (ZnCl2) komplex só formában leválasztja a terméket (ami a tisztítás után nem tartalmaz 5-izomert) 42%-os hozammal. A komplex vizes ammóniás megbontása után a közölt „közel kvantitatív kitermelés”-ből a 7-klór-kinaldinra kb. 40% göngyölített hozam becsülhető.This problem also occurs in the production of products of synthetic origin, particularly important 7-chloro-2-methylquinoline. AM Spivey and FHS Curd (J. Chem. Soc. 1949, 2656, see also WP Utermohlen, Jr. J. Org. Chem. 8, 544 (1943)) using 5-10 times 60% sulfuric acid as the cyclizing medium 120- 130 'Con, then the reaction mixture, after separation, was prepared by steam distillation of a mixture of 5- and 7-chloroquinaldine (25/75) in 60% yield, which was separated by their picrate salt formation at a loss of 11-18%. Doebner method gave 21% yield (11/89), essentially repeating the above reaction, H. Palmer (J. Chem. Soc. 1962, 3645) in 47% yield and 66% in product mixture. In their subsequent paper, mainly on the NMR properties of the compounds, they report a more advantageous result, namely a 72% yield, 45/55 of the 5- and 7-isomer ratios, respectively. 42, 911 (1977), "cyclized in the original hydrochloric acid medium, the 7-chloro naldine hydrochloride 1/2 * (ZnCl 2 ) in the form of a complex salt (without purification of the 5-isomer after purification) in 42% yield. Following the decomposition of the complex in aqueous ammonia, the reported "near quantitative yield" to 7-chloroquinaldine was reduced to ca. 40% rolled yield can be estimated.
A fentiekben ismertetett - az irodalom szerint általában legjobb 50% kitermelésű, illetve a 7-klór kinaldin esetén max. 40%-os közölt hozamú eljárások, módszerek - túl tudománytörténeti jelentőségükön (lásd Doebner, illetve von Miller közleménye) - ipari alkalmazása komoly problémákba ütközik. A ciklizációhoz nagy feleslegben alkalmazott savas közegből való preparálás után sokszoros (50-100 szoros) mennyiségű hulladék keletkezik, ami a termelés, az („feleslegesen” bevitt) anyagok költségének magas volta mellett komoly környezetvédelmi kihívást, problémát jelent. Preparatíven nehezíti a helyzetet, hogy a képződő izomerek elválasztása külön származék képzésen (pikrát só, cink-klorid komplex) keresztül történik.The above-described - generally the best in the literature is 50%, or in the case of 7-chloroquinaldine max. In addition to their historical significance (see Doebner and von Miller), the industrial application of 40% reported yields, methods and methods faces serious problems. Preparation from a large excess of acidic medium used for cyclization generates multiple (50-100 times) amounts of waste, which, besides the high cost of production ("excess" input), poses a serious environmental challenge and problem. It preparatively complicates the separation of the resulting isomers through separate derivatization (picrate salt, zinc chloride complex).
A fenti problémák, nehézségek jelentős részét sikerült eljárásunkkal kiküszöbölni. Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a 3-(szubsztituákamino)-akrilsav-észterek és homológjainak Vilsmeierformilezését vizsgálva rendkívül enyhe körülmények között (0-5 °C-on), a képződött főtennék, 2-formil-3(szubsztituált-fenil)-amino-akrilsav-észter melletti anyagok közül sikerült tisztán kinyerni kinolin származékokat. így (szubsztituált)-anilin és acet-ecet-észter savkatalizált kondenzációjából kapott butenoátból újMost of the above problems and difficulties were eliminated by our procedure. The present invention is based on the surprising discovery that Vilsmeierformylation of 3- (substituted-amino) -acrylic acid esters and their homologues under extremely mild conditions (0-5 ° C) results in the formation of the main product, 2-formyl-3 (substituted-phenyl). Quinoline derivatives were clearly recovered from the materials in addition to the amino-acrylic acid ester. Thus, from the acid-catalyzed condensation of (substituted) -aniline and acetate-acetic ester,
2-metil-3-kinolin-karbonsav-észter származék keletkezik. A reakció körülmények tudatos változtatásával a kinolin származékok hozamát közel kvantitatívvé tudtuk tenni.The 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid ester derivative is formed. By deliberately changing the reaction conditions, the yields of quinoline derivatives were near quantitated.
Találmányi bejelentésünkben eljárást adunk megIn our application we provide a procedure
2-metil-7-klór-kinolin előállítására. N-(3-klór-fenil)-3amino-2-buténsav-észtert, dimetil-formamidból foszforoxi-kloriddal in situ képzett Ν,Ν-dimetil-formamidínium-klorid sóval, halogénezett szénhidrogén oldószerben, vagy anélkül, valamelyik reaktáns feleslegében előnyösen 75-80 °C-on ciklizálunk, majd a kapott 2-metil-7-klór-kinolin-3-karbonsav-észtert vagy annak sóját izoláljuk és külön lépésben forró nátriumhidroxid oldatban hidrolizáljuk, vagy izolálás nélkül a reakcióelegyet vízzel megbontva forralva in situ hidrolizáljuk. A képződött 2-metil-7-klór-kinolin-3-karbonsavat olvadáspontján megömlesztve termikusán dekarboxilezzük.2-methyl-7-chloroquinoline. The ester of N- (3-chlorophenyl) -3-amino-2-butenoic acid, in situ with Ν, Ν-dimethylformamidinium chloride salt in dimethylformamide, with or without a halogenated hydrocarbon solvent, preferably in an excess of 75 After cyclization at -80 ° C, the resulting 2-methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid ester or its salt is isolated and hydrolyzed separately in hot sodium hydroxide solution, or without isolation, hydrolysed in situ with boiling water. The resulting 2-methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid is thermally decarboxylated by melting at a melting point.
Eljárásunkat az alábbi példákkal reprezentáljuk, anélkül, hogy a példákra korlátoznánk.The following examples illustrate our process without limiting it to the examples.
PéldákExamples
2-Metil-7-klór-kinolin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid2-Methyl-7-chloro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
1. Acet-ecetsav-etilésztert (14,3 g) és m-klór-anilin (12,7 g) elegyét 80 ml szén-tetrakloridban két csepp sósav oldat jelenlétében azeotróp vízleválasztás mellett forraljuk míg az elméleti mennyiségű vizet kidesztilláljuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott szirupot 30 ml1. A mixture of ethyl acetate / acetic acid (14.3 g) and m-chloroaniline (12.7 g) in carbon tetrachloride (80 ml) in the presence of two drops of hydrochloric acid solution is azeotroped with water while the theoretical amount of water is distilled off. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give a syrup (30 mL)
HU 212 967 Β kloroformban 8,0 g dimetil-formamidból és 15,3 g foszfor-oxikloridból 0-5 ’C-on készült dimetil-formamidínium-klorid oldathoz csepegtetjük ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt. További két órát hagyjuk állni ezen a hőfokon, a hűtést megszüntetve, egy éjszakai állás után három órát refluxlotatjuk. Lehűtve 20 C-ra, a további külső hűtés mellett 50 ml vízmentes i-propanolt adunk az elegyhez, a kivált kristályos terméket szűrjük, szárítjuk. Kitermelés 19,3 g, 67,4%, op. 181,6-182,6 ’C (metanol).Add a solution of 8.0 g of dimethylformamide and 15.3 g of phosphorus oxychloride in dimethylformamidine chloride at 0-5 ° C in 30 minutes at this temperature. Allow to stand for another two hours at this temperature, quenching, and reflux for three hours after standing overnight. After cooling to 20 ° C, with additional external cooling, 50 ml of anhydrous i-propanol are added and the precipitated crystalline product is filtered off and dried. Yield 19.3 g, 67.4%, m.p. 181.6-182.6 'C (methanol).
2. Acet-ecetsav-etilészter (143,0 g) és m-klór-anilin (127,0 g) elegyét 800 ml kloroformban 2 ml cc. sósavjelenlétében azeotróp vízleválasztás mellett forraljuk, míg az elméleti mennyiségű víz (18 ml) kidesztillál. Csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet, a kristályosodó maradékot 85 ml Ν,Ν-dimetil-formamidból és 140 ml foszfor-oxikloridból készült Vilsmeier-reagenshez adagoljuk hűtés mellett 30 ’C alatt. Adagolás után 75-80 ’Con kevertetjük három órát, intenzív keverés mellett jégre öntjük, egy éjszakát állni hagyjuk, a kivált terméket szűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés 211,4 g, 73,9%. Olvadáspont 180182 ’C.2. A mixture of ethyl acetate-acetic acid (143.0 g) and m-chloroaniline (127.0 g) in 800 ml of chloroform was treated with 2 ml of cc. in the presence of hydrochloric acid, it is boiled under azeotropic water removal, while the theoretical amount of water (18 ml) is distilled off. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the crystallized residue was added to 85 ml of Vilsmeier reagent, Ν, Ν-dimethylformamide and 140 ml of phosphorus oxychloride under cooling to 30 ° C. After addition, the mixture is stirred at 75-80 'for three hours, poured on ice with vigorous stirring, allowed to stand overnight, the precipitated product is filtered off, washed with a little water and dried. Yield: 211.4 g, 73.9%. Melting point 180182 'C.
A mosóvízzel egyesített anyalúgot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztva nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradék a 7-izomerrel szennyezett 2-metil-5-klór-kinolin-3-karbonsav-etilészter. Kitermelés 56,4 g, 22,6%.The mother liquor combined with the wash water was extracted with chloroform, the organic phase was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is the 2-methyl-5-chloroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester contaminated with the 7-isomer. Yield: 56.4 g, 22.6%.
3. Acet-ecetsav-etilészter (143,0 g) és m-klór-anilin (127,0 g) elegyét 800 ml kloroformban 2 ml cc. sósavjelenlétében azeotróp vízleválasztás mellett forraljuk, míg az elméleti mennyiségű víz (18 ml) kidesztillál. Csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet, a kristályosodó maradékot 85 ml Ν,Ν-dimetil-formamidból és 140 ml foszfor-oxikloridból készült Vilsmeier-reagenshez adagoljuk hűtés mellett 30 ’C alatt. Hagyjuk állni 280 órát szobahőmérsékleten, majd a 2. példa szerint feldolgozzuk az elegyet. Kitermelés 186,4 g, 65,1%, op. 181-182’C.3. A mixture of ethyl acetate-acetic acid (143.0 g) and m-chloroaniline (127.0 g) in 800 ml of chloroform was treated with 2 ml of cc. in the presence of hydrochloric acid, it is boiled under azeotropic water removal, while the theoretical amount of water (18 ml) is distilled off. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the crystallized residue was added to 85 ml of Vilsmeier reagent, Ν, Ν-dimethylformamide and 140 ml of phosphorus oxychloride under cooling to 30 ° C. After standing for 280 hours at room temperature, the mixture was worked up as in Example 2. Yield 186.4 g, 65.1%, m.p. 181-182'C.
4. A fentiek szerint (2. példa) frissen készült 1 mól4. As described above (Example 2), 1 mole was freshly prepared
N-(3-klór-fenil)-3-amino-2-buténsav-etilésztert ml foszfor-oxikloridban oldott 1 mól N,N-dimetil-formamidínium-kloridhoz adagoljuk fél óra alatt 25-30 ’C-on. Három órát 80 ’C-on kevertetjük, majd jégre öntjük az elegyet. A kivált kristályos anyagot szűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés 203,4 g, 71,1%, op. 180,5181,5 ’C.Ethyl N- (3-chlorophenyl) -3-amino-2-butenoic acid is added to 1 mol of N, N-dimethylformamidium chloride in 1 ml of phosphorus oxychloride at 25-30 ° C for half an hour. After stirring for three hours at 80 ° C, the mixture is poured onto ice. The precipitated crystalline material is filtered off, washed with a little ice water and dried. Yield: 203.4 g, 71.1%, m.p. 180.5181.5 'C.
5. A 3. példa szerint eljárva, de az 1 mól N,N-dimetilformamidínium-kloridot 100 ml dimetil-formamidban oldva reagáltatjuk. Kitermelés 178,6 g, 62,4%, op. 181,6-182,5 ’C.5. In the same manner as in Example 3, 1 mol of N, N-dimethylformamidium chloride is reacted in 100 ml of dimethylformamide. Yield 178.6 g, 62.4%, m.p. 181.6-182.5 'C.
2- Metil-7-klór-kinolin-3-karbonsav2-Methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid
6. A 2. példa szerint előállított 2-metil-7-klór-kinolin3- karbonsav-etilészterből 504,0 g-ot 2000 ml 7 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatban forralunk 45 percen át. A kapott homogén oldatot forrón derítjük, cc. sósavval savanyítjuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk, szárítjuk. Kitermelés 343,14 g, 87,9%. Olvadáspont (kapillárisban): 220,5-222 ’C (gázfejlődés közben).6. 504.0 g of 2-methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester prepared according to Example 2 are refluxed in 2000 ml of 7% w / w sodium hydroxide solution. The resulting homogeneous solution was clarified hot, cc. acidified with hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off, washed with water to remove chloride, and dried. Yield: 343.14 g, 87.9%. Melting point (capillary): 220.5-222 ° C (during gas evolution).
7. Acet-ecetsav-etilészter (143,0 g) és m-klór-anilin (127,0 g) elegyét 800 ml kloroformban 2 ml cc. sósavjelenlétében azeotróp vízleválasztás mellett forraljuk míg az elméleti mennyiségű víz (18 ml) kidesztillál. Csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet, a kristályosodó maradékot 85 ml Ν,Ν-dimetil-formamidból és 140 ml foszfor-oxikloridból készült Vilsmeier-reagenshez adagoljuk hűtés mellett 30 ’C alatt. Adagolás után 75-80 ’Con kevertetjük három órát, intenzív keverés mellett 250 ml vizet csepegtetünk be olyan ütemben, hogy külső fűtés nélkül is forrásban maradjon az elegy. Három órát 105-110 ’C-on kevertetjük, forrón szűrjük az elegyet, a kiszűrt 2-metil-7-klór-kinolin3-karbonsav-hidrokloridot forró vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 169,1 g, 65,5%.7. A mixture of ethyl acetate / acetic acid (143.0 g) and m-chloroaniline (127.0 g) in 800 ml of chloroform was treated with 2 ml of cc. in the presence of hydrochloric acid, boil with azeotropic water removal while the theoretical amount of water (18 ml) distils off. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the crystallized residue was added to 85 ml of Vilsmeier reagent, Ν, Ν-dimethylformamide and 140 ml of phosphorus oxychloride under cooling to 30 ° C. After addition, the mixture is stirred at 75-80 'for three hours, and 250 ml of water are added dropwise with vigorous stirring to maintain a boiling point without external heating. After stirring for three hours at 105-110 ° C, the mixture is hot filtered, the filtered 2-methyl-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride is washed with hot water and dried. Yield: 169.1 g, 65.5%.
2-Metil-7-klór-kinolin2-Methyl-7-chloro-quinolin
8. A fenti példa szerint kapott 343,14 g terméket léghűtővel ellátott gömblombikban megömlesztünk, és a gázfejlődés megszűnéséig 220 ’C-on tartjuk. Visszahűtjük 60-70 ’C-ra, hexánnal elkeverjük, forrón derítjük, egy éjszakát hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük, minimális hexánnal fedjük, vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 227,22 g, 82,6%, illetve 53,7% a kiindulási m-klóranilinre számítva, olvadáspont 74,5-76 ’C.8. The product (343.14 g) obtained in the above example was melted in an air-cooled round bottom flask and kept at 220 ° C until gas evolution ceased. It was cooled to 60-70 ° C, stirred with hexane, clarified hot, left in the refrigerator overnight. The precipitated product is filtered off, covered with minimal hexane and dried in vacuo. Yield: 227.22 g, 82.6% and 53.7% based on starting m-chloroaniline, m.p. 74.5-76 ° C.
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9204133A HU212967B (en) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | Process for producing 7-chloro-quinaldine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9204133A HU212967B (en) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | Process for producing 7-chloro-quinaldine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9204133D0 HU9204133D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT67414A HUT67414A (en) | 1995-04-28 |
| HU212967B true HU212967B (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=10982774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9204133A HU212967B (en) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | Process for producing 7-chloro-quinaldine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU212967B (en) |
-
1992
- 1992-12-28 HU HU9204133A patent/HU212967B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9204133D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT67414A (en) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0520406B1 (en) | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| JP2846042B2 (en) | Method for producing indolecarboxylic acid derivative | |
| KR20090119828A (en) | Novel method for producing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
| HU178354B (en) | Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles | |
| HU230987B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates with high purity | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| FR2671551A1 (en) | NOVEL ARYL TRIAZINIC STRUCTURE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| HU212967B (en) | Process for producing 7-chloro-quinaldine | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| KR910003617B1 (en) | Process for the preparation of quinolene and naphthyridone-carboxylic acids | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| HU197322B (en) | Process for producing pyridyl and quinolyl imidazolinones | |
| US4868305A (en) | Improvement in the preparation of intermediates for quinoline antibacterial agents | |
| DK156391B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 3-AMINOPYR ROLLER DERIVATIVES | |
| SU999967A3 (en) | Process for producing 6-n-substituted 6-amino-3-pyridazinyl hydrizines or their salts | |
| PL172906B1 (en) | Method of obtaining indobufene in pharmaceutically advantageous crystalline form | |
| US5498716A (en) | 2-amino naphthyridine derivative, its preparation and its use | |
| US20030212278A1 (en) | New process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)-[3H]indol-2'[1'H]-one derivatives | |
| HU223138B1 (en) | Novel process for producing alkyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h,3h-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylate esters | |
| HUT58734A (en) | Optical separating process for producing 3r/3-carboxy-benzyl/-6-/5-fluoro-2-benzothiazolyl/-methoxy-4r-chromanol | |
| CA1044239A (en) | 6-alkoxy-7-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| DNF4 | Restoration of lapsed final protection | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |