PT101216B - Processo para a preparacao de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-{(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil}-4h-carbazol-4-onas - Google Patents
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-
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Description
Descrição do Invento
O presente invento diz respeito a uum novo processo para a obtenção da 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona da fórmula I
caracterizado por se ciclizar o ácido 2-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-(l-metilindol-2-il)butírico da fórmula II
Ί
(II) ch3 sob as condições da reacção de acilação de Friedel-Crafts, mediante a activação do grupo carboxilo, com catálise ácida, num solvente adequado, e se isolar o produto desejado pelos métodos convencionais.
A activação do ácido carboxílico é efectuada mediante a sua transformação prévia num haleto de acilo ou num anidrido misto trifluoroacético, metanossulfónico ou tríflico, de preferência num anidrido misto trifluoroacético.
O catalisador ácido pode ser um ácido inorqânico, tal como um dos ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, ou um ácido de Lewis, tal como o trifluoreto de boro, o cloreto de zinco ou o tricloreto de alumínio, sendo preferido o ácido fosfórico.
A reacção é efectuada num solvente orqânico aprótico, tal como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, éter, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, de preferência em acetonitrilo.
A reacção de ciclização pode realizar-se convenientemente a temperaturas compreendidas entre -60°C e +50°C, sendo-o de preferência a 0°C.
Uma vez completada a reacção, o produto desejado é isolado pelos métodos convencionais e recristalizado num solvente orgânico, de preferência metanol, a fim de obter-se a 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona quimicamente pura.
O composto da fórmula II pode ser preparado mediante a reacção do ácido 2-metilen-(3-carboxi-l-metilindol-2-il)butírico com 2-metilimidazol da fórmula VIII.
COOH (VIII)
A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura compreendida entre 100°C e 200°C, de preferência a 150°C.
A reacção é efectuada num solvente de elevado ponto de ebulição, tal como tolueno, xileno, bromobenzeno ou uma mistura destes solventes entre si, ou na ausência de solvente, sendo este o modo preferido.
Uma vez terminada a reacção, o produto desejado é ( isolado pelos métodos convencionais e recristalizado num solvente orgânico tal como metanol, tolueno, dimetoxietano ou metoxietano, sendo este último o preferido.
O diácido da fórmula VIII pode ser obtido por hidrólise ’ do ácido 2-metileno-4-(3-etoxicarbonil-l-metilindol-2-il) butírico da fórmula IX
COOH (IX) , o qual, por sua vez, pode ser preparado mediante a reacçao do
1,2-dimetilindol-3-carboxilato de etilo de fórmula X
COOEt (X) (preparado de acordo com o procedimento descrito por John E.
Macor, Kevin Ryan e Michael E. Newman em J. Org. Chem. , 54, 4785 (1989)) com o ácido a-(bromometilacrílico) de fórmula XI
COOH
(XI) ·
Descrição das formas de realização preferidas
A título ilustrativo e não limitativo do processo de acordo com o presente invento, descrevem-se em seguida, pormenorizadamente, formas preferidas de realizá-lo na prática.
Exemplo 1
Ácido 2-metilen-4-(3-etoxicarbonil-l-metilindol-2-il)butírico
A uma solução de sal de lítio, preparada a partir de
4,34 g (20 mmol) de 1,2-dimetilindol-3-carboxilato de etilo em
150 ml de tetra-hidrofurano e mantida a -60°C, é adicionada, no decurso de 10 segundos, uma solução de 4,98 g (30 mmol) de ácido a-(bromometilacrílico) em 20 ml de tetra-hidrofurano. A temperatura não sobe acima de -50°C. A mistura de reacção, depois de aquecida até -60 °C e mantida a essa temperatura durante é vertida sobre uma mistura de
400 g de gelo, 15 ml de horas, ácido clorídrico concentrado e 200 ml de acetato de etilo.
As fases extraída com acetato etilo separam-se e a camada aquosa é (2 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados são secados de (MgSO4) e evaporados. O sólido resultante é recristalizado a partir de tolueno e, em seguida, de metanol, obtendo-se 3,05 g (50%) do composto em epígrafe analiticamente puro sob a forma de um sólido branco.
P.f. 138°C - 140°C 1H RMN (CDC1 ): S = 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H, -CH2~CH3), 2,62 2,71 (m, 2H, -CH -C=C), 3,36 - 3,48 (m, 2H, indol-CHp, 3,78 (s, 3H, N-CH ), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H, -CH2-CH3), 5,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H, —C=CH), 6,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H, -C=CH), 7,15-7,40 (m, 3H, aromáticos), 8,10 - 8,20 (m, 1H, aromático)
Ácido 2-metileno-4-(3-carboxi-l-metilindol-2-il)butírico
Exemplo 2
A uma suspensão de 5,7 g (18,9 mmol) do composto do Exemplo 1 em 15 ml de metanol e 15 ml de água são adicionados 19 g de hidróxido de potássio. A mistura resultante é aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reacção é vertida sobre uma mistura de 200 g de gelo e 200 ml de água e acidificada com 30 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 produto é recolhido por filtração e suspendido em 250 ml de tolueno, a suspensão é destilada - resultando 100 ml -, arrefecida até 20°C e filtrada. Obtêm-se 4,5 g (87%) do composto em epígrafe analiticamente puro sob a forma de um sólido branco.
P.f. 194°C - 196°C 1H RMN (DMSO): δ = 2,40 - 2,60 (m, 2H, indol-CH2-CH2-) 3,20 3,50 (m, 2H, indol-CH2-CH2-), 3,77 (s, 3H, N-CH ), 5,59 (d, J =
1,5 Hz, 1H, -C=C-H), 6,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H, -C=C-H), 7,10 7,25 (m, 2H, aromáticos), 7,46 - 7,54 (m, 1H, aromático), 7,96 8,05 (m, 1H, aromático)
Exemplo 3
Ácido 2-Γ(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil 1 -4-(l-metilindol-2-il)butírico
Uma mistura de 2,73 g (10 mmol) do composto do Exemplo 2 e 2,46 g (30 mmol) de 2-metilimidazol é aquecida até 160°C e mantida a essa temperatura durante 2 minutos. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reacção é dissolvida em clorofórmio, vertida sobre uma coluna de anidrido silícico e eluída com uma mistura de cloreto de metileno com metanol a
| 70:30. Obtêm-se deste modo | 2,21 | g (71%) do composto em | epígrafe | ||
| analiticamente puro sob | a | forma | de um sólido amarelado. | ||
| P.f. 198°C - 199°C | |||||
| 1H RMN (DMSO): 8 = 1,65 | - | 2,05 | (m, 2H, indol-CH2-CH2), | 2,27 | (s, |
| 3H, C-CH3), 2,65 - 2,95 | (m | , 3H, | indol-CH2- e -HC-COOH), | 3,63 | (s, |
3H, N-CH ), 3,95 - 4,25 (m, 2H, imidazol-CH2-), 6,15 (s, 1H, indol-H), 6,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H, imidazol-H), 6,90 - 7,10 (m, 3H) incluindo a 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H, imidazol-H), 7,30 - 7,45 (m, 2H, aromáticos)
Exemplo 4
1,2,3,9-Tetra-hidro-9-metil-3-Γ(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil1-4H-carbazol-4-ona
A uma suspensão de 311 mg (1 nunol) do composto do Exemplo 3 em 10 ml de acetonitrilo são adicionados 28 μΐ (0,28 mrnol) de ácido fosfórico a 85%. A mistura é arrefecida até 0°C e são-lhe adicionados, gota a gota, 3,53 μΐ (2,5 mrnol) de anidrido trifluoroacético. Passados 15 minutos, verte-se esta mistura sobre uma mistura de 50 g de gelo e 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e faz-se a extracção com cloreto de metileno (3 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados são secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo sólido é recristalizado a partir de metanol, obtendo-se 160 mg (55%) do composto em epígrafe analiticamente puro sob a forma de um sólido branco.
P.f. 227°C - 228,5°C 1H RMN (CDC1 ): S = 1,70 - 2,05 (m, 1H, H-C(2)), 2,10 - 2,30 (m, 1H, H—C(2)), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,75 - 3,15 (m, 3H, H-C(l) e H-C(3)), 3,72 (s, 3H, N-CH2), 4,10 (dd, J = 8,15 Hz, 1H, N-CH2), 4,70 (dd, J = 4,15 Hz, 1H, N-CH2), 6,85 - 7,05 (m, 2H, aromáticos), 7,20 - 7,40 (m, 3H, imidazol-H e aromático), 8,20 - 8,30 (m, 1H, aromático)
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES l4 - Processo para a preparação de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-onas da fórmula I, ch3 caracterizado por se ciclizar o ácido
- 2 - [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-(l-metilindol-2-il)butírico da fórmula II, sob as condições de acilação de Friedelcrafts, mediante a activação do grupo carboxilo, por catálise ácida e num solvente adequado, e se isolar o produto desejado pelos métodos convencionais.24 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula II ser activado através da formação de um anidrido misto, de preferência trifluoroacético.
- 3* - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a ciclização ser efectuada num solvente adequado e na presença de um catalisador ácido.
- 44 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o meio de reacção ser um solvente orqânico aprótico, de preferência o acetonitrilo.
- 54 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o catalisador ácido utilizado ser o ácido fosfórico.
- 64 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a reacção de ciclização ser efectuada a uma temperatura compreendida entre -60 °C e +50c, de preferência a 0°C.
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