JP3914575B2 - ロイコトリエンアンタゴニスト作用を有するベンゾピラン誘導体 - Google Patents

ロイコトリエンアンタゴニスト作用を有するベンゾピラン誘導体 Download PDF

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Description

本発明はロイコトリエンアンタゴニスト活性を持つ新規なベンゾピラン誘導体、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、及びそれを含む薬学的組成物に関する。本発明はまた新規ベンゾピラン誘導体の調製方法及びその治療的用途に関する。
技術的背景
大抵のエイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン及び関連化合物が、細胞膜に含まれるリン脂質のグリセロールの2位水酸基を基本的にエステル化するアラキドン酸(AA)と呼ばれる20個の炭素と4個の不飽和結合を持つ脂肪酸から由来している事はよく知られている。AAはフォスフォリパーゼA2(PLA2)(エイコサノイド及び関連リピドのCRCハンドブック、第II巻、A.L.Willis編集、CRS出版社、Florida、1989年)というリパーゼの作用によりそれを含むリン脂質から放出される。放出された後、AAは哺乳類では主に2種の異なる経路即ち酵素系により代謝される。シクロオキシゲネースにより、AAはプロスタグランジン及びトロンボキサンを生成する。その最も重要なものとしては炎症に直接含まれるPGE2及びTxA2がある(Higgsら、Annals of Clinical Research、16巻、287頁、1984年)。リポキシゲナーゼによりAAはロイコトリエンを生産する。その最も重要なものとしてはLTB4とペプチドロイコトリエンであるLTC4、LTD4及びLTE4がある。これらのすべてが又炎症反応に含まれ、化学走性活性を示し、リソゾーム酵素の分泌を刺激し、即時型過敏反応に於いて重要な役割を果たしている(Bailey＆Casey、Ann.ReP.Med.Chem.、17巻、203頁、1982年)。ロイコトリエンLTB4は強力な化学走性物質であり、白血球の浸潤とそれに続く脱顆粒を促進する(Salmonら、Prog.Drug Res.、37巻、9頁、1991年)。LTC4とLTD4が人の気管支に対し強力な収縮作用を持ち(Dahlenら、Nature、288巻、484頁、1980年)、炎症と粘液の生産により気道の閉塞を引き起こし(Maromら、Am.Rev.Resp.Dis.、126巻、449頁、1982年)、この様に気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎等の病理に含まれている事が広く示されて来た。ペプチド性ロイコトリエンも又血管透過性の増加により引き起こされる血液の溢出を引き起こし(Campら、Br.J.Pharmacol.、80巻、497頁、1883年)、アトピー性湿疹や乾せんのような炎症性疾患に関与している。他方、人の心血管系へのペプチド性ロイコトリエンの作用もいくつか観察されて来た。これらは虚血性心疾患の病因に主として関与している。この関係は、冠状動脈がこれらのメディエーターを生産できるという事実により確信された(Piomelliら、J.Clin.Res.、33巻、521A、1985年)。これらの効果は、LTC4及びLTD4により引き起こされる心組織で観察される強い収縮と共に、これらのメディエーターが、冠状動脈けい縮、心臓アナフィラキシー、大脳浮腫及びエンドトキシンショックのような他の心血管障害に寄与している事を示唆している。
上述に述べた事から、ロイコトリエンの放出を阻害するかまたはその効果に拮抗する化合物によるロイコトリエンの生物活性の制御は、この様なメディエーターが関与する異なるアレルギー性、アナフィラキシー、炎症性及び血栓症状態の予防、除去及び改良に対する新しい合理的なアプローチを提供することになる。
文献では、本発明の化合物に構造的に類似していると考えられ、さらにロイコトリエンに阻害効果を示す幾つかの化合物が述べられて来た。Toda MらはN-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-4-(4-フェニルブトキシ)ベンズアミド及びその誘導体(EP173,516)を強力なロイコトリエンアンタゴニストとして報告した。
これらのすべての誘導体は、親油性基と酸基を含む炭素環との間の橋かけとしてその構造にアミドまたはチオアミド基を含む。それ故に、本発明に開示される化合物は、他の親油性及び極性基の間の橋かけとしての他の官能基の他に、Todaら特許の一般式内にその様な誘導体が含まれない場合に、同様にアミドを持つことができる。他方、本発明の誘導体は、その代謝的及び/または化学安定性のおかげで非常に高い経口生物学的利用能を持つという利点を示す。
他方、Huang F.C.等(US 4977162及びUS 5082849)は、4-オキソ-7-[[3-(2-キノリニルメトキシ)フェニル]メチロキシ]-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン及びその誘導体を強いロイコトリエンアンタゴニストとして報告した。上述の化合物のすべてが、クロマン複素環または酸基を持つ等価のものとキノリン含有親油性基との橋かけとしてエーテル、チオエーテル、スルフォキシド、スルフォン、アミド、ケトン、ビニレン、及びアミンを含むキノリン誘導体である。従って、その様な化合物は、それらがその一般式内に、本発明の一般式及びクレームに決して存在しない複素環であるキノリンを含んでいるという点で本発明の化合物とは異なっている。
しかしながら、高いロイコトリエンアンタゴニスト活性と良好な経口生物学的利用能を獲得する事はこれまでの多くのアンタゴニストの未解決の問題である。本発明は、上述のアンタゴニスト作用を示し、良好な経口吸収を示し、治療に有効な一連の新規な化合物を提供するものである。
発明の開示
本発明は一般式Iの新規なベンゾピラン誘導体を提供する、
Figure 0003914575
ここで、
-Aは酸素または硫黄原子、またはメチレン基であり；
-Bは
ａ）ベンゼン環融合複素環であるか、
Figure 0003914575
ここで、
-Uは酸素または硫黄原子、またはNR5基であり、R5は水素または(C1-C4)-アルキル、R5基はオプションとしてAを含む置換基により置換されている、但し前述の置換基はベンゼン環融合複素環の1位に結合している；
-Z及びYは単結合または二重結合により共に結合された2個の炭素原子を表す；
-Tは単結合、メチレン基またはカルボニル基である；
さらにここで、
-Aを含む置換基は、ベンゼン環融合複素環の可能な1、2、3、または4位のいづれかひとつに結合している；
-Cを含む置換基はベンゼン環融合複素環の6または7位に結合している；
ｂ）フェニル基であり、
Figure 0003914575
ここで、Cを含む置換基はフェニル基の3、4、または5位に結合していて；
-Cは以下の2価の基である、
ａ）Bがベンゼン環融合複素環であるとき、-CONR7-、-CSNR7-、-SO2NR7-、-CH2O-、-CH=CH-基、ここでR7は水素またはメチル；
ｂ）Ｂがフェニル基であるとき、-SO2NR7-、-CH2O-、-CH=CH-基、
ここでR7は水素またはメチル；
-Ｄは5-テトラゾリルまたは-COOR8基であり、ここでＲ8は水素、(C1-C4)-アルキルまたは10炭素原子よりも小さいフェニルアルキル基である；
-R1、R2、R3、R4及びR6は独自に水素、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、-OCH3または-OHであり；
-ｍ及びｎは0から4の整数である。
本発明はまた、その治療用途と同様に新規ベンゾピラン誘導体の調製に対する方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物と薬学的に許容できる塩、及び特に式Ｉａによって表される塩に関する；
Figure 0003914575
ここでM+はアルカリ金属カチオン(例えば、Na+、K+)または半分の量のアルカリ土類金属カチオン(例えば、1/2Ca2+、1/2Mg2+)、またはアミンまたはアンモニウム塩由来のカチオン(例えば、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム)を表す。
式Iの化合物はその構造中1以上の不斉炭素を持つ事ができる。本発明はすべての可能な立体異性体とその混合物を含む。
好ましい化合物としては、R1及びR2が水素、弗素または塩素であり、Dが5-テトラゾリルまたはCOOR8基であるものである。ここでR8は水素、メチル、エチルまたはベンジルである。
好ましい化合物はまたBがベンゼン環融合複素環であり、Cが-CONR7-または-CH=CH-基であるものである。
さらに好ましい化合物は、Bがフェニル基であり、Cが-CH=CH-、-CH2O-または-SO2NR7-基である、一般式Iのものである。
特に好ましいものとしては式Iの化合物であって、R3が水素またはメチル、Cが-CONR7-または-CH=CH-基、m及びnが1から2の整数、Bが、Ｙ-Zは二重結合によりリンクした二つの炭素原子を表し、Tは単結合またはカルボニル基であり、UはNR5基であるベンゼン環融合複素環であり、ここでR5は水素またはメチルまたはAを含む置換基により置換することができ、ここでCを含む置換基はベンゼン環融合複素環の6位に結合していて、Aを含む置換基はベンゼン環融合複素環の1または2位に結合している。
また特に好ましいものとしては式Iの化合物であって、R3が水素、R4が水素、弗素、塩素、メチルまたはメトキシド、Cが-CONR7-または-CH=CH-基、m及びnが1から2の整数、Bが、Y-Zは単結合または二重結合によりリンクした二つの炭素原子を表し、Tは単結合またはメチレン基であり、Uは酸素原子であるベンゼン環融合複素環であり、Cを含む置換基はベンゼン環融合複素環の6位に結合し、Aを含む置換基は上述の番号づけによればベンゼン環融合複素環の2位に結合している。
また特に好ましいものとしては一般式Iの化合物であって、ここでCが-CH=CH-基、-CH2O-または-SO2NR7-基であり、nが0、mが3から5の整数であり、Bが、A及びCを含む置換基がフェニル基のそれぞれ相対的パラ位に結合しているフェニル基である。
本発明の式Iの最も好ましい化合物としては、以下のものと；
8-[2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド；
8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド；
8-[2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド；
8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド；
8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド；
8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド；
8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
さらに、実施例に述べられるカルボン酸エステルが挙げられる。
本発明によれば、一般式Iの化合物は以下の方法のひとつにより得られる；
ａ）一般式ＩにおいてDが-COOR8であるとき、R1、R2、A、B、C、m及びnが上述の意味を持つ一般式IIの出発化合物が、
Figure 0003914575
市販のR9がハロゲンを除く残基R8である化合物IIIと、
Figure 0003914575
ナトリウム メトキサイドまたはエトキサイドのような金属アルコキシドの存在下、対応する塩基の複合アルコール、エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはその混合物のような好適な有機溶媒中、50℃から85℃の領域の温度で3から18時間の間反応させられる。得られた化合物IVは、
Figure 0003914575
エタノール、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物の様な適当な溶媒中、濃塩酸または希塩酸を用い、25℃からその溶媒が還流する温度で1から24時間の間処理され、DがCOOR8である式Iの化合物と一致する化合物Vが得られ、Dが式Iで
Figure 0003914575
COOHであるときは、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような好適な有機溶媒の水溶液中0℃からその溶媒の還流する温度で30分から18時間の間、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような好適な塩基で処理するアルカリ加水分解によりR9基が除去され式Iの化合物に変換される。
ｂ）一般式IでDが5-テトラゾリル基であるとき、R1、R2、A、B、C、m及びnが上述の意味を持つ式VIの出発化合物が、塩化アンモニウムまたはピリジン・塩酸塩のような緩和な酸の存在下N,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中25℃から溶媒が還流する温度で1から24時間の間アジ化ナトリウムと反応させられ、Dが5-テトラゾリル基である式Iの化合物と一致する化合物VIIが得られる。
Figure 0003914575
c）Cが-CO-NR7-である一般式Iの化合物を調製するための別の方法では、R1、A、B、m及びnが上述の意味を持つ式出発化合物VIIIが化合物IXと反応させられる。
Figure 0003914575
ここでR2とR7は上述の意味を持ち、Eは式IのD基に等価であるか、或いはまた式IのDがCOOHであるとき、Eは好適なカルボキシ保護基、例えばメチル、エチルまたはベンジルエステルを含む。
Figure 0003914575
VIIIとIXとの反応は、化合物VIIIの酸クロライドを過剰の塩化オキサリルと50℃から80℃の温度で30分から1.5時間の間反応させることにより予め調製し、その後それと化合物IXをトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンまたはピリジンのような塩基の存在下クロロフォルム、メチレンクロリドまたはN、N-ジメチルフォルムアミドのような好適な非プロトン性溶媒中0℃から40℃の温度で3から24時間の間反応させる事により実施される。得られた式Xの化合物はCが-CONR7-である式Iの化合物と一致するか、或いはまた、化合物Vから出発してD=COOHである式Iの化合物の調製に対し記述されたようなアルカリ加水分解により除去できるEが例えばメチルまたはエチルエステルであるときEに存在するCOOH-保護基を除去することによりCが-CONR7-である式Iの化合物に転換される。
Figure 0003914575
ｄ）Cが-CH2O-である一般式Iの化合物の調製に対する方法では、R1、A、B、m及びnが上述の意味を持ち、Xが塩素または臭素原子、またはアルキルまたは
Figure 0003914575
アリルスルフォン酸基である式XIの出発化合物が、R2及びEが上述の意味を持つ化合物XIIとエタノール、メタノールまたはN,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中金属水酸化物、金属アルコキシドまたは金属炭酸化物の存在下25℃から80℃の温度で5から48時間の間反応させられる。
Figure 0003914575
得られた式XIIIの化合物はCが-CH2O-である式Iの化合物と一致するか、或いはまた、化合物Vから出発してD=COOHである式Iの化合物の調製に対し記述されたようなアルカリ加水分解により除去できるEが例えばメチルまたはエチルエステルであるときEに存在するCOOH-保護基を除去することによりCが-CH2O-である式Iの化合物に変換される。
Figure 0003914575
ｅ）Cが-SO2NR7-でありAが酸素または硫黄である一般式Ｉの化合物の調製方法で、
Figure 0003914575
R2、R7、B、E及びnが上述の意味を持ち、Aが酸素または硫黄原子である出発化合物XIVはR1、X及びmが上述の意味を持つ化合物XVと反応させられる。
Figure 0003914575
XIVとXVの反応は、XIVの塩を、金属水素化物、金属アルコキシド、金属水酸化物、または金属炭酸化物のようなアルコールまたはチオールのpKaに好適な塩基とN,N'-ジメチルフォルムアミドまたはテトラヒドロフランのような好適な溶媒中25℃から80℃の温度で2から18時間の間反応させる事により予め調製して実施される。得られた化合物XVIはCが-SO2NR7-でありAが酸素または硫黄である式Iの化合物と一致するか、或いはまた、化合物Vから出発してD=COOHである式Iの化合物の調製に対し記述されたようなアルカリ加水分解により除去できるEが例えばメチルまたはエチルエステルであるときEに存在するCOOH-保護基を除去することによりCが-SO2NR7-であり、Aが酸素または硫黄である式Iの化合物に転換される。
Figure 0003914575
ｆ）Cが-CSNR7-である一般式Iの化合物は、Aが-CONR7-である式Iの化合物から出発し、文献記載の条件下(Clausen K.ら、Tetrahedron、1981年、37巻、3635頁)Lawessonの試薬で処理することにより得られる。
一般式Iａの特殊な塩が望まれるときは、化合物Ｉは通常の化学的方法によりこの目的にふさわしい塩基またはイオン交換体を用いて処理されることができる。このようにして、例えば、化合物Ｉは、水−メタノールまたはエタノールの混合物のような適当な溶媒中15分から2時間の間25℃からその溶媒が還流する範囲の温度で水酸化ナトリウムまたはトリス(ハイドロキシメチル)メチルアミンにより処理することができる。
式ＶＩの出発化合物はスキーム1に示される方法により式Ｖの化合物から出発して得られる。
Figure 0003914575
このスキームで、化合物ＶＩは例えばオキシ塩化リンによりＮ，N-ジメチルフォルムアミドのような溶媒中0℃から50℃の間の温度で3から24時間の間のカルボキシアミドXVIIの脱水素により得る事ができる(ステップ２)。カルボキシアミドXVIIはエステルVのアミノリシス、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物のような適当な溶媒中−30℃から25℃の範囲の温度で、15分から24時間の間気体アンモニアと処理することにより得る事ができる(ステップ１)。
式IIａ、即ちCが-CO-NR7-である一般式IIの出発化合物は、化合物VIIIをR2とR7が上述の意味を持つ化合物XVIIIと反応させ、続いて化合物VIIIとIXから出発する化合物Xの調製に記述されているのと同じ方法に従い得る事ができる。
Figure 0003914575
式IIb、即ちCが-CH=CH-である一般式IIの出発化合物は、例えば、スキーム2に示される方法により得る事ができる。
Figure 0003914575
このスキームにおいて、出発化合物XXは、例えば、ブチルリチウム、ナトリウムアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適当な塩基の存在下テトラヒドロフランまたはエチルエーテルのような不活性溶媒中0℃から25℃の範囲の温度で45分から36時間の間、化合物XIXと市販のメチルフォスフォニウム塩との間のWittig反応により得ることが出来る(ステップ３)。
化合物IIｂは、パラジウム(0)複合体により触媒されるオレフィンの挿入反応に対する一般的条件下化合物XXと化合物XXIとの反応により得る事ができる(Heck反応)。即ち、化合物XXとXXIの間の反応は、パラジウム(II)酢酸とトリエチルアミンの存在下アセトニトリルのような適当な溶媒中溶媒が還流する温度で10から48時間の間実施される(ステップ４)。
式VIIIａ、即ちBが、R3、R4、Y-Z及びTが上述の意味を持ち、Uが酸素または硫黄原子であり、COOH基がU原子にパラ位でベンゼン環に縮合しているベンゼン環融合複素環：
Figure 0003914575
である一般式VIIIの出発化合物が、例えば、R3、R4、Y-Z、T及びｎが上述の意味を持ち、Gが水素、塩素、臭素原子またはR9が上述の基を表すCOOR9基である化合物XXIIから出発し、スキーム3に示されるいずれかひとつの合成方法に従って得られることができる。
Figure 0003914575
このスキームでは、R1、R3、R4、T、Y-Z、G、m及びｎが上述に規定された基と値を表し、Uが酸素または硫黄であり、Aが酸素の化合物XXVが、例えば、化合物XXIIを水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基の作用にさらし、続いてそれを、市販されているか或いは類似の化学方法により容易に得られ、R1が上述の基であり、Aが酸素のときMが臭素または塩素原子或いはアルキルまたはアリールスルフォン酸基である化合物XXIVとベンゼン、N,N-ジメチルフォルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中0℃及び25℃の範囲の温度で3から24時間の間反応させる事により得られる(ステップ６)。
Aが硫黄である化合物XXVは、例えば、R3、R4、G及びｎが上述の意味を持ち、TfOがトリフロオロメタンスルフォン酸基を表す化合物XXIIIと、MがSH基(チオール)であり、市販されているか或いは類似の化学反応により容易に得られる化合物XXIVとを水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイドまたはナトリウムエトキサイドの様な塩基の存在下エタノール、メタノール、ジメチルスルフォキシドまたはＮ,N-ジメチルフォルムアミドのような適当な溶媒中0℃から-25℃の範囲の温度で4から24時間の間反応させることにより得られる(ステップ７)。
Aがメチレン基である化合物XXVは、R3、R4、G及びｎが上述の意味を持つ化合物XXIIIと、MがMgBr基である化合物XXIVとを触媒量の銅(
)塩の存在下エチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中0℃から溶媒が還流する間の温度で2から24時間の間反応させる事により得られる(ステップ７)。MがMgBrである化合物XXIVは、市販の臭化物及びマグネシウムから出発し、Grignard試薬の調製に対し確立された方法に従って得られる。
化合物XXIIIは、化合物XXIIから出発し、メチレンクロライド中ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下-10℃及び25℃の間の温度で4から24時間の間トリフルオロメタンスルフォン酸無水物との反応により得られる(ステップ５)。
化合物VIIIａは、ＧがCOOR9基である化合物XXVから出発し(ステップ８)、化合物Ｖから出発し、D=COOHである化合物Ｉの調製に対し述べられているようなアルカリ加水分解により得る事ができる。
化合物VIIIａは、Gが水素である化合物XXVから出発し、それをVilsmeier-Haack反応の条件にかけ、続いて得られたアルデヒドXXVIを例えばJones試薬により対応するカルボン酸に酸化することにより得られる。化合物XXVIはこの様に化合物XXVとオキシ塩化リンとをN,N-ジメチルフォルムアミドまたはN-メチルフォルムアニリド中25℃から100℃の温度で1から24時間の間反応させることにより得られる(ステップ９)。化合物XXVIを硫酸と水の存在下アセトンの様な適当な溶媒中0℃から25℃の温度で4から24時間の間三酸化クロムと処理すると化合物VIIIaが得られる(ステップ10)。
化合物VIIIａは、Gが塩素または臭素である化合物XXVから出発しRosenmund-von Braun反応の条件下ハロゲンをニトリル基で置換し、続いてニトリル基をカルボン酸に加水分解する事により得られる。それに関し、化合物XXVIIは、Gが塩素または臭素原子である化合物XXVとN-メチルピロリドンの様な適当な高沸点溶媒中150℃から230℃の範囲の温度で2から18時間の間シアン化銅(Ｉ)とを反応させる事により得られる(ステップ11)。或いは、Aが酸素である化合物XXVIIは、ステップ6とステップ11が実施される順番を逆転して得られる。最終的には、化合物VIIIａは化合物XXVIIから出発し水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンの様な好適な溶媒中25℃から溶媒の還流する温度範囲で2から24時間の間アルカリ加水分解する事により得る事ができる(ステップ12)。
式VIIIb、即ちBが、R3、R4、Y-Z及びTが上述の意味を持ち、Uが酸素また
Figure 0003914575
は硫黄原子であり、COOH基がその環の7位に結合しているベンゼン環融合複素環
Figure 0003914575
である一般式VIIIの出発化合物が、Gが塩素または臭素原子である化合物XXVIII
Figure 0003914575
から出発し、ステップ11及び12により化合物XXVから出発し化合物VIIIａの調製に対し記述されたのと同じ合成方法に従い得る事ができる。
式XXVIIIの化合物は、R3、R4、T、Y-Z及びｎが上述の意味を持ち、Uが酸素または硫黄であり、Gが塩素または臭素原子である化合物XXIXから出発し、化合物XXIIから出発し化合物XXVの調製に対し上述された合成方法のひとつにより得る事ができる。
Figure 0003914575
式VIIIｃ、即ちBが、UがAを含む置換基でN-置換された窒素原子であり、Tが単結合であり、Y-ZがCH=CHであり、R1、R3、R4、A、ｍ及びｎが上述の意味を持ち、R3が複素環の3位の(C1-C4)-アルキルであるベンゼン環融合複素環
Figure 0003914575
である一般式VIIIの出発化合物が、例えばスキーム4に示される合成ルートに従い得る事ができる。
Figure 0003914575
このルートでは、化合物XXXIが確立された合成方法に従い市販の化合物XXXのエステル化により得る事ができる(ステップ13)。化合物XXXIから出発し、化合物XXXIIが、Vilsmeier-Haack反応に対し通常記載される条件下フォルミル化により得る事ができる(ステップ14)。
化合物XXXIVは化合物XXXIIを、市販されているか或いは類似の化学変換により容易に得られ、Qが塩素または臭素原子或いはアルキルまたはアリールスルフォン酸基のような良好な脱離基である化合物XXXIIIによりカリウム-ブトキシドのような好適な塩基の存在下N,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中25℃から100℃の範囲の温度で2から24時間の間N-アルキル化する事により得る事ができる(ステップ15)。
R3がメチルである化合物XXXVは、化合物XXXIVのフォルミル基の還元により得られる(ステップ16)。上述の変換は、例えば沃化亜鉛の存在下好適な溶媒中25℃から90℃の間の温度で1から18時間の間ナトリウムシアノボロハイドライドにより実施できる。R3がメチル基と異なる(C1-C4)-アルキル基である化合物XXXVは、好適なフォスフォニウム塩とのWittig反応と、それに続き得られたオレフィンをパラジウム触媒の存在下適当な溶媒中水素環境下で水素化分解により還元することにより得る事ができる(ステップ16)。
化合物VIIIcは化合物XXXVから出発し(ステップ17)、化合物Vから出発するD=COOHである化合物Iの調製に対し記述されているようなアルカリ加水分解により得る事ができる。
式VIIId、即ちBが、UがNR5基であり、Tがカルボニル基であり、Y-ZがCH=CH基であり、R3が水素であり、R5が(C1-C4)−アルキルであり、R1、R2、X、m及びｎが上述の基と値を表すベンゼン環融合複素環である一般式VIIIの
Figure 0003914575
出発化合物が、例えばスキーム5に示される合成ルートに従い得る事ができる。
Figure 0003914575
Figure 0003914575
この合成ルートでは、化合物XXXVIが、市販のMeldrum酸と硫化炭素との反応とその後の文献記載の方法による沃化メチルを用いたメチル化により得る事ができる。化合物XXXVIIIは、化合物XXXVIと、有機マグネシウム化合物の調製に対し確立された方法に従い対応する臭化物から出発して得られるGrignard試薬XXXVIIとを、化合物XXIIIから出発してA＝CH2である化合物XXVの調製に対し記述されている方法により反応して得られる(ステップ18)。化合物XXXVIIIと化合物XXXIXとの反応により4-キノロンXLが得られる(ステップ19)。化合物XLIは、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような好適な塩基の存在下N,N-ジメチルフォルムアミドまたはベンゼンのような好適な溶媒中0℃から100℃の間の温度で4から24時間の間化合物XLのN-アルキル化により得られる(ステップ20)。上述の方法、例えば化合物Vから出発してD=COOHである化合物Iの調製方法による化合物XLIのアルカリ加水分解により、化合物VIIIdが得られる(ステップ21)。
式VIIIｅ、即ちＢがR6基により開いている位置の何れかで置換されているフェニル
Figure 0003914575
基である一般式VIIIの出発化合物が、市販されているかまたは類似の化学的方法により得る事ができ、R6とｎが上述の意味を持ち、KがGまたはフォルミル基(K=CHO)
Figure 0003914575
である化合物XLIIから出発して、化合物XXIIから出発する化合物VIIIａの調製に対し使用される合成方法のひとつに従い調製されることができる。
特に、ｎが0のとき、化合物VIIIeは2段階の方法に従い調製されることができる。最初のステップは、ｎ=0、K=COOR9であり、市販されているかまたは類似の化学方法から出発して容易に得られる化合物XLIIと、MがOHである化合物XXIVとをMitsunobu反応の一般的条件下で反応させること、即ち化合物XLII(n=0)と化合物XXIV(M=OH)とをジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルフォスフィンの存在下テトラヒドロフランのような好適な溶媒中室温で24から72時間の間反応させることを含む。或いは、Mitsunobu反応はWilliamson O−アルキル化反応により置き換える事ができ、n=0でK=COOR9の化合物XLIIを金属水酸化物または金属炭酸塩の様な塩基と反応させ、その後それと、Mが塩素または臭素原子或いはアルキルまたはアリールスルフォン酸基である化合物XXIVとをN,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な有機溶媒中0℃から100℃の間の温度で2から24時間の間反応させられる。第2番めのステップでは、化合物Vから出発しD=COOHである化合物Ｉの調製に対し記述されている方法に従い、化合物VIIIｅが前段階で得られたエステルの加水分解により得られる。出発化合物XI及びXIXは、例えばスキーム6に示される合成方法に従い得ることができる。
Figure 0003914575
このルートでは、化合物XLIIIが、例えばリチウムアルミニウムハイドライドまたはボランによりエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中25℃から溶媒が還流する範囲の温度で2から24時間の間化合物VIIIを還元することにより調製することができる(ステップ22)。Xがアルキルまたはアリールスルフォン酸基である化合物XIは、化合物XLIIIから出発してアルキルまたはアリールスルフォン酸クロライド、例えばメシルまたはトシルクロライドと、溶媒としてピリジンを用いるか或いはクロロフォルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中トリエチルアミンの存在下-20℃及び25℃の間の温度で8から24時間の間反応させることにより得られる(ステップ23)。化合物XIXは化合物XLIIIを、文献に広く記述されている化学的方法に従い酸化する事により、例えばピリジニウムクロロクロメートまたは二酸化マンガンとジクロロメタンのような不活性な溶媒中室温で2時間から24時間の間反応させることにより得る事ができる(ステップ24)。或いは、Aが酸素である化合物XIXは、K＝CHO(フォルミル)である化合物XLIIと化合物XXIVとを、化合物XLIIと化合物XXIVとから出発する化合物VIIIeの調製に対し記述されている方法のひとつに従い反応させることにより得る事ができる。
式XLVII、即ちEがCOOR9である一般式XIVの出発化合物がスキーム7で表される合成方法に従い調製されることができる。
Figure 0003914575
このルートでは、Bとｎが上述の意味を持ち、Aが酸素または硫黄原子であり、R10が好適な水酸基またはチオール保護基であり、例えばBがフェニル基でｎ=０のときR10はメチル基であることができる化合物XLIVが、化合物XLVを得るために化合物XVIIIと(ステップ25)、化合物VIIIとXVIIIとから出発する化合物IIaの調製に対し記述された条件下で反応させられる。化合物XLVIは、化合物XLVと化合物IIIとを反応させ、続いて化合物IIから出発する化合物Vの調製に対し上述された方法による塩酸処理により得る事ができる(ステップ26)。化合物XLVI(ステップ27)中の保護基R10の開裂は化合物XLVIIを与える。Bがフェニル基、ｎ=0及びR10がメチル基であるとき、上述の変換はジクロロメタンまたはエチルエーテルの様な溶媒中−40℃から室温までの範囲の温度で4から24時間の間三臭化ホウ素と処理することにより実施される。
出発化合物XLIVは、市販品が入手できないとき、市販の化合物から出発して類似の化学方法により得る事ができる。例えば、クロロスルフォニル基は対応するジアゾニウム塩を二酸化硫黄ガスと処理する文献記載の方法により得る事ができる(Cornish E.J.ら、J.Pharm.Pharmac.1966年、18巻、65頁)。ジアゾニウム塩は対応する芳香族アミンから出発して得ることができる。この芳香族アミンは、市販品が入手できないとき対応するカルボン酸から出発して文献記載の方法によるアシルアジドのCurtius転移により調製される(Campiani G.ら、J.Org.Chem.、1993年、58巻、7665頁)。
出発化合物XXIIa、即ちＴ=CH2、Y-Z=CH2CH2、U=酸素、G=水素及びn=1である一般式XXIIの出発化合物は、市販の2-ハイドロキシアセトフェノンから出発して文献記載の合成方法により得る事ができる。この様に、ジヒドロベンゾピラン環
Figure 0003914575
2位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIａは、例えばAugstein J.ら(J.Med Chem.、1968年、11巻、844頁及びUrban F.J.ら(J.Heterocyclic Chem.1991年、29巻、431頁)により記載されている方法により調製されることができる。
ジヒドロベンゾピラン環の3位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIaは、例えばOkumura K.ら(Chem.Pharm.Bull.、1974年、22巻、331頁)により記載されている方法により調製されることができる。ジヒドロベンゾピラン環の4位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIａは、例えばSolladie G.ら(Synthesis、1991年、569頁)により記載されている方法により調製される事ができる。
式XXIIｂ、即ちT=単結合、Y-Z=CH2CH2、G=COOR9、U=0、
Figure 0003914575
n=1でジヒドロベンゾフラン環の2位にハイドロキシメチル基を持つ一般式XXIIの出発化合物は、文献記載の方法に従い(Eggler J.F.ら、US4703052)、好適の市販の4-ハイドロキシ安息香酸エステルから出発して得る事ができる。
式XXIIc、即ちT=単結合、Y-Z=CH2CH2、G=BrまたはCl、U=0、n=1であり、ジヒドロベンゾフラン環の3位にハイドロキシメチル基を持つ一般式XXIIの出発化合物は、化合物XLVIIIを水素化ホウ素ナトリウムのような好適の水素化金属とメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中触媒量の水の存在下20℃から溶媒が還流する温度の範囲で3から24時間の間(ステップ28)反応させる事により得る事ができる。
Figure 0003914575
化合物XLVIIIは文献記載の方法に従い調製されることができる(Boyle E.A.ら、J.Med.Chem.、1986年、29巻、894頁)。
式XXIId、即ちT=単結合、Y-Z=CH=CH、G=BrまたはCl、U=0、n=1である一般式XXIIの出発化合物は、文献記載の方法か或いは文献記載の化合物の類似の変換により得る事ができる。
Figure 0003914575
その際、ベンゾフラン環の2位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIdは、例えばDann O.らにより記述されている方法により得る事ができる(Liebigs Ann.Chem.、1982年、1836頁)。ベンゾフラン環の3位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIdは、文献記載の方法により得る事ができる好適なベンゾフラン-3-カルボン酸エステルの還元により、ステップ28に記述されている条件に従い得る事ができる(Mustafa A.、Chem.Heterocycl.Comp.、Weissberger−Taylor編集、John Wiley＆Sons社、N.Y.、1974年、29巻、114−117頁)。
出発化合物XXIXは、市販されているかまたは類似の合成方法により容易に入手できる化合物から出発して化合物XXIIの調製に対し記述されている方法のひとつにより得ることができる。
R7が水素である出発化合物IXは、例えばスキーム8に表される合成方法により調製されることができる。
Figure 0003914575
文献記載(JP03095144、1991年)の合成方法に従い容易に入手でき、R2が上述の基を表し、Wが臭素または塩素原子であることができる化合物XLIXから出発して、化合物Lが、化合物III(ステップ29)と、化合物IIとIIIから出発して化合物Vの調製に対し記載されている条件下、反応する事により調製される事ができる。例えば、ギ酸を用いて、触媒量の10％のパラジウム−チャーコールの存在下、N,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中100℃から溶媒が還流する範囲の温度で2から8時間の間、化合物Lを脱ハロゲン化することにより、化合物LIが得られることができる(ステップ30)。例えば、触媒量の5％のパラジウム−チャーコールの存在下大気圧室温でメタノール、エタノール、またはメタノールとクロロフォルムの混合物の様な好適な溶媒中1から8時間の間水素添加する事によって・化合物LIのニトロ基を還元すると、E=COOR9の化合物IXが得られる(ステップ31)。化合物LIからテトラゾール化合物LIVへの変換には、化合物Vから出発して化合物VIIを調製するために上述された方法と同じ3段階の工程(32、33及び34)が含まれる。Eが5-テトラゾリル基である化合物IXは、化合物LIから出発してD=COOR9の化合物IXの調製に対し上述された条件下、化合物LIVの水素添加により得る事ができる。
R7が水素である出発化合物XVIIIは文献記述の方法により得られる(JP 03095144、1991年)。
出発化合物XXIは、R7が水素である化合物XVIIIから出発して、最初に亜硝酸ナトリウムと、濃硫酸と水の混合物中-10℃から10℃の範囲の温度で20分から2時間の間反応させ、次に上述の反応混合物を銅粉末の存在下75℃で2時間沃化カリで処理することにより得られる。
R7がメチル基である化合物IXとXVIIIは、R7が水素である対応する化合物から出発して、文献記載の一級アミンのモノアルキル化に対する類似の化学方法により得ることができる(Johnstone R.A.W.ら、J.Chem.Soc.C、1969年、2223頁)。
出発化合物XIIは文献に記載の方法により調製されることができる(Huan F.C.ら、J.Med.Chem.1991年、34巻、1704頁)。
本発明の化合物はロイコトリエンの作用に対し顕著なアンタゴニスト活性を示し、経口で良好な生物利用能を示す。従ってこれらの化合物は、上述のメディエーターが関与している疾患の治療に有用である、抗炎症及び抗アレルギー活性を持つ。上述の化合物は、それ故にアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎のような過敏症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、腱炎、滑液包炎、乾せん及び関連の炎症の様な種々の炎症病態の予防と治療に対して人に使用することができる。
本発明の化合物はまた、心虚血、心筋梗塞、冠状動脈けい縮、心臓アナフィラキシー、脳浮腫及びエンドトキシンショックのような心血管系の病気の治療に使用してもよい。
ねらいの治療的用途に対し、本発明の化合物は、Remingtonの薬科学ハンドブック(Mack出版社、N.Y.USA)に記述されているような従来の技術と方法を用い、好適の薬学的組成物に製剤化される。前述の製剤の例としては、単位投与当たり1から1000mgの活性物質を含むカプセル、タブレット、シロップ等が挙げられる。
以下の実施例は本発明の化合物の調製を例証する。
実施例1：8-[2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
1A 4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
エタノール中(21.9ml)中2.68Ｍのナトリウムエトキサイド溶液が、乾燥エチルエーテル(20ml)と無水エタノール(20ml)との混合液中の2-ヒドロキシアセトフェノン(1.76ml、14.7mmol)とシュウ酸ジエチル(3.98ml、29.4mmol)との溶液にゆっくり添加された。混合物を還流下3時間かき混ぜた。その後、エチルエーテル(40ml)で希釈し、1M塩酸(25ml)を加え、エチルエーテル(3ｘ40ml)で抽出した。合わせたエチルエーテル層を乾燥し、溶媒を減圧下エバポレーションにより除去した。得られた残留物を無水エタノール(60ml)に溶解し、0.380mlの濃塩酸を添加した。得られた混合物を75℃で1時間かき混ぜた。その後、50mlの水をその混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。有機相を飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧下留去して粗物質を得た。ついでこれをエチルエーテルから結晶化して精製し、2.660gの表題の生成物を得た(収率83％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.41(t、3H)；4.43(q、2H)；7.08(s、1H)；7.42(t、1H)；7.59(d、1H)；7.71(ｔ、1H)；8.16(dd、1H)。
1Bエチル2-クロマンカルボキン酸エチル
4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキン酸エチル(2.Og、9.17mmol)のメタノール(60ml)−クロロフォルム(25ml)−氷酢酸(20ml)混合溶液に、10％パラジウム−チャーコールを添加し、混合液を大気圧室温下24時間水素気流下かき混ぜた。その後、触媒をろ去し、ろ液を留去した。残留物をエチルエーテルに溶解し、5％重曹水、続いて飽和食塩水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧下留去して、1.575gの表題の生成物を得た(収率84％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.38(t、3H)；2.01-2.29(sc、2H)；2.78(m、2H)；4.21(q、2H)；4.69(dd、1H)；6.82(t、1H)；6.90(d、1H)；7.01(d、1H)；7.09(ｔ、1H)。
1C 2-クロマンメタノール
2-クロマンカルボン酸エチル(1.575g、7.68mmol)のテトラヒドロフラン(75ml)−水(2ml)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.686g、18.2mmol)を少しづつ添加した。混合物を室温48時間かき混ぜた。その後、混合物を−10℃に冷却し、アセトン(47ml)を加えて室温で0.5時間かき混ぜた。次に、水(100ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、1.218gの表題の生成物を得た(収率97％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.87(m、1H)；1.94(m、1H)；2.18(br s、1H)；2.76(m、1H)；2.90(m、1H)；3.76(dd、1H)；3.85(dd、1H)；4.13(m、1H)；6.84(sc、2H)；7.07(sc、2H)。
1D 2-(ベンジロキシメチル)クロマン
60％水素化ナトリウムの鉱物油分散(0.711g、17.8mmol、予め乾燥石油エーテルで洗浄されている)の乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(30ml)のサスペンジョンに不活性気体気流下N,N-ジメチルフォルムアミド(15ml)に溶解した2-クロマンメタノール(1.218g、7.43mmol)を添加し、混合物を室温で1時間かき混ぜた。その後、ベンジルブロミド(2.12ml、17.8mmol)のN,N-ジメチルフォルムアミド(20ml)溶液と沃化テトラブチルアンモニウムの結晶を加えて、室温で18時間かき混ぜた。その後、水(10ml)が加えられ、溶媒が減圧下留去された。得られた残留物を水(70ml)とエチルエーテル(70ml)の混合物で分配抽出した。二相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した(3x70ml)。有機相を合わせ乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗物質を得た。これをシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトにより精製した。石油エーテル：エチルエーテル(9:1)で溶出し、1.569gの表題の生成物を得た(収率83％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：l.85(m、1H)；2.04(m、1H)；2.74(ｍ、1H)；2.87(m、1H)；3.61(dd、1H)；3.71(dd、1H)；4.21(m、1H)；4.62(s、2H)；6.79-6.85(sc、2H)；7.00-7.10(sc、2H)；7.25-7.36(sc、5H)。
1E 2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルバルデヒド
オキシ塩化リン(0.863ml、9.26mmol)をN-メチルフォルムアニリド(1.14ml、9.26mmol)に不活性気体気流下非常にゆっくり加え、混合物を室温で30分間かき混ぜたた。その後、2-(ベンジロキシメチル)クロマン(1.569g、6.18mmol)を添加し、65℃で1.5時間かき混ぜた。その後、混合物をジクロルメタン(30ml)で希釈し、15％酢酸ナトリウム溶液(20ml)を加えた。二相を分離し、有機相を1M HCl溶液、次に飽和食塩水で洗った。溶媒を乾燥し、減圧下エバポレーションにより溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル(10:1)で溶出し、0.921gの表題の生成物を得た(収率53％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.92(m、1H)；2.04(m、1H)；2.89(ｍ、2H)；3.70(dd、1H)；3.76(dd、1H)；4.38(ｍ、1H)；4.68(s、2H)；6.98(d、1H)；7.32-7.41(sc、5H)；7.64(sc、2H)；9.87(s、1H)。
1F 2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルボン酸
2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルバルデヒド(0.921g、3.27mmol)のアセトン溶液(5ml)に、三酸化クロム(0.326g、3.27mmol)、水(0.95ml)及び濃硫酸(0.27ml)の混合溶液から成るJones試薬を0℃で加えた。混合物を室温で18時間かき混ぜた。その後、イソプロピルアルコール(10ml)と水(50ml)の混合液を加え、エチルエーテルで抽出した(3x30ml)。有機相を乾燥し、減圧下エバポレーションにより溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル(7：3)で溶出し、0.580gの表題の生成物を得た(収率60％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.87(m、1H)；2.08(m、1H)；2.84(ｍ、2H)；3.65(dd、1H)；3.72(dd、1H)；4.29(ｍ、1H)；4.62(s、2H)；6.88(d、1H)；7.32-7.40(sc、5H)；7.82(sc、2H)。
1G 4-ブロモフェニル酢酸
4-ブロモフェノール(25ｇ、0.145mol)の100mlのクロロフォルム溶液に、0℃でトリエチルアミン(20.1ml)と無水酢酸(16.4ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた。その後、混合物を0.2M塩酸水で洗い、乾燥して溶媒を減圧下留去し、表題の化合物を無色油状物として得た(定量的収量)。
1H 5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン
4-ブロモフェニル酢酸(31.3g、0.145mol)とAlC13(47.3g)の混合物を120℃で2時間加熱した。その後、混合物を約50℃に冷却し、注意深く氷(70g)と濃塩酸(15ml)の混合物を加えた。得た混合物を100℃に加熱し、均一な溶液を得た。その後室温に冷却して酢酸エチルで抽出した(4ｘ100ml)。有機相を乾燥し、減圧下エバポレーションにより溶媒を除去した後、得られた粗物質をシリカゲルカラムを用いるクロマトにより精製した。ヘキサン：クロロフォルム(9：1)で溶出し、23.7gの表題の生成物を得た(収率76％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：2.56(s、3H)；6.78(d、1H)；7.43(dd、1H)；7.72(d、1H)；12.10(s、1H)。
1I 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノン
5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン(23.7g、0.110mol)の四塩化炭素(90ml)溶液に濃硝酸(17.2ml)を加えた。混合物を75℃で50分間かき混ぜ、次に室温に冷却した。沈殿物をろ取して、冷却四塩化炭素で洗った。減圧下乾燥し、20.9gの表題化合物を淡黄色固体として得た(73％ 収率)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：2.73(s、3H)；8.14(d、1H)；8.31(d、1H)；12.92(s、1H)。
1J 3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノン
Bの個所で記述した方法に従い、メタノール：ジクロロメタン(9:1)に溶解した5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノンから出発し、表題の化合物を臭化水素塩として得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：2.72(s、3H)；7.13(t、1H)；7.69(dd、1H)；8.08(dd、1H)。
1K N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド
2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルボン酸(0.700g、2.35mmol)のシュウ酸クロリド(5.98ml)のサスペンジョンを75℃で35分間加熱した。過剰のシュウ酸クロリドを窒素気流下留去し、得られた残留物を最少量の乾燥メチレンクロリドに溶解した。この溶液を3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノン(0.550g、2.37mmol)、ピリジン(7ml)及び乾燥メチレンクロリド(40ml)の溶液に0℃で不活性環境下添加した。得られた混合物を18時間室温でかき混ぜた。次にメチレンクロリド(40ml)で希釈し、1M HCl及び飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトによって精製した。石油エーテル：クロロフォルムを用い、極性を徐々に上げて溶出した。40％クロロフォルム溶出区分から0.732gの表題の化合物が得られた(収率72％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.92(m、1H)；2.14(m、1H)；2.70(s、3H)；2.93(m、2H)；3.70(dd、1H)；3.78(dd、1H)；4.33(m、1H)；4.62(s、2H)；7.00(ｍ、2H)；7.30-7.42(sc、5H)；7.51(d、1H)；7.70(sc、2H)；8.09(s、1H)；8.80(d、1Ｈ)；13.01(s、1H)。
1L 8-[2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
Aの個所で記述した方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物が調製され、酢酸エチルから加温結晶化により精製された(収率66％)。
1H NMR(300MHz、CDCL3)δ ppm：1.47(t、3H)；1.90(m、1H)；2.11(ｍ、1H)；2.89(m、2H)；3.67(dd、1H)；3.75(dd、1H)；4.32(m、1H)；4.49(q、2H)；4.65(s、2H)；6.95(d、1H)；7.15(s、1H)；7.30-7.40(sc、5H)；7.47(t、1H)；7.70(dd、1H)；7.78(d、1H)；7.88(dd、1Ｈ)；8.74(s、1H)；8.93(dd、1H)。
1M 8-[2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
メタノール(15ml)とテトラヒドロフラン(15ml)の混合物中の8-[2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル(0.240g、0.47mmol)のサスペンジョンに0.510mlの1M NaOH溶液を添加し、室温で1.30時間かき混ぜた。その後、混合物の溶媒を留去し、得られた残留物を水にサスペンドし、0.2M塩酸を加えてわずかに酸性のpHとした(pH＝4−5)。固形物をろ取し、メタノールで洗い、減圧下五塩化リン上で乾燥し、0.221gの表題の化合物を白色固体(283℃以上で分解)として得た(収率97％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCL3混合物)δ ppm：1.82(m、1H)；2.12(m、1H)；2.85(ｍ、2H)；3.62(dd、1H)；3.67(dd、1H)；4.23(m、1H)；4.57(s、2H)；6.85(d、1H)；7.01(s、1H)；7.20-7.30(sc、5H)；7.38(t、1H)；7.69(m、2H)；7.83(dd、1H)；8.48(dd、1H)。
実施例2： N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド
2A 6-ブロモ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1に記述された方法(Aの個所)に従い、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノン及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物が調製され、テトラヒドロフラン−エタノール混合物から結晶化により精製された(収率77％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.45(t、3H)；4.49(q、2H)；7.21(s、1H)；8.48(d、1H)；8.58(d、1H)。
2B 8-ニトロ-4-オキソ-4H-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
6-ブロモ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル(5.0g、14.6mmol)、10％パラジウム−チャーコール(0.541g)、ギ酸(7.90ml)及びN,N-ジメチルフォルムアミド(42ml)の混合物を145℃で不活性環境下5.75時間かき混ぜた。その後、混合物を冷却し、触媒をろ去し、N,N-ジメチルフォルムアミドで洗った。得られたろ液を留去して、残留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトにより精製した。ヘキサン：クロロフォルム(85：15)で溶出し、2.109gの表題の化合物を得た(収率55％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.46(t、3H)；4.50(q、2H)；7.21(s、1H)；7.61(t、1H)；8.41(dd、1H)；8.49(dd、1H)。
2C 8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド
8-ニトロ-4-オキソ-4H-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル(2.109g、8.02mmol)の無水エタノール(50ml)と無水テトラヒドロフラン(50ml)の溶液にアンモニアガスが30分間吹き込まれた。その後、混合物の溶媒を留去し、得られた固形状の残留物を濃塩酸(20ml)にサスペンドし、室温で4時間かき混ぜた。それから、混合物を水で希釈し、固形物をろ取し、水で繰り返し洗い、五塩化リン上減圧下乾燥し、表題の化合物の1.515gを得た(収率81％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：7.01(s、1H)；7.75(t、1H)；8.01(br.s、1H)；8.37(br.s、1H)；8.43(dd、1H)；8.61(dd、1H)。
2D 8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル
オキシ塩化リン(2.86ml)を0℃で乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(40ml)に非常にゆっくり加え、混合物を室温で35分間かき混ぜた。その後、8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド(1.515g、6.47mmol)のN,N-ジメチルフォルムアミド(10ml)の溶液が添加され、混合物を室温で18時間かき混ぜた。この後、反応混合物を氷水混合物(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4x40ml)。乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムによるクロマトで精製した。ヘキサン：クロロフォルム(7：3)で溶出し、1.094gの表題の化合物を得た(収率78％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：7.01(s、1H)；7.70(t、1H)；8.38(dd、1H)；8.56(dd、1H)。
2E 8-ニトロ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル(1.094g、5.06mmol)、アジ化ナトリウム(1.638g、25.3mmol)、塩化アンモニウム(1.349g、25.3mmol)及び乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(50ml)の混合物を100℃で1.25時間かき混ぜた。その後、混合物を室温に冷却し、1M塩酸水(50ml)に注ぎ、生成した沈殿物をろ取した。得られた固体を濃塩酸(12ml)にサスペンドし、室温で2.5時間かき混ぜた。この後、酸性混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(4x30ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題の化合物0.896g(収率69％)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：7.21(s、1H)；7.73(t、1H)；8.41(dd、1H)；8.55(dd、1H)。
2F 8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
実施例1(Bの個所で)に記述されている方法に従い、8-ニトロ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン(0.896g、3.46mmol)を4時間5％パラジウム−チャーコール(91mg)の存在下メタノール(65ml)、クロロフォルム(20ml)及び濃塩酸(2ml)の混合物中水素添加する事により、表題の化合物を対応する塩酸塩として得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：7.25(s、1H)；7.62(t、1H)；7.94(d、1H)；8.14(d、1H)。
2G N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド
実施例1に記述されている方法に従い(Kの個所で)、2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルボン酸及び8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピランから出発し、表題の化合物を白色固体として得た(融点214-216℃)。これをメタノールから結晶化により精製した(収率57％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCL3混合物)δ ppm：1.82(m、1H)；2.12(m、1H)；2.85(ｍ、2H)；3.62(dd、1H)；3.67(dd、1H)；4.23(m、1H)；4.58(s、2H)；6.89(d、1H)；7.18(s、1H)；7.20-7.34(sc、5H)；7.44(t、1H)；7.72(dd、2H)；7.87(dd、1H)；8.59(dd、1Ｈ)；8.80(br s、1H)。
実施例3：8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
3A トリフルオロメタンスルフォン酸2-クロマンメチル
乾燥ジクロロメタン(25ml)中の2-クロマンメタノール(0.765g、4.67mol)及びピリジン(1.05ml)の混合物に0℃、不活性環境下トリフルオロメタンスルフォン酸無水物(1.10ml、6.53mmol)を添加した。この混合物を0℃で18時間かき混ぜ、次にジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(25ml)を加えて、水相をジクロロメタンで抽出した(3x20ml)。有機相を合わせて、1N HCl、5％NaHCO3及び飽和食塩水の順で洗った。乾燥して、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムによるクロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9：1)の混合物で溶出し1.381gの表記の化合物を得た(収率82％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.90(m、1H)；2.05(m、1H)；2.82(m、1H)；2.93(m、1H)；4.33(m、1H)；4.64(d、2H)；6.86(m、2H)；7.07(m、2H)。
3B 2-(3-フェニルプロピル)クロマン
結晶よう素の存在する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中のマグネシウム(0.304g、12.6mmol)のサスペンジョンに、2-ブロモエチルベンゼン(1.72ml、12.6mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(12ml)溶液を不活性環境下滴下した。ブロミドの添加中に始まった反応を室温で2.5時間放置した。その後、CuBr・(CH3)2S(163mg、0.79mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液とトリフルオロメタンスルフォン酸2-クロマンメチルのテトラヒドロフラン(5ml)溶液を0℃で次々に加えた。混合物を0℃で2.5時間かき混ぜた。この後、混合物をジクロロメタン(25ml)と塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)の混合物にゆっくり注いだ。二相を分離して、水相をジクロロメタンで抽出した(4x25ml)。抽出有機相を合わせ、乾燥して溶媒を減圧下留去した。得られた粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトで精製した。ヘキサン：ジクロロメタン、9:1で溶出し、0.990gの表題の化合物を得た(収率85％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60-2.00(sc、6H)；2.67(t、2H)；2.70-2.88(sc、2H)；3.98(m、1H)；6.80(m、2H)；7.03(m、2H)；7.17-7.28(sc、5H)。
3C 2-(3-フェニルプロピル)-6-クロマンカルバアルデヒド
実施例1(Eの個所で)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)クロマンから出発して、表題の化合物を調製した(収率66％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60-2.00(sc、6H)；2.68(t、2H)；2.82(m、2H)；4.08(m、1H)；6.88(d、1H)；7.18(m、3H)；7.26(m、2H)；7.60(m、2H)；9.81(s、1H)。
3D 2-(3-フェニルプロピル)-6-クロマンカルボン酸
実施例1(Fの個所で)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-6-クロマンカルバアルデヒドから出発して、表題の化合物を調製した(収率66％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.70-2.10(sc、6H)；2.73(t、2H)；2.88(m、2H)；4.12(m、1H)；6.87(d、1H)；7.20(m、3H)；7.31(m、2H)；7.88(m、2H)。
3E N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド
実施例1(Kの個所で)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-6-クロマンカルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した(収率45％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.65-2.10(sc、6H)；2.70(s、3H)；2.73(m、2H)；2.88(m、2H)；4.10(m、1H)；6.89(d、1H)；6.99(t、1H)；7.20-7.35(sc、5H)；7.51(d、1H)；7.68(m、2H)；8.58(br.s、1H)；8.79(d、1H)；13.01(s、1H)。
3F 8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1(Aの個所で)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製し、クロロフォルムにより溶出するシリカゲルカラムクロマトにより精製した(収率47％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.48(t、3H)、1.65-2.10(sc、6H)；2.71(t、2H)；2.89(m、2H)；4.10(ｍ、1H)；4.50(q、2H)；6.90(d、1H)；7.17(s、1H)；7.20-7.35(sc、5H)；7.48(t、1H)；7.70(dd、1H)；7.79(d、1H)；7.88(dd、1H)；8.74(s、1H)；8.93(dd、1H)。
3H 8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1(Mの個所で)に記述されている方法に従い、8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を白色固体として得た(融点325-326℃、収率80％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCl3混合物)δ ppm：1.65-2.10(sc、6H)；2.73(t、2H)；2.90(m、2H)；4.10(ｍ、1H)；6.89(d、1H)；7.09(s、1H)；7.20-7.35(sc、5H)；7.47(t、1H)；7.77(m、2H)；7.92(dd、1H)；8.56(dd、1H)。
実施例4： N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド
実施例2に記述されている方法に従い(Kの個所で)、2-(3-フェニルプロピル)-6-クロマンカルボン酸及び8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピランから出発し、表題の化合物を白色固体として得た(370℃以上の高い温度で分解)。これをメタノールから結晶化により精製した(収率65％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCL3混合物)δ ppm：1.65-2.10(sc、6H)；2.71(t、2H)；2.90(m、2H)；4.11(m、1H)；6.89(d、1H)；7.15-7.35(sc、6H)；7.49(t、1H)；7.79(m、2H)；7.95(d、1H)；8.60(d、1H)。
実施例5：8-[2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
5A (4-ブロモ-2-フォルミル)フェニロキシアセトニトリル
5-ブロモサリチルアルデヒド(5ｇ、24.8mmol)、炭酸カリウム(3.78ｇ、26.8mmol)及びN,N-ジメチルフォルムアミド(70m1)の混合物にN,N-ジメチルフォルムアミド(10ml)中クロロアセトニトリル(1.87ｇ、24.8mmol)の溶液を加え、次に触媒量のよう化カリウムを加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間かき混ぜた。次に水(50ｍｌ)を加え、酢酸エチルで抽出した(4x75ml)。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下除き、5.126gの表題の化合物を得た(収率98％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：4.93(s、2H)、；7.01(d、1H)；7.73(dd、1H)；8.00(d、1H)。
5B 5-ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸
(4-ブロモ-2-フォルミル)フェニロキシ-アセトニトリル(5.11g、21.3mmol)、水酸化カリウム(6.Og)及び無水エタノール(250ml)の混合物を24時間還流した。その後、水(75ml)で希釈し、1M塩酸で酸性とした。溶媒を減圧下留去し、得た水溶液を酢酸エチルで抽出した(4ｘ100ml)。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題の化合物を黄色固体として得た(融点249-252℃、収率98％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCl3混合物)δ ppm：7.50(m、3H)；7.80(s、1H)。
5C 5-ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸 エチル
5-ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸(5.01g、20.8mmol)の無水エタノール溶液(150ml)に濃硫酸(15ml)を加え、混合物を2時間かき混ぜながら還流した。この後、溶媒を減圧下留去し、得た残留物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した(4x100ml)。混合物を乾燥し、溶媒を減圧下留去して5.19gの表題の化合物を白色固体として得た(融点58-60℃、収率93％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.34(t、3H)、；4.35(q、2H)；7.39(m、3H)；7.71(d、1H)。
5D (5-ブロモ-2-ベンゾフラニル)メタノール
5-ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸 エチル(2.20ｇ、8.19mmol)のテトラヒドロフラン(75ml)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.24g)を加えて、数滴の水を加えた。混合物をかき混ぜながら18時間還流した。その後、数滴の濃塩酸を加えた。溶媒を留去して、得た残留物を水で希釈しエチルエーテルで抽出した(3x75ml)。溶媒を乾燥した後、減圧下留去し、得た粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトで精製した。石油エーテル：クロロフォルム(60：40)で溶出し、1.19gの表題の化合物を白色固体として得た(融点101-103℃、64％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.10(br.s、1H)；4.76(s、2H)；6.60(s、1H)；7.33(m、2H)；7.66(s、lH)。
5E 2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル
5-ブロモ-2-ベンゾフラニルメタノール(1.19g、5.24mmol)、シアン化銅(Ｉ)(0.470g、5.25mmol)及びN-メチルピロリジノン(15ml)の溶液を200℃で3.5時間かき混ぜた。次にエチレンジアミン(6g)の水溶液(80ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3x75ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得た粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトで精製し、極性を上げながらｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、0.671gの表題の化合物を黄色固体として得た(融点113-114℃、収率74％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：4.82(ｓ、2H)；6.74(s、1H)；7.54(m、2H)；7.87(s、1H)。
5F 2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル
水素化カリウム(0.990g、5.04mmol)の20％鉱物油の分散を無水ヘキサンによりデカントで洗い、次に無水ベンゼン(25ml)にサスペンドした。このサスペンジョンに0℃で不活性環境下2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル(0.671mg、3.89mmol)のベンゼン(10ml)溶液を加え、室温で15分間かき混ぜた。次にベンジルブロミド(0.825ml)と触媒量の沃化テトラブチルアンモニウムを加えた。混合物を室温で4時間かき混ぜ、次に水を加えて(50ml)酢酸エチルで抽出した(4x50ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得た粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトで精製し、極性を上げながらｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、1.087gの表題の化合物を黄色油状物として得た(収率82％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：4.54(ｓ、2H)；4.55(s、2H)；6.66(s、1H)；7.28(m、5H)；7.45(s、2H)；7.79(s、1H)。
5G 2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボン酸
2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル(1.087g、4.13mmol)のエタノール(150ml)溶液に35％NaOH(55ml)を添加し、3時間かき混ぜながら還流した。その後、混合物を1MHClで酸性化し、溶媒を留去して残留物を酢酸エチルで抽出した(4x100ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して1.165gの表題の化合物を白色固体として得た(融点129-132℃、定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：4.67(ｓ、4H)；6.81(s、1H)；7.40(m、5H)；7.56(d、1H)；8.12(d、1H)；8.41(s、1H)。
5H N-(3-アセチル-2-ハイドロキシフェニル)-2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1(Kの個所)に記述の方法に従い、2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボン酸と3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点92-94℃)として得た。これをシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率98％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.58(ｓ、3H)；4.60(s、4H)；6.74(d、1H)；6.91(t、1H)；7.34(m、5H)；7.41(d、1H)；7.51(d、1H)；7.82(d、1H)；8.10(d、1H)；8.63(s、1H)；8.73(d、1H)。
5I 8-[2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ハイドロキシフェニル)-2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミドとシュウ酸ジエチルから出発して、8-[2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルが調製され、次に実施例1(Mの個所)に述べる方法に従い加水分解を行い、表題の化合物を白色固体として得た(融点215-218℃(全体的収率65％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：4.61(ｓ、2H)；4.72(s、2H)；6.97(s、1H)；7.11(s、1H)；7.38(m、5H)；7.57(t、1H)；7.76(d、1H)；7.93(d、1H)；8.02(d、1H)；8.09(d、1H)；8.38(s、1H)。
実施例6：8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
6A 4-アリロキシ安息香酸エチル
4-ヒドロキシ安息香酸エチル(10.0g、60.2mmol)と炭酸カリウム(8.32g、60.2mmol)のアセトン(50ml)混合物にアリルブロミド(7.22ml、66.2mmol)が添加され、混合物を18時間還流した。その後、炭酸カリウムをろ去し、溶媒を減圧下留去し、12.3gの表題の化合物のみを含む粗物質を得た(収率99％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.36(t、3H)；4.32(q、2H)；4.54(d、2H)；5.28(dd、1H)；5.40(dd、1H)；6.03(m、1H)；6.90(d、2H)；7.98(d、2H)。
6B 3-アリル-4-ヒドロキシ安息香酸 エチル
4-アリロキシ安息香酸 エチル(10.0g、48.5mmol)及びN,N-ジメチルアニリン(20ml)の混合物を48時間200℃でかき混ぜ、その後酢酸エチル(150ml)で希釈し、1M塩酸で洗った。溶媒を乾燥して留去した後、得た粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトにより精製した。ｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒(95：5)で溶出し、6.85gの表題の化合物を得た(収率69％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.37(t、3H)；3.45(d、2H)；4.35(q、2H)；5.14(d、2H)；6.02(m、1H)；6.89(d、1H)；7.81(dd、1H)；7.83(s、1H)。
6C 2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル
3-アリール-4-ヒドロキシ安息香酸 エチル(6.74g、32.7mmol)のクロロフォルム(105ml)の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(11.40g、66.1mmol)を添加し、混合物を4時間かき混ぜながら還流した。その後、溶媒を留去し、粗物質を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH溶液で洗った。溶媒を乾燥後留去し、得た粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトで精製した。ｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒(90：10)で溶出し、5.95gの表題の化合物を得た(収率82％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.35(t、3H)；3.02(dd、1H)；3.20(dd、1H)；3.74(dd、1H)；3.84(dd、1H)；4.29(q、2H)；4.95(m、1H)；6.69(d、1H)；7.78(s、1H)；7.79(d、1H)。
6D 2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1(Dの個所)に記述した方法に従い、2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル及びベンジルブロミドから出発して、表題の化合物を得た。これをｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒(95：5)で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率65％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.32(t、3H)；2.93(dd、1H)；3.13(dd、1H)；3.55(dd、1H)；3.59(dd、1H)；4.27(q、2H)；4.51(dd、2H)；4.94(m、1H)；6.75(d、1H)；7.19-7.27(sc、5H)；7.78(s、1H)；7.85(dd、1H)。
6E 2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸
2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸 エチル(1.62g、5.47mmol)のメタノール(70ml)溶液に、1M水酸化リチウム溶液を加えた(54.7ml)。混合物を3時間かき混ぜながら還流した。その後1M塩酸で中和し、メタノールを減圧下留去した。得た粗物質を水(20ml)にサスペンドし、酢酸エチルで抽出した(4x25ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、1.436gの表題の化合物を得、メタノールから結晶化して精製した(収率97％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.02(dd、1H)；3.26(dd、1H)；3.65(dd、1H)；3.68(dd、1H)；4.60(dd、2H)；5.05(m、1H)；6.82(d、1H)；7.22-7.33(sc、5H)；7.90(s、1H)；7.94(d、1H)。
6F N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発し、表題の化合物を黄色固体(融点103-105℃)として得、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率74％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.64(s、3H)；3.06(dd、1H)；3.31(dd、1H)；3.66(dd、1H)；3.70(dd、1H)；4.61(dd、2H)；5.06(m、1H)；6.86(d、1H)；6.85(t、1H)；7.26-7.34(sc、5H)；7.46(d、1H)；7.72(d、1H)；7.74(s、lH)；8.53(s、lH)；8.74(d、1H)；12.96(s、1H)。
6G エチル 8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点166-168℃)として得、エタノールから結晶化して精製した(収率73％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.47(t、3H)；3.12(dd、1H)；3.36(dd、1H)；3.70(dd、1H)；3.73(dd、1H)；4.50(q、2H)；4.63(dd、2H)；5.11(m、1H)；6.91(d、1H)；7.15(s、1H)；7.30-7.38(sc、5H)；7.47(t、1H)；7.79(d、1H)；7.87(s、lH)；7.88(d、1H)；8.73(s、lH)；8.92(d、1H)。
6H 8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点184-188℃)として得た(収率60％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCl3混合物)δ ppm：3.12(dd、1H)；3.36(dd、1H)；3.70(dd、1H)；3.73(dd、1H)；4.63(s、2H)；5.11(m、1H)；6.91(d、1H)；7.10(s、1H)；7.30-7.38(sc、5H)；7.49(t、1H)；7.82(d、1H)；7.85(s、1H)；7.90(dd、1H)；8.73(dd、1H)。
実施例7： N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
7A N-[4-オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
エチル 8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル(528mg、1.06mmol)のメタノール(25ml)と無水テトラヒドロフラン(25ml)の混合溶液に、アンモニアガスを30分間吹き込まれた。エバポレーションにより溶媒を留去し、得た固形残さをテトラヒドロフラン：メタノール(1:1)混合液(15ml)に溶解し、濃塩酸(0.5ml)を添加した。混合物を1.5時間かき混ぜながら還流し、次に溶媒を減圧下留去した。得た粗物質を水にサスペンドし、不溶性の固体をろ取し、水で繰り返し洗い5酸化リン上真空下で乾燥し、527mgの表題の化合物を得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、DMSO混合物)δ ppm：3.08(dd、1H)；3.36(dd、1H)；3.70(m、2H)；4.57(s、2H)；5.12(m、1H)；6.84(s、1H)；6.92(d、1H)；7.28-7.38(sc、5H)；7.53(t、1H)；7.83-7.89(sc、4H)；8.24(br.s、1H)；8.32(d、1H)；8.65(br.s、lH)。
7B N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例2(Dの個所で)に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミドから出発して、表題の化合物が調製され、エーテル：クロロフォルム混合溶媒により極性を徐々に上げて溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率56％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.12(dd、1H)；3.35(dd、1H)；3.71(m、2H)；4.64(dd、2H)；5.10(m、1H)；6.85(s、1H)；6.92(d、1H)；7.28-7.35(sc、5H)；7.50(t、1H)；7.73(d、1H)；7.77(s、1H)；7.88(dd、1H)；8.30(s、1H)；8.83(d、1H)。
7C N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド(300mg、0.66mmol)、アジ化ナトリウム(129mg、1.99mmol)、塩化アンモニウム(107mg、1.99mmol)及び乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(10ml)の混合物を100℃で1.25時間かき混ぜた。その後、混合物を室温に冷却し、1M塩酸溶液(10ml)に注いだ。生成した沈殿物をろ取し、111mgの表題化合物を白色固体(融点200-202℃)として得た。これをメタノール：ジクロロメタン混合物から結晶化により精製した(収率68％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.09(dd、1H)；3.37(dd、1H)；3.70(m、2H)；4.58(s、2H)；5.13(m、1H)；6.94(d、1H)；7.14(s、1H)；7.28-7.35(sc、5H)；7.57(t、1H)；7.87-7.95(m、3H)；8.25(dd、1H)；10.00(s、1H)。
実施例8： 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
8A 2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル
実施例3(Aの個所)で記述されている方法に従い、2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を得た(収率88％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.38(t、3H)；3.07(dd、1H)；3.44(dd、1H)；4.34(q、2H)；4.60(dd、1H)；4.67(dd、1H)；5.17(m、1H)；6.84(d、1H)；7.90(s、1H)；7.91(d、1H)。
8B 2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル
実施例3(Bの個所)に記述されている方法に従い、2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル及び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を得た。これを、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル(95：5)で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率75％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.31(t、3H)；1.60-1.83(m、4H)；2.60(t、2H)；2.73(dd、1H)；3.15(dd、1H)；4.29(q、2H)；4.74、(m、1H)；6.70(d、1H)；7.10-7.29(sc、5H)；7.80(s、1H)；7.82(d、1H)。
8C 2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸
実施例6(Eの個所)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率98％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：1.60-1.85(m、4H)；2.62(t、2H)；2.76(dd、1H)；3.21(dd、1H)；4.78(m、1H)；6.65(d、1H)；7.10-7.29(sc、5H)；7.81(sc、2H)。
8D N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した(収率60％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60-1.85(m、4H)；2.55(s、3H)；2.63(t、2H)；2.80(dd、1H)；3.22(dd、1H)；4.79(m、1H)；6.71(d、1H)；6.86(t、1H)；7.11-7.25(sc、5H)；7.38(d、1H)；7.62(d、1H)；7.64(S、1H)；8.34(s、1H)；8.66(d、1H)。
8E 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。これを加熱したエタノールから結晶化して精製した(収率67％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.45(t、3H)；1.70-1.92(m、4H)；2.71(t、2H)；2.93(dd、1H)；3.38(dd、1H)；4.50(q、2H)；4.93(ｍ、1H)；6.85(d、1H)；7.16(s、1H)；7.18-7.32(sc、5H)；7.47(t、1H)；7.77(dd、1H)；7.84(ｓ、1H)；7.87(dd、1H)；8.71(s、1H)；8.93(dd、1H)。
8F 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として調製した(融点184-185℃)。これをメタノールから温浸により精製した(41％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.65-1.85(m、4H)；2.68(t、2H)；2.91(dd、1H)；3.38(dd、1H)；4.95(ｍ、1H)；6.88(d、1H)；6.94(s、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.54(t、1H)；7.83(dd、1H)；7.88(m、2H)；8.07(dd、1H)；10.01(s、1H)。
実施例9：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
9A N-[4-オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例7(Aの個所)に記述されている方法に従い、8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-２-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収率)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.65-1.85(m、4H)；2.68(t、2H)；2.91(dd、1H)；3.38(dd、1H)；4.95(ｍ、1H)；6.85(ｓ、1H)；6.88(ｄ、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.55(t、1H)；7.82-7.95(ｍ、3H)；8.24(br.s、1H)；8.30(d、1H)；8.75(br.s、1H)。
9B N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例2(Dの個所)に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミドから出発して表題の化合物を得た。これを、石油エーテル：エチルエーテルの混合物で極性を上げながら溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率55％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.70-1.95(m、4H)；2.71(t、2H)；2.90(dd、1H)；3.34(dd、1H)；5.00(ｍ、1H)；6.80(ｓ、1H)；6.84(ｄ、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.48(t、1H)；7.70(d、1H)；7.74(s、1H)；7.86(d、1H)；8.32(s、1H)；8.80(d、1H)。
9C N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例7(Cの個所)に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミドから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点234-235℃)として調製した。これをメタノール：ジクロロメタン混合物から結晶化して精製した(収率61％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.65-1.85(m、4H)；2.66(t、2H)；2.92(dd、1H)；3.39(dd、1H)；4.96(ｍ、1H)；6.90(d、1H)；7.14(s、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.56(t、1H)；7.87(dd、1H)；7.90(d、1H)；7.92(s、1H)；8.24(dd、1H)；9.98(s、1H)。
実施例10：8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
10A 2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
ベンジルメルカプタン(0.992ml、8.47mmol)の無水エタノール(10ml)に不活性環境下水酸化カリウム(0.712g、12.7mmol)の無水エタノール(10ml)溶液を加えた。室温で撹拌下15分後、トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル(3.00g、8.47mmol)のエタノール溶液(15ml)を加えた。得た混合物を室温で24時間かき混ぜた。その後溶媒を減圧下留去し、得た残留物を水(50ml)と酢酸エチル(50ml)の混合物に分配し、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下留去して、2.810gの表題の化合物を暗色油状物として得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.34(t、3H)；2.68(dd、1H)；2.77(dd、1H)；2.98(dd、1H)；3.25(dd、1H)；3.78(s、2H)；4.31(q、2H)；4.92(m、1H)；6.76(d、1H)；7.19-7.27(sc、5H)；7.82(s、1H)；7.86(dd、1H)。
10B 2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸
2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.70g、8.53mmol)のエタノール(100ml)溶液に1M水酸化カリウム(42.6ml)溶液を加えた。混合物を3時間攪拌しながら還流し、その後、1M塩酸で中和し、エタノールを減圧下留去した。得た粗物質を水(30ml)にサスペンドし、酢酸エチルで抽出した(4x30ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、2.172gの表題の化合物を褐色固体として得た(融点125-127℃、収率85％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.70(dd、1H)；2.81(dd、1H)；3.02(dd、1H)；3.32(dd、1H)；3.79(s、2H)；4.98(m、1H)；6.80(d、1H)；7.20-7.27(sc、5H)；7.89(s、1H)；7.97(d、1H)。
10C N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボキシアミド
実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発し、表題化合物を黄色固体(融点119-121℃)として調製した。これを、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル(90：10)の混合物で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率86％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.61(s、3H)；2.68(dd、1H)；2.80(dd、1H)；3.06(dd、1H)；3.34(dd、1H)；3.79(ｓ、3H)；4.95(m、1H)；6.83(d、1H)；6.93(t、1H)；7.21-7.35(sc、5H)；7.46(d、1H)；7.72(d、1H)；7.73(s、1H)；8.53(s、1H)、8.74(ｄ、1H)。
10D 8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド及び蓚酸ジエチルから出発し、表題化合物を淡黄色固体(融点175-177℃)として調製した。これを、クロロフォルムで溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率81％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.47(t、3H)；2.72(dd、1H)；2.34(dd、1H)；3.09(dd、1H)；3.38(dd、1H)；3.80(ｓ、3H)；4.49(q、2H)；4.99(m、1H)；6.85(d、1H)；7.12(s、lH)；7.21-7.35(sc、5H)；7.43(t、1H)；7.76(d、1H)；7.80(s、1H)；7.85(d、1H)；8.70(s、1H)、8.89(ｄ、1H)。
10E 8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発し、表題化合物を黄色固体(融点122-125℃)として調製した(収率81％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：2.80(d、2H)；3.05(dd、1H)；3.20(dd、1H)；3.85(s、3H)；5.08(m、1H)；6.91(ｓ、1H)；6.92(d、1H)；7.27(m、1H)；7.34(d、4H)；7.54(t、1H)；7.86(d、1H)；7.88(d、1H)；7.90(s、1H)；8.08(dd、1H)；10.04(s、1H)。
実施例11：8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
11A 2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
実施例1(Dの個所)に記述されている方法に従い、2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル及び4'-フルオロベンジルブロミドから出発し、表題化合物を調製した。これを、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル(95：5)の混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率68％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.34(t、3H)；2.99(dd、1H)；3.23(dd、1H)；3.62(dd、1H)；3.68(dd、1H)；4.30(q、2H)；4.52(dd、2H)；5.03(m、1H)；6.79(d、1H)；7.00(t、2H)；7.26(dd、2H)；7.83(s、1H)；7.87(dd、1H)。
11B 2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸
実施例6(Eの個所)に記述されている方法に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を調製した。これをメタノールから結晶化して精製した(収率94％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.01(dd、1H)；3.27(dd、1H)；3.65(m、2H)；4.58(dd、2H)；5.05(m、1H)；6.81(d、1H)；7.00(t、2H)；7.27(dd、2H)；7.86(s、1H)；7.92(dd、1H)；12.20(br.signal,1H)。
11C N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸から出発して、表題の化合物を得、これをｎ-ヘキサン：クロロフォルム(1：1)の混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率81％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.60(s、3H)；3.05(dd、1H)；3.30(dd、1H)；3.65(m、2H)；4.58(dd、2H)；5.05(m、1H)；6.84(d、1H)；6.92(t、1H)；7.01(t、2H)；7.27(m、2H)7.43(d、1H)；7.71(ｄ、1H)；7.73(s、1H)；8.51(s、1H)；8.71(d、1H)；12.96(s,1H)。
11D 8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を得、これをｎ-ヘキサン：クロロフォルム(1：2)の混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率53％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.46(t、3H)；3.10(dd、1H)；3.35(dd、1H)；3.70(m、2H)；4.49(q、2H)；4.58(dd、2H)；5.10(ｍ、1H)；6.88(d、1H)；7.01(t、2H)；7.13(s、1H)7.30(m、2H)；7.44(t、1H)；7.77(dd、1H)；7.83(s、1H)；7.87(d、1H)；8.71(s、1H)；8.90(d,1H)。
11E 8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点195-197℃)として調製した。これをメタノールから結晶化して精製した。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.10(dd、1H)；3.37(dd、1H)；3.68(d、2H)；4.56(s、2H)；5.12(m、1H)；6.91(d、1H)；6.95(s、1H)；7.17(t、2H)；7.38(t、2H)；7.54(t、1H)；7.88(sc、3H)；8.08(dd、1H)；10.03(s、1H)。
実施例12：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
12A N-[4-オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル(1.219g、2.36mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(100ml)溶液に、-20℃で飽和アンモニアメタノール溶液(12ml、約4M溶液)を添加した。得た混合物を0℃で4時間かき混ぜた。それから溶媒を留去して、1.158gの表題の化合物を得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.09(dd、1H)；3.35(dd、1H)；3.67(s、2H)；4.56(s、2H)；5.11(m、1H)；6.87(s、1H)；6.92(d、1H)；7.18(t、2H)；7.38(t、2H)；7.53(t、1H)；7.84(sc、3H)；8.25(br.s、1H)；8.38(d、1H)8.60(br.s、1H)；10.25(s、1H)。
12B N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例2(Dの個所)に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミドとオキシ塩化リンとをDMF中0℃で0.5時間反応させて、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：クロロフォルム(1：1)の混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率77％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.10(dd、1H)；3.33(dd、1H)；3.70(m、2H)；4.59(dd、2H)；5.10(m、1H)；6.82(s、1H)；6.89(d、1H)；7.02(t、2H)；7.38(m、2H)；7.48(t、1H)；7.72(dd、1H)；7.78(s、1H)；7.88(d、1H)；8.35(s、1H)；8.79(d、1H)。
12C N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例7(Cの個所)で記述した方法に従い、N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミドから出発して、表題の化合物を白色固体(融点229-232℃)として得た。これをエチルエーテルで温浸して精製した(収率77％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.12(dd、1H)；3.40(dd、1H)；3.72(d、2H)；4.60(dd、2H)；5.12(m、1H)；6.93(d、1H)；7.05(t、2H)；7.25(s、1H)；7.33(m、2H)；7.52(t、1H)；7.89(d、1H)；7.92(s、1H)；7.96(dd、1H)8.73(d、1H)；10.05(s、1H)。
実施例13： 8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
13A 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
実施例5に記述されている方法(Cの個所)に従い、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸から出発して、表題の化合物を調製した(収率87％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.39(t、3H)；4.37(q、2H)；7.04(d、1H)；7.89(dd、1H)；8.06(d、1H)。
13 B4-アリロキシ-3-クロロ安息香酸 エチル
実施例6に記述されている方法(Aの個所)に従い、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸エチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率91％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.39(t、3H)；4.37(q、2H)；4.69(d、2H)；5.35(dd、1H)；5.49(dd、1H)；6.07(m、1H)；6.94(d、1H)；7.91(dd、1H)；8.07(d、1H)。
13C 3-アリル-5-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸 エチル
実施例6に記述されている方法(Bの個所)に従い、4-アリロキシ-3-クロロ安息香酸エチルから出発して、表題の化合物を調製し、減圧下(0.2トール)蒸留により精製した(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.38(t、3H)；3.45(d、2H)；4.35(q、2H)；5.09(d、1H)；5.14(d、1H)；6.01(m、1H)；7.76(d、1H)；7.92(d、1H)。
13D 7-クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル
実施例6に記述されている方法(Cの個所)に従い、3-アリル-5-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸 エチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率80％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.37(t、3H)；3.19(dd、1H)；3.33(dd、1H)；3.78(dd、1H)；3.97(dd、1H)；4.33(q、2H)；5.09(m、1H)；7.74(d、1H)；7.85(d、1H)。
13E 7-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル
実施例3に記述されている方法(Aの個所)に従い、7-クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.38(t、3H)；3.20(dd、1H)；3.53(dd、1H)；4.32(q、2H)；4.67(dd、1H)；4.77(dd、1H)；5.28(m、1H)；7.76(d、1H)；7.88(d、1H)。
13F 7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチル
実施例3に記述されている方法(Bの個所)に従い、7-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル及び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を調製し、これを石油エーテル：酢酸エチル(95:5)の混合溶媒で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率58％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.36(t、3H)；1.70-1.92(ｍ、4H)；2.68(t、2H)；2.91(dd、1H)；3.34(dd、1H)；4.32(q、2H)；4.95(m、1H)；7.15-7.30(sc、5H)；7.71(d、1H)7.86(d、1H)。
13G 2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸
実施例6に記述されている方法(Eの個所)に従い、7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率92％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：1.70-1.92(ｍ、4H)；2.70(t、2H)；2.95(dd、1H)；3.40(dd、1H)；4.99(m、1H)；7.15-7.30(sc、5H)；7.73(d、1H)7.83(d、1H)。
13H N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1に記述されている方法(Kの個所)に従い、7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸から出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルム(1:1)の混合溶媒で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率84％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60-1.88(m、4H)；2.50(s、3H)；2.63(t、2H)；2.82(dd、1H)；3.24(dd、1H)；4.84(m、1H)；6.79(t、1H)7.11-7.25(sc、5H)；7.29(d、1H)；7.45(s、1H)；7.63(s、1H)；8.38(s、1H)；8.58(d、1H)。
13I 8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミドから出発し、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系で極性を上げながら溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率57％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.47(t、3H)；1.76-1.96(m、4H)；2.72(t、2H)；3.01(dd、1H)；3.44(dd、1H)；4.51(q、2H)；5.03(m、1H)；7.16(s、1H)7.19-7.33(sc、5H)；7.47(t、1H)；7.71(s、1H)；7.79(s、1H)；7.89(dd、1H)；8.66(s、1H)；8.88(dd、1H)。
13J 8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を白色固体(融点224-225℃)として調製した。これをクロロフォルム：メタノールの混合溶媒系(98:2)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率54％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCl3混合物)δ ppm：1.75-1.95(m、4H)；2.73(t、2H)；3.02(dd、1H)；3.46(dd、1H)；5.04(ｍ、1H)；7.15(s、1H)；7.19-7.32(sc、5H)；7.50(t、1H)；7.74(d、1H)；7.85(d、1H)；7.94(dd、1H)；8.53(dd、1H)。
実施例14 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
14A 酢酸4-フルオロフェニル
実施例1(Gの個所)に記述されている方法に従い、4-フルオロフェノールから出発して、表題の化合物を無色油状物として得た(収率94％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.29(s、3H)；7.06(m、4H)。
14B 5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン
実施例1に記述されている方法(Hの個所)に従い、酢酸4-フルオロフェニルから出発して、表題の化合物を白色固体(融点55-58℃)として得た。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(9:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率78％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.62(s、3H)；6.95(dd、1H)；7.22(dt、1H)；7.40(dd、1H)；11.98(ｓ、1H)。
14C 5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノン
実施例1に記述されている方法(Ｉの個所)に従い、5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を黄色固体として得た。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(1:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率52％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.72(s、3H)；7.81(dd、1H)；7.96(d、1H)；12.62(ｓ、1H)。
14D 3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン
実施例1に記述されている方法(Bの個所)に従い、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノンから出発して、表題の化合物を得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：2.55(s、3H)；6.68(dd、1H)；7.84(dd、1H)。
14E N-(3-アセチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1に記述されている方法(Kの個所)に従い、2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(1:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率79％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.70-1.95(ｍ、4H)；2.58(s、3H)；2.70(t、2H)；2.89(dd、1H)；3.31(dd、1H)；4.79(m、1H)；6.72(d、1H)；7.11-7.25(sc、5H)；7.40(d、1H)；7.62(d、1H)；7.65(s、1H)；8.19(s、1H)；8.66(d、1H)。
14F 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を得た。これをエタノールから結晶化により精製した(収率55％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.48(t、3H)；1.70-1.92(ｍ、4H)；2.79(t、2H)；2.90(dd、1H)；3.32(dd、1H)；4.48(q、2H)；4.90(m、1H)；6.80(d、1H)；7.08(s、1H)；7.18-7.32(sc、5H)；7.42(dd、1H)；7.69(dd、1H)；7.77(s、1H)；8.70(dd、1H)；8.71(s、1H)。
14G 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法に従い(Mの個所)、8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を白色固体(融点183-185℃)として調製した。これをクロロフォルム：メタノールの混合溶媒系(95:5)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率66％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.65-1.85(ｍ、4H)；2.64(t、2H)；2.87(dd、1H)；3.31(dd、1H)；4.91(ｍ、1H)；6.83(d、1H)；6.87(s、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.49(dd、1H)；7.80(d、1H)；7.82(s、1H)；8.14(dd、1H)；10.17(s、1H)。
実施例15： 8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
15A 4-アリロキシ-2-クロロベンゾニトリル
実施例6(Aの個所)で記述されている方法に従い、2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、表題の化合物を白色固体(融点50-52℃)として得た(98％収率)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：4.59(m、2H)；5.35(dd、1H)；5.40(dd、1H)；6.00(ｍ、1H)；6.88(dd、1H)；7.03(d、1H)；7.59(d)。
15B 5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル及び3-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル
実施例6(Bの個所)で記述されている方法に従い、4-アリロキシ-2-クロロベンゾニトリルから出発して、5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル及び3-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルの混合物が得られた。2種の異性体はシリカゲルカラムによるクロマトで分離された。石油エーテル：エチルエーテルの混合物(8:2)で溶出し、異性体5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(収率39％)が得られ、石油エーテル：エチルエーテルの混合物(6：4)で溶出し、異性体3-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(収率51％)が得られた。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm(異性体5)：3.39(ｄ)、5.12-5.28(ｍ、2H)；5.98(ｍ、1H)；7.03(ｓ、1H)；7.44(ｓ、1H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm(異性体3)：3.61(ｄ)、5.07-5.18(ｍ、2H)；5.95(ｍ、1H)；6.86(ｄ、1H)；7.46(ｄ、1H)。
15C 4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル
実施例6に記述されている方法(Cの個所)に従い、3-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(92％収率)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.14(dｄ、1H)、3.32(dd、1H)；3.79(dd、1H)；3.91(dd、1H)；5.08(m、1H)；6.72(d、1H)；7.41(d、1Ｈ)。
15D 4-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル
実施例3に記述されている方法(Aの個所)に従い、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(64％収率)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.19(dｄ、1H)、3.50(dd、1H)；4.68(dd、1H)；4.70(dd、1H)；5.30(m、1H)；6.81(d、1H)；7.50(d、1Ｈ)。
15E 4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル
実施例3に記述されている方法(Bの個所)に従い、4-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル及び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：エチルエーテルの混合溶媒系(95:5)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率68％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.65-1.90(ｍ、4H)；2.68(ｔ、2H)；2.87(dd、1H)；3.12(dd、1H)；4.92(ｍ、1H)；6.69(d、1H)；7.14-7.32(sc、5H)；7.40(d、1H)。
15F 4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸
実施例5に記述されている方法(Gの個所)に従い、4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(収率89％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.65-1.90(ｍ、4H)；2.70(ｔ、2H)；2.91(dd、1H)；3.38(dd、1H)；4.93(ｍ、1H)；6.69(d、1H)；7.14-7.32(sc、5H)；7.98(d、1H)。
15G N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1に記述されている方法(Kの個所)に従い、4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した(収率93％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60-1.85(ｍ、4H)；2.60(s、3H)；2.65(t、2H)；2.90(dd、1H)；3.32(dd、1H)；4.88(m、1H)；6.71(d、1H)；6.92(t、1H)；7.15-7.30(sc、5H)；7.43(d、1H)；7.67(d、1H)；8.75(d、1H)；8.80(s、1H)；12.92(s、1H)。
15H： 8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(4:6)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率61％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.40(t、3H)；1.70-1.92(ｍ、4H)；2.68(t、2H)；2.91(dd、1H)；3.35(dd、1H)；4.42(q、2H)；4.92(m、1H)；6.72(d、1H)；7.10(s、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.40(t、1H)；7.85(dd、1H)；7.90(d、1H)；8.93(d、1H)；9.42(s、1H)。
15I 8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として得た(分解点265℃、収率81％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCl3混合物)δ ppm：1.65-1.92(ｍ、4H)；2.70(t、2H)；2.94(dd、1H)；3.41(dd、1H)；4.92(ｍ、1H)；6.75(d、1H)；7.11(s、1H)；7.15-7.35(sc、5H)；7.48(ｍ、2H)；7.94(d、1H)；8.79(d、1H)。
実施例16：8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
16A 6-クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル
実施例6に記述されている方法(Cの個所)に従い、5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(1:4)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率79％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.10(dd、1H)；3.29(dd、1H)；3.77(dd、1H)；3.92(dd、1H)；5.08(ｍ、1H)；6.88(d、1H)；7.41(s、1H)。
16B 6-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル
実施例3に記述されている方法(Aの個所)に従い、6-クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(収率76％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.13(dd、1H)；3.49(dd、1H)；4.68(dd、1H)；4.69(dd、1H)；5.30(ｍ、1H)；6.93(s、1H)；7.44(s、1H)。
16C 6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル
実施例3に記述されている方法(Bの個所)に従い、6-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル及び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：エチルエーテルの混合溶媒系(9:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率20％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.65-1.90(ｍ、4H)；2.66(t、2H)；2.78(dd、1H)；3.23(dd、1H)；4.89(ｍ、1H)；6.78(d、1H)；7.14-7.30(sc、6H)。
16D 6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸
実施例5に記述されている方法(Gの個所)に従い、6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(収率77％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.65-1.90(ｍ、4H)；2.62(m、3H)；3.07(ｍ、1H)；4.76(ｍ、1H)；6.68(s、1H)；7.14-7.32(sc、5H)；7.71(s、1H)。
16E N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド
実施例1に記述されている方法(Kの個所)に従い、6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した。これをヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒系(1:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率４２％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60-1.85(ｍ、4H)；2.56(s、3H)；2.63(t、2H)；2.74(dd、1H)；3.18(dd、1H)；4.80(ｍ、1H)；6.72(d、1H)；6.87(t、1H)；7.15-7.30(sc、5H)；7.38(dd、1H)；7.59(s、1H)；8.71(d、1H)；8.86(s、1H)；12.92(s、1H)。
16F 8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(4:6)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率75％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.42(t、3H)；1.70-1.92(ｍ、4H)；2.68(t、2H)；2.85(dd、1H)；3.29(dd、1H)；4.45(q、2H)；4.92(ｍ、1H)；6.81(s、1H)；7.12(s、1H)；7.15-7.32(sc、5H)；7.43(t、1H)；7.85(dd、1H)；7.86(s、1H)；8.93(d、1H)；9.52(s、1H)。
16G 8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として調製した(分解点265℃、収率78％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD/CDCl3混合物)δ ppm：1.65-1.92(ｍ、4H)；2.70(t、2H)；2.80(dd、1H)；3.22(dd、1H)；4.80(m、1H)；6.73(s、1H)；7.11(s、1H)；7.15-7.35(sc、5H)；7.42(t、1H)；7.65(s、1H)；7.86(dd、1H)；8.81(d、1H)。
実施例17：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド
17A メチルインドール-5-カルボキシレート
実施例13に記述されている方法(Aの個所)に従い、インドール-5-カルボン酸から出発して、表題の化合物を調製した(収率92％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.98(s、3H)；6.64(t、1H)；7.26(t、1H)；7.40(d、1H)；7.91(dd、1H)；8.43(s、1H)；8.53(br.s、1H)。
17B 3-フォルミルインドール-5-カルボン酸 メチル
実施例1に記述されている方法に従い(Eの個所)、インドール-5-カルボン酸 メチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率90％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.90(s、3H)；6.63(d、1Ｈ)；7.90(d、1H)；8.45(s、1H)；8.80(s、1Ｈ)；10.00(s、1H)；12.46(br.s、1H)。
17C 1-(4-フェニルブチル)-3-フォルミルインドール-5-カルボン酸 メチル
3-フォルミルインドール-5-カルボン酸 メチル(2.234g、11.0mmol)及びカリウムt-ブトキシド(1.259g、11.2mmol)の乾燥N、N-ジメチルフォルムアミド(50ml)溶液に1-ブロモ-4-フェニルブタン(2.385g、11.2mmol)を添加し、室温で18時間かき混ぜた。その後、溶媒を減圧下留去し、得た残留物を飽和食塩水(50ml)とクロロフォルム(50ml)に分配し、水相をクロロフォルムで抽出した(3x50ml)。溶媒を乾燥後、減圧下留去し、得た粗物質をｎ-ヘキサン：酢酸エチル(70：30)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、2.847gの表題の化合物を得た(収率87％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.66(m、2H)；1.91(ｍ、2H)；2.64(t、2H)；3.93(s、3H)；4.16(t、2Ｈ)；7.11(d、2H)；7.19(m、1H)；7.25(d、2Ｈ)；7.33(d、1H)；7.70(s、1H)；8.01(dd、1Ｈ)；8.99(s、1H)；9.98(s、1H)。
17D 1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボン酸 メチル
1-(4-フェニルブチル)-3-フォルミルインドール-5-カルボン酸 メチル(600mg、1.79mmol)の乾燥ジクロロメタン(15ml)の溶液に、沃化亜鉛(857mg、2.69mmol)とナトリウムシアノボロハイドライド(843mg、13.4mmol)を次々に加えた。得た混合物を85℃で1.5時間かき混ぜた。その後、混合物をセライトでろ過し、固形物をジクロロメタン(200ml)で洗った。溶媒を減圧下留去し、得た粗物質をｎ-ヘキサン：酢酸エチル(98:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、459mgの表題の化合物を得た(収率80％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.59(ｍ、2H)；1.80(m、2H)；2.32(s、3H)；2.58(t、2H)；3.91(s、3H)；4.00(t、2H)；6.84(s、1H)；7.08(d、2H)；7.17(m、1H)；7.20-7.27(m、3H)；7.87(dd、1H)；8.34(d、1H)。
17E 1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボン酸
実施例6に記述されている方法に従い(Eの個所)、1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボン酸 メチルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.60(ｍ、2H)；1.80(m、2H)；2.34(s、3H)；2.59(t、2H)；4.02(t、2H)；6.86(s、1H)；7.10(d、2H)；7.18(d、1H)；7.22-7.26(m、3H)；7.97(dd、1H)；8.45(d、1H)。
17F N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド
実施例1に記述されている方法に従い(Kの個所)、1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボン酸及び8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピランから出発して、表題の化合物を黄色固体として得た(融点186-187℃)。これをメタノールから結晶化して精製した(54％収率)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.53(m、2H)；1.78(m、2H)；2.35(s、3H)；2.59(t、2H)；4.21(t、2H)；7.13-7.18(sc、4H)；7.23-7.29(sc、3H)；7.57(m、2H)；7.83(dd、1H)；8.87(dd、1H)；8.33(s、1H)；8.38(d、1H)；10.05(s、1H)。
実施例18：8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
18A 4-(4-フェニルブトキシ)安息香酸 メチル
4-ヒドロキシ安息香酸 メチル(3g、19.7mmol)、4-フェニルブタノール(3.04ml、19.7mmol)及びトリフェニルフォスフィン(7.74g、29.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(110ml)の混合溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(4.65ml、29.6mmol)を加えた。得た混合液を室温で36時間かき混ぜた。次にエチルエーテル(500ml)を加え、0℃で24時間かけて結晶化を行なった。その後、固形物をろ去し、ろ液を0.2M塩酸、5％重曹水、及び飽和食塩水で次々に洗った。溶媒を乾燥後、減圧下留去し、得た残留物を石油エーテル：クロロフォルム混合物で極性を徐々に上げて溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、3.856gの表題の化合物を得た(収率70％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.82(m、4H)；2.69(t、2H)；3.87(s、3H)；4.00(t、2H)；6.88(d、2H)；7.18-7.31(sc、5H)；7.98(d、2H)。
18B 4-(4-フェニルブトキシ)安息香酸
実施例10に記述されている方法(Bの個所)に従い、4-(4-フェニルブトキシ)安息香酸 メチルから出発して、表題の化合物を調製しエチルエーテルから温浸して精製した(収率92％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：1.81(m、4H)；2.68(t、2H)；4.01(t、2H)；6.90(d、2H)；7.16-7.31(sc、5H)；7.97(d、2H)。
18C 4-(4-フェニルブトキシ)ベンジルアルコール
無水テトラヒドロフラン(65ml)中のリチウムアルミニウムハイドライド(309mg、7.62mmol)中のサスペンジョンに不活性環境下乾燥エチルエーテル(20ml)中の4-(4-フェニルブトキシ)安息香酸(1.03g、3.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間かき混ぜた。その後、飽和食塩水をゆっくり加えた(80ml)。2相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。抽出有機相を乾燥し、溶媒を留去して粗物質を得た。これをエチルエーテルで温浸した。温浸抽出液を減圧下留去して表題の化合物556mgを得た(収率57％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.79(m、4H)；2.65(t、2H)；3.92(t、2H)；4.54(s、2H)；6.85(d、2H)；7.13-7.28(sc、7H)。
18D 4-(4-フェニルブトキシ)ベンジルクロライド
クロロフォルム(10ml)中の4-(4-フェニルブトキシ)ベンジルアルコール(556mg、2.17mmol)の溶液にチオニルクロリド(0.288ml)を加え、24時間室温でかき混ぜ、次にエバポレーションにより減圧乾固して表題の化合物595mgを得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.76(m、4H)；2.64(t、2H)；3.89(t、2H)；4.49(s、2H)；6.81(d、2H)；7.13-7.28(sc、7H)。
18E 2-(2、3-ジメトキシフェニル)エタン-2-オール
2、3-ジメトキシベンズアルデヒド(10.0g、60.2mmol)の乾燥エチルエーテル(100ml)溶液に0℃でメチルマグネシウムブロミドの3Mエチルエーテル(35ml)溶液を加え、0℃で0.5時間かき混ぜた。その後反応溶液にエチルエーテルと塩化アンモニウム飽和水の2相の混合物を加え、水相をエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、10.06gの表題の化合物を得た(92％収率)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.45(d、3H)；3.02(br.s、1H)；3.83(s、3H)；3.84(s、3H)；5.12(m、1H)；6.81(dd、1H)；6.96-7.06(sc、2H)。
18F 2'、3'-ジメトキシアセトフェノン
ニクロム酸カリウム(24.76g)、水(124ml)及び濃硫酸(12ml)の溶液に2-(2、3-ジメトキシフェニル)エタン-2-オール(10.06ｇ、55.3mmol)を加え、室温で15分間かき混ぜた。その後混合物をエチルエーテルで抽出し、5％炭酸カリウム溶液(2x150ml)、飽和食塩水(1x100ml)の順序で洗った。溶媒を乾燥して減圧下留去し、得た残留物を高真空下蒸留により精製した。0.3トールの圧力下、85℃の温度で6.47gの表題の化合物が蒸留された(収率65％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.62(s、3H)；3.88(s、3H)；3.90(s、3H)；7.05-7.10(sc、2H)；7.21(dd、1H)。
18G 2'、3'-ジヒドロキシアセトフェノン
2'、3'-ジメトキシアセトフェノン(4.85ｇ、26.9mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に-70℃で三臭化ホウ素の1Ｍジクロロメタン溶液(68ml)を加えた。混合物を室温で2.5時間かき混ぜた。次にメタノール(70ml)を加えて1時間かき混ぜ、エバポレートにより乾固した。残留物を酢酸エチル(250ml)に溶解し、2％重曹水(1x30ml)で洗い、乾燥して溶媒を留去し、得た粗物質をメタノールから結晶化して精製し、3.10gの表題化合物を黄色固体として得た(収率76％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.61(s、3H)；7.05-6.77(t、1H)；7.02(dd、1H)；7.36(dd、1H)。
18H 8-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1に記述されている方法に従い(Aの個所)、2'、3'-ジヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した(収率83％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.47(t、3H)；4.52(q、2H)；7.10(s、1H)；7.30(ｍ、2H)；7.61(dd、1H)。
18I 8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
炭酸カリウム(330mg、2.39mmol)の乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(15ml)溶液に、8-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル(520mg、2.39mmol)を加え、室温で10分間かき混ぜた。その後、反応混合物に4-(4-フェニルブトキシ)ベンジルクロリド(595mg、2.17mmol)を加え、60℃で18時間かき混ぜた。次に水(25ml)を加え、エチルエーテルで抽出し(3x50ml)、乾燥後溶媒を減圧下留去した。得た残留物を石油エーテル：クロロフォルム混合物(7:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、740mgの表題の化合物を得た(収率66％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.40(t、3H)；1.80(ｍ、4H)；2.66(t、2H)；3.95(t、2H)；4.41(q、2H)；5.16(s、2H)；6.89(d、2H)；7.09(s、1H)；7.16-7.29(sc、7H)-7.40(d、2H)；7.71(dd、1H)。
18J 8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を淡黄色半固体として調製した(収率78％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：1.78(m、4H)；2.66(br.t、2H)；3.95(br.t、2H)；5.20(s、2H)；6.87(d、2H)；7.10(s、1H)；7.14-7.34(sc、7H)；7.40(d、2H)；7.69(dd、1H)。
実施例19： 8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
19A N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルフォンアミド
3'-アミノ-2'-ヒドロキシアセトフェノン臭化水素塩(1.282g、5.52mmol)のピリジン(25ml)の溶液に、最少量のピリジンに溶かした4-メトキシベンゼンスルフォニルクロリド(1.18g、5.71mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で18時間かき混ぜた。その後、溶媒を留去してジクロロメタンに溶かし、1M塩酸で洗い、乾燥し溶媒を減圧下留去して、1.479gの表題の化合物を得た(収率81％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.58(s、3H)；3.80(ｓ、3H)；6.85(d、2H)；6.86(t、1H)；7.11(s、1H)；7.45(d、1H)；7.72(d、2H)；7.77(d、1H)；12.59(s、1H)。
19B 8-[(4-メトキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルフォンアミド及びシュウ酸ジエチルから出発し、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルム(4:6)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率90％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.43(t、3H)；3.74(ｓ、3H)；4.45(q、2H)；6.77(d、2H)；6.99(s、1H)；7.34(dd、1H)；7.71(d、2H)；7.80(dd、1H)；7.88(d、1H)；8.66(s、1H)。
19C 8-[(4-ヒドロキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例18に記述されている方法(Gの個所)に従い、8-[(4-メトキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：クロロフォルム(25:75)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率67％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.43(t、3H)；4.47(q、2H)；6.80(d、2H)；6.99(s、1H)；7.24(s、1H)；7.38(t、1H)；7.61(d、2H)；7.85(d、1H)；7.96(d、1H)；12.51(s、1H)。
19D 8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
8-[(4-ヒドロキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル(200mg、0.26mmol)のDMF(3ml)溶液に、ナトリウムメトキシドの5.3Mメタノール溶液(0.194ml、1.04mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間かき混ぜ、次にo℃に冷却して1-ブロモ-4-フェニルブタン(57mg、0.26mmol)を加え、50℃で2時間、室温で18時間かき混ぜた。その後、混合物をエバポレーションにより乾固し、水：酢酸エチルの混合液(1:1)に分配し、酢酸エチルで抽出し(3x25ml)、0.2M塩酸で洗い乾燥して溶媒を留去した。得た粗物質をクロロフォルム：メタノールの混合物で極性を徐々に上げて溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題の化合物70mgを得た(収率54％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD-CDCl3混合物)δ ppm：1.76(m、4H)；2.65(br.t、2H)；3.95(br.t、2H)；6.83(d、2H)；6.99(s、1H)；7.14-7.25(sc、5H)；7.42(t、1H)；7.68(d、2H)；7.87(d、1H)；7.97(d、1H)。
実施例20： 4-オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-フェニル]-エテン-1-イル]-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
20A 2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノン
3'-アミノ-2'-ヒドロキシアセトフェノン臭化水素酸塩(2.5g、10.8mmol)の水サスペンジョン溶液(10ml)に0℃で、濃硫酸(0.70ml)及び水(1.5ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.783g、11.3mmol)を順次加えた。混合物を0℃で20分間かき混ぜた。その後、濃硫酸(0.2ml)を加えて、得た混合物を0℃に冷却した沃化カリウム(2.2ｇ)の水(2ml)の溶液に注いだ。数分間で銅粉末(11mg)を加え、混合物を75℃で2時間放置した。この後、混合物を室温に冷却し、それからクロロフォルムで抽出した(3x50ml)。有機相を5％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥して溶媒を減圧下留去した。得た残留物質を石油エーテル：クロロフォルムの混合物(6:4)で溶出するカラムクロマトで精製し、表題の化合物1.95gを得た(収率69％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.64(s、3H)；6.69(t、1H)；7.71(d、1H)；7.90(d、1H)；13.15(s、1H)。
20B 4-(4-フェニルブトキシ)ベンズアルデヒド
実施例18に記述されている方法(Aの個所)に従い、4-ヒドロキシベンズアルデヒド及び4-フェニル-1-ブタノールから出発して、表題の化合物を調製した(収率63％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.80(m、4H)；2.66(t、2H)；4.00(t、2H)；6.93(d、2H)；7.16(sc、5H)；7.78(d、2H)；9.83(s、1H)。
20C 4-(4-フェニルブトキシ)スチレン
メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド(4.98g、13.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(130ml)の溶液に0℃で不活性環境下ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(8.69ml)を加え、混合物を0℃で2時間かき混ぜた。その後、4-(4-フェニルブトキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、9.84mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、混合物を室温で36時間かき混ぜ、それから注意深く水(20ml)を加え、エチルエーテルで抽出した(4x50ml)。有機相を乾燥して溶媒を減圧下留去した。得た残留物質を石油エーテル：エチルエーテルの混合物(95:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題の化合物4.20gを得た(収率62％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.78(m、4H)；2.67(br.t、2H)；3.95(br.t、2H)；5.10(d、1H)；5.58(d、1H)；6.64(dd、1H)；6.82(d、2H)；7.17-7.33(sc、7H)。
20D 3'-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン
4-(4-フェニルブトキシ)スチレン(742mg、2.92mmol)、2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノン(612mg、2.33mmol)、トリエチルアミン(0.408ml、3.01mmol)、酢酸パラジウム(II)(14mg、0.06mmol)の混合物のアセトニトリル(15ml)溶液を100℃で24時間かき混ぜた。次に混合物に水(15ml)を加え、エチルエーテルで抽出し(4x30ml)、乾燥して溶媒を減圧留去した。得た残留物質を石油エーテル：エチルエーテルの混合物(9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、表題の化合物633gを得た(収率70％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.79(m、4H)；2.62(s、3H)；2.68(br.t、2H)；3.95(br.t、2H)；6.85(d、2H)；6.86(t、1H)；7.08-7.36(sc、7H)；7.45(d、2H)；7.59(dd、1H)；7.73(dd、1H)；12.51(s、lH)。
20E 4-オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。得た残留物質を石油エーテル：クロロフォルムの混合物(6:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率66％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.41(t、3H)；1.80(m、4H)；2.67(br.t、2H)；3.95(br.t、2H)；4.39(q、2H)；6.85(d、2H)；7.03(s、1H)；7.17-7.32(sc、8H)；7.44(d、2H)；7.77(d、1H)；7.93(dd、1H)。
20F 4-オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、4-オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として調製した(159-161℃、収率78％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.74(br.m、4H)；2.65(br.t、2H)；4.03(br.t、2H)；6.94(s、1H)；6.99(d、2H)；7.17-7.32(sc、5H)；7.40(d、1H)；7.52(t、1H)；7.54(d、2H)；7.67(d、1H)；7.92(dd、1H)；8.13(dd、1H)。
実施例21：8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
21A 8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド
実施例12に記述されている方法(Aの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルのアミノリシス反応により、表題の化合物を黄色固体として調製した(収率83％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.73(br.m、4H)；2.65(br.t、2H)；4.03(br.t、2H)；6.91(s、1H)；6.99(d、2H)；7.17-7.32(sc、5H)；7.49(d、1H)；7.51(t、1H)；7.70(d、2H)；7.72(d、1H)；7.93(d、1H)；8.21(d、1H)；8.28(br.s、1H)；8.53(br.s、1H)。
21B 8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル
実施例2に記述されている方法(Dの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミドをDMF中0℃で0.5時間オキシ塩化リンと反応させることにより、表題の化合物を調製した(収率97％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.80(br.m、4H)；2.67(br.t、2H)；3.93(br.t、2H)；6.70(s、1H)；6.85(d、2H)；7.08-7.30(sc、7H)；7.38(t、1H)；7.43(d、2H)；7.91(d、1H)；7.98(d、1H)。
21C 8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-2-4-オキソ-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
実施例7に記述されている方法(Cの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を黄色固体(191.4-192.1℃)として調製した。これをメタノールから温浸により精製した(収率95％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.74(br.m、4H)；2.66(br.t、2H)；4.03(br.t、2H)；7.01(d、2H)；7.12(s、1H)；7.18-7.32(sc、5Ｈ)；7.53(t、1H)；7.61(s、2H)；7.65(d、2H)；7.95(dd、1H)；8.19(dd、1H)。
実施例22：8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
22A 4-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノール
三塩化アルミニウム(10.2g、76.5mmol)のジクロロメタン(250ml)サスペンジョンに0℃でボラン−(t-ブチルアミン 複合体(13.2g、153mmol)を加えた。混合物を0℃で15分かき混ぜた。その後、混合物に3-(4-フルオロベンゾイル)プロピオン酸(5g、25.5mmol)を加え、室温で20時間かき混ぜた。次にゆっくりと0.2ＭHCl(75ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(3x100ml)。有機相を合わせ0.2ＭHC1及び飽和食塩水で洗い、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得た残留物質をヘキサン：酢酸エチルの混合物(8:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、2.70gの表題の化合物を無色の油状物として得た(収率63％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.59(m、4H)；2.58(t、2H)；3.60(t、2H)；6.90-7.12(ｍ、5H)。
22B 4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]ベンズアルデヒド
実施例18に記述されている方法(Aの個所)に従い、4-ヒドロキシベンズアルデヒド及び4-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノールから出発して、表題の化合物を調製した(収率43％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.80(m、4H)；2.65(t、2H)；4.03(t、2H)；6.95(ｍ、3H)；7.12(m、2H)；7.81(d、2H)；9.85(s、1H)。
22C 4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]スチレン
実施例20に記述されている方法(Cの個所)に従い、4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]ベンズアルデヒドから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：エチルエーテルの混合物(98:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率58％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.75(m、4H)；2.56(t、2H)；3.87(t、2H)；5.06(dd、1H)；5.56(dd、1H)；6.60(m、1H)；6.79(m、2H)；6.91(m、2H)；7.05(m、2H)；7.26(m、2H)。
22D 3'-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン
実施例20に記述されている方法(Dの個所)に従い、4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]スチレン及び2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：エチルエーテルの混合物(95:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率70％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.78(m、4H)；2.63(t、2H)；3.95(t、2H)；6.84-6.99(sc、5H)；7.14(m、3H)；7.34(d、1H)；7.45(d、2H)；7.62(d、1H)；7.75(d、1H)；12.55(s、1H)。
22E：8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合物(8:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率65％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.42(t、3H)；1.79(m、4H)；2.65(br.t、2H)； 3.97(br.t、2H)；4.42(q、2H)；6.87(d、2H)；6.95(t、2H)；7.05(s、1H)；7.13(t、2H)；7.28(d、1H)；7.33(br.s、2H)；7.46(d、2H)；7.81(d、1H)；7.97(d、1H)。
22F：8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(161-162℃)として調製した。これをメタノールから結晶化して精製した(収率71％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.73(m、4H)；2.65(br.t、2H)；4.04(br.t、2H)；6.96(s、1H)；7.01(d、2H)；7.11(t、2H)；7.27(t、2H)；7.43(d、1H)；7.53(m、3H)；7.68(d、1H)；7.94(d、1H)；8.15(d、1H)。
実施例23； 8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
23A 8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド
実施例12に記述されている方法(Aの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルのアミノリシス反応により、表題の化合物を黄色固体として調製した(収率93％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.75(br.m、4H)；2.67(br.t、2H)；4.06(br.t、2H)；6.93(s、1H)；7.01(d、2H)；7.13(t、2H)；7.29(t、2H)；7.50(d、1H)；7.56(t、1H)；7.71(d、2H)；7.76(d、1H)；7.98(dd、1H)；8.25(dd、1H)；8.28(br.s、1H)；8.55(br.s、1H)。
23B 8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル
実施例2に記述されている方法(Dの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミドをDMF中0℃で0.5時間オキシ塩化リンと反応させて、表題の化合物を調製した(収率95％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.82(br.m、4H)；2.68(br.t、2H)；4.01(br.t、2H)；6.81(s、1H)；6.90-7.52(sc、11H)；8.02(t、2H)。
23C 8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
実施例7に記述されている方法(Cの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点173.6-174.7℃)として調製した。これをメタノールから結晶化により精製した(収率83％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：1.74(br.m、4H)；2.66(br.t、2H)；4.04(br.t、2H)；7.Ol(d、2H)；7.13(m、3H)；7.27(m、2H)；7.53(t、1H)；7.61(s、2H)；7.65(d、2H)；7.95(dd、1H)；8.19(dd、1H)。
実施例24：8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
24A 2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸
実施例5(Gの個所)に記述されている方法に従い、2-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収率)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：6.61(dd、1H)；6.69(dd、1H)；7.87(t、1H)；12.51(s、1H)。
24B 2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
実施例5(Cの個所)に記述されている方法に従い、2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸から出発して、表題の化合物を調製した(収率86％)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：3.83(s、3H)；6.55(dd、1H)；6.65(dd、1H)；7.80(t、1H)；12.35(s、1H)。
24C 4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例18に記述されている方法(Aの個所)に従い、2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル及び4-フェニル-1-ブタノールから出発して、表題の化合物を調製した。これをヘキサン：酢酸エチルの混合物(95:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率97％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.80(m、4H)；2.67(t、2H)；3.87(s、3H)；3.96(t、2H)；6.58(dd、1H)；6.67(dd、1H)；7,17-7.29(m、5H)；7.87(t、1H)。
24D 4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロベンジルアルコール
実施例1に記述されている方法(Cの個所)、4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm：1.69(m、4H)；2.57(t、2H)；3.81(t、2H)；4.59(s、2H)；6.57(dd、1H)；6.64(dd、1H)；7.09-7.24(m、5H)；7.28(t、1H)。
24E 4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド
4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロベンジルアルコール(1.38g、5.03mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に塩化クロム酸ピリジン塩(1.63g、7.54mmol)を加え、室温で1時間かき混ぜた。その後反応液をセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を乾燥後留去し、得た残留物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、1.02gの表題の化合物を得た(収率74％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.83(m、4H)；2.69(t、2H)；4.01(t、2H)；6.57(dd、1H)；6.73(dd、1H)；7.17-7.31(m、5H)；7.79(t、1H)；10.18(s、1H)。
24F 4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロスチレン
実施例20に記述されている方法(Cの個所)に従い、4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド及びメチルトリフェニルフォスフォニウム塩から出発して、表題の化合物を得た。これをヘキサン：酢酸エチルの混合物(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率65％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.78(m、4H)；2.66(t、2H)；3.90(t、2H)；5.21(dd、1H)；5.65(dd、1H)；6.55(dd、1H)；6.62(dd、1H)；6.78(dd、1H)；7.17-7.31(m、5H)；7.35(t、1H)。
24G 3'-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン
実施例20に記述されている方法(Dの個所)に従い、4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロスチレン及び2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノンから出発して、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：酢酸エチルの混合物(95:5)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率67％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.78(m、4H)；2.59(s、3H)；2.66(t、2H)；3.91(t、2H)；6.56(dd、1H)；6.64(dd、1H)；6.86(t、1H)；7.17-7.30(m、6H)；7.40(d、1H)；7.53(t、1H)；7.59(dd、1H)；7.74(dd、1H)；12.88(s、1H)。
24H 8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を得た(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.40(t、3H)；1.79(m、4H)；2.66(t、2H)；4.40(q、2H)；3.91(t、2H)；6.57(dd、1H)；6.64(dd、1H)；7.02(s、1H)；7.17-7.32(m、6H)；7.37(d、2H)；7.46(t、1H)；7.78(d、1H)；7.95(d、1H)。
24I 8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点73.4-73.5℃)として得た。これをメタノールから結晶化により精製した(収率52％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3/CD3OD混合物)δ ppm：1.81(br.m、4H)；2.69(br.t、2H)；3.95(br.t、2H)；6.60(d、1H)；6.69(d、1H)；7.17-7.32(m、6H)；7.41(t、1H)；7.52(s、2H)；7.58(t、1H)；7.94(d、1H)；8.06(d、1H)。
実施例25：8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
25A 2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-5-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン
実施例18に記述されている方法(Cの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(7.00g、23.2mmol)、LiAlH4(3.51g、92.6mmol)及び乾燥エチルエーテル(300ml)から出発して表題の化合物を調製した(収率83％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.90(dd、1H)；3.08(br.s、1H)；3.14(dd、1H)；3.55(dd、1H)；3.61(dd、1H)；4.44(s、2H)；4.50(dd、2H)；4.90(m、1H)；6.70(d、1H)；6.98(m、3H)；7.08(s、1H)；7.26(m、2H)。
25B 2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-5-フォルミル-2、3-ジヒドロベンゾフラン
実施例24に記述されている方法(Eの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-5-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフランから出発して表題の化合物を調製した(収率72％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.06(dd、1H)；3.30(dd、1H)；4.56(d、2H)；4.44(s、2H)；5.09(m、1H)；6.89(d、1H)；7.01(t、2H)；7.27(m、2H)；7.67(d、1H)；7.71(s、1H)；9.82(s、lH)。
25C 2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-5-ビニル-2、3-ジヒドロベンゾフラン
実施例20に記述されている方法(Cの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-5-フォルミル-2、3-ジヒドロベンゾフランから出発して表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：酢酸エチルの混合物(95:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率58％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.98(dd、1H)；3.21(dd、1H)；4.58(dd、1H)；4.66(dd、1H)；4.52(d、1H)；4.56(d、1H)；4.95(m、1H)；5.06(d、1H)；5.55(d、1H)；6.62(dd、1H)；6.73(d、1H)；7.01)(t、2H)；7.12(dd、1H)；7.23-7.29(m、3H)。
25D 3'-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン
実施例20に記述されている方法(Dの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-5-ビニル-2、3-ジヒドロベンゾフラン及び2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノンから出発して表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：酢酸エチルの混合物(85:15)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した(収率63％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：2.58(s、3H)；2.96(dd、1H)；3.22(dd、1H)；3.63(m、2H)；4.50(d、1H)；4.56(d、1H)；4.96(m、1H)；6.76(d、1H)；6.85(t、1H)；6.99(t、2H)；7.08(d、1H)；7.22-7.32(m、4H)；7.37(s、1H)；7.57(d、1H)；7.70(d、1H)；12.88(s、1H)。
25E：8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン及びシュウ酸ジエチルから出発して表題の化合物を調製した(定量的収量)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：1.43(t、3H)；3.01(dd、1H)；3.26(dd、1H)；3.66(m、2H)；4.42(q、2H)；4.53(d、1H)；4.58(d、1H)；6.78(d、1H)；7.01(m、3H)；7.27-7.38(m、7H)；7.81(dd、1H)；7.96(d、1H)。
25F：8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸
実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点203.6-205.4℃)として調製した。これをエチルエーテルによる温浸により精製した(収率53％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3/CD3OD混合物)δ ppm：3.03(dd、1H)；3.31(dd、1H)；3.69(m、2H)；4.55(d、1H)；4.60(d、1H)；5.02(m、1H)；6.79(d、1H)；7.03(t、2H)；7.14(s、1H)；7.32(m、3H)；7.38-7.45(m、4H)；7.92(dd、1H)；8.01(dd、1H)。
実施例26 8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン
26A 8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド
実施例12に記述されている方法(Aの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルのアミノリシス反応により、表題の化合物を黄色固体として調製した(収率83％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.02(dd、1H)；3.31(dd、1H)；3.67(m、2H)；4.55(s、2H)；5.04(m、1H)；6.81(d、1H)；6.93(s、1H)；7.17(t、2H)；7.35-7.53(m、5H)；7.65-7.72(m、2H)；7.94(d、1H)；8.17(d、1H)；8.28(br.s、1H)；8.53(br.s、1H)。
26B 8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル
実施例2に記述されている方法(Dの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミドとオキシ塩化リンとを0℃で0.5時間DMF中で反応させることにより、表題の化合物を調製した(収率76％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm：3.06(dd、1H)；3.32(dd、1H)；3.67(m、2H)；4.55(d、1H)；4.61(d、1H)；5.03(m、1H)；6.80(s、1H)；6.82(d、1H)；7.03(t、2H)；7.16(d、1H)；7.26-7.33(m、4H)；7.42-7.45(m、2H)；7.98(d、1H)；8.02(d、1H)。
26C 8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ペンゾピラン
実施例7に記述されている方法(Cの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリルから出発し、表題の化合物を黄色固体(137.5-140.8℃)として調製した。これをペンタン：クロロフォルム混合物から結晶化し、ベンゼンから再結晶した(収率42％)。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ ppm：3.05(dd、1H)；3.33(dd、1H)；3.67(m、2H)；4.55(s、2H)；5.04(m、1H)；6.84(d、1H)；7.11(s、1H)；7.18(t、2H)；7.35-7.40(m、2H)；7.45(d、1H)；7.52(t、1H)；7.54-7.61(m、3H)；7.94(d、1H)；8.17(d、1H)。
生物活性試験
本発明の化合物のLTD4に関するアンタゴニスト活性は、モルモットの肺膜を用い、[3H]-LTD4のリセプター結合阻害試験により測定される。
モルモットの肺膜を用いる[ 3 H]-LTD 4 のリセプター結合阻害試験
LTD4のリセプターを含むモルモットの肺膜がMongらにより報告されている方法に従い精製される(Mongら、Prostaglandins、1984年、28巻、805頁)。この精製した膜(150μg/ml)を、10mMのPIPES緩衝液(ピペラジン-N,N'-ビス(2-エタンスルフォン酸)、pH7.4)、10mM CaCl2、10mM MgCl2、2mMシステイン、2mMグリシン、0.5nM[3H]-LTD4(4700-6400GBq/mmol)及び異なる濃度の試験化合物を含むインキュベーション混合物に加えた(最終容量310μl)。反応混合物を25℃で30分間インキュベートした。0℃で4mlの洗浄緩衝液(10mMTris-HCl(pH7.4)及び100mM NaCl)を用いて希釈し、Whatman GF/Bフィルターを用いてろ過することにより、膜に結合している放射性リガンドとフリーなリガンドがBrande1細胞収穫器を用いて分離される。フィルターは0℃で4回、全容量16mlの洗浄緩衝液で洗浄される。フィルターの放射活性は液体シンチレーションにより測定される。
特異的結合は、1μMのLTD4の存在下決定される[3H]-LTD4の全結合と非特異的結合の間の差として決められる。拮抗試験で得られるデータはコンピュータープログラムで解析される。このプログラムはCheng-Prusoff方程式により各化合物の阻害定数(Kｉ)を決定する(Chengら、Biochem.Phamacol.、1973年、22巻、3094頁)。
Kｉ＝IC50/(1＋[L]/Kd)
ここでIC50は50％の結合放射性リガンドを置換する化合物の濃度であり、[L]は試験中のフリー[3H]-LTD4の濃度であり、KｄはScatchard解析により独自の方法で得られたLTD4の解離定数である。
一般式1の選ばれた化合物は上述のリセプター結合阻害試験で1000から0.1nMの間の阻害定数(Kｉ)を示す。幾つかの代表的化合物の活性を表1に示す。
Figure 0003914575

Claims (24)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003914575
    ［式中、
    −Ａは、酸素または硫黄原子、あるいはメチレン基であり；
    −Ｂは、
    ａ）次の構造式のベンゼン環縮合複素環であるか
    Figure 0003914575
    （ここで、
    -Ｕは、酸素原子またはＮＲ5基であり、Ｒ5は水素原子又は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、あるいは以下の構造のＡを含む置換基
    Figure 0003914575
    であり；
    -Ｚ及びＹは、単結合または二重結合により共に結合された２個の炭素原子を表す；
    -Ｔは、単結合、メチレン基またはカルボニル基である；
    さらにここで、
    -Ａを含む置換基は、ベンゼン環縮合複素環の可能な１、２、３又は４位のいづれかひとつに結合している；
    -Ｃを含む置換基は、ベンゼン環縮合複素環の６又は７位に結合している）；
    ｂ）次の構造式のフェニル基であり、
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｃを含む置換基はフェニル基の３、４又は５位に結合している）；
    −Ｃは、以下の２価の基であり、
    ａ）Ｂがベンゼン環縮合複素環であるとき、−ＣＯＮＲ7−、−ＣＳＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−基、ここで、Ｒ7は、水素またはメチル；
    ｂ）Ｂがフェニル基であるとき、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−基、ここで、Ｒ7は、水素またはメチル；
    −Ｄは、５−テトラゾリルまたは−ＣＯＯＲ8基であり、ここで、Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは１０炭素原子よりも小さいフェニルアルキル基；
    −Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＯＣＨ3または−ＯＨであり；
    −ｍ及びｎは、０から４の整数である］
    の化合物、それらの溶媒和物、薬学的に許容できる塩又はそれらのすべての可能な立体異性体。
  2. Ｒ1及びＲ2が水素、弗素または塩素であり、Ｄが５−テトラゾリルまたはＣＯＯＲ8基であり、ここでＲ8は水素、メチル、エチルまたはベンジルである請求項１による化合物。
  3. Ｂが次の構造式のベンゼン環縮合複素環
    Figure 0003914575
    であり、Ｃが−ＣＯＮＲ7−または−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１または２のいずれかによる化合物。
  4. Ｒ3が水素またはメチルであり、ＵがＮＲ5基であり、ここでＲ5は水素またはメチルまたはＡを含む置換基により置換されていてもよい請求項３による化合物。
  5. Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素、弗素、塩素、メチルまたはメトキシドであり、Ｕが酸素である請求項３による化合物。
  6. Ｃを含む置換基が中央のベンゼン環縮合複素環の６位に結合している請求項３による化合物。
  7. Ｔが単結合またはカルボニル基であり、Ｙ−Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、Ａを含む置換基が中央のベンゼン環縮合複素環の１または２位に結合している請求項４〜６のいずれか１つによる化合物。
  8. Ａを含む置換基が中央のベンゼン環縮合複素環の２位に結合している請求項５又は６による化合物。
  9. ｍ及びｎが１から２の整数である請求項３から８のいずれか１つによる化合物。
  10. Ｂが次の構造式の置換フェニル
    Figure 0003914575
    であり、Ｃが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ7−であり、ここでＲ7が水素またはメチルである請求項１または２による化合物。
  11. Ａ及びＣを含む置換基がそれぞれフェニル基のパラ位に結合している請求項１０による化合物。
  12. Ｒ6が水素、弗素、塩素、メチルまたはメトキシドであり、ｎが０であり、Ａが酸素または硫黄であり、ｍが３から５である請求項１０又は１１による化合物。
  13. 以下の化合物；
    8-[2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド；
    8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド；
    8-[2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド；
    8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド；
    8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド；
    8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド；
    8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸；
    8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    8-[(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン；
    から選択される請求項１による化合物。
  14. 請求項１の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式ＩにおいてＤが−ＣＯＯＲ8であるとき、
    式IIの化合物
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｍ及びｎは上記と同義）
    と、化合物III
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ9は水素原子を除いてＲ8と同義である）
    とを、塩基の存在下に反応させて、化合物IV
    Figure 0003914575
    を得、さらに酸処理に付して式Ｖ
    Figure 0003914575
    （ここで、化合物Ｖは、ＤがＣＯＯＲ8である化合物Ｉと一致する）
    の化合物を得るか、あるいは、式ＩにおいてＤが-ＣＯＯＨであるときには、さらに化合物Ｖをアルカリ加水分解によるＲ9基の切断によって式Ｉの化合物に変換する方法。
  15. 請求項１の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式ＩにおいてＤが５−テトラゾリルであるとき、
    式VIの化合物
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｍ及びｎは上記と同義）
    をアジ化ナトリウムと反応させて、式VII
    Figure 0003914575
    （ただし、化合物VIIは、Ｄが５−テトラゾリル基である化合物と一致する）
    の化合物を得る方法。
  16. 請求項１の式１の化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式ＩにおいてＣが−ＣＯ−ＮＲ7−であるとき、
    化合物VIII
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ1、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは上記と同義）
    と化合物IX
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ2及びＲ7は上記と同義、Ｅは、式ＩのＤ基と同義か、または式ＩのＤがＣＯＯＨであるときは、Ｅはさらにカルボキシ保護基を含む。）
    とを反応させ、この反応は、従来法により化合物VIIIの酸クロリドを予め製造し、次に、それを塩基の存在下、化合物IXと反応させることにより行われ、
    式Ｘ
    Figure 0003914575
    （ここで、式Ｘの化合物は式ＩのＣが−ＣＯＮＲ7−である化合物と一致する）
    の化合物を得るか、あるいは、式Ｉにおいて、Ｃが−ＣＯＮＲ7−であり、かつＥがＣＯＯＨ−保護基であるときには、さらに、保護基を脱離する方法。
  17. 請求項１の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式ＩにおいてＣが−ＣＨ2Ｏ−であるとき、
    式XIの化合物
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ1、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは上記と同義、Ｘは、塩素または臭素原子あるいはアルキルまたはアリールスルフォン酸基である。）
    を、塩基の存在下、式XIIの化合物
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ2及びＥは上記と同義である。）
    と反応させて、式XIII
    Figure 0003914575
    （ここで、化合物XIIIは、Ｃが−ＣＨ2Ｏ−である化合物Ｉと一致する）
    の化合物を得るか、あるいは、式ＩにおいてＣが−ＣＨ2Ｏ−であり、かつＥがＣＯＯＨ−保護基であるときには、さらに、保護基を脱離する方法。
  18. 請求項１の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式ＩにおいてＣが−ＳＯ2ＮＲ7−であり、かつＡが酸素または硫黄であるとき、
    式XIVの化合物
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ2、Ｒ7、Ｂ、Ｅ及びｎは上記と同義であり、Ａは酸素または硫黄原子である。）
    を、式XV
    Figure 0003914575
    （ここで、Ｒ1、Ｘ及びｍは、上記と同義である。）
    の化合物と、塩基の存在下に反応させ、式XVI
    Figure 0003914575
    （ここで、化合物XVIは、Ｃが−ＳＯ2ＮＲ7−であり、かつＡ酸素または硫黄である化合物Ｉと一致する）
    の化合物を得るか、あるいは、式ＩにおいてＣが−ＳＯ2ＮＲ7−であり、Ａ酸素または硫黄であり、かつＥがＣＯＯＨ−保護基であるときには、さらに、保護基を脱離する方法。
  19. 請求項１の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、さらに、式Ｉの化合物を、従来法により塩基または好適のイオン交換体による処理によって望ましい塩に変換する方法。
  20. 請求項１〜１３のいずれか１つの化合物を含むことを特徴とするロイコトリエンにより仲介される疾患の治療薬。
  21. ロイコトリエンにより仲介される疾患が炎症性またはアレルギー性である請求項２０の治療薬。
  22. 炎症性またはアレルギー性疾患が；気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、リューマチ性関節炎、骨関節炎、腱炎、滑液包炎あるいは乾せんである請求項２１の治療薬。
  23. ロイコトリエンにより仲介される疾患が心血管性である請求項２０の治療薬。
  24. 心血管性の疾患が、心臓虚血、心筋梗塞、冠状動脈けい縮、心臓アナフィラキシー、脳浮腫又はエンドトキシンショックである請求項２３の治療薬。
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