NO319612B1 - Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav - Google Patents

Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO319612B1
NO319612B1 NO19984330A NO984330A NO319612B1 NO 319612 B1 NO319612 B1 NO 319612B1 NO 19984330 A NO19984330 A NO 19984330A NO 984330 A NO984330 A NO 984330A NO 319612 B1 NO319612 B1 NO 319612B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
benzopyran
compound
phenyl
group
Prior art date
Application number
NO19984330A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984330L (no
NO984330D0 (no
Inventor
David Mauleon Casellas
Ma Luisa Garcia Perez
Germano Carganico
Jaime Pascual Avellana
Albert Palomer Benet
Original Assignee
Menarini Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Lab filed Critical Menarini Lab
Publication of NO984330D0 publication Critical patent/NO984330D0/no
Publication of NO984330L publication Critical patent/NO984330L/no
Publication of NO319612B1 publication Critical patent/NO319612B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører, som definert i krav 1, nye benzopyranderivater, farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvilke har en leukotrien-antagonistisk aktivitet. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av de nye benzopyran-derivatene og anvendelse av disse ved fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av en leukotrien-mediert sykdom.
TEKNOLOGISK BAKGRUNN
Det er velkjent at de fleste eicosanoider, prostaglandiner, leukotriener og beslektede forbindelser kommer fra en fett-syre som har 20 karboner og 4 umettetheter, kalt arakidon-syre (AA) , som fundamentalt esterifiserer hydroksylen i 2-stilling på glyserol i fosfolipidene inneholdt i cellemem-branene. AA frigjøres fra fosfolipidet som inneholder den med virkning av lipase, fosfolipase Aj(PLA2) («CRC Handbook of Eicosanoids and Related Lipids», vol. II, Ed. A.L. Willis, CRS Press Inc., Florida (1989)). Etter å ha blitt frigjort, metaboliseres AA i pattedyr hovedsakelig i to ulike ruter eller enzymsystemer. Gjennom cyklooksygenase frembringer den prostaglandiner og tromboxaner, de mest be-tydelige er PGE2og TxA,, som er direkte involvert i inflammasjon (Higgs et al. Annals of Clinical Research, 16, 287 (1984)). Gjennom lipoksygenase fremskaffer den leukotriener, der de viktigste er LTB4, og peptid-leukotrienene LTC4, LTD4og LTE4. Også alle disse er involvert i inflammatoriske reaksjoner, og utøver kjemotaktiske aktiviteter, og stimulerer sekresjonen av lysosomiske enzymer og spiller en viktig rolle i øyeblikkelige hypersensitivitetsreaksjoner (Bailey og Casey, Ann. Rep. Med. Chem., 17, 203 (1982)). Leukotrien LTB4er et sterkt kjemotaktisk middel som frem-mer infiltreringen av leukocytter og deres etterfølgende degenerering. (Salmon et al., Prog. Drug Res., 37, 9
(1991)). Det er blitt bredt vist at LTC4og LTD4har sterk konstriktiv virkning på human bronki (Dahlen et al.. Nature, 288, 484 (1980)), som forårsaker obstruksjonen av luftveiene ved inflammasjon og mukus-produksjon (Marom et al., Am. Rev. Resp. Dis., 126. 449 (1982)), og er således involvert i patogenesen ved bronkial astma, kronisk bron-kitt, allergisk rhinitt, etc. Peptid-leukotrienene forårsaket også en blod-ekstravasasjon forårsaket av økningen i vaskulær permeabilitet (Camp et al., Br. J. Pharmacol., 80, 497 (1883)) og involvert i noen inflammatoriske sykdommer slik som atopisk eksem og psoriasis. På en annen side, har flere effekter av peptid-leukotriener på humant kardio-vaskulært system blitt observert; de er hovedsakelig involvert i patogenesen av den iskemiske kardiopati. Dette for-hold har blitt bekreftet av det faktum at koronararteriene kan produsere disse mediatorene (Piomelli et al., J. Clin. Res., 33, 521A (1985)). Disse effektene sammen med de sterke kontraksjonene observert i hjertevev forårsaket av LTC4og LTD4, antyder at disse mediatorene kan bidra til andre kardiovaskulære forstyrrelser, slik som koronar-spasme, hjerte-anafylaksi, hjerneødem og endotoksisk sjokk.
Fra det som er sagt over, følger det at kontrollen av den biologiske aktivitet av leukotrienene gjennom forbindelser som inhiberer deres frigivelse eller antagoniserer deres effekt, representerer en ny rasjonell innfallsvinkel for å forhindre, eliminere eller forbedre ulike allergiske, ana-fylaktiske, inflammatoriske og trombotiske tilstander, hvor slike mediatorer er involvert.
I litteraturen har noen forbindelser blitt beskrevet som å kunne bli betraktet som strukturelt beslektede med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som videre har en inhibitorisk virkning på leukotriener. Toda M. et al. beskriver N-[4-okso-2-lH-5-tetrazolyl) -4ff-l-benzopyran-8-yl]-4-(4-fenylbutoksy)benzamid og derivatene derav (EP 173.516) som sterke leukotrien-antagonister. Alle disse derivatene har en amid- eller tioamidgruppe i deres struktur som en bro mellom en lipofil enhet og en karbocykel som inneholder en syreenhet. Derfor kan forbindelsene vist i den foreliggende oppfinnelse, ved siden av andre funksjonelle grupper som broer mellom andre lipofile og polare enheter, ha amider også, uansett er ikke slike derivater inkludert innenfor den generelle formel i patentet tilToda et al. På en annen side viser derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse fordelen ved en svært høy oral biotilgjengelighet takket være deres metabolske og/ eller kjemiske stabilitet.
På en annen side beskriver Huang P. C. et al. (US 4.977.162 og US 5.082.849) 4-okso-7-[[3-(2-kinolinylmetoksy) fenyljme-tyloksy]-2-(lJf-5-tetrazolyl) -4Jf-l-benzopyran og derivatene derav som potente leukotriene antagonister. Alle de nevnte forbindelsene er kinolinderivater som inneholder etere, tioetere, sulfoksider, sulfoner, amider, ketoner, vinylener og aminer som broer mellom den kromane heterocykel eller ekvivalent med en sidefunksjon og den kinolininneholdende lipofile enhet. Derfor skiller slike forbindelser seg fra de ifølge foreliggende oppfinnelse ved at de inneholder et kinolin innenfor sin generelle formel, hvilken heterocykel aldri er til stede i den generelle formel og kravene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Imidlertid er fremdeles oppnåelsen av en forbindelse med høy leukotrien antagonistisk aktivitet og god oral biotilgjengelighet et uløst problem i en rekke antagonister frem til nå. Den foreliggende oppfinnelse fremskaffer en rekke nye forbindelser som uthever den over nevnte antagonistiske virkning, som viser en god oral adsorpsjon og er nyttige i terapi.
REDGJØRELSE FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse fremskaffer nye benzopyranderivater med den generelle formel I,
hvor:
- A er et oksygen- eller svovelatora eller en metylengruppe;
- B kan være:
a) en benzokondensert heterocykel
hvor:
- D er et oksygen- eller svovelatom eller en NR<S->gruppe, hvor R<5>er hydrogen eller (C^-Cj-alkyl, R<5->gruppen er valgfritt substituert med den substituent som inneholder A når substituenten er bundet til 1-stillingen i den benzo-kondenserte heterocykel; - Z og Y representerer to karbonatomer bundet sammen med en enkeltbinding eller ved en dobbeltbinding; - T er en enkeltbinding, en metylengruppe eller en karbonylgruppe;
og hvor:
- substituenten inneholdende A er bundet til hvilke som helst av de mulige 1-, 2-, 3- eller 4-stillinger av den benzokondenserte heterocykel; - substituenten inneholdende C er bundet til 6- eller 7-stillingen av den benzokondenserte heterocykel;
b) en fenylgruppe
hvor substituenten inneholdende C er bundet til fenylgruppen i 3-, 4- eller 5-stillingen;
- C er et diradikal som representerer:
a) når B er en benzokondensert heterocykel, en
-CSNR<7->, -SOaNR<7->, -CH20-, -CH=CH-gruppe,
hvorR<7>er hydrogen eller metyl;
b) når B er en fenylgruppe, en -S02NR<7->, -CH20-, - CH=CH-gruppe, hvor R<7>er hydrogen eller metyl; - D er en 5-tetrazolyl- eller -COOR<8>-gruppe, hvorR<B>er hydrogen, en (C^-Q) -alkyl- eller en fenylalkylgruppe for mindre enn 10 karbonatorner; - R<1>,R<2>,R<3>,R<*>og R<6>er uavhengig hydrogen, halogen, ( C^ C4) -alkyl, -OCH3eller -OH;
- ra og n er heltall fra 0 til 4 -
Den foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en fremgangsmåte ved fremstillingen av de nye benzopyran-derivatene, samt den terapeutiske anvendelse derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også solvatene og de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene av formel I og spesielt saltene representert ved formel Ia,
hvor M<+>er et alkalimetallkation (f. eks. Na<+>, K+) , eller det representerer den halve mengde av et jordalkalimetallkation (f .eks. 14 Ca<2+>, % Mg2+) , eller et kation avledet fra et amin- eller ammoniumsalt (f.eks. etanolammonium, dietanol-ammonium, trietanolammonium,
tris(hydroksymetyl)metylammonium).
Forbindelsene med formel I kan ha én eller flere asymmet-riske karboner i sin struktur. Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle de mulige stereoisomerene samt blandingene derav.
Foretrukne forbindelser er de hvor R<1>og Ra er hydrogen, fluor eller klor og D er en 5-tetrazolyl-eller COOR<8->gruppe, hvor R<B>er hydrogen, metyl, etyl- eller benzyl.
Foretrukne forbindelser er også de hvor B er en benzokondensert heterocykel og er en -CH=CH-gruppe.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de med den generelle formel I, hvor B er en fenylgruppe og er en -CH=CH-,
-CH20- eller -S02NR<7>-gruppe.
Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I hvorR<1>er hydrogen eller metyl, er en -CH=CH-gruppe, m og n er heltall fra l til 2, B er en benzokondensert heterocykel hvor Y-Z representerer to karbonatomer bundet med en dobbeltbinding, T er en enkeltbinding eller en karbonylgruppe og U er en NR<5->gruppe, hvor R5 er hydrogen eller metyl - eller kan være substituert med substituenten inneholdende A, og hvor substituenten inneholdende C er bundet til 6-stillingen av den benzokondenserte heterocykel og substituenten inneholdende A er bundet til 1- eller 2-stillingen av den benzokondenserte heterocykel.
Spesielt foretrukket er også forbindelsene med formel I hvor R<1>er hydrogen, R<*>er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksid, er en -CH=CH-gruppe, m og n er heltall fra 1 til 2, B er en benzokondensert heterocykel hvor Y-Z representerer to karbonatomer bundet med en enkeltbinding eller dobbeltbinding, T er en enkeltbinding eller en metylgruppe og U er et oksygenatom og hvor substituenten inneholdende C er bundet til 6-stillingen i den benzokondenserte heterocykel og substituenten inneholdende A er bundet til 2-stillingen av den benzokondenserte heterocykel i henhold til nummereringen beskrevet over.
Spesielt foretrukket er også de forbindelsene med den generelle formel I hvor C er en -CH=CH-, -CH20- eller -S02NR<7->gruppe, n er 0, m er et heltall fra 3 til 5 og B er en fenylgruppe hvor substituentene inneholdende A og er bundet til fenylgruppen i den respektive relative para-stilling.
Mest foretrukne forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er de følgende: 8-[[4- (4-fenylbutoksy) f enyl]metyloksy]-4-okso-4H-l-benzopyran- 2 -karboksylsyre;
8-[[4- (4 - f enylbutoksy} f enyl]sulf onylamin]-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karboksysyre;
8-[(£?) -2-[4- (4-fenylbutoksy) f enyl]eten-l-yl]-4-okso-4tf-l-benzopyran-2-karboksylsyre;
8-[(£) -2-[4- (4-f enylbutoksy) f enyl Jeten-l-yl]-4-okso-2- (5-1H-tetrazolyl) - 4fT-l-benzopyr an;
8-[{E) -2-[4-[4- (4-fluorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-4 H~1-benzopyran-2-karboksylsyre;
8-[( E) -2-[4-[4- (4-f luorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran;
8-[ (£) -2-[4- (4-fenylbutoksy) -2-f luorfenyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-1-benzopyran-2-karboksylsyre;
8-[(B) -2-[2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihydrobenzof uran- 5 -yl]e t en -1 -y 1] - 4 - okso- 4 H-1 - benzopyran- 2 - karboksyl - syre ;
8-[(E)-2-[2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lH-tetrazolyl) -4Jf-l-benzopyran,-
&-[( B) -2-[4-[4- (4-klorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran;
8-[ ( E) -2-[4-[4- (4-metylfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lH-tetrazolyl) -4ff-l-benzopyran;
8-[{ E) -2-[4-[4- (4-metoksyfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4 H-l-benzopyran;
8-[(£?) -2-[4-[4-[4- (iso-propyl) fenyl]butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran;
8-[(E) -2-[4-[4-[4- (tert-butyl) fenyl]butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran;
8-[(J5?) -2-[4-[4- (4-klorfenyl)propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lJf-tetrazolyl) -4Jf-l-benzopyran;
8-[{E) -2-[4-[4- (4-f luorf enyl) propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) - 4 H- l-benzopyr an;
8-[(E) -2-[4-[4- (4-metylfenyl)propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) -4H-1-benzopyran;
8-[(E) -2-[4-[4- (4-metoksyfenyl)propyloksy]f enyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-1/f-tetrazolyl) -4 H- l-benzopyran;
8-[{ E) -2-[4-[4-[4- (iso-propyl) f enyl]propyloksy]f enyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lff-tetrazolyl)-4 ff-1-benzopyran;
8-[(E) -2-[4-[4-[4- (fcert-butyl) f enyl]propyloksy]f enyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran;
samt karboksylsyreesterne beskrevet i eksemplene.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse, oppnås forbindelsene med den generelle formel I gjennom én av de følg-ende fremgangsmåtene: a) når D i den generelle formel I er -COOR<s>, reageres en startforbindelse med generell formel II,
hvorR<1>,R<3>, A, B, C, m og n har betydningene som nevnt over, reagerer med en kommersiell forbindelse III, hvor Rs er residuet R<8>med unntaket av hydrogen, i nærvær av et metall-alkoksid slik som natriummetoksid eller etok-sid, i et egnet organisk løsningsmiddel slik som den konju-gerte alkohol av den tilsvarende base, etyleter, tetra-hyd-rofuran eller blandinger derav, ved en temperatur i området50°C til 85 °C over en tid på mellom 3 og 18 t. Den resulterende forbindelse IV,
underkastes en behandling med konsentrert eller fortynnet saltsyre i et egnet løsningsmiddel slik som etanol, metanol, tetrahydrofuran eller blandinger derav, ved en temperatur i området 25 °C til løsningsmidlets reflukstemperatur, for en periode på mellom 1 og 24 t, for å oppnå forbindelsen V,
som sammenfaller med I hvor D er COOR<8>eller, når D er COOH i formel I, konverteres til I ved å fjerne gruppen R<9>gjennom alkalihydrolyse ved behandling med en egnet base, slik som litium-, natrium- eller kalsiumhydroksid, i vandig løs-ning i et egnet organisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol eller tetrahydrofuran, ved en temperatur i området 0
°C og løsningsmidlets reflukstemperatur ved en periode på 30 min til 18 t. b) når D i den generelle formel I er 5-tetrazolylgruppen, reageres en startforbindelse med formel VI,
hvorR<1>,R<2>, A, B, C, m og n har betydningene nevnt over, med natriumazid i nærvær av en mild syre slik som ammoniumklorid eller pyridiniumhydroklorid, i et egnet løsningsmid-del slik som N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området 25 °C og løsningsmidlets reflukstemperatur, for en periode på fra 1 - 24 t, derved oppnås forbindelsen VII,
som sammenfaller med I hvor D er 5-tetrazolylgruppen.
c) I en fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med den generelle formel I hvor C er -CH20-, reageres en
startforbindelse med formel XI,
hvor R<1>, A, B, m og n har betydningene som nevnt over og X er et klor- eller bromatom eller en alkyl- eller arylsulfonatgruppe, med en forbindelse XII, hvor R<2>og E har betydningene nevnt over, i nærvær av en base slik som et metallhydroksid, alkoksid eller karbonat i et egnet løsningsmiddel slik som etanol, metanol eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur i området 25 °C og 80 °C for en periode fra 5 - 48 t. Den resulterende forbindelse med formel XIII,
som sammenfaller med I hvor C er -CHaO-, eller konverteres til I hvor C er -CHaO- ved å fjerne enhver COOH-beskyttende
gruppe til stede i E, således, når E f.eks. er en metyl-eller etylester, kan den fjernes ved alkalihydrolyse som beskrevet over for fremstillingen av I hvor D=COOH ved å starte fra V.
d) I en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor C er -S02NR<7->og A er oksygen
eller svovel, reageres en startforbindeIse XIV,
hvor R<2>,R<7>, B, E og n har betydningene nevnt over og A er et oksygen- eller svovelatom, med en forbindelse XV,
hvor R<1>, X og m har betydningene nevnt over. Reaksjonen mellom XIV og XV utføres ved først å fremstille saltet av XIV ved å reagere med en base egnet for pkaav alkoholen
eller tiolen, slik som et metallhydrid, alkoksid, hydroksid eller karbonat i et egnet løsningsmiddel slik som N,N-dime-tylformamid eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området 25 °C og 80 °C i en periode på 2 - 18 t. Den resulterende forbindelse XVI,
som sammenfaller med I hvor C er -S03NR<7->og A er oksygen eller svovel, eller konverteres til I hvor C er -S02NR<7->og
A er oksygen eller svovel ved å fjerne enhver COOH-beskyttende gruppe til stede i E, således, når E f.eks. er en metyl- eller etylester, kan den fjernes ved alkalihydrolyse som beskrevet for fremstillingen av I hvor D=COOH ved å starte fra V.
e) Forbindelsene med den generelle formel I hvor C er
-CSNR7- oppnås ved å starte fra forbindelsene med formel I
hvor A er -CONR<7->ved behandling med Lawessons reagens under betingelsene beskrevet i litteraturen (Clausen K. et al., Tetrahedron, 1981, 37, 3635).
Når et spesifikt salt med generell formel Ia er ønsket, kan en forbindelse I bli behandlet med en base eller ionebytter egnet for denne hensikt, i henhold til de vanlige kjemiske fremgangsmåter. Således kan f.eks. I bli behandlet med natriumhydroksid eller tris(hydroksymetyl)metylamin i et egnet løsningsmiddel slik som blandinger av vann-metanol eller etanol for en periode på 15 min til 2 t, ved en temperatur i området 25 °C og løsningsmidlets reflukstemperatur .
En startforbindelse med formel VI kan oppnås ved å starte fra en forbindelse med formel V gjennom fremgangsmåten vist i skjerna 1.
I denne sekvensen kan en forbindelse VI oppnås ved dehydre-ring av et karboksamid XVII, f.eks. med fosforoksyklorid, i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området 0 °C og 50 °C for en periode på 3 - 24 t
{trinn 2). Karboksamidet XVII kan oppnås ved aminolyse av en ester V, f.eks. ved behandling med gassformig ammoniakk
i egnet løsningsmiddel slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran eller en blanding derav, ved en temperatur i området -30 °C til 25 °C i en periode på fra 15 min til 24 t (trinn 1).
En startforbindeIse med formel Ila, dvs. med generell for-mel II hvor C er -CO-NR<7->, kan oppnås f .eks. ved reaksjon av en forbindelse VIII med en forbindelse XVIII,
hvorR<2>ogR<7>har betydningene nevnt over, ved å følge den samme fremgangsmåten som beskrevet for fremstillingen av forbindelse X ved å starte fra VIII og IX.
En startforbindelse med formel Ilb, dvs. med generell for-mel II hvor C er -CH=CH-, kan oppnås f.eks. gjennom fremgangsmåten vist i skjema 2.
I denne sekvensen kan en startforbindelse XX oppnås f.eks. ved Wittig-reaksjon mellom en forbindelse XIX og et kommersielt metylfosfoniumsalt i nærvær av en egnet base slik som butyllitium, natriumamid eller litium-bis(trimetylsi-lyDamid i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller etyleter, ved en temperatur i området 0 °C og 25 °C for en periode på 45 min til 36 t (trinn 3).
En forbindelse Ilb kan oppnås ved reaksjon av en forbindelse XX med en forbindelse XXI under de generelle betingelsene for olefin-innsetningsreaksjon katalysert med palladium (0) -komplekser (Heck-reaksjon). Deretter utføres reaksjonen mellom XX og XXI i nærvær av palladium(II)-ace-tat og trietylamin i et egnet løsningsmiddel slik som ace tonitril ved løsningsmidlets reflukstemperatur og i en periode på fra 10 - 48 t (trinn 48).
En startforbindelse med formel Villa, dvs. med generell formel VIII hvor B er en benzokondensert heterocykel
hvor R3, R*, Y-Z og T har betydningene som nevnt over, U er et oksygen- eller svovelatom og -COOH-gruppen er bundet til benzenringen i para-stilling til D-atomet, kan oppnås f .eks. ved å starte fra en forbindelse XXII, hvor R<3>,R<*>, Y-Z, T og n har betydningene som nevnt over og G er et hydrogen, klor, bromatom eller en gruppe COOR<9>, hvor R<9>representerer gruppen definert over, ved å følge enhver av syntesemetodene representert i skjema 3.
I denne sekvensen oppnås en forbindelse XXV med A = oksy gen, hvorR<1>, R3, R4, T, Y-Z, G, m og n representerer gruppene og verdiene definert over og U er oksygen eller svovel, f.eks. ved å underkaste en forbindelse XXII for virkningen av en base slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid og deretter reagere den med en forbindelse XXIV, kommersielt eller lett tilgjengelig gjennom tilsvarende kjemiske fremgangsmåter, hvor R<1>representerer gruppene definert over og M er, når A er oksygen, et brom- eller kloratom eller en alkyl- eller arylsulfonatgruppe, i et egnet organisk løsningsmiddel slik som benzen, N,N-dimetyl-formamid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur i området 0 °C og 25 °C for en periode på 3 - 24 t (trinn 6).
En forbindelse XXV hvor A er svovel kan oppnås f.eks. ved reaksjon av en forbindelse XXIII, hvor R<3>, R<4>, G og n har betydningene over og TfO representerer trifluormetansulfo-natgruppen, med en forbindelse XXIV hvor M er en SH-gruppe (tiol), kommersielt eller lett tilgjengelig via tilsvarende kjemiske fremgangsmåter, i nærvær av en base slik som kaliumhydroksid, natriummetoksid eller natriumetoksid, i et egnet løsningsmiddel slik som etanol, metanol, dimetylsul-foksid eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området 0 °C til 25 'C i en periode på 4 - 24 t (trinn 7).
En forbindelse XXV hvor A er en metylengruppe oppnås ved reaksjon av en forbindelse XXIII, hvor R<3>, R<4>, G og n har
betydningene nevnt over, med en forbindelse XXIV hvor M er en MgBr-gruppe, i nærvær av katalytiske mengder med kobber (I) salt, i et egnet løsningsmiddel slik som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 °C og løsnings-middelreflukstemperaturen og for en periode på fra 2 - 24 t (trinn 7). En forbindelse XXIV med M = MgBr oppnås ved å
starte fra et kommersielt brom eller magnesium, etterfulgt av fremgangsmåtene etablert for fremstillingen av Grignard-reagenser.
En forbindelse XXIII oppnås ved å starte fra en forbindelse
XXII ved reaksjon med trifluormetansulfonanhydrid i nærvær av pyridin eller trietylamin i metylklorid, ved en temperatur mellom -10 °C og 25 °C og for en periode på 4 - 24 t (trinn 5).
En forbindelse Villa kan oppnås ved å starte fra XXV med G lik gruppen COOR<9>(trinn 8) gjennom alkalihydrolyse som beskrevet for fremstillingen av I med D = COOH ved å starte fra V.
En forbindelse VIIla kan oppnås ved å starte fra XXV hvor G er hydrogen, ved å underkaste den for betingelsene i Vilsmeier-Haack-reaksjon og deretter oksidere det resulterende aldehyd XXVI til den tilsvarende karboksylsyre ved hjelp av f.eks. Jones-reagens. En forbindelse XXVI oppnås således ved reaksjon av XXV med fosforoksyklorid i N,N-dimetylformamid eller N-metylformanilid ved en temperatur mellom 25 °C og 100 °C i en periode på 1 - 24 t (trinn 9) . Behandlingen av XXVI med kromtrioksid i nærvær av svovelsyre og vann i et egnet løsningsmiddel slik som aceton ved en temperatur mellom 0 °C og 25 °C for en periode på 4 - 24 t tillater oppnåelse av forbindelsen Villa (trinn 10).
En forbindelse Villa kan også oppnås ved å starte fra XXV hvor G er klor eller brom ved substitusjon av halogenet med en nitrilgruppe under betingelsene ved en Rosenmund-von Braun-reaksjon og etterfølgende hydrolyse av nitrilgruppen til karboksylsyre. Derved oppnås en forbindelse XXVII ved reaksjon av en forbindelse XXV hvor G er et klor- eller bromatom med kobber (I) cyanid i et egnet høytkokende løs-ningsmiddel slik som N-metylpyrrolidinon, ved en temperatur i området 150 °C til 230 °C for en periode på 2 - 18 t (trinn 11). Alternativt kan en forbindelse XXVII hvor A er oksygen oppnås ved å reversere rekkefølgen ved utførelse av trinnene 6 og 11. Endelig kan en forbindelse Villa oppnås ved å starte fra XXVII ved alkalihydrolyse i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksid i et egnet løsningsmiddel slik som etanol, tetrahydrofuran eller dioksan ved en temperatur mellom 25°C og løsningsmidlets reflukstemperatur i en periode fra 2 - 24 t (trinn 12).
En startforbindelse med formel VHIb,
dvs. en generell formel VIII hvor B er en benzokondensert heterocykel hvor R<3>,R<*>, Y-Z og T har betydningene over, U er et oksygen- eller svovelatom og -COOH-gruppen er bundet til 7-stillingen i den benzokondenserte heterocykel, kan oppnås ved å starte fra en forbindelse XXVIII,
hvor G er et klor- eller bromatom, ved å følge den* samme syntesemetode som den beskrevet for fremstillingen av Villa
ved å starte fra XXV i henhold til trinnene (11) og (12).
En forbindelse med formel XXVIII kan oppnås ved å starte fra en forbindelse XXIX,
hvor R<3>, R<*>, T, Y-Z og n har betydningene nevnt over, D er oksygen eller svovel og G er et klor- eller bromatom, gjennom én av de syntesemetodene beskrevet over for fremstillingen av XXV ved å starte fra XXII. En startforbindeIse med formel Ville, dvs. med generell for-mel VIII, hvor B er en benzokondensert heterocykel hvor TJ er nitrogenatom N-substituert med substituenten inneholdende A, T er en enkeltbinding og Y-Z er CH=CH, R<1>,R<3>,R<4>, A, m og n har betydningene nevnt over og R<3>er en (Ci-C4)-alkyl-i 3-stilling på heterocykelen, kan oppnås f.eks. ved å følge den syntesemetode vist i skjema 4.
I denne sekvensen oppnås en forbindelse XXXI ved esterifi-sering av en kommersiell forbindelse XXX ved å følge etab-lerte syntesemetoder (trinn 13). Ved å starte fra XXXI, kan en forbindelse XXXII oppnås (trinn 14) ved formulering under betingelsene som vanligvis er beskrevet for Vilsmeier-Haack-reaksj onen.
En forbindelse XXXIV kan oppnås ved N-alkylering av en forbindelse XXXII med en forbindelseXXXIII, kommersielt eller lett tilgjengelig via tilsvarende kjemiske transformasjoner, hvor Q er god utgående gruppe slik som et klor-eller bromatom eller en alkyl- eller arylsulfonatgruppe, i nærvær av en egnet base slik som kalium tert-butoksid, i et egnet løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 25 °C og 100 °C i en periode på fra 2 - 24 t (trinn 15).
En forbindelse XXXV hvor R<3>er metyl oppnås ved reduksjon av formylgruppen av en forbindelse XXXIV (trinn 16). Transformasjonen kan utføres f.eks. med natriumcyanoborhydrid i nærvær av sinkjodid i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur mellom 25 °C og 90 °C og i en periode på 1 - 18 t. En forbindelse XXXV hvor R<3>er en (C^-Cj -alkylgruppe forskjel-lig fra metylgruppen kan oppnås ved Wittig-reaksjon med et egnet fosfoniumsalt etterfulgt av reduksjon av det resulterende olefin ved hydrogenolyse under hydrogenatmosfære i nærvær av en palladiumkatalysator og i et egnet løsnings-middel (trinn 16).
En forbindelse Ville kan oppnås ved å starte fra XXXV (trinn 17) gjennom alkalihydrolyse som beskrevet for fremstillingen av I med D=COOH ved å starte fra V.
En startforbindeIse med formel VUId, dvs. med generell formel VIII hvor B er en benzokondensert heterocykel
hvor U er en NR<5->gruppe, T er en karbonylgruppe og Y-Z er en CH=CH-gruppe, R<3>er hydrogen, R<5>er en {C^-CJ -alkyl-ogR<1>,R<2>, X, m og n representerer gruppene og verdiene definert over, kan oppnås, f.eks. ved å følge den syntesemetode vist i skjema 5.
I denne syntesesekvensen kan en forbindelse XXXVI oppnås enkelt ved reaksjon av den kommersielle Meldrum-syren med karbonsulfid etterfulgt av metylering med metyljodid i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen. En forbindelse XXXVIII oppnås ved reaksjon av XXXVI med et Grignard-reagens XXXVII, fremstilt ved å starte fra det tilsvarende bromid etterfulgt av fremgangsmåtene etablert for fremstillingen av organomagnesiumforbindelser, ifølge fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av XXV med A=CH2ved å starte fra XXIII (trinn 18). Reaksjonen av XXXVIII med forbindelse XXXIX tillater å fremstille 4-kino- lone XL (trinn 19). En forbindelse XLI oppnås ved N-alkylering av forbindelse XL i nærvær av en egnet base slik som natrium- eller kaliumhydroksid, i et egnet løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid eller benzen, ved en temperatur mellom 0 °C og 100 °C og for en periode på 4 - 24 t (trinn 20). Alkalihydrolysen av en forbindelse XLI i henhold til fremgangsmåtene beskrevet over, f.eks. i fremstillingen av I med D=COOHved å starte fra V, tillater å fremstille en forbindelse VUId (trinn 21) .
En startforbindelse med formel Ville,
dvs. med generell formel VIII hvor B er en fenylgruppe substituert på hvilken som helst av dens frie stillinger med en Rs-gruppe kan fremstilles ved å starte fra en forbindelse XLII,
kommersielt eller lett tilgjengelig gjennom tilsvarende kjemiske fremgangsmåter, hvor Rs og n har betydningene som nevnt over og K kan være G eller en formylgruppe (K=CHO), ved å følge én av de syntesemetodene anvendt for fremstillingen av Villa ved å starte fra XXII.
Spesielt når n er 0 kan en forbindelse Ville fremstilles ved å følge en totrinns fremgangsmåte. Det første trinn involverer reaksjonen av en forbindelse XLII der n=0og k=COOR<9>, kommersielt eller enkelt tilgjengelig ved å starte fra tilsvarende kjemiske fremgangsmåter, med en forbindelseXXIV hvor M er -0H under de generelle betingelsene ved Mitsunobu-reaksjonen; dvs. ved reaksjon av XLII (med n=0) med XXIV (med M=OH) i nærvær av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved romtemperatur og for en periode på 24 - 72 t. Alternativt kan Mitsunobu-reaksjonen erstattes av en Williamson O-alkyleringsreaksjon, ved å underkaste en forbindelse XLII med n=0og K=COOR<9>for virkningen av en base slik som et metallhydroksid eller karbonat og deretter reagere den med en forbindelse XXIV hvor M er et klor- eller bromatom eller en alkyl- eller arylsulfonatgruppe i et egnet løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 °C og 100 °C for en periode på 2 - 24 t. I det andre trinn oppnås forbindelse Ville ved hydrolyse av esteren oppnådd i det foregående trinn, ved å følge fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av I med D=COOHved å starte fra V.
Startforbindelsene XI og XIX kan oppnås f.eks. ved å følge de syntesemetodene vist i skjema 6.
I denne sekvens kan en forbindelse XLIII fremstilles ved reduksjon av en forbindelse VIII, f.eks. med litiumaluminiumhydrid eller boran i et inert løsningsmiddel slik som etyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området 25 °C til løsningsmidlets reflukstemperatur for en periode på 2 - 24 t (trinn 22). En forbindelse XI hvor X er alkyl-eller arylsulfonatgruppe fremstilles ved å starte fra forbindelse XLIII ved reaksjon med et alkyl- eller arylsulfo-natklorid, f.eks. mesyl- eller tosylklorid, f.eks. ved å bruke pyridin som løsningsmidlet, eller i nærvær av trietylamin i et egnet løsningsmiddel slik som kloroform eller diklormetan ved en temperatur mellom -20 °C og 25 °C for en periode på 8 - 24 t (trinn 23) . En forbindelse XIX kan oppnås ved å oksidere en forbindelse XLIII ved å følge kjemiske fremgangsmåter bredt beskrevet i litteraturen, f.eks. ved reaksjon med pyridinklorkromat eller med mangandioksid i et inert løsningsmiddels slik som diklormetan ved romtemperatur i en periode på 2 - 24 t (trinn 24). Alternativt kan en forbindelse XIX hvor A er oksygen oppnås ved reaksjon av en forbindelse XLII med K=CH0(formyl) med en forbindelse XXIV etterfulgt av én av fremgangsmåtene beskrevet for fremstillingen av Ville ved å starte fra XLII og XXIV.
Ved en startforbindelse med formel XLVII, dvs. med generell formel XIV hvor E er -COOR<9>, kan fremstilles ved å følge syntesemetoden beskrevet i skjema 7.
I denne sekvensen reageres en forbindelse XLIV, hvor B og n har betydningene over, A er et oksygen- eller svovelatom ogR<10>er en egnet hydroksy- eller tiolbeskyttet gruppe,
f .eks. når B er en fenylgruppe og n=0, kan R<10>være en metylgruppe, med en forbindelse XVIII (trinn 25) under betingelsene beskrevet for fremstillingen av Ila ved å starte fra VIII og XVIII, for å oppnå en forbindelse XLV. En forbindelse XLVI kan oppnås ved reaksjon av forbindelse XLV med en forbindelse III ved å følge behandlingen med saltsyre i henhold til fremgangsmåten beskrevet over for fremstillingen av V ved å starte fra II (trinn 26). Spaltingen av den beskyttende gruppe R<10>i XLVI (trinn 27) gir forbindelsen XLVII. Når B er en fenylgruppe, n=0 og R10er en
metylgruppe, utføres transformasjonen ved behandling med bortribromid i et løsningsmiddel slik som diklormetan eller etyleter ved en temperatur i området -40 °C til romtemperatur og i en periode på 4 - 24 t.
En startforbindelse XLIV, når ikke noe kommersielt er tilgjengelig, kan oppnås ved å starte fra kommersielle forbindelser gjennom tilsvarende kjemiske fremgangsmåter. F.eks. kan klorsulfonylgruppen oppnås ved å erstatte det tilsvarende diazoniumsalt med svoveldioksidgass i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen (Cornish E.J. et al., J. Pharm. Pharmac, 1966, 18, 65). Diazoniumsaltet kan oppnås ved å starte fra det tilsvarende aromatiske amin fremstilt, når det ikke er kommersielt tilgjengelig, ved å starte fra den tilsvarende karboksylsyre via Curtius-rear-rangering av acylazidene i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen (Campiani G. et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7665).
En startforbindelse XXIIa,
dvs. med generell formel XXII med T=CH2, Y-Z=CH2CH2, D=oksygen, G=hydrogen og n=l, kan oppnås ved å starte fra et kommersielt 2-hydroksyacetofenon i henhold til syntesemetoder beskrevet i litteraturen. Således kan en forbindelse XXIIa med hydroksymetylgruppen i 2-stilling på dihydrobenzopyranringen bli fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet, f.eks. av Augstein J. et al., J". Med. Chem., 1968, 11, 844 og Urban F.J. et al., J. Hetero-cyclic Chem., 1991, 29, 431. En forbindelseXXIIa med hydroksymetylgruppen i 3-stillingen av dihydrobenzopyranringen
kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet, f.eks. av Okumura K. et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 331. En forbindelse XXIIa med hydroksymetylgruppen i 4-stilling på dihydrobenzopyranringen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet, f.eks. av Solladie G. et al., Synthesis, 1991, 569.
En startforbindelse XXIIb,
dvs. med generell formel XXI med T=enkeltbinding, Y-Z= CH2CHa, G=COOR<9>, D=0, n=l og med hydroksymetylgruppen i 2-stilling på dihydrobenzofuranringen, kan oppnås ved å starte fra en egnet kommersiell 4-hydroksybenzosyreester, ved å følge fremgangsmåten i litteraturen (Eggler J.F. et al., US 4.703.052).
En startforbindelse XXIIc, dvs. med generell formel XXII med T=enkeltbinding, Y-Z=CH2CHa, G=Br eller Cl, U=0, n=l og med hydroksymetylgruppen i 3-stilling på dihydrobenzofuranringen, kan oppnås ved å underkaste en forbindelse XLVIII for virkningen av et egnet metallhydrid, slik som natriumborhydrid, i et løsningsmiddel slik som metanol, etanol eller tetrahydrofuran, i nærvær av en katalytisk mengde vann, ved en temperatur mellom 20 °C og løsningsmidlets reflukstemperatur for en periode på 3 - 24 t {trinn 28). En forbindelse XLVIII kan fremstilles ved å følge fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (Boyle E.A. et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 894).
En startforbindelse XXIId,
dvs. med generell formel XXII med T=enkeltbinding, Y-Z=CH=CH, G=Br eller Cl, U=0 og n=l, kan oppnås i henhold til fremgangsmåter beskrevet i litteraturen eller tilsvarende transformasjoner av produktene beskrevet i litteraturen. Derved kan en forbindelse XXIId med hydroksymetylgruppen i 2-stillingen på benzofuranringen oppnås, f.eks. i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Dann O. et al-, Liebigs Ann. Chem., 1982, 1836. En forbindelse XXIId med hydroksymetylgruppen i 3-stilling på benzofuranringen kan oppnås i overensstemmelse med betingelsene beskrevet for trinn 28, ved reduksjon av en egnet benzofuran-3-kar-bok-sylsyreester, oppnåelig i sin tur i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen (Mustafa A., Chem. tfetero-cycl. Compd., Weissberger-Taylor Eds., John Wiley & Sons, N.Y., 1974, vol. 29, 114-117).
Startforbindelsene XXIX kan oppnås i henhold til én av fremgangsmåtene beskrevet over for fremstillingen av forbindelsene XXII ved å starte fra kommersielt eller lett tilgjengelige forbindelser gjennom tilsvarende syntesemetoder.
En startforbindelse IX hvor R<7>er hydrogen kan fremstilles, f.eks. i overensstemmelse med den syntesemetode representert i skjema 8.
Ved å starte fra en forbindelse XLIX, lett tilgjengelig ved å følge en syntesemetode beskrevet i litteraturen (JP 3.095.144, 1991), hvor R<2>representerer gruppene definert over og W kan være et brom- eller kloratom, kan en forbindelse L fremstilles ved reaksjon med en forbindelse III (trinn 29) under betingelsene beskrevet for fremstillingen av V ved å starte fra II og III. Selv om dehalogenering av en forbindelse L, f.eks. med maursyre i nærvær av katalytiske mengder av 10 % palladium-på-kull, i et egnet løs-ningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom100 °C og løsningsmidlets reflukstemperatur, for en periode på 2 - 8 t kan en forbindelse LI bli oppnådd (trinn 30). Reduksjonen av nitrogruppen på en forbindelse LI, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en katalytisk mengde av 5 % palladium-på-kull, under romtrykk og temperatur, i et egnet løsningsmiddel slik som metanol, etanol eller metanol- og kloroformblandinger for en periode på 1-8 t, fører til en forbindelse IX med E=COOR<9>(trinn 31) . Transformasjonen av LI til en tetrazolforbindelse LIV involverer en 3-trinns fremgangsmåte (32, 33 og 34) identisk til fremgangsmåten beskrevet over for fremstillingen av VII ved å starte fra forbindelse V. En forbindelse IX hvor E er 5-tetrazolylgruppen kan oppnås ved hydrogenering av en forbindelse LIV under betingelsene beskrevet over for fremstillingen av IX med D=COOR<9>ved å starte fra LI.
En startforbindelse XVIII, hvor R<7>er hydrogen, oppnås i overensstemmelse med en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen (JP 3.095.144, 1991).
En startforbindelse XXI kan oppnås ved å starte fra en forbindelse XVIII hvor R<7>er hydrogen ved reaksjon først med natriumnitrit i en blanding av konsentrert svovelsyre og vann ved en temperatur mellom -10 °C og 10 °C for en periode på fra 20 min til 2 t, deretter ved behandling av reaksjonsblandingen med kaliumjodid i nærvær av kobberpulver ved 75 °C i 2 t.
Forbindelsene IX og XVIII hvor R<7>er en metylgruppe, kan oppnås ved å starte fra de tilsvarende forbindelsene hvor R<7>er hydrogen i overensstemmelse med tilsvarende kjemiske fremgangsmåter for monoalkyleringen av primære aminer beskrevet i litteraturen (Johnstone R.A.W. et al., J. Chem. SOC. C, 1969, 2223).
En startforbindelse XII kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (Huan F.C. et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1704).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en bemerkelsesverdig antagonistisk aktivitet for leukotriene effekter og viser en god oral biotilgjengelighet, og de har derfor anti-inflammatoriske og anti-allergiske egenskaper som gjør dem nyttig i behandlingen av sykdommer hvor disse mediatorene er involvert. Forbindelsene kan derfor anvendes i human terapi, for forhindringen og behandlingen av allergisk rhinitt, bronkial astma, hypersensitivitetsreaksjoner slik som allergiske konjuktiviteter, forskjellige inflammatoriske tilstander slik som reumatoid artritt, osteoartritt, tendinitt, bursitt, psoriasis og relaterte inflam-masjoner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i behandlingen av sykdommer i det kardiovaskulaere system, slik som hjerteiskemi, myokardisk infarkt, koronar spasme, hjerteanafylaksi, hjerneødem og endotoksisk sjokk.
For de tilsiktede terapeutiske anvendelsene formuleres forbindelsene av oppfinnelsen i egnede farmasøytiske sammen-setninger, ved å bruke konvensjonelle teknikker og fremgangsmåter, som fremlagt i Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. Co., N.Y. USA. Eksempler på nevnte formuleringer inkluderer kapsler, tabletter, sirup-per og lignende, som inneholder fra 1 - 1000 mg aktivt prinsipp per enhetsdose.
EKSEMPLER
De følgende fremstillingene illustrerer syntesernetoder som kan anvendes for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .
Fremstillin<g>1: 8- f2-( benzyloksymetyl) kroman- 6- karboksamid] - 4 - ok so - 4 H- 1 - ben z opyran- 2- karboksylsyre IA Etyl - 4 - okso - 4ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksy lat
En 2,68 M natriumetoksidløsning i etanol (21,9 ml) ble tilsatt langsomt til en løsning av 2-hydroksyacetofenon (1,76 ml, 14,7 mmol) og dietyloksalat (3,98 ml, 29,4 mmol) i en blanding av tørr etyleter (20 ml) og absolutt etanol (20 ml). Blandingen ble rørt under refluks i 3 t. Etterpå ble den fortynnet med etyleter (40 ml), tilsatt IM HC1 (25 ml) og ekstrahert med etyleter (3x40 ml). De kombinerte eter-fåsene ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble løst i absolutt etanol (60 ml) og 0,380 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble hensatt under røring med 75 °C i 1 t. Etter denne tiden ble 50 ml vann helt i blandingen som ble ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). Den organiske fase ble vasket suksessivt med en natriumbikarbonat mettet løsning og NaCl mettet løsning, tørket og løsningsmidlene ble dampet av under redusert trykk, for å oppnå et råprodukt som ble renset ved krystallisering i etyleter, som derved ga 2,660 g av tittelproduktet (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,41 (t, 3H) ; 4,43 (q, 2H) ; 7,08 (S, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 8,16 (dd, 1H).
IB Etvl- 2- kromankarboksvlat
En løsning av etyl-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat (2,0 g, 9,17 mmol) i metanol (60 ml), kloroform (25 ml) og iseddik (20 ml) ble tilsatt 10 % palladium-på-kull, og blandingen ble etterlatt under røring ved romtrykk og temperatur i 24 t under hydrogenatmosfære. Etter det ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble gjenløst i etyleter og vasket suksessivt med en 5 % natriumbikarbonatløsning og en natriumkloridmettet løsning. Blandingen ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå 1,575 g av tittelproduktet (84 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,38 (t, 3H) ; 2,01-2,29 (sc, 2H); 2,78 (m, 2H); 4,21 (q, 2H); 4,69 (dd, 1H); 6,82 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,09 (t, 1H).
1C 2- Kromanmetanol
En løsning av etyl-2-kromankarboksylat (1,575 g, 7,68 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (75 ml) og vann (2 ml) ble tilsatt natriumborhydrid (0,686 g, 18,2 mmol) i små porsjo-ner, og blandingen ble etterlatt under røring ved romtemperatur i 48 t. Etterpå ble blandingen avkjølt til -10 °C og tilsatt aceton (47 ml) under omrøring ved romtemperatur i 0,5 t. Deretter ble vann (100 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping under redusert trykk, derved oppnås 1,218 g av tittelproduktet (97 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,87 (m, 1H) ; 1,94 (m, 1H) ; 2,18 (bred S, 1H); 2,76 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,76 (dd, 1H); 3,85 (dd, 1H); 4,13 (m, 1H); 6,84 (sc, 2H); 7.07 (sc, 2H) .
ID 2-( Benzyloksvmetyl) kroman
En suspensjon av 60 % natriumhydriddispersjon i mineralolje (0,711 g, 17,8 mmol, tidligere vasket med tørr petroleumseter) i tørr N,N-dimetylformamid (30 ml) ble tilsatt, under inert atmosfære, med 2-kromanmetanol (1,218 g, 7,43 mmol) løst i N,N-dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble etterlatt under omrøring ved romtemperatur ilt. Etter det ble en løsning med benzylbromid (2,12 ml, 17,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og noen krystaller av tetrabutyl-ammoniumjodid tilsatt under røring ved romtemperatur i 18 t. Etterpå ble vann (10 ml) tilsatt og løsningsmidlet dampet av under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble fordelt i en blanding av vann (70 ml) og etyleter (70 ml), fasene ble separert og den vandige ble ekstrahert med etyleter (3x70 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå et råprodukt som ble renset ved flashkromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter: etyleter, 9:1, ble 1,569 g av tittelproduktet gjenvunnet (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 ppm: 1,85 (m, 1H) ; 2,04 (m, 1H) 2,74 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,62 (s, 2H); 6,79-6,85 (SC, 2H); 7,00-7,10 (SC, 2H); 7,25-7,36 (sc, 5H).
1E 2-( Benzyloksvmetyl)- 6- kromankarbaldehyd
Fosforoksyklorid (0,863 ml, 9,26 mmol) ble tilsatt svært langsomt og under inert atmosfære til N-metylformanilid (1,14 ml, 9,26 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Etter det ble 2-(benzyloksymetyl)kroman (1,569 g, 6,18 mmol) tilsatt under røring ved 65 °C i 1,5 t. Deretter ble blandingen fortynnet med diklormetan (30 ml), tilsatt 15 % natriumacetatløsning (20 ml), fasene ble separert og den organiske fase ble vasket suksessivt med en IM saltsyreløsning og en natriumkloridmettet løsning. Etter tørking og fjerning av løsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, et residuum ble oppnådd og ble renset ved flashkromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:etylacetat, 10:1, ble 0,921 g av tittelproduktet (53 % utbytte) gjenvunnet.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,92 (m, 1H) ; 2,04 (m, 1H) ; 2,89 (m, 2H); 3,70 (dd, 1H); 3,76 (dd, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,68 (S, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,32-7,41 (sc, 5H); 7,64 (sc, 2H); 9,87 (s, 1H).
1F 2-( Benzyloksvmetyl)- 6- kromankarboksylsyre
En løsning av 2-(benzyloksvmetyl)-6-kromankarbaldehyd (0,921 g, 3,27 mmol) i aceton (5 ml) ble tilsatt Jones-reagens, bestående av en blanding av kromtrioksid (0,326 g, 3,27 mmol), vann (0,95 ml) og konsentrert svovelsyre (0,27 ml) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 t. Etter det ble en blanding av isopropylalkohol (10 ml) og vann (50 ml) tilsatt, ekstraherte med etyleter (3x3 0 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå et residuum som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:etylacetat, 7:3, ble det oppnådd 0,580 g av tittelforbindelsen (60 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,87 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,65 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,62 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,32-7,40 (sc, 5H); 7,82 (sc, 2H) .
1G 4- Bromfenylacetat
En løsning av 4-bromfenol (25 g, 0,145 mol) i 100 ml kloroform ble tilsatt ved 0 °C med trietylamin (20,1 ml) og eddiksyreanhydrid (16, 4 ml) under omrøring ved romtempera tur i 2 t. Etter det ble blandingen vasket med 0,2M HCl-løsning, tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for derved å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs olje (kvantitativt utbytte).
1H 5- Brom- 2- hvdroksyacetonfenon
En blanding av 4-bromfenylacetat (31,3 g, 0,145 mol) og AlClj(47,3 g) ble varmet ved 120 °C i 2 t. Etterpå ble blandingen avkjølt til en temperatur på ca 50 °C og forsiktig tilsatt en blanding av is (70 g) og konsentrert saltsyre (15 ml). Den resulterende blanding ble varmet ved 100 °C for å fremstille en homogen løsning. Etter det ble den avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat
(4x100 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå et råprodukt som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:kloroform, 9:1, ble 23,7 g av
tittelforbindelsen (76 % utbytte) gjenvunnet.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,56 (s, 3H) ; 6,78 (d, 1H) ; 7,43 (dd, 1H); 7,72 (d,1H); 12,10 (s, 1H).
II 5- Brom- 2- hvdroksv- 3- nitroacetofenon
En løsning av 5-brom-2-hydroksyacetofenon (23,7 g, 0,110 mol) i karbontetraklorid (90 ml) ble tilsatt konsentrert salpetersyre (17,2 ml) . Blandingen ble rørt ved 75 °C i 50
min, deretter ble den avkjølt til romtemperatur. Det presi-piterte faststoff ble gjenvunnet ved filtrering ved å vaske med kald karbontetraklorid. Etter tørking under vakuum, ble 20,9 g av tittelproduktet oppnådd som et lysegult faststoff (73 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,73 (s, 3H) ; 8,14 (d, 1H) 8,31 (d, 1H); 12,92 {s, 1H).
1J 3- Amin- 2- hydroksyacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i punkt B, ved å starte fra 5-brom-2-hydroksy-3-nitroacetofenon løst i metanol :diklormetan, 9:1, ble tittelforbindelsen oppnådd som hydrobromid (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2,72 (s, 3H) ; 7,13 (t, 1H) ; 7.69 (dd, 1H); 8,08 (dd, 1H).
IK N-( 3- Acetvl- 2- hvdroksvfenvl)- 2-( benzyloksvmetyl) kroman-6- karboksamid
En suspensjon av 2-(benzyloksymetyl)-6-kromankarboksylsyre (0,700 g, 2,35 mmol) i oksalylklorid (5,98 ml) ble varmet ved 75 °C i 35 min. Oksalylkloridoverskuddet ble dampet av i en nitrogenstrøm og det resulterende residuum ble løst i minimumsmengden med tørr metylklorid. Denne løsning ble tilsatt ved 0 °C og under inert atmosfære til en løsning av 3-amino-2-hydroksyacetofenon (0,550 g, 2,37 mmol), pyridin (7 ml) og tørr metylenklorid (40 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 18 t, deretter fortynnet med metylenklorid (40 ml), vasket suksessivt med IM HC1 og en natriumkloridmettet løsning, tørket og løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk. Råproduktet som ble oppnådd ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroformblandinger av økende polaritet. Ved 40 % klo-roformandel ble 0,732 g av tittelforbindelsen (72 % utbytte) eluert.
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 ppm: 1,92 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,70 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,62 (s, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,30-7,42 (sc, 5H); 7,51 (d, 1H); 7,70 (sc, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,80 (d, 1H) ; 13, 01 (s, 1H) .
IL Etyl- 8- f2- ( benzyloksvmetyl) kroman- 6- karboksamido"|- 4-okso- 4tf- 1- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i punkt A, ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-(benzyloksymetyl)kroman-6-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved varm krystalli-ser ing i etylacetat (66 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 ppm: 1,47 (t, 3H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H); 2,89 (m, 2H); 3,67 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,49 (q, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,30-7,40 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,93 (dd, 1H) .
IM 8-[ 2- ( Benzyloksymetvl) kroman- 6- karboksamid1- 4- okso- 4tf- l-benzopyran- 2- karboksylsyre
En suspensjon av etyl-8-[2-(benzyloksvmetyl)kroman-6-karboksamid]-4-okso-4Jf-l-benzopyran-2-karboksylat (0,240 g, 0,47 mmol) i en blanding av metanol (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt 0,51 ml av en IM NaOH-løsning, under omrøring ved romtemperatur i 1,30 t. Etter det ble blandingen dampet inn til tørrhet og det resulterende residuum ble suspendert i vann tilsatt 0,2M saltsyre til svakt sur pH (pH=4-5). Faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med metanol og tørket på fosforpentoksid under vakuum, for derved å oppnå 0,221 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som dekomponerte over 283 °C (97 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 1,82 (rn, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,57 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,20-7,30 (sc, 5H); 7,38 (t, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,83 (dd, 1H) ; 8,48 (dd, 1H) .
Fremstilling 2: N- r4- okso- 2- tlJf- 5- tetrazolvl)- 4H- l- benzoPYran- 8- vl1- 2- ( benzyloksvmetyl) kroman- 6- karboksamid
2A Etyl- 6- brom- 8- nitro- 4- okso- 4J:f- l- benzopvran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra 5-brom-2-hydroksy-3-nitroacetofenon og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, og det ble renset ved krystallisering i tetrahydrofuran :etanolblandinger (77 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,45 (t, 3H) ; 4,49 (q, 2H) ; 7,21 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,58 (d, 1H).
2B Etyl- 8- nitro- 4- okso- 4ff- benzopyran- 2- karboksylat
En blanding av etyl-6-brom-8-nitro-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karboksylat (5,0 g, 14,6 mmol), 10 % palladium-på-kull (0,541 g), maursyre (7,90 ml) og N,N-dimetylformamid (42 ml) ble rørt ved 145 °i 5,75 t under inert atmosfære. Etter denne tid ble blandingen avkjølt og katalysatoren fjernet ved filtrering, vasking med N,N-dimetylformamid. Det resulterende filtrat ble dampet inn til tørrhet og det oppnådde residuum ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Eluering med heksan:kloroform, 85:15, ga 2,109 g av tittelproduktet (55 utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) ppm: 1,46 (t, 3H); 4,50 (q, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,61 (t, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,49 (dd, 1H).
2C 8- Ni t ro- 4- okso- 4 H- 1- benzopyran- 2- karboksamid
Ammoniakkgass ble boblet i 30 min inn i en løsning av etyl-8-nitro-4-okso-4H-benzopyran-2-karboksylat (2,109 g, 8,02 mmol) i vannfri etanol (50 ml) og vannfritt tetrahydrofuran (50 ml). Etter det ble blandingen dampet inn til tørrhet og det resulterende faste residuum ble suspendert i konsent rert saltsyre (20 ml) under omrøring ved romtemperatur i 4 t. Deretter ble blandingen fortynnet med vann, faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket gjentagende ganger med vann og tørket under vakuum på fosforpentoksid, for å oppnå 1,515 g av tittelproduktet {81 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 7,01 {s, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,01 (bred S, 1H); 8,37 (bred s, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,61 (dd, 1H).
2D 8- Nitro- 4- okso- 4H- l- benzopvran- 2- karbonitril
Fosforoksyklorid (2,86 ml) ble tilsatt svært langsomt ved 0 °C til tørr N,N-dimetylformamid (40 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 35 min. Etter det ble en løsning av 8-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid (1,515 g, 6,47 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 t. Etter denne periode ble reaksjonsblandingen helt i en isvann-blanding (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x40 ml). Etter tørking og fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk, ble et residuum oppnådd som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Under eluering med heksan:kloroform, 7:3, ble 1,094 g av tittelproduktet gjenvunnet (78 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 ppm: 7,01 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,56 (dd, 1H).
2E 8- Nitro- 4- okso- 2- ( 5- lJf- tetrazolyl) - 4H- 1- benzopyran
En blanding av 8-nitro-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karbonitril (1,094 g, 5,06 mmol), natriumazid (1,638 g, 25,3 mmol),
ammoniumklorid (1,349 g, 25,3 mmol) og tørr N,N-dimetylfor-mamid (50 ml) ble rørt ved 100 "C i 1,25 t. Etter dette ble blandingen avkjølt til romtemperatur og helt i en IM salt-syreløsning (50 ml) for å gjenvinne det dannede presipitat ved filtrering. Det resulterende faststoff ble suspendert i
konsentrert saltsyre (12 ml) under omrøring ved romtemperatur i 2,5 t. Etter denne tid ble den sure blandingen fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x30 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for derved å oppnå 0,896 g av tittelproduktet (69 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) ppm: 7,21 (s, 1H) ; 7,73 (t, 1H) ; 8,41 (dd, 1H); 8,55 (dd, 1H).
2F 8-Amin-4-okso-2-( 5- lH- tetrazolyl)- 4 H - l - benzopyran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt B), ved å hydrogenere 8-nitro-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran (0,896 g, 3,46 mmol) med 5 % palladium-på-kull (91 mg) i en blanding av metanol (65 ml), kloroform (20 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml) i 4 t, ble tittelforbindelsen fremstilt som sitt korresponderende hydroklorid (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 7,25 (s, 1H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,94 (d, 1H) ; 8, 14 (d, 1H) .
2G N- r4- Okso- 2- ( 1H- 5- tetrazolvl)- 4H- 1- benzopyran- 8- vil- 2-( benzvloksymetvl) kroman- 6- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 2-(benzyloksymetyl)-6-kromankarboksylsyre og 8-amin-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4/f-benzopyran, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff med smeltepunkt 214-216 °C, som ble renset ved krystallisering i metanol (57 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD30D/CDC13-blandinger) 8 ppm.- 1,82 (rn, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,34 (sc, 5H); 7,44 (t, 1H); 7,72 (dd, 2H); 7,87
(dd, 1H); 8,59 (dd, 1H); 8,80 (bred s, 1H).
Fremstilling 3 8- T2- ( 3- Fenylpropyl) kroman- 6- karboksamid" l- 4-okso- 4 H - 1- benzopyran- 2- karboksylsyre
3A 2- Kromanmetyl- trifluormetansulfonat
En blanding av 2-kromanmetanol (0,765 g, 4,67 mmol) og pyridin (1,05 ml) i tørr diklormetan (25 ml) ved 0 °C og under inert atmosfære ble tilsatt trifluormetansulfonsyre-anhydrid (1,10 ml, 6,53 mmol), og blandingen ble rørt i 18 t ved 0°C, deretter ble den fortynnet med diklormetan (20 ml), tilsatt vann (25 ml) og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (3x20 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket suksessivt med IN HCl, 5 % NaHC03og en NaCl mettet løsning. Etter tørking og fjerning av løsnings-midlene, ble et residuum oppnådd som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Under eluering med en heksan: etylacetat 9:l-blanding ble 1,381 g av tittelforbindelsen (82 % utbytte) oppnådd.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,90 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) 2,82 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,64 (d, 2H); 6,86 (m, 2H); 7,07 (m, 2H).
3 B 2-( 3- Fenylpropyl) kroman
En suspensjon av magnesium (0,304 g, 12,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) med en jodkrystall ble tilsatt dråpe-for-dråpe og under inert atmosfære en løsning av 2-brometylbenzen (1,72 ml, 12,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (12 ml). Reaksjonen startet i løpet av bromidtilsetningen og ble etterlatt ved romtemperatur i 2,5 t. Etter det ble en løsning av CuBr.(CH3)2S (163 mg, 0,79 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og en løsning av 2-kromanmetyl-trifluor-metansulf onat (1,381 g, 4,67 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt suksessivt ved 0 °C, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2,5 t. Etter denne periode ble blandingen helt langsomt i en blanding av diklormetan (25 ml) og en mettet ammoniumklorid vandig løsning (20 ml). Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (4x25 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå et råmateriale som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Under eluering heksan:diklormetan, 9:1 ble 0,990 g av tittelproduktet (85 % utbytte) gjenvunnet.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,60-2,00 (sc, 6H); 2,67 (t, 2H); 2,70-2,88 (sc, 2H); 3,98 (m, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,17-7,28 (sc, 5H).
3 C 2-( 3- Fenylpropyl)- 6- kromankarbaldehyd
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt E), ved å starte fra 2-(3-fenylpropyl)kroman, ble tittelforbindelsen fremstilt (66 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,60-2,00 (sc, 6H) ; 2,68 (t, 2H); 2,82 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,26 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 9,81 (s, 1H).
3D 2-( 3- Fenylpropyl)- 6- kromankarboksvlsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt F), ved å starte fra 2-(3-fenylpropyl)-6-kromankarbaldehyd, ble tittelforbindelsen fremstilt (66 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,70-2,10 (SC, 6H) ; 2,73 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,20 (m, 3H); 7,31 (m, 2H); 7,88 (m, 2H).
3E N-( 3- Acetvl- 2- hydroksvfenyl)- 2-( 3- fenylpropyl) kroman- 6-karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling l {punkt K), ved å starte fra 2-{3-fenylpropyl)-6-kromankarboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt {45 % utbytte).
1H NMR {300MHz, CDCl3) ppm: 1,65-2,10 {SC, 6H); 2,70 {s, 3H); 2,73 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 4,10 {m, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 7,20-7,35 (sc, 5H); 7,51 (d, 1H); 7,68 (m, 2H); 8,58 {bred S, 1H); 8,79 {d, 1H); 13,01 (s, 1H).
3F Etvl- 8-| 2- ( 3- f enylpropyl) kroman- 6- karboksamid]- 4- okBO-4H-1- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)kroman-6-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med kloroform (47 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,48 {t, 3H); 1,65-2,10 (SC, 6H); 2,71 (t, 2H); 2,89 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,50 {q, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,20-7,35 (sc, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,74 (S, 1H) ; 8,93 (dd, 1H) .
3H 8 - [2 - ( 3 - Fenylpropyl) kroman- 6- karboksamid1- 4- okso- 4J:f- l-benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[2-(3-fenylpropyl ) kroman - 6 -karboksamid] - 4 - okso-4H-1-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff med smeltepunkt 325-326 °C (80 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD30D/CDC13-blandinger) 8 ppm: 1,65-2,10 (SC, 6H); 2,73 {t, 2H); 2,90 {m, 2H); 4,10 (m, 1H); 6,89
(d, 1H); 7,09 (S, 1H); 7,20-7,35 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H) ; 7,77 (m, 2H); 7,92 (dd, 1H); 8,56 (dd, 1H).
Fremstilling 4: N- r4- Okso- 2-( lH- 5- tetrazolvl)- 4H- benzopyran- 8 - yl] - 2 - ( 3 - fenylpropyl) kroman- 6 - karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i fremstilling 2 (punkt K), ved å starte fra 2-(3-fenylpropyl)-6-kromankarboksylsyre og 8-amin-4-okso-2-(5-lJf-tetrazolyl) -4/f-l-benzopyran, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff som dekomponerte ved temperaturer høyere enn 370 °C og som ble renset ved krystallisering i metanol (65 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CI)3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 1,65-2,10 (SC, 6H); 2,71 (t, 2H); 2,90 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,15-7,35 (sc, 6H); 7,49 (t, 1H); 7,79 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,60 (d, 1H).
Fremstillin<g>5: 8- T2-( Benzyloksvmetyl) benzofuran- 5- karboksamidl- 4- okso- 4H- 1- benzopyran- 2- karboksylsyre 5A ( 4- Brom- 2- formvl) fenyloksyacetonitril
En blanding av 5-bromsalicylaldehyd (5 g, 24,8 mmol), kaliumkarbonat (3,78 g, 26,8 mmol) og N,N-dimetylformamid (70 ml) ble tilsatt en løsning av kloracetonitril (1,87 g, 24,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml), og deretter en katalytisk mengde av kaliumjodid. Den resulterende blanding ble rørt ved 80 °C i 1,5 t, og ble deretter tilsatt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x75 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å oppnå 5,126 g av tittelforbindelsen (98 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,93 (s, 2H) ; 7,01 (d, 1H) ; 7,73 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H).
5B 5- Brom- 2- benzofurankarboksylsyre
En blanding av (4-brom-2-formyl)fenyloksy-acetonitril (5,11 g, 21,3 mmol), kaliumhydroksid (6,0 g) og absolutt etanol (250 ml) ble refluksert i 24 t, og etter det fortynnet med vann (75 ml) og surgjort med IM saltsyre. De flyktige stoffene ble dampet av under redusert trykk og det resulterende vandige residuum ble ekstrahert med etylacetat (4x100 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for å oppnå tittelforbindelsen som et gult faststoff med smeltepunkt 249-252 °C (98 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 7,50 (m, 3H); 7,80 (s, 1H).
5C Etyl- 5- brom- 2- benzofurankarboksylat
En løsning av 5-brom-2-benzofurankarboksylsyre (5,01 g, 20,8 mmol) i absolutt etanol (150 ml) ble tilsatt konsentrert svovelsyre (15 ml), og blandingen ble refluksert under røring i 2 t. Etter denne periode ble de flyktige stoffene dampet av under redusert trykk og det resulterende residuum ble nøytralisert med en mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etyleter (4x100 ml). Blandingen ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for å oppnå 5,19 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 58-60 °C (93 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,34 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,71 (d, 1H).
5D ( 5- Brom- 2- benzofuranvl) metanol
En løsning av etyl-5-brom-2-benzofurankarboksylat (2,20 g, 8,19 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt natriumborhydrid (1,24 g) og noen dråper vann. Blandingen ble refluksert under røring i 18 t, og etter det ble den tilsatt noen dråper konsentrert HC1. De flyktige stoffene ble dampet av og de resulterende residuum ble fortynnet med vann og ekstrahert med etyleter (3x75 ml). Etter tørking og inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk, ble et råproduktet oppnådd som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Under eluering med petroleumseter:-kloroform, 60:40, ble 1,19 g av tittelproduktet gjenvunnet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 101-103 °C (64 % utbytte) .
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 2,10 (bred S, 1H); 4,76 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,66 (s, 1H).
5D 2-( Hvdroksymetyl) benzofuran- 5- karbonitril
En løsning av 5-brom-2-benzofuranylmetanol (1,19 g, 5,24 mmol), kobber(I)cyanid (0,470 g, 5,25 mmol) og N-metylpyrrolidinon (15 ml) ble rørt ved 200 °C i 3,5 t, og ble deretter helt i en løsning av etylendiamin (6 g) i vann (80 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x75 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:etylacetatblandinger av økende polaritet, og derved ble det oppnådd 0,671 g av tittelproduktet som et gult faststoff med smeltepunkt 113-114 °C (74 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,82 (s, 2H) ; 6,74 (s, 1H) 7,54 (m, 2H); 7,87 (s, 1H).
5F 2-( Benzyloksvmetyl) benzofuran- 5- karbonitril
En dispersjon av kaliumhydrid (0,99 g, 5,04 mmol) i 20 % mineralolje ble vasket ved dekantering med vannfri heksan, og ble deretter resuspendert i vannfri benzen (25 ml). Denne suspensjon ble tilsatt ved 0 °C Cunder inert atmos fære med en løsning av 2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-karbonitril (0,671 mg, 3,89 mmol) i benzen (10 ml) under omrø-ring ved romtemperatur i 15 min, og deretter benzylbromid (0,825 ml) og en katalytisk mengde av tetrabutylammoniumjo-did. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 t, og deretter tilsatt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x50 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet fjernet, for å oppnå et råprodukt som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksametylacetatblandinger av økende polaritet, og derved ble 1,087 g av tittelforbindelsen (82 % utbytte) gjenvunnet som en gulaktig olje
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 4,54 (s, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,66 (S, 1H); 7,28 (m, 5H); 7,45 (s, 2H); 7,79 (s, 1H).
5G 2-( Benzyloksymetvi) benzofuran- 5- karboksylsyre
En løsning av 2-(benzyloksymetyl)benzofuran-5-karbonitril (1,087 g, 4,13 mmol) i etanol (150 ml) ble tilsatt 35 % NaOH (55 ml) og refluksert under røring i 3 t. Etter det ble blandingen surgjort med IM HC1, de flyktige stoffene ble dampet av og residuet ble ekstrahert med etylacetat (4x100 ml). De organiske fasene ble tørket og løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå 1,165 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 129-132 °C (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,67 (s, 4H) ; 6,81 (s, 1H) ; 7,40 (m, 5H) ; 7,56 (d," 1H) ; 8,12 (d, 1H); 8,41 (s, 1H) .
5H N-( 3- Acetyl- 2- hydroksvfenyl)- 2-( benzyloksymetyl) benzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 2-(benzyloksymetyl)benzofuran-5-karboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittel forbindelsen fremstilt som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 92-94 °C, som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (98 utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) ppm: 2,58 (s, 3H) ; 4,60 (s, 4H) 6,74 (d, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,34 (m, 5H); 7,41 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,73 (d, 1H).
51 8- T2- ( Benzyloksvmetyl) benzof uran- 5 - karboksamidl - 4 - okso-4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karboksyl svre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-(benzyloksymetyl)benzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble etyl-8-[2- (benzyloksymetyl) benzof ur an-5-karboksamid]-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karboksylat fremstilt og deretter hydrolysert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 215-218 °C (65 % totalt utbytte) .
1H NMR (300 MHZ, DMSO) S ppm: 4,61 (s, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ,-6,97 (S, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,57 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,38 (s, 1H).
Fremstilling 6: 8-( 2- Benzyloksymetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran-5 - karboksamid) - 4 - okso- 4ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksyl svre 6A Etyl- 4- allyloksvbenzoat
En blanding av 4-hydroksybenzoat (10 g, 60,2 mmol) og kaliumkarbonat (8,32 g, 60,2 mmol) i aceton (50 ml) ble tilsatt allylbromid (7,22 ml, 66,2 mmol), og blandingen ble refluksert i 18 t. Etter at kaliumkarbonatet ble filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk, ble det oppnådd 12,3 g av et råprodukt som inneholdt tittelforbindelsen (99 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (t, 3H); 4,32 (q, 2H) ; 4,54 (d, 2H); 5,28 (dd, 1H); 5,40 (dd, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,98 (d, 2H).
6S Etyl- 3- allyl- 4- hydroksybenzoat
En blanding av etyl-4-allyloksybenzoat (10 g, 48,5 mmol) og N,N-dime tyl anilin (20 ml) ble rørt ved 200 °C i 48 t, og deretter fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med IM HC1. Etter tørking og inndamping av løsningsmidlet ble et råprodukt oppnådd som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Eluering med n-heksan:etylacetat, 95:5, ga 6,85 g av tittelforbindelsen (69 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 1,37 (t, 3H) ; 3,45 (d, 2H) 4,35 (q, 2H); 5,14 (d, 2H); 6,02 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H).
6C Etvl- 2- hydroksymetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksylat
En løsning av 3-allyl-4-hydroksybenzoat (6,74 g, 32,7 mmol) i kloroform (105 ml) ble tilsatt meta-klorperbenzosyre (11,4 g, 66,1 mmol), og blandingen ble refluksert under røring i 4 t. Etterpå ble løsningsmidlet dampet av, råproduktet ble gjenreist i etylacetat og vasket med en IM NaOH-løsning. Etter tørking og fjerning av løsningsmidlet ble et råprodukt oppnådd som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:etylacetat, 90:10, for å gjenvinne 5,95 g av tittelforbindelsen (82 utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,35 (t, 3H) ; 3,02 (dd, 1H) ; 3,20 (dd, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,29 (q, 2H); 4,95 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,79 (d, 1H).
6D Etvl- 2- benzyloksvmetyl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt D), ved å starte fra etyl-2-hydroksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat og benzylbromid, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan :etylacetat, 95:5 (65 % utbytte).
l<H>NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,32 (t, 3H); 2,93 (dd, 1H); 3,13 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,27 (q, 2H); 4,51 (dd, 2H); 4,94 (m, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,19-7,27 (sc, 5H); 7,78 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H).
6E 2- Benzyloksvmetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 2- karboksylsyre
En løsning av etyl-2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboksylat (1,62 g, 5,47 mmol) i metanol (70 ml) ble tilsatt en løsning av IM litiumhydroksid (54,7 ml). Blandingen ble refluksert under røring i 3 t, og ble deretter nøytralisert med IM HC1 og metanol ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble suspendert i vann (2 0 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x25 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå 1,436 g av tittelforbindelsen, som ble renset ved krystallisering i metanol (97 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 3,02 (dd, 1H) ; 3,26 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 4,60 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,22-7,33 (SC, 5H); 7,90 (s, 1H); 7,94 (d, 1H) .
6F N-( 3- Acetvl- 2- hydroksvfenvl)- 2- benzyloksvmetyl- 2, 3-dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzof uran-2-karboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 103-105 °C og renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne (74 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2,64 (s, 3H) ; 3,06 (dd, 1H) 3,31 (dd, 1H); 3,66 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 4,61 (dd, 2H); 5,06 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,26-7,34 (sc, 5H); 7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 12,96 (s, 1H).
6G Etyl- 8-( 2- benzyloksymetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid)- 4- okso- 4ff- 1- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 166-168 °C og renset ved krystallisering i etanol (73 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (t, 3H); 3,12 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,73 (dd, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,63 (dd, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,30-7,38 (SC, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,92 (d, 1H).
6H 8-( 2- Benzyloksymetyl- 2. 3- dihvdrobenzofuran- 5- karboksa-mi d)- 4- okso- 4 H- 1- benz opyran- 2- karboksylsvre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M), ved å starte fra etyl-8-(2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid) -4-okso-4Jf-1-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 184-188 °C (60 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 3,12 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H) ; 3,73 (dd, 1H) 4,63 (s, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,30-7,38 (SC, 5H); 7,49 (t, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H) ; 8, 73 (dd, 1H) .
Fremstillin<g>7: N- r4- Okso- 2-( lff- 5- tetrazolyl) - 4Jf- l- benzopyran- 8 - yll- 2 - benzyloksymetyl - 2, 3 - dihydrobenzof uran- 5- karboksamid
7A N- [ 4 - Okso - 2 - karbamoyl-4H-1- benzopyran- 8 - vil - 2 - benzylok - symetyl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
I en løsning av etyl-8-(2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat (528 mg, 1,06 mmol) i metanol (25 ml) og vannfri tetrahydrofuran (25 ml), ble ammoniakkgass boblet i 30 min. Etter inndamping til tørrhet ble det resulterende faste re-siduumløst i en tetrahydrofuran:metanol 1:1 blanding (15 ml) og tilsatt konsentrertHC1 (0,5 ml). Blandingen ble refluksert under røring i 1,5 t, deretter ble løsningsmid-lene dampet av under redusert trykk. Det resulterende råmateriale ble suspendert i vann og det uløselige faste materiale ble gjenvunnet ved filtrering, vasket gjentatte ganger med vann og tørket under vakuum med fosforpentoksid, for derved å oppnå 527 mg av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 3,08 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,70 (m, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ,- 5,12 (m, 1H) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H); 7,28-7,38 (sc, 5H); 7,53 (t, 1H); 7,83-7,89 (SC, 4H); 8,24 (bred S, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,65 (bred S, 1H) .
7B N- f 4- Okso- 2 - cyano - 4 H - 1 - benzopyran- 8 - yl] - 2 - benzyloksymetyl- 2 , 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 (punkt D) , ved å starte fra N-[4-okso-2-karbamoyl-4H-l-benzopyran- 8 -yl] -2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroformblandinger med økende polaritet (56 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,12 (dd, 1H) ; 3,35 (dd, 1H); 3,71 (m, 2H); 4,64 (dd, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,28-7,35 (sc, 5H); 7,50 (t, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,77 (S, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,83 (d, 1H) .
7C N- r4- Okso- 2- ( lH- 5- tetrazolvl) - 4H- l- benzopvran- 8- vl1- 2-benzyloksymetyl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
En blanding av N-[4-okso-2-cyano-4ff-l-benzopyran-8-yl]-2-benzyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid (300 mg, 0,66 mmol), natriumazid (129 mg, 1,99 mmol), ammoniumklorid (107 mg, 1,99 mmol) og tørr N,N-dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved 100 °C i 1,25 t. Etter det ble blandingen, avkjølt ved romtemperatur, helt i en IM saltsyreløsning (10 ml), det dannede presipitat ble gjenvunnet ved filtrering, og derved ble det oppnådd 111 mg av tittelforbindelsen, som et hvitt faststoff med smeltepunkt 200-202 °C, hvilken ble renset ved krystallisering i metanol: diklormetanblandinger (68 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 ppm: 3,09 (dd, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,70 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,28-7,35 (sc, 5H); 7,57 (t, 1H); 7,87-7,95 (m, 3H); 8,25 (dd, 1H); 10,00 (s, 1H).
Fremstilling 8: 8-T2-( 3- Fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran-5 - karboksamid! - 4 - okso- 4 H - 1 - benzopyran - 2 - karboksyl syre 8A Etvl- 2- trifluormetansulfonvloksvmetyl- 2. 3- dihvdrobenzofuran- 5- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt A, ved å starte fra etyl-2-hydroksymety1-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (88 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,38 (t, 3H); 3,07 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 4,34 (q, 2H); 4,60 (dd, 1H); 4,67 (dd, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,91 (d, 1H).
8B Etyl- 2-( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3
(punkt B), ved å starte fra etyl-2-trifluormetansulfonylok-symetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat og 2-brometyl-benzen, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:etylacetat, 95:5 (75 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,31 (t, 3H) 1,60-1,83 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,73 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 4,29 (q, 2H); 4,74 (m, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,10-7,29 (SC, 5H); 7,80 (s, 1H) ; 7, 82 (d, 1H) .
8C 2-( 3- Fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt E), ved å starte fra etyl-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (98 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CD3OD) 8 ppm: 1,60-1,85 (m, 4H) ; 2,62 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 4,78 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,10-7,29 (sc, 5H); 7,81 (sc, 2H).
8D N-( 3- Acetvl- 2- hvdroksvfenvl)- 2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3-dihvdrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K) , ved å starte fra 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt (60 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,60-1,85 (m, 4H); 2,55 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 4,79 (m, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,86 (t, 1H); 7,11-7,25 (sc, 5H); 7,38 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,66 (d, 1H) .
8E Etyl - 8 -[ 2- ( 3- f enylpropyl) - 2. 3 - dihydrobenzof uran- 5 - karboksamid] - 4- okso- 4 H - 1- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved krystallisering i varm etanol (67 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,45 (t, 3H) ; 1,70-1,92 (m, 4H); 2,71 (t, 2H); 2,93 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,93 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,18-7,32 (SC, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,71 (S, 1H); 8,93 (dd, 1H).
8F 8-[ 2-( 3- Fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid1- 4- okso- 4Jif- l- benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[2-(3-f enylpropyl)-2, 3-dihydrobenzof uran- 5 - karboksamid] - 4 - okso - 4H-1 - benzopyran- 2 - karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 184-185 °C, hvilket ble renset
ved finfordeling i metanol (41 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,65-1,85 (m, 4H); 2,68 (t, 2H) ; 2,91 (dd, 1H) ,- 3,38 (dd, 1H) ; 4,95 (m, 1H) ; 6,88 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,54 (t, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,07 (dd, 1H); 10,01 (s, 1H).
Fremstilling 9: N- r4- Okso- 2-( lH- 5- tetrazolvl)- 4H- l- benzopyran- 8- yl]- 2- ( 3 - f enylpropyl) - 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
9A N- f4- Okso- 2- karbamoyl- 4ff- l- benzopyran- 8- yn- 2- ( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 7 (punkt A), ved å starte fra etyl-8-[2-(3-f enylpropyl)-2, 3-dihydrobenzof uran- 5 - karboksamid] - 4 - okso - 4H-1 -benzopyran - 2 - karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,65-1,85 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,55 (t, 1H); 7,82-7,95 (m, 3H); 8,24 (bred S, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,75 (bred S, 1H) .
9B N-[ 4- Qkso- 2- cvano- 4Jif- l- benzopyran- 8- yl]- 2- ( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 (punkt D) , ved å starte fra N-[4-okso-2-karbamoyl-4Jf-l-benzopyran-8-yl]-2- (3-fenylpropyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etyleterblandinger med økende polaritet (55 % utbytte)•
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,70-1,95 (m, 4H) ; 2,71 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 5,00 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,74 (S, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,80 (d, 1H) .
9C N-[ 4- Okso- 2- ( lH- 5- tetrazolvl) - 4H- l- benzopvran- 8- vl1- 2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 7 (punkt C) , ved å starte fra N-[4-okso-2-cyano-4ff-l-benzopyran-8-yl]-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 234-235 °C, hvilket ble renset ved krystallisering i metanol:diklormetanblandinger (61 utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 ppm: 1,65-1,85 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 2,92 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,15-7,32 (SC, 5H); 7,56 (t, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,24 (dd, 1H); 9,98 (S, 1H) .
Fremstilling 10: 8-( 2- Benzyltiometyl- 2, 3- dihydrobenzofuran-5 - karboksamid) - 4 - okso- 4 ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksyl syre
10A Etyl- 2- benzyltiometvl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- karboksylat
En løsning av benzylmerkaptan (0,992 ml, 8,47 mmol) i absolutt etanol (10 ml) under inert atmosfære ble tilsatt en løsning av kaliumhydroksid (0,712 g, 12,7 mmol) i absolutt etanol (10 ml). Etter 15 min under røring ved romtemperatur, ble en løsning av etyltrifluormetansulfonyloksyrnetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat (3 g, 8,47 mmol) i etanol (15 ml) satt til. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 24 t. Deretter ble de flyktige kompo- nentene dampet av under redusert trykk, og det resulterende residuum ble fordelt i en blanding av vann (50 ml) og etylacetat (50 ml), og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3x40 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å oppnå 2,81 g av tittelforbindelsen som en mørk olje (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,34 (t, 3H) ; 2,68 (dd, 1H) ; 2,77 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,78 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,19-7,27 (sc, 5H); 7,82 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H).
10B 2- Benzyltiometyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 2- karboksylsvre
En løsning av etyl-2-benzyltiometyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboksylat (2,7 g, 8,53 mmol) i etanol (100 ml) ble tilsatt en løsning av IM kaliumhydroksid (42,6 ml). Blandingene ble refluksert under røring i 3 t, og ble deretter nøytralisert med IM HC1 og etanol ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende råmateriale ble suspendert i vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (4x30 ml). Den organiske fase ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for å oppnå 2,172 g av tittelforbindelsen som et brunt faststoff med smeltepunkt 125-127 °C (85 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,70 (dd, 1H) ; 2,81 (dd, 1H); 3,02 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,79 (s, 2H); 4,98 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,20-7,27 (sc, 5H); 7,89 (s, 1H); 7,97 (d, 1H) .
10C N-( 3- Acetyl- 2- hydroksyfenyl)- 2- benzyltiometyl- 2, 3-dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling l (punkt K), ved å starte fra 2-benzyltiometyl-2,3-dihydro benzofuran-2-karboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 119-121 °C, hvilket ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan: etylacetat, 90:10 (86 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm: 2,61 (s, 3H); 2,68 (dd, 1H); 2,80 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,95 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,21-7,35 (sc, 5H); 7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,74 (d, 1H).
10D Etyl- 8-( 2- benzyltiometyl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- kar-ta oks ami d ) - 4- okso- 4H- l- benz opvran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-benzyltiometyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et lysegult faststoff med smeltepunkt 175-177 °C, hvilket ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med kloroform (81 % utbytte).
1H NMR (300 MHz,CDC13) 8 ppm: 1,47 (t, 3H); 2,72 (dd, 1H); 2,34 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 4,99 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,21-7,35 (SC, 5H); 7,43 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).
10E 8-( 2- Benzvltiometvl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid) - 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M), ved å starte fra etyl-8-(2-benzyltiometyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid)-4-okso- AH-1-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelse som et gult faststoff med smeltepunkt 122-125 °C (81 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 ppm: 2,80 (d, 2H); 3,05 (dd, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H); 5,08 (m, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,34 (d, 4H); 7,54 (t, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,08 (dd, 1H); 10,04 (s, 1H).
Fremstilling 11: 8- T2-( 4'- Fluorbenzyloksymetyl)- 2, 3-dihydr obenzof uran - 5 - karboksamid] - 4 - okso - 4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karboksylsyre
HA Etyl- 2- ( 4' - f luorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran-2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt D), ved å starte fra etyl-2-hydroksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat og 4'-fluorbenzylbromid, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:etylacetat, 95:5 (68 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 1,34 (t, 3H) ; 2,99 (dd, 1H) ; 3,23 (dd, 1H); 3,62 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 4,30 (q, 2H); 4,52 (dd, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,26 (dd, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H).
11B 2-( 4'- Fluorbenzyloksymetyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2-karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt E), ved å starte fra etyl-2-(4'-fluorbenzyloksymetyl) -2 , 3 -dihydrobenzof uran-2 -karboksylat , ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved krystallisering i metanol (94 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 3,01 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,58 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,27 (dd, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,92 (dd,
1H); 12,20 (bredt signal, 1H).
lic N-( 3- Acetyl- 2- hydroksyfenYl)- 2-( 4'- fluorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilket ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:kloroform, 1:1 (81 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDClj) 8 ppm: 2,60 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,58 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 12,96 (S, 1H).
11D Etyl - 8 - [2 - ( 4' - fluorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid)- 4- okso- 4ff- 1- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-2-(4' -fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt,
hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:kloroform, 1:2 (53 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (t, 3H) ; 3,10 (dd, 1H) 3,35 (dd, 1H); 3,70 (m, 2H); 4,49 (q, 2H); 4,58 (dd, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,44 (t, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,90 (d, 1H).
11E 8- T2-( 4'- fluorbenzyloksymetyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5-karboksamid] - 4 - okso- AH - 1 - benzopyran- 2 - karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 {punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[2-(4'-fluorbenzyloksymetyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid)-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 195-197 °C, hvilket ble renset ved krystallisering i metanol.
1H NMR {300 MHz, DMSO) 5 ppm: 3,10 {dd, 1H); 3,37 {dd, 1H); 3,68 (d, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,12 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,95 (S, 1H) ; 7,17 {t, 2H) ; 7,38 {t, 2H) ; 7,54 (t, 1H) ,-7,88 (sc, 3H); 8,08 (dd, 1H); 10,03 (s, 1H).
Fremstilling 12:N- r4- Okso- 2-( lH- 5- tetrazolvl) - 4ff- l- benzopyran- 8- vl]- 2- ( 4f - fluorbenzyloksymetyl) - 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
12A N- r4- Okso- 2- karbamoyl- 4Jf- l- benzopyran- 8- vl1- 2- ( 4' - fluorbenzyloksymetyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
En løsning av etyl-8-[2-(4'-f luorbenzyloksymetyl)-2, 3-dihydrobenzof uran- 5-karboksamid] - 4 - okso- 4 H-1 -benzopyran- 2 - karboksylat (1,219 g, 2,36 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved -20 °C ble tilsatt en mettet ammoniakk løsning i metanol (12 ml, ca 4M-løsning). Den resulterende blanding ble rørt ved 0 °C i 4 t, deretter ble løsningsmidlene fjernet for å oppnå 1,158 g av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
1H NMR {300 MHZ,DMSO) 8 ppm: 3,09 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 3,67 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,87 {s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,18 (t, 2H)/7,38 (t, 2H); 7,53 (t, 1H); 7,84 (sc, 3H); 8,25 (bred S, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,60 (bred S, 1H); 10,25 (s, 1H).
12 B N- r4- Okso- 2- cyano- 4H- l- benzopyran- 8- vll- 2-( 4'- fluorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 (punkt D) , ved å reagere N-[4-okso-2-karbamoyl-4H-l-benzopyran-8-yl]-2- (4' -fluorbenzyloksymetyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid med fosforoksyklorid i DMF i 0,5 t ved 0 °C, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 1:1 (77 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDClj) 8 ppm: 3,10 (dd, 1H) ; 3,33 (dd, 1H); 3,70 (m, 2H); 4,59 (dd, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,02 (t, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,48 (t, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,79 (d, 1H).
12C N- r4- Okso- 2-( lff- 5- tetrazolvl)- 4H- 1- benzopyran- 8- vlT- 2-( 4' - fluorbenzyloksymetyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 7 (punkt C) , ved å starte fra N-[4-okso-2-cyano-4ff-l-benzopyran-8-yl]-2- (4' - fluorbenzyloksymetyl) - 2, 3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff med smeltepunkt 229-232 °C, hvilket ble renset ved finfordeling i etyleter (77 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 ppm: 3,12 (dd, 1H) ; 3,40 (dd, 1H) ; 3,72 (d, 2H); 4,60 (dd, 2H); 5,12 (m, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,05 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,73 (d, 1H); 10,05 (s, 1H).
Fremstilling 13: 8-[ 7- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihvdro-benzof uran - 5 - karboksamid] - 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karbok - sylsvre
13A Metyl- 3- klor- 4- hydroksybenzoat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 5 (punkt C), ved å starte fra 3-klor-4-hydroksybenzosyre, ble tittelforbindelsen fremstilt (87 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,39 (t, 3H); 4,37 (q, 2H); 7,04 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 8,06 (d, 1H).
13B Etvl- 4- allvloksy- 3- klorbenzoat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt A), ved å starte fra etyl-3-klor-4-hydroksobenzoat, ble tittelforbindelsen fremstilt (91 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,39 (t, 3H); 4,37 (q, 2H); 4,69 (d, 2H); 5,35 (dd, 1H); 5,49 (dd, 1H); 6,07 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H).
13C Etvi- 3- allyl- 5- klor- 4- hvdroksvbenzoat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt B), ved å starte fra etyl-4-allyloksy-3-klorbenzoat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved destillasjon under redusert trykk (26,66 pascal, 0,22 torr)
(kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,38 (t, 3H) ; 3,45 (d, 2H) 4,35 (q, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,14 (d, 1H); 6,01 (m, 1H); 7, 76 (d, 1H) ; 7, 92 (d, 1H) .
13D Etvl- 7- klor- 2- hvdroksvmetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- S-karboksvlat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt C), ved å starte fra etyl-3-allyl-5-klor-4-hydroksybenzoat, ble tittelforbindelsen fremstilt (80 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,37 (t, 3H) ; 3,19 (dd, 1H) ;
3,33 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,33 (q, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,85 (d, 1H).
13E Etyl- 7- klor- 2- trifluormetansulfonvloksvmetyl- 2, 3-dihydrobenzofuran- 5- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt A), ved å starte fra etyl-7-klor-2-hydroksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 1,38 (t, 3H); 3,20 (dd, 1H); 3,53 (dd, 1H); 4,32 (q, 2H); 4,67 (dd, 1H); 4,77 (dd, 1H); 5,28 (m, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,88 (d, 1H).
13F Etyl- 7- klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5-karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt B), ved å starte fra etyl-7-klor-2-trifluormetansul-fonyloksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat og 2-brometylbenzen, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etylacetat, 95:5 (58 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,36 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 4,32 (q, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,15-7,30 (sc, 5H); 7,71 (d, 1H); 7,86 (d, 1H) .
13G 2-( 3- Fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt E), ved å starte fra etyl-7-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (92 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1,70-1,92 (m, 4H) ; 2,70 (t, 2H), 2,95 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 4,99 (m, 1H); 7,15-7,30 (SC, 5H); 7,73 (d, 1H); 7,83 (d, 1H).
13H N-( 3- Acetvl- 2- hvdroksyfenvl)- 7- klor- 2-( 3- fenylpropyl)-2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 7-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 1:1 (84 % utbytte).
l<H>NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,60-1,88 (m, 4H) ; 2,50 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,82 (dd, 1H); 3,24 (dd, 1H); 4,84 (m, 1H); 6,79 (t, 1H); 7,11-7,25 (sc, 5H); 7,29 (d, 1H); 7,45 (S, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,58 (d, 1H).
131 Etyl- 8-[ 7- klor- 2- ( 3- fenylpropyl) - 2, 3- dihydrobenzofuran-5 - karboksamid! - 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-7-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroformblandinger av økende polaritet (57 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,47 (t, 3H) ; 1,76-1,96 (m, 4H); 2,72 (t, 2H); 3,01 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 4,51 (q, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,19-7,33 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,88 (dd, 1H).
13J 8-| 7- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2 , 3- dihydrobenzofuran- 5-
karboksamid! - 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyran - 2 - karboksyl svre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M), ved å starte fra etyl-8-[7-klor-2-(3-fenylpropyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid]-4-okso-4Jf-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff med smeltepunkt 224-225 °C, forbindelsen ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med kloroform:metanol, 98:2 (54 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 5 ppm: 1,75-1,95 (m, 4H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,15 (S, 1H); 7,19-7,32 (SC, 5H); 7,50 (t, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,94 (dd, 1H); 8,53 (dd, 1H).
Fremstillin<g>14: 8- T2-( 3- Fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid1- 6- f luor- 4- okso- 4Jf- l- benzopyran- 2- karboksylsyre
14A 4- Fluorfenylacetat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt G, ved å starte fra 4-fluorfenol, ble tittelforbindelsen fremstilt som en fargeløs olje (94 utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 ppm: 2,29 (s, 3H) ; 7,06 (d, 4H) .
14B 5- Fluor- 2- hydroksvacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt H), ved å starte fra 4-fluorfenylacetat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et faststoff med smeltepunkt 55-58 °C, forbindelsen ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 9:1 (78 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) ppm: 2,62 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H);
7,22 (dt, 1H); 7,40 (dd, 1H); 11,98 (s, 1H).
14C 5- Fluor- 2- hYdroksy- 3- nitroacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling l (punkt I), ved å starte fra 5-fluor-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff, hvilket ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 1:1 (52 % utbytte).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 8 ppm: 2,72 (s, 3H); 7,81 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H); 12,62 (s, 1H).
14D 3- Amin- 5- fluor- 2- hydroksyacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt B), ved å starte fra 5-fluor-2-hydroksy-3-nitroacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte) .
1H NMR (300 MHZ, CD3OD) 8 ppm: 2,55 (s, 3H); 6,68 (dd, 1H) ; 7, 84 (dd, 1H) .
14E N-( 3- Acetyl- 5- fluor- 2- hydroksvfenyl)- 2-( 3- fenylpropyl)-2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling l (punkt K), ved å starte fra 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylsyre og 3-amin-5-fluor-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 1:1 (79 utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 1,70-1,95 (m, 4H); 2,58 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,89 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H); 4,79 (rn, 1H); 6,72 (d, 1H); 7.11-7,25 (sc, 5H); 7,40 (d, 1H); 7,62
(d, 1H); 7,65 (S, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,66 (d, 1H).
14F Etyl - 8 -[ 2- ( 3 - f enylpropyl) - 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamidl- 6- f luor- 4- okso- 4Jf- l- benzopyr an- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-5-fluor-2-hydroksy-fenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved krystallisering i etanol (55 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,48 (t, 3H) ; 1,70-1,92 (m, 4H); 2,79 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 4,48 (q, 2H); 4,90 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,18-7,32 (sc, 5H); 7,42 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,70 (dd, 1H); 8,71 (s, 1H).
14G 8- T2-( 3- Fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid] - 6- fluor- 4- okso- 4 H - l - benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid]-6-f luor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff med smeltepunkt 183-185 °C, forbindelsen ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med kloroform:metanol, 95:5 (66 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 ppm: 1,65-1,85 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 2,87 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H); 4,91 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,15-7,32 (SC, 5H); 7,49 (dd, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,82 (S, 1H); 8,14 (dd, 1H); 10,17 (s, 1H).
Fremstilling 15; 8- r4- Klor- 2-( 3- fenvlpropvl)- 2. 3- dihvdro-benzof uran- 5 - karboksamid] - 4 - okso - 4H- 1 - benzopyran- 2 - karbok-syl syre
15A 4- Allylok3y- 2- klorbenzonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt A), ved å starte fra 2-klor-4-hydroksybenzonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff med smeltepunkt 50-52 °C(98 utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 4,59 (m, 2H) ; 5,35 (dd, 1H) ; 5,40 (dd, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,59 (d).
15B 5- Allyl- 2- klor- 4- hydroksybenzonitril oa 3- allvl- 2- klor-4- hydroksybenzonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt B), ved å starte fra 4-allyloksy-2-klorbenzonitril, ble en blanding av 5-allyl-2-klor-4-hydroksybenzontril og 3-allyl-2-klor-4-hydroksybenzonitril oppnådd. De to isome-rene ble separert ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne. Ved å eluere med petroleumseter:etyleter, 8:2, ble isomeren 5-allyl-2-klor-4-hydroksybenzonitril (39 % utbytte) gjenvunnet og ved å eluere med petroleumseter :etyleter, 6:4, ble isomeren 3-allyl-2-klor-4-hydroksybenzonitril (51 % utbytte) gjenvunnet.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm (isomer 5): 3,39 (d, 5,12-5,28 (m, 2H); 5,98 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,44 (s, 1H).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm (isomer 3): 3,61 (d, 5,07-5,18 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,46 (d, 1H).
15C 4- Klor- 2- hydroksymetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karbonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt C), ved å starte fra 3-allyl-2-klor-4-hydroksybenzonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt (92 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm: 3,14 (dd, 1H) ; 3,32 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,91 (dd, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,41 (d, 1H).
15D 4- Klor- 2- trifluormetansulfonvloksymetvl- 2. 3- dihydrobenzof uran- 5- karbonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt A), ved å starte fra 4-klor-2-hydroksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt (64 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 3,19 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 4,68 (dd, 1H); 4,70 (dd, 1H); 5,30 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
15E 4- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- karbonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt B), ved å starte fra 4-klor-2-trifluormetansulfonyl-oksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitril og 2-brometylbenzen, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etyleter, 95:5 (68 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,65-1,90 (m, 4H) ; 2,68 (t, 2H); 2,87 (dd, 1H); 3,12 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,14-7,32 (SC, 5H); 7,40 (d, 1H).
15F 4- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 5 (punkt G), ved å starte fra 4-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitril, ble tittelforbindelsen
fremstilt (89 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDClj) 8 ppm: 1,65-1,90 (m, 4H) ; 2,70 (t, 2H), 2,91 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 4,93 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,14-7,32 (sc, 5H); 7,98 (d, 1H).
15G N-( 3- Acetyl- 2- hvdroksyfenyl)- 4- klor- 2-( 3- fenylpropyl)-2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 4-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt (93 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,60-1,85 (m, 4H); 2,60 (s, 3H) ; 2,65 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 4,88 (m, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,15-7,30 (sc, 5H); 7,43 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 12,92 (S, 1H).
15H Etvl- 8-[ 4- klor- 2- ( 3- fenylpropyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran-5 - karboksamid] - 4 - okso- 4ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-4-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 4:6 (61 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,40 (t, 3H) ; 1,70-1,92 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 4,42 (q, 2H); 4,92 (rn, 1H); 6,72 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.15-7.32 (SC, 5H); 7,40 (t, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,93 (d, 1H) ; 9,42 (s, 1H) .
151 8-[ 4- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5-karboksamidl - 4 - okso - AH - 1 - benzopyran- 2 - karboksyl svre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[4-klor-2-(3-fenylpropyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gulaktig faststoff som dekomponerte ved 265 °C (81 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 1,65-1,92 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 2,94 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,15-7,35 (sc, 5H); 7,48 (m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,79 (d, 1H).
Fremstilling 16: 8- f6- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzof uran - 5 - karboksamid] - 4 - okso- 4 H- 1 - benzopyran - 2 - karbok-syl svre
16A 6- Klor- 2- hvdrok3ymetyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karbonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6 (punkt C), ved å starte fra 5-allyl-2-klor-4-hydroksybenzonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 1:4 (79 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 3,10 (dd, 1H) ; 3,29 (dd, 1H); 3,77 (dd, 1H); 3,92 (dd, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,41 (s, 1H).
16B 6- Klor- 2- trifluormetansulfonyloksyrnetyl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5 - karbonit ril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt A), ved å starte fra 6-klor-2-hydroksymetyl-2,3-di hydrobenzofuran-5-karbonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt {76 % utbytte).
^-H NMR {300 MHz, CDC13) 8 3,13 (dd, 1H) ; 3,49 (dd, 1H) ; 4,68 (dd, 1H); 4,69 {dd, 1H); 5,30 (m, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,44 (s, 1H) .
16C 6-Klor-2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karbonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 (punkt B), ved å starte fra 6-klor-2-trifluormetansulfonyl-oksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitril og 2-brometylbenzen, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etyleter, 9:1 (20 % utbytte) .
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,65-1,90 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 2,78 {dd, 1H); 3,23 {dd, 1H); 4,89 (m, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,14-7,30 (sc, 6H).
16D 6- Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2. 3- dihvdrobenzofuran- 5- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 5 {punkt 6), ved å starte fra 6-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt {77 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,65-1,90 (m, 4H); 2,62 {m, 3H), 3,07 (m, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,14-7,32 (SC, 5H) ; 7, 71 (S, 1H) .
16E N-( 3- Acetvl- 2- hydroksvfenyl)- 6- klor- 2-( 3- fenylpropyl)-2. 3- dihydrobenzofuran- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 6-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksylsyre og 3-amin-2-hydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:etylacetat, 1:1 (42 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,60-1,85 (m, 4H) ; 2,56 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,74 (dd, 1H); 3,18 (dd, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,87 (t, 1H); 7,15-7,30 (SC, 5H); 7,38 (dd, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 12,92 (S, 1H).
16F Etvl- 8-[ 6- klor- 2- ( 3- fenylpropyl) - 2 , 3- dihydrobenzofuran-5 - karboksamid] - 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyr an - 2 - karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling l
(punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-6-klor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 4:6 (75 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,42 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,85 (dd, 1H); 3,29 (dd, 1H); 4,45 (q, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,81(s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,15-7,32 (SC, 5H); 7,43 (t, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,93 (d, 1H) ; 9, 52 (S, 1H) .
16G 8-[ 6 - Klor- 2-( 3- fenylpropyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5-karboksamid]- 4 - okso- 4 Jf- 1- benzopyr an- 2 - karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[6-klor-2-(3-fenylpropyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-karbomsamid]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gulaktig faststoff som dekomponerte ved 265 °C (78 % utbytte) .
1H NMR (3 00 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 1,65-1,92 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,15-7,35 (sc, 5H); 7,42 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,81 (d, 1H).
Fremstillin<g>17: N- r4- Okso- 2-( lff- 5- tetrazolvl) - 47f- l- benzopyran- 8- yll- l- ( 4 - f envlbutvl) - 3- metvlindol- 5- karboksamid 17A Metvl- indol- 5- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 13 (punkt A), ved å starte fra indol-5-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen fremstilt (92 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,98 (s, 3H) ; 6,64 (t, 1H) ; 7,26 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,53 (bred s, 1H).
17B Metyl- 3- formylindol- 5- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt E), ved å starte fra metyl-indol-5-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (90 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 3,90 (s, 3H); 6,63 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,00 (s, 1H) ; 12,46 (bred s, 1H).
17C Metvl- 1-( 4- fenvlbutvl)- 3- formylindol- 5- karboksylat
En løsning av metyl-3-formylindol-5-karboksylat (2,234 g, 11,0 mmol) og kalium tert-butoksid (1,259 g, 11,2 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt l-brom-4-fe-nylbutan (2,385 g, 11,2 mmol) og rørt ved romtemperatur i 18 t. Etter at løsningsmidlet var dampet av under redusert trykk, ble det resulterende residuum fordelt mellom en mettet NaCl-løsning {50 ml) og kloroform (50 ml) og den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (3x50 ml). Etter tørking og inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble et råprodukt oppnådd, hvilket ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:etylacetat, 70:30, for derved å oppnå 2,847 g av tittelforbindelsen (87 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,66 {m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,64 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,19 (m, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,98 (s, 1H).
17D Metvl- 1-( 4- fenvlbutvl)- 3- metvlindol- 5- karboksvlat
En løsning av metyl-1-(4-fenylbutyl)-3-formylindol-5-karboksylat (600 mg, 1,79 mmol) i tørr diklormetan (15 ml) ble suksessivt tilsatt sinkjodid (857 mg, 2,69 mmol) og natriumcyanoborhydrid (843 mg, 13,51 mmol). Den resulterende blanding ble rørt ved 85 °C i 1,5 t. Etter det ble blandingen filtrert gjennom celitt, og det faststoff ble vasket med diklormetan (200 ml). Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk og det resulterende råprodukt ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med n-heksan:etylacetat, 98:2, for derved å gjenvinne 459 mg av tittelforbindelsen (80 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,59 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,20-7,27 (m, 3H); 7,87 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H).
17E 1-( 4- Fenylbutyl- 3- metvlindol- 5- karboksylsyre Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6
{punkt E), ved å starte fra raetyl-l-(4-fenylbutyl)-3-mety-1indol-5-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 1,60 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2.34 {s, 3H); 2,59 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,22-7,26 (m, 3H); 7,97 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
17F N- r4- 0kso- 2- ( lff- 5- tetrazolvl) - 4H- 1- benzopyran- 8- vll- l-( 4- fenylbutyl)- 3- metylindol- 5- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt K), ved å starte fra 1-(4-fenylbutyl)-3-metylindol-5-karboksylsyre og 8-amin-4-okso-2-(5-lff-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 186-187 °C, hvilket ble renset ved krystallisering i metanol (54 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,53 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,13-7,18 (sc, 4H); 7,23-7,29 (SC, 3H); 7,57 (m, 2H); 7,83 (dd, 1H); 8,87 (dd, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 10,05 (s, 1H).
Eksempel 1: 8- IT4-( 4- Fenuylbutoksy) fenvllmetyloksyl- 4- okso-4 ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksylsyre
IA Metyl- 4-( 4- fenylbutoksy) benzoat
En blanding av metyl-4-hydroksybenzoat (3 g, 19,7 mmol), 4-fenylbutanol (3,04 ml, 19,7 mmol) og trifenylfosfin (7,74 g, 29,6 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (110 ml) ble tilsatt dietylazodikarboksylat {4,65 ml, 29,6 mmol). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 36 t, og ble deretter tilsatt etyleter (500 ml) og etterlatt for å krystallisere i 24 t ved 0 °C. Etter det ble det faststoff filtrert og filtratet ble vasket suksessivt med 0,2M salt syre, 5 % natriumbikarbonat og en mettet natriumkloridløs-ning. Etter tørking og fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk, ble det oppnådd et residuum som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroformblandinger av økende polaritet, for derved å gjenvinne 3,856 g av tittelforbindelsen (70 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,82 (m, 4H); 2,69 (t, 2H); 3,87 (S, 3H); 4,00 (t, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,18-7,31 (sc, 5H); 7,98 (d, 2H).
IB 4-( 4- Fenylbutoksy) benzosyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 10 (punkt B), ved å starte fra metyl-4-(4-fenylbutoksy) benzoat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved finfordeling i etyleter (92 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1,81 (m, 4H) ; 2,68 (t, 2H) ; 4,01 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,16-7,31 (sc, 5H); 7,97 (d, 2H) .
1C 4-( 4- Fenylbutoksy) benzylalkohol
En suspensjon av litiumaluminiumhydrid (309 mg, 7,62 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (65 ml) ble under inert atmosfære tilsatt en løsning av 4-(4-fenylbutoksy)benzosyre (1,03 g, 3,81 mmol) i 20 ml tørr etyleter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t, og deretter tilsatt langsomt en mettet NaCl-løsning i vann (80 ml), de to fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket og løsnings-midlet ble dampet av for å oppnå et råprodukt, hvilket ble dekomponert med etyleter. Dekomponerings-ekstraktene ble dampet inn under redusert trykk for å oppnå 556 mg av tittelforbindelsen (57 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,79 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 3,92 (t, 2H); 4,54 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,13-7,28 (sc, 7H) .
ID 4-( 4- Fenylbutoksy) benzvlklorid
En løsning av 4-(4-fenylbutoksy)benzylalkohol (556 mg, 2,17 mmol) i kloroform (10 ml) ble tilsatt tionylklorid (0,288 ml) og rørt ved romtemperatur i 24 t, deretter ble den dampet inn til tørrhet under redusert trykk for å oppnå 595 mg av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,76 (m, 4H) ; 2,64 (t, 2H) ; 3,89 (t, 2H); 4,49 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,13-7,28 (sc, 7H) .
1E 2-( 2. 3- Pirnetoksyfenyl) etan- 2- ol
En løsning av 2,3-dimetoksybenzaldehyd (10 g, 60,2 mmol) i tørr etyleter (100 ml) ble ved 0°C tilsatt en 3M-løsning av metylmagnesiumbromid i etyleter (35 ml) og rørt ved 0 °C i 0,5 t. Etterpå ble reaksjonsblandingen tilsatt en tofaset blanding av etyleter og en mettet ammoniumklorid-løsning, med ekstraksjon av den vandige fase med etyleter. De organiske ekstraktene ble tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for derved å oppnå 10,06 g av tittelforbindelsen (92 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,45 (d, 3H) ; 3,02 (bred s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 5,12 (m, 1H); 6,81 (dd, 1H) ; 6,96-7,06 (sc, 2H) .
1F 2'. 3'- Pirnetoksvacetofenon
En løsning av kaliumdikromat (24,76 g), vann (124 ml) og konsentrert svovelsyre (12 ml) ble tilsatt 2-(2,3-dimetok-syf enyl) etan-2-ol (10,06 g, 55,3 mmol) og rørt ved romtem peratur i 15 min. Etter det ble blandingen ekstrahert med etyleter og vasket suksessivt med en 5 % kaliumkarbonatløs-ning (2x150 ml) og en mettet natriumkloridløsning (1x100 ml). Løsningsmidlet ble tørket og dampet av under redusert trykk for å oppnå et residuum som ble renset ved destillasjon under høyvakuum. Ved et trykk på 40 Pa (0,3 torr) og en temperatur på 85 °C, 6,47 g av tittelforbindelsen des-tillert (65 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 2,62 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H); 7,05-7,10 (SC, 2H); 7,21 (dd, 1H).
1G 2'. 3f- Dihvdroksyacetofenon
En løsning av 2',3'-dimetoksyacetofenon (4,85 g, 26,9 mmol) i diklormetan (100 ml) ble ved -70° tilsatt en IM bortri-bromidløsning i diklormetan (68 ml). Blandingen ble av-kjølt, under røring i 2,5 t ved romtemperatur, deretter ble metanol (70 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt ilt, deretter dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst i etylacetat (250 ml) , vasket med 2 % NaHC03 (1x30 ml) , tørket og løsningsmidlet ble dampet av for å oppnå et råprodukt som ble renset ved krystallisasjon i metanol, for å derved å oppnå 3,10 g av tittelforbindelsen som et gult faststoff (76 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 2,61 (s, 3H); 7,05-6,77 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H).
1H Etvl - 8 - hydroksy- 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra 2',3'-dihydroksyacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,47 (t, 3H) ; 4,52 (q, 2H) ; 7,10 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,61 (dd, 1H).
II Etyl- 8- IT4- ( 4- fenylbutoksy) fenyl"| metyloksy]- 4- okso- 4ff- l-benzopvran- 2- karboksylat
En løsning av kaliumkarbonat {330 mg, 2,39 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt etyl-8-hydroksy-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karboksylat (520 mg, 2,39 mmol) under røring ved romtemperatur i 10 min. Etter det ble reaksjonsblandingen tilsatt 4-(4-fenylbutoksy)benzylklorid (595 mg, 2,17 mmol) og rørt ved 60 °C i 18 t, deretter ble vann (25 ml) tilsatt, ekstrahert med etyleter (3x50 ml), tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for å oppnå residuet som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter: kloroform, 7:3, som ga 740 mg av tittelforbindelsen (66 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,40 (t, 3H) ; 1,80 (m, 4H) ; 2,66 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,41 (q, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,89 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,16-7,29 (SC, 7H; 7,40 (d, 2H); 7,71 (dd, 1H).
1J 8- IT4- ( 4- Fenylbutoksy) f enynmetvloksyl- 4- okso- 4H- 1 - benzo-pyr an- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[[4-(4-fenylbutoksy) fenyl]me tyloksy] - 4 - okso- 4 ff-1 - benzopyran- 2 - karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et lyst gulaktig semi-faststoff (78 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1,78 (m, 4H) ; 2,66 (bred t, 2H); 3,95 (bred t, 2H); 5,20 (s, 2H); 6,87 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,14-7,34 (sc, 7H); 7,40 (d, 2H); 7,69 (dd, 1H).
Eksempel 2: 8- 174- ( 4- Fenylbutoksy) fenyl] sulfonylamin]- 4-okso - 4ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksyl syre 2A N-( 3- Acetyl- 2- hydroksvfenyl)- 4- metoksvbenzensulfonamid
En løsning av 3'-amin-2'-hydroksyacetofenon-hydrobromid (1,282 g, 5,52 mmol) i pyridin (25 ml) ble tilsatt ved 0 °C med 4-metoksybenzensulfonylklorid (1,18 g, 5,71 mmol) løst 1 en minimumsmengde pyridin, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 t. Etterpå ble den dampet inn til tørr-het, gjenløst i diklormetan, vasket med IM HC1, tørket og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, for derved å oppnå 1,479 g av tittelforbindelsen (81 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2,58 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,85 (d, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,77 (d, 1H); 12,59 8s, 1H).
2B Etyl- 8- [ 4- metoksvfenyl) sulfonylaminl- 4- okso- 4H- 1 - benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1
(punkt A), ved å starte fra N-(3-acetyl-2-hydroksyfenyl)-4-metoksybenzensulfonamid og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter :kloroform, 4:6 (90 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,43 (t, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 4,45 (q, 2H); 6,77 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,80 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,66 (s, 1H).
2 C Etyl - 8 - [ ( 4 - hydr oksyf envl) sul f onvlamin] - 4 - okso - 4H- 1 - ben - zopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (punkt G), ved å starte fra etyl-8-(4-metoksyfenyl)sulfonylamin]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleums-
eter:kloroform, 25:75 (67 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,43 (t, 3H); 4,47 (q, 2H); 6,80 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,61 (d, 2H) ; 7,85 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 12,51 (s, 1H) .
2D 8- IT4- ( 4- Fenylbutoksy) f envllsulf onylamin" l- 4- okso- 4H- l-benzopyran- 2- karboksylsyre
En løsning av etyl-8-[ (4-hydroksyf enyl) sulfonylamin) ]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat (200 mg, 0,26 mmol) i DMF (3 ml) ble tilsatt en 5,3M natriummetoksidløsning i metanol (0,194 ml, 1,04 mmol), og blandingen ble rørt ved 50 °C i 2 t, og deretter avkjølt til 0 °C, tilsatt l-brom-4-fenylbutan (57 mg, 0,26 mmol), rørt ved 50 °C i 2 t og ved romtemperatur i 18 t. Deretter ble blandingen dampet inn til tørrhet, fordelt i en blanding av vann:etylacetat, 1:1, ekstrahert med etylacetat (3x25 ml), vasket med 0,2M HCl, tørket og løsningsmidlet dampet av, for å oppnå et råprodukt som ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med blandinger av kloroform: metanol med økende polaritet, og derved ble 70 mg av tittelproduktet oppnådd (54 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD3OD-CDC13-blandinger) 6 ppm: 1,76 (m, 4H); 2,65 (bred t, 2H); 3,95 (bred t, 2H); 6,83 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,14-7,25 (SC, 5H); 7,42 (t, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
Eksempel 3: 4- Okso- 8- r( E ) - 2-[ 4-( 4- fenylbutoksy)- fenyl] eten-1 - yl]-4H-l- benzopyran- 2- karboksylsyre
3A 2 '- Hydroksv- 3'- jodacetofenon
En suspensjon av 3'-amin-2'-hydroksyacetofenon-hydrobromid (2,5 g, 10,8 mmol) i vann (10 ml) ved 0°C ble suksessivt tilsatt konsentrert svovelsyre (0,70 ml) og natriumnitritt
(0,783 g, 11,3 mmol) løst i vann (1,5 ml), og blandingen ble rørt ved 0 °C i 20 min. Etter det ble konsentrert svovelsyre (0,2 ml) tilsatt og den resulterende blanding ble helt i en løsning av kaliumjodid (2,2 g) i vann (2 ml) og avkjølt ved 0 °C. Kobberpulver (11 mg) ble tilsatt på noen få minutter, og blandingen ble varmet ved 75 °C i 2 t. Etter dette ble blandingen avkjølt ved romtemperatur, deretter ekstrahert med kloroform (3x50 ml), de organiske fasene vasket med en 5 % natriumtiosulfatløsning, tørket og løsningsmidlet ble dampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med petroleumseter:kloroform, 6:4, for derved å gjenvinne 1,95 g av tittelforbindelsen (69 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 2,64 (s, 3H) ; 6,69 (t, 1H) 7,71 (d, 1H); 7,90 (d, 1H), 13,15 (s, 1H).
3B 4-( 4- Fenylbutoksy) benzaldehyd
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l (punkt A), ved å starte fra 4-hydroksybenzaldehyd og 4-fenyl-l-butanol, ble tittelforbindelsen fremstilt (63 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,80 (m, 4H) ; 2,66 (t, 2H) 4,00 (t, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,16 (sc, 5H); 7,78 (d, 2H); 9, 83 (S, 1H) .
3C 4-( 4- Fenylbutoksy) styren
En løsning av metyltrifenylfosfoniumbromid (4,98 g, 13,9 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (130 ml) ved 0 °C og under inert atmosfære ble tilsatt en 1,6M butyllitiumløsning i heksan (8,69 ml), og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 t. Deretter ble en løsning av 4-(4-fenylbutoksy)benzaldehyd (2,5 g, 9,84 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 36 t, deretter ble vann (20 ml) forsiktig tilsatt og ekstrahert med etyleter 84x50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket og løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etyleter, 95:5, for derved å oppnå 4,20 g av tittelforbindelsen (62 % utbytte) .
l<H>NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,78 (m, 4H); 2,67 (bred t, 2H); 3,95 (bred t, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,82 (d, 2H); 7,17-7,33 (sc, 7H).
3D 3' - ME ) - 2- T4- ( 4- Fenylbutoksy) fenvlleten- l- vll- 2' - hvdrok-syacetofenon
En blanding av 4-(4-fenylbutoksy)styren (742 mg, 2,92 mmol), 2'-hydroksy-3'-jodacetofenon (612 mg, 2,33 mmol), trietylamin (0,408 ml, 3,01 mmol), palladium(II)acetat (14 mg, 0,06 mmol) i acetonitril (15 ml) ble rørt ved 100 °C i 24 t. Deretter ble blandingen tilsatt vann (15 ml), ekstrahert med etyleter 84x30 ml), tørket og løsningsmidlet ble dampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etyleter, 9:1, for å gi 633 mg av tittelforbindelsen (70 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,79 (m, 4H) ; 2,62 (s, 3H) 3,68 (bred t, 2H); 3,95 (bred t, 2H); 6,85 (d, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,08-7,36 (sc, 7H); 7,45 (d, 2H); 7,59 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H), 12,51 (s, 1H).
3E Etyl- 4- okso- 8- f ( E ) -2-|"4- ( 4- fenylbutoksy) fenvl] eten- 1- yll-4H- 1- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra 3'-[( E)-2-[4-(4-fenylbutoksy) fenyl]-eten-l-yl]-2' -hydroksyacetofenon og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble ren set ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter .-kloroform, 6:4 (66 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,41 (t, 3H) ; 1,80 (m, 4H) ; 2,67 (bred t, 2H); 3,95 (bred t, 2H); 4,39 (q, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,17-7,32 (sc, 8H); 7,44 (d, 2H); 7,77 (d, 1H); 7,93 (dd, 1H).
3F 4- Okso- 8- r( E) - 2- f4- ( 4- fenylbutoksy) fenvn- eten- l- vl1- 4JJ-1- benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M), ved å starte fra etyl-4-okso-8-[( E) -2-[4-(4-fenylbutoksy) fenyl]eten-1 -yl]- AH-1 -benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 159-161 °C (78 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,74 (bred m, 4H) ; 2,65 (bred t, 2H); 4,03 (bred t, 2H); 6,94 (s, 1H); 6,99 (d, 2H);7,17-7,32 (SC, 5H); 7,40(d, 1H); 7,52 (t, 1H);7,54 (d, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H).
Eksempel 4: 8-|"( E)- 2- r4-( 4 - fenylbutoksy) f enylle t en- 1 - yll - 4 - okso - 2 - ( 5 - 1 H - 1 e t razolyl] - AH - 1 - benzopyran
4A 8- f ( E ) - 2- T4- ( 4- fenylbutoksy) fenvneten- l- yl1- 4- okBO- 4Jf- l-benzopyran- 2- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 12 (punkt A), ved å reagere etyl-8-[(Ef)-2-[4-(4-fenylbutoksy) - fenyljeten-l-yl]-4-okso- AH-1-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,73 (bred m, 4H); 2,65 (bred t, 2H); 4,03 (bred t, 2H); 6,91 (s, 1H); 6,99 (d, 2H); 7,17-7,32 (sc, 5H); 7,49 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,70 (d.
2H); 7,72 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,21 {d, 1H); 8,28 (bred S, 1H); 8,53 (bred s, 1H).
4B 8 -\( E )- 2-| 4- ( 4- fenvlbutoksv) fenvl] eten- l- vl]- 4- okso- 4H- l-ben z opyran- 2- karbonitri1
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 (punkt D) , ved å reagere 8-[{E) -2-[4-(4-fenylbu-t oksy) f enyl]e ten-1 -yl] - 4 - okso- 4H-1 -benzopyran - 2 - karboksamid med fosforoksyklorid i DMF i 0,5 t ved 0 °C, ble tittelforbindelsen fremstilt (97 utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,80 (bred m, 4H) ; 2,67 (bred t, 2H); 3,93 (bred t, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,08-7,30 (sc, 7H); 7,38 (t, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,98 (d, 1H).
4C B-|~( Æ) - 2- T4- ( 4- fenylbutoksy) fenvlleten- l- yn- 2- 4- okso- ( 5-1H- te t razolyll - 4H- 1 - benzopyran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 7 (punkt C) , ved å starte fra 8-[(E)-2-[4-(4-fenylbutoksy) fenyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karbonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 191,4-192,1 °C, forbindelsen ble renset ved slemming i metanol (95 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,74 (bred m, 4H) ; 2,66 (bred t, 2H); 4,03 (bred t, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,12 (S, 1H); 7,18-7,32 (SC, 5H); 7,53 (t, 1H); 7,61 (s, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,95 (dd, 1H); 8,19 (dd, 1H).
Eksempel 5: 8- T( Æ)- 2- T4- r4-( 4- Fluorfenvl) - butoksy]fenvlleten-1 - yl]- 4 - okso - 4H- 1- benzopyran- 2- karboksyl syre 5A 4-( 4- Fluorfenyl)- 1- butanol
En suspensjon av aluminiumtriklorid (10,2 g, 76,5 mmol) i diklormetan (250 ml) ved 0°ble tilsatt boran-tert-butyl-aminkomplekset (13,2 g, 153 mmol), og blandingen ble rørt ved 0°i 15 min. Etter det ble blandingen tilsatt 3-(4-fluorbenzoyl)propionsyre (5 g, 25,5 mmol) under røring ved romtemperatur i 20 t, deretter ble langsomt 0,2M HC1 (75 ml) tilsatt og ekstrahert med etylacetat (3x100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med 0,2M HC1 og med en mettet NaCl-løsning, tørket og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:etylacetat, 8:2, for å derved å oppnå 2,70 g av tittelproduktet som en fargeløs olje (63 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,59 (m, 4H) ; 2,58 (t, 2H) ; 3,60 (t, 2H); 6,90-7,12 (m, 5H).
5B 4- f4-( 4 - Fluor f enyl) butoksy] benzaldehvd
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (punkt A), ved å starte fra 4-hydroksybenzaldehyd og 4-(4-fluorfenyl)-1-butanol, ble tittelforbindelsen fremstilt (43 % utbytte).
1H NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,80 (m, 4H) ; 2,65 (t, 2H) ; 4,03 (t, 2H); 6,95 (m, 3H); 7,12 (m, 2H); 7,81 (d, 2H); 9,85 (S, 1H).
5C 4-[ 4-( 4- Fluorfenyl) butoksy] styren
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (punkt C) , ved å starte fra 4-[4-(4-f luorf enyl) butoksy]benzaldehyd, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset kromatografisk gjennom en silikagelkolonne under eluering med petrolumeter:etyleter, 98:2 (58 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,75 (m, 4H) ; 2,56 (t, 2H) 3,87 (t, 2H); 5,06 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,60 (m, 1H); 6,79 (m, 2H); 6,91 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,26 (m, 2H).
5D 3' -!"( £) - 2- f4- T4- ( 4- Fluorfenyl) butoksvlfenvlleten- l- vn- 2' - hydroksvacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (punkt D) , ved å starte fra 4-[4-(4-f luorf enyl) butoksyjs tyren og 2' -hydroksy-3'-jodacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:etyleter, 95:5 (70 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,78 (m, 4H) ; 2,63 (t, 2H) ,-3,95 (t, 2H); 6,84-6,99 (sc, 5H); 7,14 (m, 3H); 7,34 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (d, 1H), 12,55 (S, 1H) .
5E Etvl- 8- r( E) - 2- f4- T4- ( 4- fluorfenvl) butoksy] fenvlleten- 1-vll - 4- okso-4H-l- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra 3' -[{£?) -2-[4-[4- (4-f luorf e-nyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-2' -hydroksy-acetof enon og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter:kloroform, 8:2 (65 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,42 (t, 3H) ; 1,79 (m, 4H) ; 2,65 (bred t, 2H); 3,97 (bred t, 2H); 4,42 (q, 2H); 6,87 (d, 2H); 6,95 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,13 (t, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,33 (bred S, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
5F S- T<JS) - 2- T4- r4- ( 4- fluorfenvl) butoksvlfenvl1eten- l- vH- 4-okso- 4H- 1- benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M) , ved å starte fra etyl-8-[( E) -2-[4-[4- (4-fluor-f enyl) butoksy] f enyl]e ten-1 -yl] -4 -okso-4ff-1- benzopyran- 2 -kar - boksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 161-162 °C, forbindelsen ble renset ved krystallisering i metanol (71 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,73 (m, 4H) ; 2,65 (bred t, 2H); 4,04 (bredt, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,01 (d, 2H); 7,11 (t, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,68 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,15 (d, 1H).
Eksempel 6: 8- 1" ( E) - 2~ r4- f4- U- fluorfenyPbutoksvlfenvlleten-1- yl]- 4- okso- 2-( 5- lH- tetrazolvl)- 4 H - 1- benzopyran
6A 8- l~( E) - 2- f4- r4- ( 4- f luorfenvl) butoksvlfenyl] eten- l- vl]- 4-okso- 4ff- l- benzopyran- 2- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 12 (punkt A), ved aminolysereaks j on av etyl-8-[ (E) -2-[4-[4- (4-f luorf enyl) butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-1-benzopyran-2- karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff (93 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 ppm: 1,75 (bred m, 4H) ; 2,67 (bred t, 2H); 4,06 (bred t, 2H); 6,93 (s, 1H); 7,01 (d, 2H); 7,13 (t, 2H); 7,29 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,76 (d, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,28 (bred s, 1H); 8,55 (bred s, 1H).
6B 8- l"( E) - 2- T4- T4- ( 4- f luorf enyl) butoksvlf envlleten- l- vn- 4-okso- 4ff- 1 - benzopyran- 2 - karbonitril
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 (punkt D) , ved å reagere 8-[(E) -2-[4-[4- (4-fluorfenyl)butoksy]f enyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-1-benzopyran-2-karboksamid med fosforoksyklorid i DMP i 0,5 t ved 0 °C, ble
tittelforbindelsen fremstilt (95 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 ppm: 1,82 (bred m, 4H) ; 2,68 (bred t, 2H); 4,01 (bred t, 2H); 6,81 (s, 1H); 6,90-7,52 (SC, 11H); 8,02 (t, 2H).
6C 8- T( g) -2-[4-|4- ( 4- fluorfenvl) butoksy1fenvneten- l- vn- 4-okso - 2 - (5-1H- 1 e t razolyl]-4 H-l - benzopyran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 7 (punkt C) , ved å starte fra 8-[(E) -2-[4-[4- (4-fluorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karbonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 173,6-174,7 °C, forbindelsen ble renset ved krystallisering i metanol (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1,74 (bred m, 4H) ; 2,66 (bred t, 2H); 4,04 (bred t, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,13 (m, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,53 (t, 1H); 7,61 (s, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,95 (dd, 1H); 8,19 (dd, 1H).
Eksempel 7: 8- f ( E )- 2-[ 4- ( 4- Fenylbutoksy) - 2- f luorf envlleten-l-vll-4- okso- 4H- 1- benzopyran- 2- karboksylsyre 7A 2- Fluor- 4- hydroksybenzosvre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 5 (punkt G), ved å starte fra 2-fluor-2-hydroksybenzonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt ((kvantitativt utbytte).
1H MR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 6,61 (dd, 1H) ; 6,69 (dd, 1H) ; 7,87 (t, 1H); 12,51 (s, 1H).
7B Metyl- 2- fluor- 4- hydroksybenzoat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 5 (punkt C), ved å starte fra 2-fluor-4-hydroksybenzosyre,
ble tittelforbindelsen fremstilt (86 % utbytte).
1H MR (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 3,83 (s, 3H); 6,55 (dd, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,80 (t, 1H), 12,35 (s, 1H).
7C Metvi- 4-( 4- fenylbutoksy)- 2- fluorbenzoat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (punkt A) , ved å starte fra metyl-2-fluor-4-hydroksybenzoat og 4-fenyl-l-butanol, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:etylacetat, 95:5 (97 % utbytte).
1H MR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,80 (m, 4H) ; 2,67 (t, 2H) ; 3,87 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 6,58 (dd, 1H); 6,67 (dd, 1H); 7,17-7,29 (m, 5H); 7,87 (t, 1H).
7D 4-( 4- Fenylbutoksy)- 2- fluorbenzylalkohol
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt C), ved å starte fra metyl-4-(4-fenylbutoksy)-2-fluorbenzoat, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte).
1H MR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1,69 (m, 4H) ; 2,57 (t, 2H) ; 3,81 (t, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,57 (dd, 1H); 6,64 (dd, 1H); 7,09-7,24 (m, 5H); 7,28 (t, 1H).
7E 4-( 4- Fenylbutoksy)- 2- fluorbenzaldehyd
En løsning av 4-(4-fenylbutoksy-2-fluorbenzylalkohol (1,38 g, 5,03 mmol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt pyridinklorkromat (1,63 g, 7,54 mmol), under røring ved romtemperatur ilt. Etter det ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, og vasket med diklormetan. Etter tørking og fjerning av løsningsmidlet, ble residuet renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med diklormetan, og derved ble 1,02 g av tittelforbindelsen (74 % utbytte) gjenvunnet.
1H MR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,83 (m, 4H) ; 2,69 (t, 2H) ; 4,01 (t, 2H); 6,57 (dd, 1H); 6,73 (dd, 1H); 7,17-7,31 (m, 5H); 7,79 (t, 1H); 10,18 (s, 1H).
7F 4-( 4- Fenylbutoksy)- 2- fluorstyren
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (punkt C) , ved å starte fra 4-(4-fenylbutoksy)-2-fluorbenzaldehyd og metyl-trifenylfosfoniumsalt, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med heksan:etylacetat, 1:1 (65 % utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 ppm: 1,78 (m, 4H); 2,66 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H); 5,21 (dd, 1H); 5,65 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,62 (dd, 1H); 6,78 (dd, 1H); 7,17-7,31 (m, 5H); 7,35 (t, 1H) .
7G 3' - ME) -2-T4- ( 4- fenylbutoksy) - 2- fluorfenyHeten- 1- vll- 2 ' - hydroksyacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (punkt D) , ved å starte fra 4-(4-fenylbutoksy)-2-fluorstyren og 2'-hydroksy-3'-jodacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble fremstilt ved flashkromatografi gjennom en kolonne under eluering med petroleumseter:etylacetat, 95:5 (67 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,78 (m, 4H) ; 2,59 (S, 3H) ; 2,66 (t, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,56 (dd, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,86 (t, 1H); 7,17-7,30 (m, 6H); 7,40 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,74 (dd, 1H); 12,88 (s, 1H).
7H Etvl- 8-|~( g) - 2-[ 4- ( 4- fenvlbutoksv) - 2- f luorfenvlleten- 1-
yl]- 4- okso- 4ff- l- benzopyran- 2- karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra 3'-[ (E) -2-[4-(4-fenylbutoksy)-2-f luorf enyl Jeten-1-yl]-2' -hydroksyacetofenon og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHZ, CDC13) 5 ppm: 1,40 (t, 3H) ; 1,79 (m, 4H) 2,66 (t, 2H); 4,40 (q, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,57 (dd, 1H); 6,64 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,17-7,32 (m, 6H); 7,37 (d, 2H); 7,46 (t, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,95 (d, 1H).
71 B- T( Æ) - 2- T4- ( 4- fenylbutoksy) - 2- fluorfenvl1eten- l- vll- 4-okso- 4 ff- 1 - benzopyran- 2 - karboksyl svre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt M), ved å starte fra etyl-8-[(E)-2-[4-(4-fenylbutoksy) -2-fluorfenyljeten-l-yl]-4-okso-4Jf-l-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 73,4-73,5 °C, hvilket ble renset ved krystallisering i metanol (52 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CD30D/CDC13-blandinger) 5 ppm: 1,81 (bred m, 4H) ,- 2,69 (bred t, 2H) ; 3,95 (bred t, 2H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,69 (d, 1H); 7,17-7,32 (m, 6H); 7,41 (t, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,06 (d, 1H).
Eksempel 8: 8-|"( E)- 2-[ 2-( 4'- Fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihvdrobenzof ur an- 5 - yllet en - 1 - yll - 4 - okso - 4ff- 1 - benzopyr an- 2 - karboksylsyre
8A 2-( 4'- Fluorbenzyloksymetyl)- 5- hydroksymetvl- 2. 3- dihydrobenzofuran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (punkt C) , ved å starte fra etyl-2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-2,3- dihydrobenzofuran-2-karboksylat (7,00 g, 23,2 mmol), LiAlH«
(3,51 g, 92,6 mmol) og tørr etyleter (300 ml), ble tittelforbindelsen fremstilt (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,90 (dd, 1H) ; 3,08 (bred s, 1H); 3,14 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,61 (dd, 1H); 4,44 (s, 2H); 4,50 (dd, 2H); 4,90 (m, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,98 (m, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,26 (m, 2H).
8B 2-( 4'- Fluorbenzyloksymetyl)- 5- formvl- 2. 3- dihydrobenzofuran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 (punkt E), ved å starte fra 2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-5-hydroksymetyl-2,3-dihydrobenzofuran, ble tittelforbindelsen fremstilt (72 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,06 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 4,56 (d, 2H); 4,44 (s, 2H); 5,09 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 9,82 (s, 1H).
8C 2-( 4'- Fluorbenzyloksymetyl)- 5- vinil- 2. 3- dihydrobenzofuran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (punkt C) , ved å starte fra 2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-5-formyl-2,3-dihydrobenzofuran, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne ved å under eluering med petroleumseter:etylacetat, 95:5 (58 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,98 (dd, 1H) ; 3,21 (dd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 4,66 (dd, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,62 (dd, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,23-7,29 (m, 3H).
8D 3' - r( g) - 2- T2- ( 4' - Fluorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- ylleten- 1- vil- 2 '- hvdroksyacetofenon
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (punkt D), ved å starte fra 2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-5-vinil-2, 3-dihydrobenzofuran og 2'-hydroksy-3'-jodacetofenon, ble tittelforbindelsen fremstilt, hvilken ble renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter :etylacetat, 85:15 (63 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,58 (s, 3H) ; 2,96 (dd, 1H) ; 3,22 (dd, 1H); 3,63 (m, 2H); 4,50 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,22-7,32 (m, 4H); 7,37 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 12,88 (s, 1H).
8E Etvl- 8- r( g) - 2- T2- ( 4' - Fluorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihvdro-benzof ur an- 5 - ylle ten- 1 - yl] - 4 - okso- 4 H - l - benzopyran - 2 - karboksylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 (punkt A), ved å starte fra 3'-[ (E)-2-[2-(4'-f luorbenzyloksymetyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl]eten-l-yl]-2' -hvdrok-syacetof enon og dietyloksalat, ble tittelforbindelsen fremstilt (kvantitativt utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,43 (t, 3H) ; 3,01 (dd, 1H) ; 3,26 (dd, 1H); 3,66 (m, 2H); 4,42 (q, 2H); 4,53 (d, 1H); 4,58 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,01 (m, 3H); 7,27-7,38 (m, 7H); 7,81 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H).
8F 8- r( E)- 2- r2-( 4'- fluorbenzyloksymetyl)- 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- vl1eten- l- yll- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling l (punkt M), ved å starte fra etyl-8-[ (E)-2-[2-(4'-f luorben zyloksymetyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]eten-l-yl]-4-okso-4H-1-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 203,6-205,4 °C, hvilket ble renset ved slemming med etyleter (53 % utbytte) .
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3-blandinger) 8 ppm: 3,03 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,38-7,45 (m, 4H); 7,92 (dd, 1H); 8,01 (dd, 1H).
Eksempel 9 8-[ ( E ) - 2 -\ 2 - ( 4* - Fluorbenzyloksymetyl) - 2, 3-dihydrobenzof uran- 5 - yljeten- 1 - vil - 4 - okso- 2 - ( 5 - lJf- tetrazo-lyll - 4 Jf- 1 - benzopyran
9A 8-[( E) - 2-[ 2- ( 4'- Fluorbenzyloksymetyl) - 2. 3- dihydrobenzofuran- 5 - ylle ten- 1 - yll - 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 12 (punkt A), ved aminolysesreaksjon av etyl-8-[ (E) - 2-[2- (4' - fluorbenzyloksymetyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]eten-l-yl]-4- okso-4JJ-1-benzopyran-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff (83 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 3,02 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H); 3,67 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,93 (S, 1H); 7,17 (t, 2H); 7,35-7,53 (m, 5H); 7,65-7,72 (m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,28 (bred S, 1H); 8,53 (bred s, 1H).
9B 8- 1" ( E) - 2 -\ 2 -( 4f- Fluorbenzyloksymetyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran - 5 - ylle ten- 1 - yl "| - 4 - okso- 4 Jf- 1 - benzopyran- 2 - karbonitr il
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2 (punkt D), ved å reagere 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorbenzyloksymetyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]eten-l-yl]-4-okso-4Jf-l-ben zopyran-2-karboksamid med fosforoksyklorid i DMF i 0,5 t ved 0 °C, ble tittelforbindelsen fremstilt (76 % utbytte).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm: 3,06 (dd, 1H) ; 3,32 (dd, 1H); 3,67 (m, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,61 (d, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,26-7,33 (m, 4H); 7,42-7,45 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 8, 02 (d, 1H) .
9C 8- f( E) - 2- T2- ( 4f - fluorbenzyloksymetyl) - 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- vlleten- l- yll- 4- okso- 2- ( 5- lH- tetrazolyl1- 4H- l- benzopyran
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 7 (punkt C), ved å starte fra 8-[ { E) -2-[2-(4'-fluorbenzyloksymetyl ) - 2,3 -dihydrobenzo f uran- 5 -yl]e t en-1 - yl] - 4 - okso- 4H-1 - benzopyran-2-karbonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt som et gult faststoff med smeltepunkt 137,5-140,8 °C, hvilket ble krystallisert fra pentan:kloroformblandinger og re-krystallisert i benzen (42 % utbytte).
1H NMR (300MHz, DMSO) S ppm: 3,05 (dd, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,67 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,18 (t, 2H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,54-7,61 (m, 3H); 7,94 (d, 1H); 8,17 (d, 1H) .
Biologiske aktivitetstester
Den antagonistiske aktivitet på LTD4av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bestemmes ved hjelp av en inhiberingstest av [<3>H]-LTD4-reseptorbindingen i marsvinlungemembraner
f3Hl- LTD.- reseptorbidning- inhiberingstest i marsvinlungemembraner
Marsvinlungemembraner som inneholder LTD4-reseptorene, ren-ses ved å følge fremgangsmåten beskrevet av Mong og col.
(Mong et al., Prostaglandins, 1984, 28. 805). Disse rensede membraner {150 ug/ml) tilsettes til en inkuberingsblanding som inneholder 10 mM PlPES-buffer (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonsyre) (pH 7,4), 10 mM CaCla, 2mM cystein, 2mM glysin, 0,5 nM [^H]-LTD4(4700-6400 GBq/mmol) og ulike kon-sentrasjoner av produktet som skal testes i et endelig volum på 310 ul. Reaksjonsblandingen inkuberes i 30 min ved 25 °C.
Radioliganden bundet til membranene separeres fra de frie ligandene ved fortynning med 4 ml vaskebuffer (10 mM Tris-HC1 (pH 7,4) og 100 mM NaCl) ved 0 °C og filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere, ved hjelp av Brandel cellehøster (Brandel CellHarvester). Filtrene vaskes fire ganger med et totalvolum på 16 ml med vaskebuffer ved 0 °C. Radioakti-viteten til stede på filtrene bestemmes ved væskescintilla-sjon.
Den spesifikke binding defineres av forskjellen mellom total binding av [<3>H]-LTD4og den ikke-spesifikke binding bestemt i nærvær av 1 uM LTD4. Dataene oppnådd i konkurran-se tes tene analyseres ved et beregningsprogram, hvilket be-stemmer inhiberingskonstanten til hver av forbindelsene
(K±) ved hjelp av Cheng-Prusoff-ligningen (Cheng et al-, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3094).
Ki = IC50 / (1 + [L] / Kd)
hvor IC50er konsentrasjonen av forbindelsen som erstatter 50 % av den bundne radioligand, [L] er konsentrasjonen av [<3>H]-LTD4fri i testen og K&er dissosiasjonskonstanten til LTD4oppnådd på en uavhengig måte ved hjelp av Scatchard-analyser.
I de beskrevne reseptorbinding-inhiberingstestene utviste de valgte forbindelsene med generell formel I inhiberings-konstanter (Ki) mellom 1 000 og 0,1 nM. Aktivitetsverdiene av noen representative forbindelser er vist i tabell 1.

Claims (20)

1. En forbindelse med formel I,
eller et solvat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: - A er et oksygen- eller svovelatom eller en metylengruppe; - B kan være: a) en benzokondensert heterocykel
hvor: - U er et oksygen- eller svovelatom eller en NR<5->gruppe, hvor R<5>er hydrogen eller (C4) -alkyl, Rs-gruppen er valgfritt substituert med den substituent som inneholder A når substituenten er bundet til l-stillingen i den benzokondenserte heterocykel; - Z og Y representerer to karbonatomer bundet sammen med en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; - T er en enkeltbinding, en metylengruppe eller en karbonylgruppe; og hvor: - substituenten inneholdende A er bundet til hvilken som helst av de mulige l-, 2-, 3- eller 4-stillinger i den benzokondenserte heterocykel; - substituenten inneholdende C er bundet til 6- eller 7-stillingen i den benzokondenserte heterocykel; b) en fenylgruppe
hvor substituenten inneholdende C er bundet til fenylgruppen i 3-, 4- eller 5-stillingen; - er et diradikal som representerer: a) når B er en benzokondensert heterocykel, en -CSNR<7->, -S03NR7-,-CH20-, -CH=CH-gruppe, hvorR<7>er hydrogen eller metyl; b) når B er en fenylgruppe, en -SOjNR<7->, -CH30-, -CH=CH-gruppe, hvor R<7>er hydrogen eller metyl; - D er en 5-tetrazolyl- eller -COOR<8>-gruppe, hvorR<8>er hydrogen, en (Cj-Cj -alkyl- eller en fenylalkylgruppe med mindre enn 10 karbonatomer; -R<1>,R<2>,R<3>, R* ogR<6>er uavhengig hydrogen, halogen, (C^CJ-alkyl, -0CH3eller -0H; - m og n er heltall fra 0 til 4;
2. Forbindelse ifølge krav 1, representert ved formel Ia,
hvor M<+>er et alkalimetallkation (f .eks. Na<*>, K+) , eller det representerer den halve mengde av et jordalkalimetallkation (f .eks. XCa<2+>, W Mg2+) , eller et kation avledet fra et amin- eller ammoniumsalt (f.eks. etanolammonium, dietanol-ammonium, trietanolammonium, tris(hydroksymetyl)metylammonium).
3. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, hvorR<1>ogR<2>er hydrogen, fluor eller klor og D er en 5-tetrazolyl- eller COOR<8->gruppe, hvorR<B>er hydrogen, metyl, etyl eller benzyl .
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1, 2 eller 3, hvor B er en benzokondensert heterocykel,
og er -CH=CH-.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R<3>er hydrogen eller metyl og U er en NR<5->gruppe, hvor R<5>er hydrogen eller metyl eller kan være substituert med substituenten inneholdende A.
6. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R<3>er hydrogen, R<*>er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksid og U er oksygen.
7. Forbindelse ifølge krav 4, hvor substituenten inneholdende C er bundet til 6-stillingen på den sentrale benzo-kondens erte he t e rocyke1.
8. Forbindelse ifølge krav 5 og 7, hvor T er en enkeltbinding eller en karbonylgruppe, Y-Z er en -CH=CH-gruppe og substituenten inneholdende A er bundet til 1-eller 2-stillingen på den sentrale benzokondenserte heterocykel .
9. Forbindelse ifølge krav 6 og 7, hvor substituenten inneholdende A er bundet til 2-stillingen på den sentrale benzokondenserte heterocykel.
10. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 4 til 9, hvor m og n er heltall fra 1 til 2.
11. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1, 2 eller 3, hvor B er en substituert fenyl
og er -CH=CH-, -CH20- eller -SOaNR<7->, hvor R<7>er hydrogen eller metyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor substituentene inneholdende A og er bundet til fenylgruppen i en respektiv para-posisjon.
13. Forbindelse ifølge krav 11 og 12, hvor Rfi er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksid, n er 0, A er oksygen eller svovel og m er 3 til 5.
14. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra de følgende: 8-[[4- (4-fenylbutoksy) f enyl]metyloksy]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre; 8-[[4- (4-fenylbutoksy) fenyljsulfonylamin]-4-okso-4ff-l-benzopyran-2-karboksysyre; 8-[(B) - 2-[4- (4-fenylbutoksy) fenyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre; B-[( E) -2-[4- (4-fenylbutoksy) fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-1H-tetrazolyl)-4 H-l-benzopyran; 8-[( E) -2-[4-[4- (4-fluorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-1-benzopyran-2-karboksylsyre; 8-[(E) -2-[4-[4- {4-fluorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4 H-l-benzopyran; &-[{ E) -2-[4- {4-fenylbutoksy) -2-fluorfenyl]eten-l-yl]-4-okso-4H-1-benzopyran-2-karboksylsyre; 8-[( E) - 2-[ 2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 5 -yl]eten-1 -yl] - 4 - okso- 4H-1 -benzopyran- 2 -karboksyl - syre ; 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorbenzyloksymetyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 5 -yl]eten-l -yl]- 4 -okso- 2- (5-lff-tetrazolyl)-4ff-l-benzopyran; 8-[(E) -2-[4-[4- (4-klorfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lff-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran; 8-[[ E) -2-[4-[4- (4-metylfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lH-tetrazolyl) -4ff-l-benzopyran; 8-[(E) - 2-[4-[4- (4-metoksyfenyl)butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) - 4 ff-1-benzopyr an; 8-[(f2) -2-[4-[4-[4- (iso-propyl) fenyl]butoksy]f enyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lff-tetrazolyl)-4ff-1-benzopyran; 8-[(E) -2-[4-[4-[4- (tert-butyl) fenyl]butoksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lff-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran; 8-[{ E) - 2-[4-[4- (4-klorfenyl)propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran; 8-[(£?) -2-[4-[4- (4-f luorfenyl)propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) - 4 ff-1-benzopyr an; 8-[(E) -2-[4-[4- (4-metylfenyl)propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lH-tetrazolyl) -4ff-l-benzopyran; 8-[( E) -2-[4-[4- (4-metoksyfenyl)propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) -4ff-l-benzopyran; 8-[{ E) -2-[4-[4-[4- (iso-propyl) fenyl]propyloksy]f enyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) - 4 ff-1-benzopyr an; 8-[(E) -2-[4-[4-[4- (tert-butyl) f enyl ]propyloksy]fenyl]eten-l-yl]-4-okso-2- (5-lff-tetrazolyl) -4ff-l-benzopyran;
15. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I ifølge krav 1, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, i hvilken fremgangsmåte: a) når D i den generelle formel I er -COOR<8>, reageres en forbindelse med generell formel II,
hvorR<1>, R<2>, A, B, C, m og n har betydningene nevnt over, med en kommersiell forbindelse III,
hvor R<9>er residuet R<8>med unntak av hydrogen, i nærvær av en base, for å oppnå en forbindelse IV,
som underkastes en syrebehandling for å oppnå forbindelse V,
som sammenfaller med I hvor D er C00R8 eller, når D er COOH i formel I, konverteres til I ved spalting avR<9->gruppen gjennom alkalihydrolyse; b) når D i generell formel I er en 5-tetrazolylgruppe, rea- geres en forbindelse med formel VI,
hvor R<1>,R<2>, A, B, C, m og n har betydningene nevnt over, med natriumazid for å oppnå en forbindelse VII,
som sammenfaller med I hvor D er 5-tetrazolylgruppen; c) når i generell formel I er -CH20-, så reageres en forbindelse med formel XI,
hvorR<1>, A, B, m og n har betydningene nevnt over og X er et klor- eller bromatom eller en alkyl- eller arylsulfonatgruppe, med en forbindelse XII,
hvor Ra og E har betydningene nevnt over, i nærvær av en base, for å oppnå en forbindelse med formel XIII,
som sammenfaller med I, hvor C er -CH20- eller konverteres til I hvor C er -CHaO- ved å fjerne enhver COOH-be skyt tende gruppe til stede i E; d) når C i formel I er -S03NR<7->og A er oksygen eller svovel, så reageres en forbindelse XIV,
hvorR<2>,R<7>, B, E og n har betydningene nevnt over og A er et oksygen- eller svovelatom, med en forbindelse XV,
hvor R<1>, X og m har betydningene nevnt over, i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse XVI,
som sammenfaller med I, hvor C er -S02NR<7->og A er oksygen eller svovel, eller konverteres til I, hvor C er -S02NR<7->og A er oksygen eller svovel, ved å fjerne enhver COOH-beskyttende gruppe til stede i E; e) og, hvis nødvendig, forbindelsen med formel I konverteres til det ønskede salt, ved behandling med en base eller en egnet ionebytter ifølge konvensjonelle fremgangsmåter.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-13 ved fremstillingen av et medikament for den terapeutiske behandlingen av leukotrien-medierte sykdommer.
17. Anvendelse ifølge krav 15, hvor de leukotrien-medierte sykdommene er av inflammatorisk eller allergisk type.
18. Anvendelse ifølge krav 16, hvor de inflammatoriske eller allergiske sykdommene er: bronkial astma, allergisk rhinitt, allergisk konjuktivititt, reumatoid artritt, osteoartritt, tendinitt, bursitt eller psoriasis.
19. Anvendelse ifølge krav 15, hvor de leukotrien-medierte sykdommene er av kardiovaskulær type.
20. Anvendelse ifølge krav 18, hvor sykdommene av kardiovaskulær type er: hjerteiskemi, hjerteinfarkt, koronar-spasme, hjerteanafylakse, hjerneødem eller endotoksisk sj okk.
NO19984330A 1996-03-21 1998-09-17 Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav NO319612B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.
PCT/EP1997/001418 WO1997034885A1 (en) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984330D0 NO984330D0 (no) 1998-09-17
NO984330L NO984330L (no) 1998-10-09
NO319612B1 true NO319612B1 (no) 2005-08-29

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984330A NO319612B1 (no) 1996-03-21 1998-09-17 Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5990142A (no)
EP (1) EP0888327B1 (no)
JP (1) JP3914575B2 (no)
KR (1) KR100378892B1 (no)
CN (1) CN1182129C (no)
AT (1) ATE219073T1 (no)
AU (1) AU707282B2 (no)
BG (1) BG63433B1 (no)
BR (1) BR9708215A (no)
CA (1) CA2249402C (no)
CU (1) CU22777A3 (no)
CZ (1) CZ296260B6 (no)
DE (1) DE69713300T2 (no)
DK (1) DK0888327T3 (no)
EA (1) EA001680B1 (no)
EE (1) EE03526B1 (no)
ES (2) ES2127106B1 (no)
GE (1) GEP20012416B (no)
HK (1) HK1018701A1 (no)
HU (1) HUP9901326A3 (no)
IL (1) IL126296A (no)
NO (1) NO319612B1 (no)
NZ (1) NZ331953A (no)
PL (1) PL189562B1 (no)
PT (1) PT888327E (no)
RS (1) RS49588B (no)
SI (1) SI0888327T1 (no)
SK (1) SK282979B6 (no)
TR (1) TR199801857T2 (no)
UA (1) UA65535C2 (no)
WO (1) WO1997034885A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4745577B2 (ja) 1999-11-24 2011-08-10 ザ リサーチ ファウンデイション オブ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク アミノアシル化活性を有した触媒ＲＮＡｓ
ATE437946T1 (de) * 2002-02-15 2009-08-15 Univ New York State Res Found Ribozyme mit breiter trna-aminoacylierungswirkung
JP2006508180A (ja) * 2002-10-17 2006-03-09 デコード ジェネティクス イーエッチエフ． 心筋梗塞に対する感受性遺伝子；治療の方法
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
KR100783255B1 (ko) * 2004-02-13 2007-12-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 안드로젠 수용체 조절제
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EP1781598A1 (en) * 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
US20080064745A1 (en) * 2004-08-18 2008-03-13 Warner-Lambert Company Llc Androgen Modulators
TW200724139A (en) * 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
EP1964916B1 (en) * 2005-12-06 2012-08-01 The University of Tokyo Multi-purpose acylation catalayst and use thereof
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
CN1182129C (zh) 2004-12-29
SK127298A3 (en) 1999-03-12
ES2176719T3 (es) 2002-12-01
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
NZ331953A (en) 1999-03-29
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
YU40798A (en) 1999-11-22
IL126296A0 (en) 1999-05-09
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
BG102775A (en) 1999-08-31
EE9800318A (et) 1999-04-15
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
PL329027A1 (en) 1999-03-01
BR9708215A (pt) 2000-01-04
AU2158797A (en) 1997-10-10
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
GEP20012416B (en) 2001-04-25
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
EE03526B1 (et) 2001-10-15
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
CU22777A3 (es) 2002-07-24
CN1214048A (zh) 1999-04-14
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
IL126296A (en) 2002-08-14
RS49588B (sr) 2007-06-04
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
CA2249402C (en) 2006-10-24
NO984330L (no) 1998-10-09
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
US5990142A (en) 1999-11-23
NO984330D0 (no) 1998-09-17
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
PT888327E (pt) 2002-11-29
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
EA001680B1 (ru) 2001-06-25
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
UA65535C2 (en) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319612B1 (no) Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav
US4474788A (en) Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
US5348962A (en) Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility
EP0233763B1 (en) 2-substituted quinoline dioic acids
IE44879B1 (en) N-heterocyclyl-4-hydroxy-quinoline-3-carboxamides
JP2003508387A (ja) 二環式アンドロゲンおよびプロゲステロン受容体モジュレーター化合物および方法
US4851409A (en) 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
WO1996006822A1 (en) Ortho-substituted aromatic ether compounds and their use in pharmaceutical compositions for pain relief
DE3834204A1 (de) 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
EP0221346A1 (en) (N-substituted-2-hydroxy) benzamides and N-substituted-2-hydroxy-alpha-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions thereof having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US5175173A (en) Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
CA1298838C (en) 2-substituted quinolines
AU761327B2 (en) Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof
SK9312000A3 (en) N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them
KR100497896B1 (ko) 플라본유도체및이를함유하는의약
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
US5155130A (en) Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
Sato et al. Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists
US5428171A (en) 2-substituted quinoline dioic acids
JPH0250906B2 (no)
IE43737B1 (en) 3-hydroxymethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters
JPH0250113B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees