CZ299598A3 - Benzopyranové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Benzopyranové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ299598A3
CZ299598A3 CZ982995A CZ299598A CZ299598A3 CZ 299598 A3 CZ299598 A3 CZ 299598A3 CZ 982995 A CZ982995 A CZ 982995A CZ 299598 A CZ299598 A CZ 299598A CZ 299598 A3 CZ299598 A3 CZ 299598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzopyran
group
oxo
compound
general formula
Prior art date
Application number
CZ982995A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296260B6 (cs
Inventor
Germano Carganico
Casellas David Mauleon
Avellana Jaime Pascual
Perez Ma Luisa Garcia
Bener Albert Palomer
Original Assignee
Laboratorios Menarini S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Menarini S. A. filed Critical Laboratorios Menarini S. A.
Publication of CZ299598A3 publication Critical patent/CZ299598A3/cs
Publication of CZ296260B6 publication Critical patent/CZ296260B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká benzopyranových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje. Nové benzopyranové deriváty mají schopnost antagonizovat leukotrien. Popsán je rovněž způsob výroby uvedených látek.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že většina eicosanoidů, prostaglandinů, leukotrienů a příbuzných látek je odvozena od mastné kyseliny, obsahující 20 atomů uhlíku a 4 nenasycené vazby, jde o arachidonovou kyselinu AA, která je schopna esterifikovat hydroxylovou skupinu v poloze 2 glycerolu ve fosfolipidech buněčných membrán. Z fosfolipidů, které tuto látku obsahují, je možno AA uvolnit působením lipázy, fosfolipázy Ag (PLAg) podle CRC Handbook of Eicosanoids and Related Lipids, sv.
II, Ed. A. L. Villis, CRS Press lne., Florida, 1989. Po uvolnění se AA metabolizuje u savců převážně dvěma odlišnými cestami nebo enzymatickými systémy. Působením cyklooxygenázy vznikají prostaglandiny a thromboxany, z nichž nejvýznamnějšími látkami jsou PEGg a TxAg, které se přímo účastní zánětlivých pochodů podle Higgs a další, Annals of Clinical Research, 16, 287, 1984. Působením lipoxygenázy dochází ke tvorbě leukotrienů, z nichž nejdůležitější je LTB^ a také peptid-leukotrienů LTC^, LTD^ a LTE^. Všechny tyto látky se rovněž účastní zánětlivých reakcí a mají chemotaktickou účinnost, přičemž stimulují sekreci lysosomických enzymů a hrají důležitou úlohu v bezprostředních reakcích v důsledku • ·
- 2 přecitlivělosti podle Bailey a Casey, Ann. Rep. Med. Chem., 17, 203, 1982. Leukotrien LTB^ je silně chemotaktická látka, která vyvolává infiltraci leukocytů a jejich následnou degranulaci podle Salmon a další, Prog. Drug. Res., 37, 9, 1991 Bylo prokázáno, že LTC^ a LTD^ mají silný kontriktivní účinek na lidské průdušky podle publikace Dahlen a další, Nátuře, 288, 484, 1980, a vyvolávají zúžení až ucpání dýchacích cest zánětem a tvorbou hlenu podle Marom a další, Am. Rev. Resp. Dis., 126, 449, 1982, čímž se účastní vzniku bronchiálního astmatu, chronické bronchitidy, alergické rýmy a podobně. Peptid-leukotrieny rovněž vyvolávají výstup krevních buněk z cév v důsledku zvýšení prostupnosti cévní stěny podle Camp a další, Br. J. Pharmacól., 80, 497, 1883 a účastní se při vzniku některých zánětlivých onemocnění, například atopického ekzému a lupenky. Na druhé straně byly pozorovány také některé účinky peptid-leukotrienů na lidský srdeční a cévní systém, převážně se tyto látky účastní při vzniku ischemické srdeční choroby. Tyto vztahy byly potvrzeny skutečností, že v koronárních tepnách může dojít k produkci těchto mediátorů podle Piomelli a další, J. Clin. res., 33, 521A, 1985. Tyto účinky spolu se silnými kontrakcemi, pozorovanými v srdeční tkáni a vyvolanými LTC^ a LTD4 pravděpodobně přispívají také ke vzniku dalších poruch srdečního a cévního systému, jako jsou křeče koronárních cév, anafylaktické projevy srdečního svalu, otok mozku a endotoxický šok.
Z toho co bylo uvedeno vyplývá, že potlačení biologické účinnosti leukotrienů sloučeninami, schopnými vyvolat inhibici jejich uvolnění nebo antagonizaci jejich účinků představuje nový racionální přístup k prevenci, léčení nebo alespoň zlepšení různých alergických, anafylaktických, zánětlivých a thrombotických stavů, při jejichž vzniku se uvedené mediátory účastní.
• · • ·
- 3 V literatuře byly popsány některé sloučeniny, které je možno považovat za strukturně příbuzné sloučeninám podle vynálezu, tyto látky mají také inhibiční účinek na leukotrieny. V EP 173 516 (Toda M. a další) se popisuje N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-4-(4-fenylbutoxy)benzamid a jeho deriváty a uvádí se, že tyto látky jsou silnými antagonisty leukotrienu. Všechny tyto látky ob· sáhují ve své struktuře amidovou nebo thioamidovou skupinu jako můstek mezi lipofilní skupinou a uhlíkovým kruhem, obsahujícím kyselou skupinu. Sloučeniny podle této patentové přihlášky mohou kromě různých funkčních skupin, tvořících můstky mezi lipofilními a polárními skupinami obsahovat také amidové skupiny, v žádném případě však nelze tyto derivá ty zahrnout pod obecný vzorec svrchu uvedeného evropského patentového spisu. Současně mají deriváty podle vynálezu vý hodu vysoké biologické dostupnosti při perorálním podání vzhledem k jejich metabolické a/nebo chemické stálosti.
V US patentových spisech č. 4 978 162 a 5 082 849 (Huang F. C. a další) je popsán 4-oxo-7-//3-(2-chinolinylmethoxy)feny1/methyloxy/-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran a jeho deriváty jako účinné látky, schopné antagonizovat leukotrien. Všechny tyto sloučeniny jsou chinolinové deriváty, které obsahují etherové, thioetherové, sulfoxidové, sulfonové, amidové, ketonové, vinylenové skupiny a aminoskupiny jako můstek mezi chromanovým heterocyklem nebo je ho ekvivalentem s kyselou funkcí a lipofilní skupinou, obsa hující chinolin. Tyto látky se tedy liší od derivátů podle vynálezu tím, že ve svém obecném vzorci obsahují chinolin, který se nikdy nevyskytuje ve sloučeninách podle vynálezu.
Získávání sloučenin s vysokým antagonistickým účinkem proti leukotrienům a dobrou biologickou dostupností při perorálním podání je stále ještě nevyřešeným problémem. Vynález Částečně přispívá k jeho vyřešení.
- 4 Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzopyranové deriváty obecné ho vzorce I
kde
A znamená atom kyslíku nebo síry nebo methylenovou skupinu,
B znamená
a) heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovou skupinou vzorce
kde
U znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR , v níž R znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a skupina je popřípadě substituována substituentem, obsahujícím A v případě, že tento substituent je vázán v poloze 1 heterocyklické skupiny, vázané na benzenovou skupinu,
- 5 Z a Y znamenají atomy uhlíku, vázané jednoduchou nebo dvojnou vazbou,
T znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, přičemž substituent, obsahující A je vázán v kterékoli z poloh 1, 2, 3 nebo 4 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovou skupinou a substituent obsahující C je vázán v poloze 6 nebo 7 této heterocyklické skupiny,
b) fenylovou skupinu vzorce
v níž substituent, obsahující C je vázán na fenylovou skupinu v poloze 3, 4 nebo 5,
C znamená dvojvazný zbytek, a to
a) v případě, že B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovou skupinou, znamená C skupinu -C0NR7-, -CSNR7-, -S0 NR7-, -CH 0-, -CH=CH-, kde R je atom vodíku nebo methyl,
b) v případě, že B znamená fenylovou skupinu, znamená
C skupinu -SO2NR7-, -CH20-, -CH=CH-, kde R7 znamená atom vodíku nebo methyl, • · « · ·
- 6 8 8
D znamená 5-tetrazolyl nebo skupinu -COOR , kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o méně než 10 atomech uhlíku,
3 4 G
R , R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -OCH^ nebo OH a man jsou celá čísla 0 až 4.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových benzopyranových derivátů a jejich použití.
Vynález se rovněž týká solvátů a farmaceuticky přijatelných solí benzopyranových derivátů obecného vzorce I a zvláště solí obecného vzorce la
kde
M znamena kation alkalického kovu, jako Na nebo K nebo poloviční množství kationtu kovu alkalických zemin,
2+ 2+ jako 1/2 Ca nebo 1/2 Mg nebo kation, odvozený od aminu nebo amoniové soli, jako ethanolamonium, diethanolamonium, triethanolamonium nebo tris(hydroxymethyl) methylamonium.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou ve své struktuře obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku.
• · · · • · • ·- 4
Vynález zahrnuje všechny stereoisomery, které se mohou vyskytovat a také jejich směsi.
Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž 12
R a R znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru a D znamená 8 8
5-tetrazolyl nebo skupinu COOR , v níž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo benzyl.
Výhodnými sloučeninami jsou také ty látky, v nichž B znamená heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovou sku7 pinou a C znamená -CO-NR nebo -CH=CH-.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty deriváty obecného vzorce I, v nichž B znamená fenylovou skupinu a C znamená skupinu -CH=CH-, -CHgO- nebo -SC^NR7-.
Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená atom vodíku nebo methyl, C znamená 7 skupinu -CO-NR - nebo -CH=CH- a m a n jsou celá čísla 1 nebo 2, B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovou skupinou, v níž Y a Z znamenají 2 atomy uhlíku, vázané dvojnou vazbou, T znamená jednoduchou dvojnou vazbu nebo karbonylovou skupinu a U znamená skupinu NR , kde R znamená vodík nebo methyl, nebo může být skupina substituována substituentem, obsahujícím A, přičemž substituent, obsahující C je vázán v poloze 6 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem a substituent obsahující A je vázán v poloze 1 nebo 2 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
Zvláště výhodné jsou také ty deriváty obecného vzorce 3 4
I, v němž R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo methoxidovou skupinu, C znamená skupinu -CNR - nebo -CH=CH-, man jsou celá čísla 1 • ·
- 8 > · « ’ I · · · • · · · η · <
• · · · nebo 2, Β znamená heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovým kruhem, v němž Y a Z znamenají 2 atomy uhlíku, vázané jednoduchou nebo dvojnou vazbou, T znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu a U znamená atom kyslíku, přičemž substituent, obsahující C je vázán v poloze 6 heterocyklického zbytku, kondenzovaného s benzenovým jádrem a substituent, obsahující A je vázán v poloze 2 heterocyklického zbytku, kondenzovaného s benzenovým kruhem.
Zvláště výhodné jsou také ty deriváty obecného vzorce „ , 7
I, v nichž C znamena skupinu -CH=CH-, -CH2O- nebo -SC>2NR -, n = 0, m znamená celé číslo 3 až 5 a B znamená fenylovou sku pinu, v níž jsou substituenty, obsahující A a C vázány v relativní poloze para.
Nejvýhodnějšími deriváty obecného vzorce I jsou následující látky:
kyselina 8-/2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamido/-4oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
N-/4-oxo-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-y1/2-(benzyloxyme thy1)chroman-6-karboxami d, kyselina 8-/2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamido/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
N-/4-oxo-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropy1)chroman-6-karboxamid, kyselina 8-/2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxamido-/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-(2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxami do)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
N-/4-oxo-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-benzyloxamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid, kyselina 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
N-/4-oxo-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenyl propyl)-2,3-díhydrobenzofuran-5-karboxamid, kyselina 8-(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/2-(4-fluorobenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
N-/4-oxo-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(4 -fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid, kyselina 8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido-/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
N-/4-oxo-2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl-/l-(4-fenylbutyl)-3-methylindol-5-karboxamid.
kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, • ·
- 10 • · · · ·
kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/sulfonylamino/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-ΙΗ-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methylfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)-butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-(isopropyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
- 11 8-/(E)-2-/4-/4-/4-(terč.butyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-1-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/— -4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methylfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-ΟΧΟ-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/ -4-OXO-2- (5-lH-te trazolyl) -4H-l-’oenzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-( isopropyl)fenyl/propyloxy/fenyl/-ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-ΙΗ-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-( terč.butyl)fenyl/propyloxy/fenyl/ethen-1-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran, jakož i estery karboxylových kyselin, které budou dále popsány v příkladové části.
Podle vynálezu je možno deriváty obecného vzorce I připravit některým z následujících způsobů:
a) v případě, že v obecném vzorci I znamená D skupinu
Q
-COOR , nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
II • ·
2 kde R,R,A,B,C,man mají svrchu uvedený význam, s běžně dodávanou sloučeninou obecného vzorce III
0 a H 11 r9o-c-c-or9 iii
8 kde R má význam, odpovídající významu symbolu R s výjimkou atomu vodíku, v přítomnosti alkoxidu kovu, například methoxidu nebo ethoxidu sodíku ve vhodném organickém rozpouštědle, například v konjugovaném alkoholu odpovídající baze, ethyletheru, tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 50 až 85 °C po dobu 3 až 18 hodin. Výsledná slou-
IV se zpracovává působením koncentrované nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, inethanolu, tetrahydrofuranu nebo ve srněsi těchto rozpouštědel při teplotě 25 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce V • · • · · ·
která již odpovídá sloučenině vzorce I v případě, že D znaQ mená COOR nebo v případě, že D má ve vzorci I znamenat skupinu COOH, převede se tato látka na derivát vzorce I odštěpením skupiny R hydrolýzou v alkalickém prostředí působením vhodné baze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve vodném roztoku v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 30 minut až 18 hodin.
b) V případě, že v obecném vzorci I znamená D 5-tetrazolylovou skupinu, nechá se reagovat výchozí látka obecného vzorce VI
kde R,R,A,B,C,man mají svrchu uvedený význam, • · · · • · · · • · · · · · • · · • · · ·
- 14 s azidem sodíku v přítomnosti slabé kyseliny, například chloridu amonného nebo pyridiniumhydrochloridu ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce VII
která již odpovídá sloučenině obecného vzorce I, v níž D znamená 5-tetrazolylovou skupinu.
c) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž C 7 znamena skupinu -CO-NR - se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
—CQOH
VIII v němž R
A, B, man mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX • ·
kde
7
R a R mají svrchu uvedený význam a
E má význam, odpovídající významu symbolu D nebo v případě, že D ve vzorci I znamená COOH, obsahuje E ochrannou skupinu, jako methylovou, ethylovou nebo benzylovou esterovou skupinu.
Reakce mezi sloučeninami vzorce VIII a IX se provádí tak, že se nejprve připraví chlorid kyseliny vzorce VIII reakcí s přebytkem oxalylchloridu při teplotě 50 až 80 °C po dobu 30 minut až 1,5 hodin a pak se tento chlorid nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX v přítomnosti baze, například triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu nebo pyridinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, methylenchloridu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C po dobu 3 až 24 hodin. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce X
X • ·
- 16 která již odpovídá sloučenině obecného vzorce I, v němž C 7 znamena skupinu -CONR - nebo je možno ji na sloučeninu vzorce I prevest v případe, ze C znamena skupinu -CONR - odstraněním ochranné skupiny ze skupiny COOH ve významu E, například v případě, že E je methylesterová nebo ethylesterová skupina, je možno ji odštěpit hydrolýzou v alkalickém prostředí, jak bylo svrchu popsáno při výrobě sloučeniny vzorce I, v nichž D znamená COOH, ze sloučenin vzorce V.
d) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, v němž C znamená se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI
A— (CHzJn—3—CH2—X
XI kde
R1, A, B, man mají svrchu uvedený význam a
X znamená atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII
XII
- 17 2 kde R a E mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti baze, například hydroxidu, alkoxidu nebo uhlí čitanu kovu ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methano lu nebo N,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C po dobu 5 až 48 hodin. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce XIII
XIII která již je sloučeninou vzorce I v případě, že C znamená nebo je možno ji převést na sloučeninu vzorce I, v němž C znamená -CHgO- odstraněním ochranné skupiny na skupině COOH ve významu E, například v případě, že E znamená methylesterovou nebo ethylesterovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, jak bylo popsáno svrchu při výrobě sloučenin vzorce I, v němž D znamená COOH při použití výchozí látky vzorce V.
e) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž C zna, η měna skupinu -SO^NR - a A znamená atom kyslíku nebo síry se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV
XIV
- 18 Ml · · ·· · • · * » · · « · · ··«· · • · * * · »»····· * · ·· kde
7
R , R , B, E a n mají svrchu uvedený význam a
A znamená atom kyslíku nebo síry, se sloučeninou obecného vzorce XV
kde R1·, X a m mají svrchu uvedený význam.
Reakce mezi sloučeninami vzorce XIV a XV se provádí tak, že se nejprve připraví sůl sloučeniny vzorce XIV reakcí s baží, vhodnou pro pK alkoholu nebo thiolu, napřiQ.
klad s hydridem, alkoxidem, hydroxidem nebo uhličitanem kovu ve vhodném rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C po aobu 2 až 18 hodin. Tímto způsobem se získá sloučenina obec· něho vzorce XVI
která již je sloučeninou vzorce I v případě, že C znamená
-SO^NR - a A znamená atom kyslíku nebo síry, nebo je možno • ··· · ·
- 19 ji na tuto sloučeninu převést odstraněním jakékoliv ochranné skupiny na karboxylové skupině ve významu E, například v případě, že E znamená methylesterovou nebo ethylesterovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, tak jak je popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž D znamená karboxylovou skupinu při použití sloučenin vzorce V.
f) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž C znamená skupinu
-CSNR - je možno získat tak, že se vychází ze sloučenin vzor 7 ce I, v němž A znamená -CONR - a působí se Lawessonovým reakčním činidlem za podmínek, které byly popsány v publikaci
Clausen K. a další, Tetrahedron, 1981, 37, 3635.
V případě, že je požadována specifická sůl obecného vzorce Ia, je možno na sloučeninu vzorce I působit baží nebo iontoměničem, vhodným pro tento účel podle běžných chemických postupů. Na sloučeninu vzorce I je například možno působit hydroxidem sodným nebo tris(hydroxymethyl)methylaminem ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi vody a methanolu nebo ethanolu po dobu 15 minut až 2 hodiny při teplotě v roz mezí 25 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Výchozí látky obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V způsobem, který je schematicky znázorněn v následujícím schématu 1.
- 20 SCHÉMA 1
VI • · • « • · · ·
- 21 Podle tohoto schématu je možno sloučeninu vzorce VI získat dehydratací karboxamidu vzorce XVII, například oxychloridem fosforitým v rozpouštědle, například N,N-dimethy1 formamidu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C po dobu 3 až 24 hodin (stupeň 2). Karboxamid vzorce XVII je možno připravit aminolýzou esteru vzorce V, například působením plynného amoniaku ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě -30 až 25 °C po dobu 15 minut až 24 hodin (stupeň 1).
Výchozí látku vzorce Ha, to znamená sloučeninu vzor~ . 7 ce II, v nemz C znamena skupinu -CO-NR -, je možno připravit například reakcí sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce XVIII
CQCH3
XVIII
7 kde R a R mají svrchu uvedený význam, postupuje se způsobem, popsaným pro přípravu sloučenin vzor ce X ze sloučenin vzorce VIII a IX.
Výchozí látku obecného vzorce lib, to znamená sloučeninu vzorce II, v němž C znamená skupinu -CH=CH- je možno připravit například způsobem, který je znázorněn v následujícím schématu 2.
• ·
- 22 SCHÉMA 2 ί1,<Λ
2-A— (CH2)n —3 —
CHO
ΧΣΧ (3)
(CH^n,—A— (CH^n—3 — C H= CH2
XX
V tomto schématu je možno výchozí látku vzorce XX zís kat například Vittigovou reakcí mezi sloučeninou vzorce XIX a hežně dodávanou methylfosfoniovou solí v přítomnosti vhod né baze, jako butyllithia, amidu sodíku nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithia v inertním rozpouštědle, jako tetrahydro furanu nebo ethyletheru při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C po dobu 45 minut až 36 hodin (stupeň 3).
• · ··· ···· ···· • · « · · ···· • ···· · · · · ···· · • · · · · · · • · · · ······· · · ··
- 23 Sloučeninu vzorce lib je možno získat reakcí sloučeniny vzorce XX se sloučeninou vzorce XXI za podmínek, běžných pro reakci pro vazbu olefinu, katalyzovanou komplexy paladia (0), jde o tak zvanou Heckovu reakci. Reakce mezi sloučeninami XX a XXI se provádí v přítomnosti octanu paladnatého a triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 10 až 48 hodin (stupeň 4).
Výchozí látku vzorce Vlila, to znamená sloučeninu vzorce VIII, v němž B je heterocyklická skupina, kondenzovaná s benzenovým kruhem, vzorce
kde
4
R , R , Y, Z a T mají svrchu uvedený vyznám,
U znamená atom kyslíku nebo síry, přičemž skupina COOH je vázána na benzenový kruh v poloze para vzhledem k atomu U je možno získat například ze sloucenin vzorce XXII, v němž R , R , Y-Z, T a n mají svrchu uvedený význam a G znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo 9 9 skupinu COOR , kde R ma svrchu uvedený vyznám, jakýmkoliv ze syntetických postupů, znázorněných ve schématu 3.
• ·
<CHa)m-M /(7) ι'·/-\ Y/u
Γ VlCHdm-A-fCHdn
XXV
G = Cl, Br
/ΎΎ 'íA*.
COOH l’O(CHdm- A-fCHdn
Vlila « ·
I 4 • · • · · · ·
- 25 V tomto schématu se získá sloučenina vzorce XXV, v ,.134 němž A znamená atom kyslíku, R , R , R , T, Y-Z, G, m a n mají svrchu uvedený význam, a U znamená atom kyslíku nebo síry, například tak,, že se na sloučeninu vzorce XXII působí baží, například hydridem sodným nebo draselným a pak se tato látka nechá reagovat se sloučeninou vzorce XXIV, která se běžně dodává nebo se snadno připraví a v níž R má svrchu uvedený význam a M v případě, že A znamená atom kyslíku, znamená atom bromu nebo chloru, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako benzenu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C po dobu 3 až 24 hodin (stupeň 6).
Sloučeninu vzorce XXV, v němž A znamená atom síry, je možno získat například reakcí sloučeniny vzorce XXIII, v 3 4 němž R , R , G a n mají svrchu uvedený význam a TfO znamená trifluormethansulfonátovou skupinu, se sloučeninou vzorce XXIV, v němž M znamená skupinu SH, to znamená thiolovou skupinu, běžně dodávanou nebo snadno pripravitelnou, v přítomnosti baze, jako hydroxidu draselného, methoxidu sodíku nebo ethoxidu sodíku ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu, dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin (stupeň 7).
Sloučeninu vzorce XXV, v němž A znamená methylenovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzor3 4 ce XXIII, v nemz R , R , G a n mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXIV, v němž M znamená skupinu MgBr v přítomnosti katalytického množství měďné soli ve vhodném rozpouštědle, například ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 7).
- 26 Sloučeninu vzorce XXIV, v němž M znamená MgBr, je možno získat tak, že se vychází z běžně dodávaného bromidu horečnatého a postupuje se běžným způsobem pro přípravu Grignardových reakčních činidel.
Sloučeninu vzorce XXIII je možno připravit ze sloučeniny vzorce XXII reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu v methylenchloridu při teplotě -10 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin (stupeň 5).
Sloučeniny vzorce Vlila je možno získat ze sloučenin g vzorce XXV, v nichž G znamená skupinu COOR (stupeň 8) hydrolýzou v alkalickém prostředí, tak jak bylo popsáno pro výrobu sloučenin vzorce I, v nichž D znamená skupinu COOH při použití sloučenin vzorce V.
Sloučeniny vzorce Vlila je možno připravit ze sloučenin vzorce XXV, v nichž G znamená atom vodíku Vilsmeier-Haackovou reakcí s následnou oxidací výsledného aldehydu vzorce XXVI na odpovídající karboxylovou kyselinu, například působením Jonesova reakčního činidla. Sloučenina vzorce XXVI se získá reakcí sloučeniny vzorce XXV s oxychloridem fosforitým v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo N-methylformanilidu při teplotě v rozpmezí 25 až 100 °C po dobu 1 až 24 hodin (stupeň 9). V případě, že se na sloučeninu vzorce XXVI působí oxidem chromovým v přítomnosti kyseliny sírové a vody ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin, získá se sloučenina obecného vzorce Vlila (stupeň 10).
Sloučeninu vzorce Vlila je také možno získat tak, že se vychází ze sloučeniny vzorce XXV, v němž G znamená atom • ·
- 27 nebo bromu a halogen se nahradí nitrylovou skupinou za podmínek Rosemund-von-Braunovy reakce, načež se nitrilová skupina hydrolyzuje za vzniku karboxylové kyseliny. Sloučenina vzorce XXVII se získá reakcí sloučeniny vzorce XXV, v němž G znamená atom chloru nebo bromu s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například N-methylpyrrolidinonu při teplotě v rozmezí 150 až 230 °C po dobu 2 až 18 hodin (stupeň 11). Sloučeninu vzorce XXVII, v němž A znamená atom kyslíku, je možno připravit obrácením pořadí, v němž jsou prováděny stupně 6 a 11. Konečně sloučeninu vzorce Vlila je možno získat hydrolýzou sloučeniny vzorce XXVII v alkalickém prostředí v pří tomnosti hydroxidu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 12).
Výchozí látku obecného vzorce VlIIb R\ T R /Mí
VVíGHdm-A-ÍCHdM 'COOH
VlIIb to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem vzorce
t • · · · ·
- 28 - 3 4 v nemz R , R , Y-Z a T mají svrchu uvedeny vyznám, U znamená atom kyslíku nebo síry a skupina COOH je vázána v poloze 7 této skupiny, je možno získat tak, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XXVIII
Y-Z (CHdm-A-ICHj)/ U mm kde G znamená atom chloru nebo bromu, užije se tentýž postup, který byl popsán pro přípravu sloučeniny vzorce Vlila ze sloučeniny vzorce XXV ve stupních 11 a 12.
Sloučeninu vzorce XXVIII je možno získat tak, že se vychází ze sloučeniny vzorce XXIX
r3 R4
|
HO-lCHd/ u ΧΣΙΧ
3 4 kde R , R , T, X-Z a n mají svrchu uvedený význam, U zna-
mená atom uhlíku nebo síry a G znamená atom chloru nebo bromu, užije se některý ze syntetických postupů, popsaných svrchu pro výrobu sloučeniny vzorce XXV ze sloučeniny vzorce XXII.
• ·
- 29 Výchozí látku obecného vzorce VIIIc, to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem vzorce
kde U znamená atom dusíku, substituovaný skupinou, obsahu jící A, T znamená jednoduchou vazbu a Y-Z znamená skupinu
CH=CH, přičemž R1, R3, R4, A, man mají svrchu uvedený 3 význam a R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 3 heterocyklické skupiny je možno připravit například podle schématu 4.
VIIIc • ·
V tomto schématu jemožno sloučeninu vzorce XXXI získat esterifikací běžně dodávané sloučeniny vzorce XXX podle známých syntetických postupů (stupeň 13). V případě, že se vychází ze sloučeniny XXXI, je možno získat sloučeninu vzorce XXXII (stupeň 14) formylací za podmínek, popisovaných pro Vilsmeier-Haackovu reakci.
Sloučeninu vzorce XXXIV je možno připravit N-alkylací sloučeniny vzorce XXXII působením sloučeniny vzorce XXXIII, běžně dodávané nebo snadno získatelné běžnými chemickými postupy, v níž Q je snadno odštěpítelná skupina, například atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátová nebo arylsulfonátová skupina, v přítomnosti vhodné baze, jako terč.butoxidu draslíku ve vhodném rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu při teplotě 25 až 100 °C po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 15).
Sloučeninu vzorce XXXV, v niž R znamená methyl, je možno získat redukcí formylové skupiny ve sloučenině XXXIV ve stupni 16. Tuto přeměnu je možno uskutečnit například působením kyanohydroborátu sodného v přítomnosti jodidu zinečnatého ve vhodném rozpouštědle při teplotě 25 až 90 °C po dobu 1 az 18 hodin. Sloučeninu vzorce XXXV, v níž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s výjimkou methylové skupiny je možno připravit Wittigovou reakcí při použití vhodné fosfoniové soli s následnou redukcí výsledného olefinu hydrogenolýzou ve vodíkové atmosféře v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia ve vhodném rozpouštědle (stupeň 16).
Sloučeninu vzorce VIIIc je možno získat tak, že se podrobí alkalické hydrolýze ve stupni 17 sloučenina vzorce XXXV, jak bylo popsáno pro sloučeninu vzorce I, v němž D znamená COOH při použití sloučeniny vzorce V.
• · • ·
- 32 Výchozí látku obecného vzorce Vilici, to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem, obecného vzorce
kde
U znamená skupinu NR^,
T znamená karbonylovou skupinu,
Y-Z znamená skupinu CH=CH,
R znamená atom vodíku, r5 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a 1 2
R , R , X, m a n mají svrchu uvedený význam, je možno připravit například způsobem podle následujícího reakčního schématu 5.
• · • · t » Λ · · rH
CM
ΡΙΙΙΛ • ·
- 35 • · · ·*·· · · · · »·· · · · * · · ····«« · · · »·· · · • · · « · · · ··· · ·«···«· ·« · ·
Při tomto postupu je možno sloučeninu vzorce XXXVI snadno získat reakcí běžně dodávané Meldrumovy kyseliny se sirouhlíkem s následnou methylací působením methyljodidu podle postupů, popsaných v literatuře. Sloučeninu vzorce XXXVIII je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XXXVI s Grignardovým reakČním činidlem vzorce XXXVII, připraveným z odpovídajícího bromidu běžnými postupy, užívanými pro přípravu organohořečnatých sloučenin podle postupu, popsaného pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XXV, v němž A znamená methylenovou skupinu, ze sloučeniny vzorce XXIII ve stupni
18. Reakcí sloučeniny vzorce XXXVIII se sloučeninou vzorce XXXIX je možno připravit ve stupni 19 4-chinolon vzorce XL. Sloučeninu vzorce XLI je možno získat N-alkylací sloučeniny vzorce XL v přítomnosti vhodné baze, jako hydridu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu nebo benzenu při teplotě 0 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodin (stupeň 20). Alkalyckou hydrolýzou sloučeniny vzorce XLI svrchu popsaným způsobem, například při přípravě sloučeniny vzorce I, v němž D znamená COOH při použití sloučeniny vzorce V je možno připravit sloučeninu vzorce VlIId (stupeň 21).
Sloučeninu obecného vzorce VlIIe
VlIIe
- 36 44 · • 4 4 • 4444 4 • ·
4» · • ·· ·· 4« • · r 4 4 4 * · • 4 · 4 4 · 4 444* 4
4 4*4
4444444 44 44 to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená fenylovou skupinu, substituovanou ve kterékoliv volné poloze skupinou R je možno připravit ze sloučeniny vzorce XLII
HO—(CHs)
která je běžně dodávána nebo je možno ji snadno připravit g
běžnými chemickými postupy a v níž Ran mají svrchu uvedený význam a K znamená skupinu G nebo formylovou skupinu CHO, užije se některý ze syntetických postupů, užitých pro přípravu sloučeniny vzorce Vlila ze sloučeniny XXII.
V případě, že n = 0, je možno sloučeninu obecného vzorce VlIIe připravit ve dvou stupních. V prvním stupni se uskuteční reakce sloučeniny obecného vzorce XLII, v q němž n = 0 a K = COOR , běžně dodávané nebo snadno připraví telné běžnými postupy, se sloučeninou vzorce XXIV, v němž M znamená hydroxyskupinu za podmínek Mitsunobuovy reakce, to znamená reakci sloučeniny XLII, v níž n = 0 se sloučeninou vzorce XXIV, v níž M = OH v přítomnosti diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 24 až 72 hodin. Mitsunobuovu reakci je také možno nahradit Williamsonovou O-alkylační reakcí, při níž se sloučenina obecného vzorce XLII, v níž n = 0 a K = COOR podrobí působení baze, například hydroxidu nebo uhličitanu kovu a pak se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XXIV, v němž M znamená atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátovou
- 37 nebo arylsulfonátovou skupinu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 až 100 °C po dobu 2 až 24 hodin. Ve druhém stupni je možno získat slou ceninu obecného vzorce VlIIe hydrolýzou esteru, získaného v předchozím stupni, postupuje se způsobem, který byl popsán svrchu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž D znamená karboxylovou skupinu, při použití sloučenin vzorce V.
Výchozí látky obecného vzorce I a XIX je možno připravit například při použití syntetických postupů, popsaných v následujícím schématu 6.
(Cl^-A-(CH^-B-CHaX • · • ·
- 39 Podle tohoto schématu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XLIII redukcí sloučeniny vzorce VIII, například působením lithiumaluminiumhydridu nebo boranu v inertním rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 22). Sloučeninu vzorce XI, v němž X znamená alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XLIII s alkyl- nebo arylsulfonátchloridem, například mesyl- nebo tosylchloridem při použití pyridinu jako rozpouštědla, nebo v přítomnosti triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako chloroformu nebo dichlormethanu při teplotě -20 až 25 °C po dobu 8 až 24 hodin (stupeň 23). Sloučeninu vzorce XIX je možno připravit oxidací sloučeniny vzorce XLIII postupy, podrobně popsanými v literatuře, například reakcí s pyridiniumchlorchromanem nebo oxidem manganičitým v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 24). Sloučeninu vzorce XIX, v němž A znamená atom kyslíku, je možno připravit také reakcí sloučeniny vzorce XLII, v němž K znamená formyl se sloučeninou vzorce XXIV, postup se provádí tak, jak bylo popsáno svrchu při výrobě sloučeniny vzorce VlIIe při použití sloučenin vzorce XLII a XXIV.
Výchozí látku obecného vzorce XLVII, to znamená slou- „ „ 9 ceninu vzorce XIV, v nemz E znamena -COOR , je možno pripra vit syntetickými postupy podle následujícího schématu 7.
• · • · o
HA- (CH2)n-B-SO2NR • ·
- 41 Podle tohoto schématu se sloučenina vzorce XLIV, v níž B a n mají svrchu uvedený význam, A znamená atom kyslíku nebo síry a R10 je vhodná ochranná skupina na hydroxyskupině nebo na thiolové skupině, například v případě, že B znamená fenyl a n = 0, může být R1 0 methylová skupina, nechá reagovat se sloučeninou vzorce XVIII (stupeň 25) za podmínek, které byly popsány pro přípravu sloučeniny vzorce Ha ze sloučeniny vzorce VIII a XVIII, čímž se získá sloučenina vzorce XLV. Sloučeninu vzorce XLVI je možno získat reakcí sloučeniny vzorce XLV se sloučeninou vzorce III s následným působením kyseliny chlorovodíkové způsobem, který byl popsán svrchu pro přípravu sloučenin vzorce V ze sloučenin vzorce II (stupeň 26). Odštěpením ochranné skupiny R1 ve sloučenině vzorce XLVI (stupeň 27) se získá sloučenina vzorce XLVII. V případě, že B znamená fenylovou skupinu, n = 0 a R1(^ znamená methyl, je možno tuto přeměnu uskutečnit působením bromidu boritého v rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo ethyletheru při teplotě -40 °C až teplotě místnosti po dobu 4 až 24 hodin.
Výchozí látku vzorce XLIV, v případě, že se běžně nedodává, je možno připravit při použití běžně dodávaných látek běžnými chemickými postupy. Například chlorsulfonylovou skupinu je možno zavést tak, že se na odpovídající diazoniovou sůl působí plynným oxidem siřičitým způsobem podle publikace Cornish E. J. a další, J. Pharm. Pharmac., 1966,
18, 65. Diazoniovou sůl je možno připravit při použití odpovídajícího aromatického aminu, který je v případě, že se běžně dodává možno získat z odpovídající karboxylové kyseliny Curtiusovým přeskupením acylazidů způsobem podle publikace Campiani G. a další, J. Org. Chem., 1993, 58, 7665.
» · · · ·
Výchozí látku vzorce XXIIa
to znamená sloučeninu vzorce XXII, v němž T - CU^, Y-Z = = CHgCH^ U =atom kyslíku, G = atom vodíku a n = 1, je možno připravit tak, že se vychází z běžně dodávaného 2-hydroxyacetofenonu a postupuje se způsobem, popsaným v literatuře. Například sloučeninu vzorce XXIIa s hydroxymethylovou skupinou v poloze 2 dihydrobenzopyranového kruhu je možno připravit způsoby podle publikací Augstein J. a další, J. Med. Cehm., 1968, 11, 844 a Urban F. J. a další, J. Heterocyclic. Chem., 1991, 29, 431. Sloučeninu vzorce XXIIa s hydroxymethylovou skupinou v poloze 3 dihydrobenzopyranového kruhu je možno připravit například způsobem podle publikace Okumura K. a další, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 331. Sloučeninu vzorce XXIIa s hydroxymethylovou skupinou v poloze 4 dihydrobenzopyranového kruhu je možno připravit způsobem podle publikace Solladie G. a další, Synthesis, 1991, 569.
Výchozí látku obecného vzorce XXIIb
HO.
XXIIb • ·
to znamená sloučeninu obecného vzorce XXII, v níz T zname, 9 na jednoduchou chemickou vazbu, Y-Z = CHgCHg, G = COOR ,
U = 0, n = 1, přičemž hydroxymethylová skupina se nachází v poloze 2 dihydrobenzofuranového kruhu je možno připravit tak,že se vychází z běžně dodávaného esteru kyseliny 4-hydroxybenzoové a použije se postup, popsaný například v publikaci Eggler J. F. a další, US 4 703 052.
Výchozí sloučeninu vzorce XXIIc, to znamená sloučeninu vzorce XXII, v níž T znamená jednoduchou chemickou vazbu, Y-Z = CHgCHg, G = Br nebo Cl, U = 0, η = 1 a hydroxymethylová skupina se nachází v poloze 3 dihydrobenzofuranového kruhu je možno připravit tak, že se sloučenina vzorce XLVIII zpracovává působením vhodného hydridu kovu, například působením hydroborátu sodného v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti katalytického množství vody při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 3 až 24 hodin (stupeň 28).
XLVIII
Sloučeninu vzorce XLVIII je možno připravit způsobem podle publikace Boyle E. A. a další, J. Med. Chem., 1986, 29, 894.
• · · · ·
- 44 Výchozí sloučeniny vzorce XXIId
to znamená sloučeniny vzorce XXII, v němž T znamená jednoduchou vazbu, Y-Z = CH=CH, G znamená atom bromu nebo chloru, U znamená atom kyslíku a n = 1, je možno připravit postupy, popsanými v literatuře. Sloučeninu vzorce XXIId s hydroxymethylovou skupinou v poloze 2 benzofuranového kruhu je například možno získat postupem, popsaným v publikaci Dann 0. a další, Liebigs Ann. Chem., 1982, 1836. Sloučeninu vzorce XXIId s hydroxymethylovou skupinou v poloze 3 benzofuranového kruhu je možno připravit za podmínek, které byly popsány ve stupni 28, redukcí příslušného esteru kyseliny benzofuran-3-karboxylové, který se získá způsobem podle publikace MustafaA., Chem. Heterocycl. Compd., Weissmerger-Taylor Eds., John Wiley and Sons, N, Y, 1974, sv. 29, str. 114 až 117.
Výchozí látky vzorce XXIX je možno připravit podle svrchu popsaného postupu pro výrobu sloučeniny vzorce XXII z běžně dodávaných sloučenin.
Výchozí látku vzorce IX, v němž R znamená atom vodíku, je možno připravit například způsobem podle následujícího schématu 8.
• · • · · ·
XíIV IX E=5-fcefcrazolyl • ·
- 46 Vychází-li se ze sloučeniny vzorce XLIX, kterou lze získat podle JP 03095144, 1991, v níž R má svrchu uvedeny význam a W znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit sloučeninu vzorce L reakcí se sloučeninou vzorce III podle stupně 29 za podmínek pro přípravu sloučeniny vzorce V ze sloučeniny vzorce II a III. Dehalogenací sloučeniny vzor ce L, například kyselinou mravenčí v přítomnosti katalytického množství 10% paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle jako Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 100 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 8 hodin je možno získat sloučeninu vzorce LI (stupeň 30). Redukcí nitroskupiny ve sloučenině vzorce LI, například hydrogenací v přítomnosti katalytického množství 5% paladia na aktivním uhlí za atmosérického tlaku a při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo ve směsi methanolu a chloroformu po dobu 1 až 8 hodin je možno získat sloučeninu vzorce IX, v němž E znaQ mená COOR (stupeň 31). Transformace sloučeniny vzorce LI na tetrazolový derivát vzorce LIV je třístupňový postup (stupně 32, 33 a 34), který je totožný se svrchu popsaným postupem pro přípravu sloučeniny vzorce VII ze sloučeniny vzorce V. Sloučeninu vzorce IX, v němž E znamená 5-tetrazolylovou skupinu, je možno získat hydrogenací sloučeniny vzorce LIV za podmínek, které byly popsány pro přípravu q sloučeniny vzorce IX, v níž D = COOR , ze sloučeniny LI.
Výchozí látku vzorce XVIII, v níž R je atom vodíku je možno získat podle JP 03095144, 1991.
Výchozí látku vzorce XXI je možno získat ze sloučeniny 7 vzorce XVIII, kde R je atom vodíku, reakcí s dusitanem sodným ve směsi koncentrované kyseliny sírové a vody při teplotě -10 až 10 °C po dobu 20 minut až 2 hodiny a pak působením jodidu draselného na vzniklou reakční směs v přítomnosti práškové mědi při 75 °C po dobu 2 hodin.
• · • ·
- 47 „ ~ 7
Sloučeniny vzorce IX a XVIII, v nichž R je methyl, je možno získat ze sloučenin, v nichž R je atom vodíku, známými postupy pro monoalkylaci primárních aminů, například podle publikace Johnstone R. A. W. a další, J. Chem. Soc., C, 1969, 2223.
Výchozí látku vzorce XII lze získat podle publikace Huan F. C. a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 1704.
Sloučeniny podle vynálezu mají význačnou antagonistickou účinnost proti leukotrienům a dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání a mají především protizánětlivé a antialergické vlastnosti, takže je lze užít při léčení cho rob, vyvolaných uvedenými medlátory. Jde o prevenci a léčení alergické rýmy, průduškového astmatu, hypersensitivity, jako alergického zánětu spojivek, rheumatoidní arthritidy, osteoarthritidy, zánětu šlach, bursitidy, lupenky a pod.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také při léčení chorob srdečního a cévního systému, jako jsou ischemic srdečního svalu, infarkt srdečního svalu, křeče koronárních cév, srdeční anafylaxe, otok mozku a endotoxický šok.
Pro uvedené léčebné použití je možno tyto látky zpraco vat na farmaceutický prostředek při použití běžných postupů podle Remington*s Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. Co., N. Y., USA. Jako příklad vhodných lékových forem je mož no uvést kapsle, tablety, sirupy a podobné lékové formy, obsahující jako jednotlivou dávku 1 až 1000 mg účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
- 48 ___2_Z_°_Z_Ě_É_£_£_í___y_y_n_á_l_e_z_u
Následující Příklady; demonstrující různé aspekty předloženého vynálezu; nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky.
Příklad 1
Příprava 8-/2-( benzyloxymethyl)-chroman-6-karboxamid/-4-oxo4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupen 1A
Příprava ethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Ku roztoku, připravenému smícháním 1,76 mi; (14,70 mmolu); 2-hydroxyacetofenonu; a 3,98 mlj ( 29,40 mmolu); diethyloxalátu, ve směsi, získané smícháním 20,00 mlj vysušeného ethyletheruj a 20,0 ml, absolutního ethanolu, byl pomalu přidán 2,68 M roztok ethoxidu sodného v ethanolu; ( 21,90 ml); a vzniklá reak ční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo po zředění se 40,0 ml ethyletheruj přidáno ku reakční směsi 25,0 mlj 1M roztoku ky seliny chlorovodíkové; a směs byla postupně extrahována 3x se 40,0 ml, ethyletheru. Po oddělení etherových a vodných fází; by ly spojené etherové fáze vysušeny; a rozpouštědla byla odstraně • ·
- 49 na odpařením za sníženého tlaku.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 60,0 ml; absolutného ethanolu; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,380 mi; koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs byla poté míchána při teplotě 75,O°C po dobu 1,0 hodiny; a poté, po přidání 50,0 ml vody; byla směs postupně extrahována 3x s 50,0 mlj ethylacetátu.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s nasyceným vodným roztokem ,.,hydrogenuhličitanu sodného; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po následném vysušení byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Vzniklý surový produkt byl přečištěn krystalizací z ethyletheru; a bylo získáno 2,660 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny ; ve výtěžku 83,0%.
( 300 MHz;. CDC13); delta; ppm : ( spektra nukleární magnetické rezonance)’.
i,41; ( t.; 3H ); 4,43; ( k.; 2H ); 7,08; ( s.; ih ); 7, ,42; ( t
ih ); 7,59; ( d.; ih ); 7,71; ( t.; ih ); 8,16; ( d.d.; 1H ).
Stupeň 1B
Příprava ethyl-2-chromankarboxylátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 s‘, ! ( 9,17 mmolu);
ethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1A)J v 60,0 mlj methanoluj 25,0 ml; chloroformuj a 20,0 ml; ledové kyseliny octové, bylo přidáno 10%ní palladium na aktivním uhlí.
Vzniklá reakční směs byle poté míchána za atmosferického tlakuj při teplotě místnosti; a v atmosféře vodíku; po dobu 24,0 hodin.
• ·
Po skončení výše zmíněné operace,, byl katalyzátor odfiltrován ; a filtrát byl odpařen do sucha. Vzniklý zbytek byl znovu rozpuštěn v ethyletheru; a vzniklý roztok byl postupně promyt s 5$ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sočného. Poté, co byla směs vysušena, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,575 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 84,0%.
1H-NMRJ (300 MHz; COC13); deltař ppm:
1,38; ( t.; 3H ); 2,01 - 2,29; ( ac.; 2H ); 2/78; ( m.; 2H );
4,21; ( k.; 2H ); 4,69; ( d.d.; ih ); 6,82; ( t.; ih ); 6,90;
( d.; ih ); 7,01; ( d.; ih ); 7,09; ( t.; ih ).
Stupeň 1C
Příprava 2-chromanmethanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,575 g; ( 7,68 mmolu); ethyl-2-chromankarboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1B); ve 75,0 mi; tetrehydrofuranu; a 2,0 ml vody; bylo přidáno v malých dávkách 0,686 gj ( 18,20 mmolu); tetrahydroboritanu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs ochlazena na teplotu minuse fO'tO°C; a po následném přidání 47,0 mlj acetonu; byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny. Poté, co bylo ku směsi přidáno 100,0 ml vody; byla reakční směs extrahována s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické vrstvy vysušeny; a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku.
• ·
- 51 Bylo získáno 1,218 g; žádané*, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 97,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CLC13); delta; ppm :
1,87; ( m.; ih ); 1,94; ( m.; ih ); 2,18; ( široký s.; ih ); 2,76; ( m.; ih ); 2,90; ( m.; ih ); 3,76; ( d.d.; ih ); 3,85; ( d.d.; ih ); 4,13; ( m.; ih ); 6,84; (sc.; 2H ); 7,07; (sc.; 2H ).
Stupeň 1D
Příprava 2-( benzyloxymethyl)-chromanu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,218 gj ( 7,43 mmolu); 2-chromanmethanolu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1C ); v 15,0 mi; Ν,Ν-dimethylformamidu, byla přidána v inertní atmosféře 60%ní suspenze hydridu sodného;(disperze v minerálním oleji; předem promytá s vysušeným petrolethrem); (0,711 gj 17,80 mmolu); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 2,12 mi; ( 17,80 mmolu);benzylbromidu; ve 20,0 mi; Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté ještě několik krystalků tetrabutylamoniumjodidu. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody; a rozpouštědlo bylo odpařením za sníženého tlaku odstraněno.
Vzniklý zbytek byl vytřepán mezi směs, připravenou smícháním 70,0 ml vodyj a 70,0 ml ethyletheru. Po oddělení organické, a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována ještě 3x se 70,0 ml ethyletheru. Poté byly spojené organické:extrakty vysušeny; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Vzniklý zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií na sloupci se silikagelem} za použití směsi petrolether : ethylether} ( 9 : 1 )} jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,569 g} žádané} v nadpise uvedené sloučeniny} ve výtěžku 83,0%.
1H-NMR} ( 300 MHz} CDC13)} delta} ppm:
1,85} ( m.} 1H )} 2,04} ( m.} 1H )} 2,74} ( m.} 1H )} 2,87} ( m.} 1H )} 3,61} ( d.d.} 1H )} 3,71} ( d.d.} 1H )} 4,21} ( m.} 1H )} 4,62} ( s.} 2H )} 6,79 - 6,85} ( sc.} 2H )} 7,00 7,10} ( sc.} 2H )} 7,25 - 7,36} ( sc.J 5H ).
Stupeň 1E
Příprava 2-( benzyloxymethyl)-6-chromankarbaldehydu
Ku 1,14 ml} ( 9,26 mmolu)} N-methylformanilidu; bylo přidáno velmi pomalu;, v inertní atmosféře} 0,863 ml} ( 9,26 mmolu)} oxychloridu fosforečného} a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo ku směsi přidáno 1,569 g} ( 6,18 mmolu)} 2-(benzyloxymethyl)-chromanuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1D )} a tato směs byla míchána při teplotě 65,O°C po dobu 1,50 hodiny. Následně byle reakční směs zředěna se 30,0 ml} dichlormethanuj spolu s 20,0 ml} 15%ního roztoku octanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta postupně s 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze} a odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromatografií na sloupci se silikagelem} za použití směsi hexanu a ethyl53 acetátu J ( 10 : 1)J jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,921 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny J ve výtěžku 53,0%.
( 300 MHz; CDCl-j); delta; ppm :
1,92; ( m.; ih ); 2,04; ( m.; ih ); 2,89; ( m.; 2H ); 3,70;
( d.d.; ih ); 3,76; ( d.d.; ih ); 4,.38;( m.; ih ); 4,68; ( s.; 2H ); 6,98; ( d.; ih ); 7,32 - 7,41; ( sc.; 5H ); 7,64; ( sc.; 2H ); 9,87; ( s.; ih ).
Stupeň 1F
Příprava 2-( benzyloxymethyl)-6-chromankarboxylové kyseliny
Ku roztoku,, připravenému smícháním 0,921 gj (3,27 mmolu);
2-( benzyloxymethyl)-6-chromankarbaldehydu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1E ); v 5,0 mlj acetonu, bylo přidáno při teplotě 0°C Jonesovo reagensj t.j. směs 0,326 gj ( 3,27 mmolu); oxidu chromitéhoj 0,95 mlj vody; a 0,27 mi; koncentrované kyseliny sírové.
Vzniklá reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodinj a poté, po přidání směsi 10,0 mi; isopropyl alkoholu; a 50,0 mi; vody; byla směs extrahována postupně 3x se 30,0 mi; ethyletheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena; a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexanu a ethylacetátuZ (7:3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,580 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny^ ve výtěžku 60,0%.
- 54 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,87; ( m.; 1H ); 2,08; ( m.J 1H ); 2,84; ( m.J 2H ); 3,65;
( d.a.; ih ); 3,72; ( d.d.; ih ); 4,29; ( m.; ih ); 4,62;
( a.; 2H ); 6,88; ( d.; ih ); 7,32 - 7,40; ( sc.; 5H ); 7,82; ( ac.; 2H ).
Stupeň 1G
Příprava 4-bromfenyláce tátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 gj (0,145 mmolů) 4-bromfenolu; ve 100,0 mlj chloroformu, byio přidáno při teplotě 0°C; 20,10 ml; triethylaminuj a 16,40 mi; acetanhydriduj a vzniklá reakční aměa byla míchána při teplotě místnosti po do bu 2,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace,, byla reakční směs promyta s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po vysušení byl© rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bezbarvé látky, plejovité konzistence; ve kvantitativním výtěžku.
Stupeň 1H
Příprava 5-brom-2-hydroxyacetofenonu
Směs, připravená smícháním 31,30 gj ( 0,145 molu )J 4 bromfenylacetátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně TO a 47,30 g; chloridu hlinitého; byla • ·
- 55 zahřívána při teplotě 12O,O°C po dobu 2,0 hodin.
Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu cca 50,0°C; a následně byla opatrně smíchána se směsí 70,0 gj ledu, a 15,0 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána na teplotu 100,0°C tak, až vznikl homogenní roztok, který byl po ochlazení na teplotu místnosti extrahován postupně 4x se 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexanu a chloroformuj ( 9 : 1 ).J jako elučního činidla.
Bylo získáno 23,70 g,žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 76,0%.
( 300 MHz; CDC13); delta;, ppm :
2,56; ( s.; 3H ); 6,78; ( d.; ih ); 7,43; ( d.d.; ih ); 7,72;
( d.; ih ); i2,10; ( s.; ih ).
Stupeň 1-1
Příprava 5-brom-2-hydroxy-3-nitroaeetofeno^u
Roztok, připravený rozpuštěním 23,70 gj ( 0,110 molu); 5-brom-2-hydroxyacetofenonuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1H ); v 90,0 mi; tetrachlormethanu; byl smíchán se 17,20 mi; koncentrované kyseliny dusičné,
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 75,O°C po dobu 50,0 minut. Po vytemperování na teplotu místnosti; byla vzniklá, pevná sraženina, izolována filtrací, a poté, co byla na filtru promyta s vychlazeným tetrachlormethanem, byla za vakua vysušena.
• ·
- 56 Bylo získáno 20,90 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky', ve výtěžku 73,0%. 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
2,73; ( s.; 3H ); 8,u; ( d.; ih ); 8,31; ( a.; ih ); 12,92;
( s.; ih ).
Stupeň 1J
Příprava j-amino-2-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně BJ byla za použití 5-brom-2-hydroxy-3-nitroacetoí'en.ónu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 -1)J jako výchozího materiálu; a rozpuštěného ve směsi methanol : dichlormethan; ( 9 : 1 ); získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě hydrobromidu^ ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR; ( 300 MHz; GD3OD ); delta; ppm :
2,72; ( s.; 3H ); 7,13; ( t.; ih ); 7,69; ( d.d.; ih ); 8,os;
( d.d.; 1H ).
Stupeň. 1K
Příprava N- (3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-( benzyloxymethyl) chroman-6-karboxamidu • ·
- 57 Suspenze, připravená smícháním 0,700 gj ( 2,35 mmolu);
2- ( benzyloxymethyl)-6-chromankarboxylové kyseliny\ ( získané v rámci výše popsaného Stupně 1F )J v 5,98 mi; oxalylchloridu; byla zahřívána při teplotě 75,O°C po dobu 35 minut. Poté byl z reakční směsi odpařen v atmosféře dusíku přebytek oxalylchloriduj, a výsledný zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství vysušeného dichlormethanu.
Tento roztok byl přidán při teplotě 0°c; v atmosféře dusíku; ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,550 gj ( 2,37 mmolu);
3- amino-2-hydroxyacetofenonuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1J )J v 7,0 ml·, pyridinu; a 40,0 mi; vysušeného dichlormethanu. Takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a následně byla neředěna se 40,0 mi; dichlormethanu; a poté, co byla postupně promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; byla vysušena; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbylý surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petroletheru a chloroformu; se zvyšující se polaritou;, jako elučního činidla.
Při použití 40%ního podílu chloroformu; bylo eluováno 0,732 gj v nadpise uvedené,, žádané sloučeniny;, ve výtěžku 72,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,92; ( m.; ih ); 2,14; ( m.; ih ); 2,70; ( 3.; 3H ); 2,93;
( m.; 2H ); 3,70; ( d.d.; ih ); j,78; 1 d.d.; ih ); 4,33 ;
( m.; ih ); 4,62; ( s.; 2H ); 7,00; ( m.; 2H ); 7,30 - 7,42;
( sc.; 5h ); 7,51; ( d.; ih );7,7o; ( 3C.; 2h ); 8,09; ( s.; ih ); a,8o; ( d.; ih ); 13,01; ( a.; ih ).
Stupen 1L • · ··· ····
- 58 Příprava ethyl-8-/2-( benzyloxymethyl)-chroman-6- karboxamid/4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně a; byla za použití N-( 3-acety 1-2-hydroxyi'enyl)-2-( benzyloxymethyl) chroman-6-karboxamiduJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1K )J jako výchozího materiálu; a diethyloxalátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací za horka z ethylacetátu; ve výtěžku 66,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,47; ( t.i 3H ); 1,9°; ( m.; ih ); 2, lij ( m.; ih ); 2,89;
( m.; 2H ); 3,67; ( d.d .; ih ); 3,75; ( d.d. ; ih ); 4,32;
( m.; ih ); 4,49; ( k.; 2H ); 4,65; ( s.; 2H t ); 6,95; ( d.;
ih ); 7,15; ( s.; ih ); 7,30 - 7,40; ( sc.; 5H ); 7,47 ; ( t.;
ih ); 7,70; ( d.d .; ih V, 7,78; ( d.; ih ); 7,88; ( d. a.; ih);
8,74; ( s.; ih ); 8,93; ( d.d.; 1H ).
Stupeň 1M
Příprava 8-/2-( benzyloxymethyl)-chroman-6-ksrboxamid-/4-oxo4H- 1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Ku suspenzi, připravené smícháním 0,240 g* (0,47 mmolu); ethy1-8-/2-( benzyloxymethyl)-chroman-6-karboxamid-/-4-oxo-4H1-benzopyran-2-karboxylátu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1L )J se směsi 15,0 ml methanolu; a 15,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,510 mlJlM roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,30 hodiny.
• ·
- 59 4 4 · ♦ · • · · 4
4» · · · · « • · · • · · · · · ·
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs odpařena .do sucha; a výsledný zbytek byl nasuspendován do vody, která byla mírně okyselena přídavkem 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; ( pH = 4,0 - 5,0 ).
Pevná látka byla poté izolována filtrací; a po promytí methanolem na filtru, byla vysušena za vakua za přítomnosti oxidu fosf^éčného.
Bylo získáno 0,221 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při vyšší teplotě jak 283,0°C, Výtěžek 97,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz; CD-jOD/CDCl-j směsi); delta; ppm :
1,82; ( m.; ih ); 2,12; ( m.; ih ); 2,85; ( m.; 2H ); 3,62;
( d.d.; 1H ); 3,67; ( d.d.; 1H ); 4,23; ( m.J 1H ); 4,57; (s.J 2H ); 6,85; ( d.; ih ); 7,01; (3.; ih ); 7,20 - 7,30; ( 3c.;
5H ); 7,38; ( t.; ih ); 7,69; ( m.; 2H );7.83; ( d.d.; ih ); 8,48; ( d.d.; 1H )..
Příklad 2
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/-2( benzyloxyme thy1)-chroman-6-karboxamidu
Stupeň 2A
Příprava ethyl-6-brom-S-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu • · ··« · · · · · · «····· · · · ···· · • · · · · · · ··· · ······· ·· ··
- 60 Analogickým.postupem, popsaným v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu.1J ( Stupeň 1A)J byla za použití 5-brom 2-hydroxy-3-nitroacetofenonu, jako výchozího materiálu; a diethyloxalátu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací ze směsi tetrahydrofuran : ethanol; ve výtěžku 77,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,45; ( t.; 3H ); 4,49; ( k.; 2H ); 7,21; ( s.; ih ); 8,48;
( d.; ih ); 8,58; ( a.; ih ).
Stupeň 2B
Příprava ethyl-8-nitro-4-oxo-4H-benzopyran-2-karboxylátu e thylSměs, připravená smícháním 5,0 gj (14,60 mmolů) ;Y6-brom8-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2A)J dále 0,541 gj 10%ního palladia na aktivním uhlí; 7,90 mlj kyseliny mravenčí; a 42,0 mi; Ν,Ν-dimethylformamidu, byla míchána v inertní atmosféře; při teplotě 145,0°C; po dobu 5,75 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs ochlazena; a katalyzátor byl odstraněn filtrací, přičemž byl ještě na filtru promyt s Ν,Ν-dimethylformamidem. Získaný filtrát byl odpařen do sucha; a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : chloroform; (85 15 )*, jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,109 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 55,0%.
1H-NMR;, ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
- 61 ι,46; ( t.; 3H ); 4,50; ( k.; 2H ); 7,21; ( 3.; ih ); 7,61; ( t.; ih ); s,4i; ( d.d.; ih ); 8,49; C a.a.; ih ).
Stupeň 2G
Příprava 8-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxamidu
Roztokem, připraveným rozpuštěním 2,109 gj ( 8,02 mmolu); ethyl-8-nitro-4-oxo-4H-benzopyran-2-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2B); v 50,0 mlj bezvodého tetrahydrofuranu; a v 50,0 ml; bezvodého ethanolu; byl probubláván plynný amoniak po dobu 30,0 minut.
Po skončení zmíněné operace byla reakční směs odpařena do sucha; a výsledný zbytek; ve formě pevné látky, byl po nasuspendování do 20,0 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchán při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs naředěna s vodou; a pevná látka byla izolována filtrací, přičemž byla opakovaně na filtru promývána s vodou.
Po vysušení za vakua nad oxidem fosforečným; bylo získáno 1,515 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 81,0%.
1H-NMR; (300 MHz; DMSO); delta; ppm :
7,01; ( s.; ih ); 7,75; ( t.;< ih ); 8,01; ( široký s.; ih ); 8,37; ( široký s.; 1H ); 8,43J ( d.d.*, 1Η )J 8,61; ( d.d.; 1H )
Stupeň 2D
Příprava 8-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karbonitrilu • · • · · · ·
- 62 Ku 40,0 ml; vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno velmi pomalu; při teplotě 0°C; 2,86 mlj oxychloridu fosforečného*, a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 35 minut.
Poté byl ku zmíněné směsi přidán roztok, připeavený rozpuštěním 1,515 gj ( 6,47 mmolu); 8-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran2-karboxamidu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2C); v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Po skončení zmíněné, výše popsané operace, byla reakční směs nalita do 100,0 mi; směsi ledu a vody; a poté byla extrahována postupně 4x se 40,0 ml ethylacetátu.
Po vysušení; a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku, byl získaný zbytek přečištěn chromátografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : chloroform; ( 7 : 3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,094 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 78,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; DMSO); delta; ppm :
7,01; ( s.; ih ); 7,70; ( t.; ih ); 8,38; ( d.d.; ih ); s,56;
( d.d. ; IH ).
Stupeň 2E
Příprava 8-nitro-4-oxo-2-(5-1H-tetrazolyl)-4H-1-benzopyrsnu
Směs, připravená smícháním 1,094 gj ( 5,06 mmolu); 8-nitro4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2D )J 1,638 gj ( 25,30 mmolu )J natriumazidu;( sodná sůl azoimidu); 1,349 g; ( 25,30 mmolu ); chloridu amonného; a 50,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu;
*. < · · · · ···· . . . · · . . ·· ····»» · · · ···· · • · · · · · ♦ ··· · ······· *· ·»
- 63 byla míchána při teplotě 100,0°C po dobu 1,25 hodiny. Fotě byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a nalita do 50,0 mlj 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Sraženina, která se vytvořila, byla izolována filtrací; a výsledná pevná látka byla po nasuspendována do 12,0 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny. Po skončení zmíněné operace, byla kysele reagující směs zředěna s 50,0 mi; vody, a poté byla extrahována postupně 4x se 30,0 ml ethylácetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 0,896 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 69,0%.
1H-NMRJ (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
7,21; ( s.; ih ); 7,73; ( t.; ih ); 8,41; ( d.d.; ih ); 8,55;
( d.d.; 1H ).
Stupeň 2F
Příprava 8-amino-4-oxo-2-(5-1H-tetra z oly1)-4H-1-benzopyranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň B)J byla připravens hydrogenací 0,896 gj (3,46 mmolu); 8-nitro-4-oxo-2-(5-1H-tetrazolyl)-4H-1-benzopyranu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2E ); s 91,0 mg; 5%ního palladia na ektivním uhlí; ve směsi 65,0 mlj methanolu; a 20,0 mi; chloroformuj a 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové*, žádaná, v nadpise uvedená sloučenine; ve formě příslušného hydrochloridu; ve kvantitativním výtěžku.
• a ·«· ···· *·· β · 9 · ♦ · · » ··· · · · · · · ·····« » · · ···· · · » · · · » * · · * ······· · · ··
- 64 1Η-ΝΜΚ; ( 300 MHz; CD30D ); delta; ppm :
7,25; ( s.; ih ); 7,62; ( t.; ih ); 7,94; ( d.; ih ); 8,14; ( d.; ih ).
Stupeň 2G
Příprava N-/4-oxo-2-( 1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-S-yl/2- ( benzyloxyme thy 1)-chrom8n-6-karboxamidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň K); za použití kyseliny 2-( benzyloxym«thyl)-6-chroman karboxylové; a 8-amino-4-oxo-2-(5-1H-tetrazolyl)-4H-1-benzopyra nu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2F ); jako výchozího materiálu, byla připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky íeplota tání : 214,0 - 216,0°C’ která byla přečištěna krystslizací z methanolu.
Výtěžek 57,0%.
’η-ΝΜΚ; ( 300 MHz; CD3OD/ CDC13 směsi); delta; ppm :
1,82; ( m · i IH : ); 2,12; ( m.; 1Η ); 2,85; ( m.; 2H ); 3,62 • f
( d.d. « IH ) • > 3,67 ; ( d. d .; ih ); 4,23; ( m.; ih ); 4,58; (s.;
2H ); 6 ,Q9; ( d.; ih ); 7 ,18; ( s.; ih ); 7,20 - 7,34; ( s c.;
5H ); 7 ,44; ( t.; ih ); 7 ,72; ( d.d.; 2Η : ); 7,87; ( d.d.; ih);
8,59; ( d.d. • > 1H ) ; s,sc >; ( široký s.; 1H ).
Příklad 3
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-chroman-6-karboxamid/-4-oxo-4H1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupen 3A
Příprava 2-chromanmethyl-trifluormethansulfonátu
Směs, připravená smícháním 0,765 gj ( 4,67 mmolů); 2chromanmethanoluj a 1,05 mlj pyridinu; ve 25,0 mlj vysušeného dichlormethanu; při teplotě 0°C; a v inertní atmosféře, byla smíchána s 1,10 mi; ( 6,53 mmolů); anhydridu kyseliny trifluor methansulfonové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplo tě 0°C;. po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs zředě na s 20,0 mi; dichlormethanu; a po přidání 25,0 ml;'vody; byla oddělená vodná fáze extrahována postupně 3x se 20,0 ml dichlor methanu. Spojené organické fáze byly postupně promyty s 1N roz tokem kyseliny chlorovodíkové;. 5%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a·nasyceným vodným roztokem chloridu sodné ho. Po vysušení a odstranění rozpouštědel, byl výsledný zbytek přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylace tát;· ( 9 : 1 ); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,381 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 82,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CLCl ); delta; ppm :
1,90; ( rn.; ih ); 2,05; ( m.; ih ); 2,82; ( m.; ih ); 2,93;
( m.; ih ); 4,33; (m.; ih ); 4,64; ( d.; 2H ); 6,86; ( m.;
2H ); 7,07; ( m.; 2H ).
• · · · · ·· « • · · · · • · «* ···· · • · * · · ·
Stupeň 3B
Příprava 2- (3-fenylpropyl)-chromenu
Suspenze,, připravená z 0,304 gj ( 12,60 mmolu)J. hořčíku; v 5,0 mi; vysušeného tetrahydrofuranuj za přítomnosti krystalku jodu, byla přidána kapka po kapkcej, v inertní atmosféře; ku roztoku,, získanému rozpuštěním 1,72 mi; ( 12,60 mmolu); 2-brom ethylbenzenuj ve 12,0 mlj vysušeného tetrahydrofuranu.
Po nastartování reakce přídavkem bromu, byla reakční směs ponechána v klidu; při teplotě místnosti; po dobu 2,5® hodiny. Poté byl ku směsi přidán postupně;, při teplotě 0°c; roztok, získaný rozpuštěním 163,0 mgj ( 0,79 mmolu); komplexu dimethyl sulfidu s bromidem mědným; /CuBr.(CH^Í^S/J ve 2,0 ml tetrshydrofuranu; a následně roztok, získaný rozpuštěním 1,381 g* ( 4,67 mmolu), 2-chromanmethyl-trifluormethansulfonátu; (získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 3A )J v 5,0 mlj tetrahydrofuranu. Takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení zmíněné operace byla reakční směs pomalu nalita do směsi; připravené z 25,0 mlj dichlormethanu; a 20,0 mi; nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Poté, co byly vodná a organická fáze odděleny,, byla vodná fáze extrahována postupně 4x se 25,0 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Výsledný surový zbytek byl přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelemj za použití směsi hexanu a dichlormethanu, (9:1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,990 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 85,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
1,60.- 2,00; ( sc.; 6h ); 2,67; ( t.; 2H );. 2,70 - 2,88; (sc.; 2H ); 3,98; ( m.; 1H ); 6,80; ( m.; 2H ); 7,03; ( m.; 2H ); 7,17 - 7,28; ( sc.; 5H ).
• ·
······· · ·
- 67 Stupeň 30
Příprava 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarbaldehydu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1} ( Stupeň E )} byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-chromanu}.(zís kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3B )} jako výchozího materiálu } připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 66,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz} CDC13); delta; ppm :
1,60 - 2,00; ( sc.; 6h ); 2,68; ( t.; 2H ); 2,82; ( m.; 2H ); 4,08; ( m.; ih ); 6,88} ( d.; ih ); 7,is; ( m.; 3H ); 7,26;
( m.} 2H )} 7,60; ( m.} 2H ); 9,81; ( a.; 1H ).
Stupeň 3Π
Příprava 2-( 3-fenylpropyl)-6-chromankarboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1} ( Stupeň F )} byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-ó-chromankarb aldehydu} ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 30 ); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina} ve výtěžku 66,0%.
1H-NMR} ( 30QMHz} CDC13)} delta} ppm :
1,70 - 2,,10} ( sc.} 6H )} 2,73} ( t.} 2H )} 2,88} ( m.} 2H )} 4,12} ( m.} 1H )} 6,87} ( d.} 1H )} 7,20} ( m.} 3H )} 7,31} ( m.} 2H )} 7,88* ( m.} 2H ).
• ·
- 68 Stupeň 3E
Příprava N-( 3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-( 3-fenylpropyl) chroman-6-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 *, ( Stupeň K ); byla za použití 2-( 3-fenylpropyl)-6-chromankarboxylové kyseliny; $ získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3D); a 3-smino-2-hydroxyacetofenonu, jako výchozích materiálů, získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 45,0%.
^H-NMP; ( 300 MHz; CDCl^); delta; ppm:
1,65 - 2, 10; ; (sc.; 6H ); 2, 70; ( 3. ; 3H ); 2,73; ( m.; 2H );
2,88; ( m • ♦ > 2H ); 4,10; ( m • · J ih ); 6,8s; ( d.; ih ); 6,99 ;
( t.; 1Ή ); 7,20 - 7,35; ( sc. ; 5H >; 7,51 ; ( d.; ih ); 7,68
( m.; 2H ); 8,58; ( široký s.; 1H ) ; 8,79; ( a.; ih ); 13,01
( s.; 1H
Stupeň 3F
Příprava ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-chroman-6-karboxamid/-4oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A); byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2( 3-fenylpropyl)-chroman-6-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3E ); a diethyloxalátu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii na sloupci se silikagelem, za použití chloroformu; jsko elučního činidla, Výtěžek 47,0%.
• · • ·
Stupeň 3H
Příprava 8-/2-(3-fsnylpropyl)-chroman-6-karboxamid/-4-oxo4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M)J byla za použití ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-chroman -6-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran -2-karboxylátuJ (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3F); jeho výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 80,0%.
Teplota tání : 325,0 - 326,0°C 1H-NMP; ( 300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi), delta; ppm :
1,65 - · 2,10; ( sc.; 6h ); 2,73; ( t.; 2H ); 2,90; ( m.; 2H ); 4,10; ( m.;, ih ); 6,89; ( d.; ih );. 7,09; ( s.; ih ); 7,20 7,35; ( sc.; 5H ); 7,47; ( t.; ih ); 7,77; ( m.; 2Η ); 7,92;
( d.,d.; ih ); 8,56; ( d.d.; 1H ).
Příklad 4
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-S-yl/2-( 3-fenylpropyl)-chroman-6-karboxámidu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 2J ( Stupeň K ); byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarboxylové kyseliny; a 8-amino-4-oxo-2-(5-1H-tetrazolyl)-4H-1benzopyranu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při teplotě vyšší jak 370,0°C; a • · · • · a která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 65%. ( 300 MHz; CD3OL/CI>C13 směsi); delta; ppm ;
1,65 - 2,10; ( sc .; 6h : >; 2,71 ; < : t. ; 2H ); 2,90; ( m.; 2H );
4,11; ( m.; 1H >; 6,89; ( d.; 1H ); 7,15 - 7,35; ( sc.; 6H );
7,49; ( t.; 1H >; 7,79; ( 2H ); 7,95; ( d.; 1H ,60;
( d.; 1H ).
Příklad 5
Příprava S-/2-( benzyloxymethyl)-benzofuran-5-karboxamid/-4-oxo 4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyaeliny
S t u p e ň 5A
Pr í pra va(4-brom-2-formy1)-fenyloxya c e t oni trilu
Ku aměai, připravené amícháním 5,0 gj ( 24,30 mmolu); 5bromaalicylaledehydu; 3,78 gj ( 26,80 mmolu); uhličitanu draselného·, a 70,0 mi; Ν,Ν-dimethylformamidu; a přidané ku roztoku, získanému rozpuštěním 1,87 gj ( 24,80 mmolu); chloracetonitrilu; v 10,0 mi; Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo následně přidáno katalytické množství jodidu draselného.
Výsledná reakční směs byla poté míchána při teplotě 80,0°C po dobu 1,50 hodiny; a poté, po přidání 50,0 mi; vody; byla extrahována postupně 4x se 75,0 mi; ethylacetátu. Spojené orga-r nické fáze byly vysušeny; a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.
Bylo získáno 5,126 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 98,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDG13); delta; ppm :
4,93; ( a.; 2H ); 7,01; ( d.; ih ); 7,73; ( d.d.; ih ); 8,00;
( d.; 1H ).
Stupeň 5B
Příprava 5-brom-2-benzofurankarboxylové kyselihy
Směs, připravená smícháním 5,11 gj ( 21,30 mmolu); (4-brom 2-formýl)-fenyloxy-acetonitriluj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5A ); 6,0 gj hydroxidu draselného; a 250,0 mi; absolutního ethanolu; byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, bvla reakčni směs naředě na se 75,0 mlj vody; a okyselena s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření těkavých složek ze směsi za sníženého tlaku, byl výsledný vodný zbytek extrahován postupně 4x ae 100,0 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly vysušeny; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 98,0%.
Teplota tání : 249,0 - 252,0°C ]H-NMR; ( 300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta*, ppm :
7,50; ( m.; 3H ); 7,80; ( s.; ih ).
• 9 • ·
999999 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9
999 · 999 9999 99 ··
- 72 Stupeň 5C
Příprava ethyl-5-brom-2-benzofurankarboxylátu
Roztok,, připravený rozpuštěním 5,01 g; ( 20,80 mmolu ); 5-brom-2-benzofurankarboxylové kyseliny; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5B ); ve 150,0 mi; absolutního ethanolu, byl přidán ku 15,0 mi; koncentrované kyseliny sírové; a vzniklá reakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, byly ze směsi odpařeny za sníženého tlaku těkavé složky; a výsledný zbytek byl neutralizován s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté byl postupně 4x extrahován se 100,0 ml ethyletheru. Poté byla směs vysušena; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 5,19 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 93,0%.
Teplota tání : 58,0 - 60,0°C 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,34; ( t.; 3H ); 4,35; ( k.; 2H ); 7,39; ( m.; 3H ); 7,71;
( d.; 1H ).
Stupeň D
Příprava (5-brom-2-benzofuranyl)-methanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,20 gj ( 8,19 mmolu); ethyl-5-brom-2-benzofurankarboxylátu; ve 75,0 mi; tetrahydrofuranu, byl smíchán s 1,24 gj tetrahydroboritanu sodného; a • · ♦ · několika kapkami vody. Vzniklá reakční aměa byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo ku reakční směsi přidáno několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové*, a následně byly odpařeny těkavé složky. Výsledný zbytek byl naředěn s vodou; a extrahován postupně 3 x se 75,0 ml ethyletheru. Po vysušení, a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl surový produkt přečištěn chromatografií na sloupci se 3ilikagelem‘, za použití směsi petrolether : chloroform; (60 :
40; ); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,19 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené„ pevné látky*, ve výtěžku 64,0%.
Teplota tání : 101,0 - 103,0°C 1H-NMRJ ( 300 MHz; CDC13);delta; ppm :
2,10; ( široký s.; 1H )J 4,76; ( s.J 2H ); 6,60; ( s.; 1H ); 7,33; ( m.; 2H ); 7,66; ( s.; 1H ).
Stupeň 5Ξ
Příprava 2-( hydroxymethyl)-benzofuran-5-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,19 g; ( 5,24 mmolů); 5-brom2-benzofuranylmethanoluj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5D ); 0,470 g* (5,25 mmolů); kyanidu médného; a 15,0 ml* N-methylpyrrolidinonu; byla míchána při teplotě 200,0°C po dobu 3,50 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs nalita do roztoku, připraveného rozpuštěním 6,0 gj ethylendiaminu, v 80,0 ml vody; a tato směs byla extrahována postupně 3 x se 75,0 ml ethylacetátu.
- 74 Poté byla organická fáze vysušena; a rozpouštědla byla za ^níženého tlaku odpařena. Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsí n-hexan : ethylacetát, se zvyšující se polaritou; jako eluč ním činidlem.
Bylo získáno 0,671 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 74,0%.
Teplota tání : 113,0 - 114,0°C 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
4,82; ( s.; 2H ); 6,74; ( s.; ih ); 7,54; ( m.; 2H ); 7,87;
( s.; ih ).
Stupeň 5P
Příprava 2-( benzyloxymethyl)-benzofuran-5- karhonitrilu
Suspenze, připravená nasuspendováním disperze hydridu dra selného \ ( 0,990 g; 5,04 mmolu); ven 20%ním minerálním oleji; promytá předem dekantací s bezvodým hexanem,); ve 25,0 mljbezvodého benzenu; byla přidánt při teplotě 0°C; a v inertní atmosféře, ku roztoku, získanému rozpuštěním 0,671 mgj ( 3,89 mmolu); 2-( hydroxymethyl)-benzofuran-5-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5S ); v 10,0 ml, benzenu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut; a poté bylo ku směsi přidáno 0,825 mi; benzylbromidu; a katalytické, množství tetrabutylamoniumjodidu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin; a následně, po přidání 50,0 mi; vody, byla extrahována postupně 4 x s 50,0 mi; ethylacetátu.
• · • ·
Oddělená organická fáze byla vysušena; a po odpaření rozpouštědla získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsí n-hexan : ethylacetát; se stoupající polaritou, jako elučním činidlem.
Bylo získáno 1,087 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutavě zbarvené látky, olejovíté konzistence; ve výtěžku 82,0%.
^-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
4,54; ( s.; 2H ); 4,55; ( s.; 2H ); 6,66; ( a.; ih ); 7,28; ( m.; 5H ); 7,45; ( s.; 2H ); 7,79; ( s.; ih ).
Stupeň 5G
Příprava 2-( benzyloxymethyl)-benzofuran-5-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 1,087 gj ( 4,13 mmolu); 2( benzyloxymethyl)-benzofuran-5-k8rbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5F ); ve 150,0 mi; ethanolu; byl přidán ku 55,0 mi; 35%ního roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs okyselena s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po odpaření tekavých složek, byl zbylý zbytek extrahován postupně 4 x se 100,0 ml ethylacetátu. Poté byla organická fáze vysušena; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,165 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarÝSné, pevné látky; ve kvantitativním výtěžku.
Teplota tání :
129,0 - 132,0°C • ·
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
4,67; ( a.; 4H ); 6,8i; ( s.; ih ); 7,40; ( m.; 5H ); 7,56; ( a.; ih ); 8,12; ( a.; ih ); 8,41; ( s.; ih ).
Stupeň 5H
Příprava N-( 3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(benzyloxymethyl)-benzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň K ); byla za použití 2-(benzyloxymethyl)-benzofuran5-karboxylové kyseliny ’t ( získané v rámci předcházejícího, výi še popsaného Stupně 5G )J a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu, jsko výchozích materiálů; byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky;
Teplota tání : 92,0 - 94,0°C;
která-.byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; ve výtěžku 98,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCl^); delta; ppm :
2,58; ( s.; 3H ); 4,60; ( s.; 4H ); 6,74; ( d.; ih ); 6,91;
( t.; ih );, 7,34; ( m.;: 5H ); 7,41; ( d.; 1H ); 7,5i; ( d.;
ih );. 7,82; ( d.; 1H ); 8,10; ( d.; ih ); 8,63; ( s.; ih );
8,73; ( d.; 1H ).
Stupen
5-1
- 77 Příprava 8-/2-( benzyloxymethyl)-benzofuran-5-karboxamid/-40X0-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 * ( Stupeň A byl_ za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2( benzyloxymethyl)-benzofuran-3-karboxamidu; ( získaného v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5H ); a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů; připraven ethyl-8-/2-( benzyloxymethyl)-benzofuran-5-karboxamido/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2karboxylát, který byl následně hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; ( Stupeň M ); a byla ták. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina\ ve formě bíle zbarvené, pevné látkyj ve výtěžku 65$,* (celkový výtěžek).
Teplot a tání : 215, ,0 - 2‘ i8,o°c;
1H-NMP ; ( 300 MHz; DMSO )J delta; pp m *
4,61; ( s.; 2H ); 4,72; ( s.; 2H ); 6,97; ( s.; ih ); 7,11
( s.; 1H : ); 7,38; ( rn.; 5H ); 7,57; ( t.; ih ); 7,76; ( d.
ih ); 7, 93; ( d.; ih ); 8,02; ( d.; ih ); 8,09; ( d.; ih )
8,3s; ( s.; ih ).
Příklad 6
Příprava 8-(2-benzyloxyme thyl-2,3-dihydrobenzfuran-5-ksrboxamido)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 6A
- 78 Příprava ethyl-4-allyloxybenzoátu
Smě3, připravená smícháním 10,00 gj ( 60,20 mmolu)J ethyl4-hydroxybenzoátu; a 8,32 g; ( 60,20 mmolu); uhličitanu draselného; v 50,0 mi; acetonu, byla přidána ku 7,22 mi; (66,20 mmolu); allylbromidu; e vzniklá reakčníjaměs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po ukončení zmíněné operace byl uhličitan draselný odfiltrován; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno ; a bylo tak získáno 12,30 g; surového produktu, obsahujícího pouze žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu. Výtěžek 99,0%.
1H-m; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,36; ( t.; 3H ); 4,32; ( k.; 2H ); 4,54; ( d.; 2H ); 5,28;
( d.d.;. ih ); 5,40; ( d.d.; ih ); 6,03; ( m.; ih ); 6,90; (d.;
2H ); 7,98; ( d.; 2H ).
Stupeň 6B
Příprava ethyl-3-allyl-4-hydroxybenzoátu
Směs, připravená smícháním 10,0 gj ( 48,50 mmolu); ethyl4-allyloxybenzoátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6A ); a 20,0 mi; Ν,Ν-dimethylanilinu; byl8 míchána při teplotě 200,0°C po dobu 48,0 hodin.
Poté byla reakční směs zředěna se 150,0 mi; ethylacetátu, a následně byla promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení a odpaření rpzpouštědla , byl získán surový produkt, který byl následně přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi n-hexan : ethylacetát; (95 : 5); jako elučního činidla.
» ·
- 79 - **· :
Bylo získáno 6,85 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, vevvýtěžku 69,0%.
( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,37; ( t.; 3H ); 3,45; ( d.; 2H ); 4,35; ( k.; 2H ); 5,14;
( d.; 2H ); 6,02; ( m.; ih ); 6,89; ( d.; ih ); 7,81; ( d.d.; ih ); 7,83;. ( s.; ih ).
Stupeň 6C
Příprava ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu
Roztok, připravený rozpuštěním 6,74 gj (32,70 mmolu); ethyl-3-allyl-4-hydroxybenzoátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně. 6B ); ve 105,0 mi; chloroformu, byl smíchán s 11,40 gj ( 66,10 mmolu); kyseliny meta-chlorperbenzoové; a vzniklá reakční. směs byla míchána při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, bylo rozpouštědlo odpařeno; a zbylý surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu; a vzniklý roztok byl promyt s 1M roztokem hydroxidu sodného. Po vysušení; a odstranění rozpouštědla, byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 90 : 10), jako elučního -činidla.
Bylo získáno 5,95 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 82,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,35; ( t·; 3H ); 3,02; ( d.d.; ih ); 3,20; ( d.d.; ih ); 3,74;
( d.d.; ih ); 3,84; ( d.d.; ih ); 4,29; ( k.; 2H ); 4,95; (m.;
ih ); 6,69; ( d.; ih ); 7,78; ( s.; ih ); 7,79; ( d.; ih ).
Stupeň 6D
Příprava ethyl-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzfuran-2-karboxylátu
Analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň D ); byla za použití ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro benzofuran-5-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6C ); a benzylbromidu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetátj ( 95 '· 5 ); jako elučního činidla; ve výtěžku 65,0%.
1H-NME;. ( 300 MHz; CDCl^); delta; ppm :
1,32; ( t.; 3H ); 2,93; ( d.d.; ih ); 3,13; ( d.d.; ih ); 3,55; ( d.d.; ih ); 3,59; ( d.d.; ih ); 4,27; ( k.; 2H ); 4,51; ( d. d. ; 2H ); 4,94; ( m.; iH ); 6,75; ( d.:.; ih ); 7,19 - 7,27;
( sc.; 5H ); 7,78; ( s.; ih ); 7,85; ( d.d.; ih ).
Stupeň 6E
Příprava 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny • 4 • ·· ·· · · · · 4 ·
444444 · · * * · 4 ·
444 4 444 4444
- 81 4 4
4 « ··» * 4 * 4 · * 4
Roztok, připravený rozpuštěním 1,62 gj ( 5,47 mmolu ); ethyl-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuren-2-karboxylátu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6D ); ve 70,0 ml,methanolu, byl smíchán s roztokem 1M hydroxidu lithného; ( 54,70 ml)J a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zneutrslizována s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté byl za sníženého tlaku odpařen methanol. Výsledný surový produkt byl nasuspendován do 20,0 mlj vodyj a extrahován postupně 4 x se 25,0 ml; ethylacetátu . Organická fáze byla vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,436 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 97%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
3,02; ( d.d.; ih ); 3,26; ( d.d.; ih ); 3,65; ( d.d.; ie );
3,68; ( d.d.; ih ); 4,60; ( d.d.; 2H ); 5,05; ( m.; ih );
6,82; ( d.; ih ); 7,22 - 7,33; ( sc.; 5H ); 7,90; ( s.; ih ); 7,94; ( d.£ 1H ).
Stupeň 6F
Příprava N-(3-ace ty1-2-hydroxyfenyl)-2-benzyloxyme thyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň K ); byla za použití 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny; í získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6E ); a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu; jako výchozích materiálů·, připravena žádaná, v nad• · • · ··· · ······· ·· · »
- 82 piae uvedená sloučenina; ve formě žlutavě zbarvené, pevné látkyj
Teplota tání : 103,0 - 105,0°C;
která byla přečištěna na sloupci se silikagelem.Výtěžek 74%. 1H-NMR; ( 300 MHz; CDCl3)f delta,, ppm :
2,64; ( s.; 3H ); 3,06; ( d.d.; ih ); 3,31; ( d.d.; ih ); 3,66; ( d.d.; ih ); 3,70; ( d.d.; ih ); 4,6i; ( d.d.; 2H ); 5,06;
( m.; ih ); 6,86; ( d.; ih ); 6,85; ( t.; ih ); 7,26 - 7,34;
( sc.; 5H ); 7,46; ( a.; ih ); 7,72; ( d.; ih ); 7,74; ( s.; ih ); 8,53; ( a.; ih ); 8,74; ( a.; ih ); 12,96; ( s.; ih ).
Stupeň 6G
Příprava ethyl-8-( 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamid )-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A )J byla za použití N-( 3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6F ); a diethyloxalátuj jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky;
Teplota tání : 166,0 - 168,0°C;
která byla přečištěna krystalizací z ethanolu.Výtěžek 73%.
1H-NMR;, ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,47; ( t.; 3H ); 3,12; ( d.d.; ih ); 3,36; ( d.d.; ih ); 3,70; ( d.d.; ih ); 3,73; ( d.d.; ih ); 4,50; ( k.; 2H ); 4,63;
• ·
8,92} ( d.} 1H ).
Stupeň 6H
Příprava 8-( 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ksrboxamido)-4-oxo-4H-1-benzopyren-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1} ( Stupeň M)} byla za použití ethyl-8-( 2-benzyloxymethyl-2,3dihyčrobenzofuran-3-karboxamido)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karbo xylátu} ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6G )} jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky} ve výtěžku 60,0%.
Teplota tání : 184,0 - 188,0°C ( 300 MHz} CD3OD/CDC13 směsi)} delta} ppm :
3,12 3,73 ( d. ( t. 1H )
Příklad 7 • ·
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Stupeň 7A
Příprava N-/4-oxo-2-karbsmoyl-4H-1 -benzopyran-8-yl/-2-benzyloxymethy1-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Roztokem, připraveným rozpuštěním 528,0 mgj ( 1,06 mmolu); ethy1-8-( 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu; ve 25,0 mi; methanolu; a 25,0 mi; bezvodého tetrahydrofuranu, byl probubláván plynný amoniak po dobu 30,0 minut.
Poté, co byla reakční směs odpařena do sucha, byl výsledný pevný zbytek rozpuštěn ve 15,0 ml; směsi; připravené smícháním tetrahydrofuranu a methanolu; ( 1 : 1); a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,50 mlj koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté byla reakční směs míchána při zahřívání zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny; a následně byla za sníženého tlaku odpařena rozpouštědla.
Výsledný surový produkt byl nasuspendován do vody; a nerozpustná pevná látka byla izolována filtrací; a po opakovaném promytí vodou na filtru; byla vysušena za vakua nad oxidem fosforečným.
Bylo získáno 527,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
3,os; ( d.d.; ih ); 3,36; ( d.d.; ih ); 3,70; ( m.; 2Η ); 4,57;
( s.; 2H ); 5,12; ( mi; ih ); 6,34; ( s.; ih ); 6,92; ( d.;
1Η ); 7,28 - 7,38; ( sc.J 5Η ); 7,53J ( t.; 1H ); 7,83 - 7,39;
( sc.; 4H ); 8,24; ( široký s.; ih ); 8,32; ( d.; ih ); 8,65;
( široký s.; 1H ).
• ·
- 85 Stupen 7H
Příprava Nr-/4-oxo-2-kyan-4H-1-benzopyran-S-yl/-2-benzyloxyme thyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 2* ( Stupeň D ); byla za použití N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-1-benzopyran-S-yl/-2-benzyloxyme thyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamiduj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně 7& ); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromátografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi petrolether : chloroform, se stoupající polaritou, jako elučního činidla; ve výtěžku 56,0%.
( 300 MHz; CLCip; delta; ppm :
3,12; ( d.d.; ih ); 3,35; ( d.d.; ih ); 3,71; ( m.; 2H );. 4,64; ( d.d.; 2H ); 5,10; ( m.; ih ); 6,85; ( s.; ih ); 6,92; ( d.;
ih ); 7,28 - 7„35; ( sc.; 5H ); 7,50; ( t.; ih ); 7,73; ( d.;
ih ); 7,77; ( s.; ih );, 7,88; ( d.d.; ih ); 8,30; ( 3.; ih );
8,83J ( d.J 1H ).
Stupeň 70
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/-2benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 300,0 mg; ( 0,66 mmolu); N-/4oxo-2-kyan-4H-1 -benzopyran-8-yl/-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydro benzofuran-5-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7B? ); 129,0 mg; ( 1,99 mmolu); natrium• · · azidu; 107,0 mgj ( 1,99 mmolů); chloridu amonného; a 10,0 mi; vysušeného Ν,Ν-dimethylf ormamiduj byla míchána při teplotě 100,0°C po dobu 1,25 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a poté byla nalita do 10,0 mi; 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá sraženina byla odfiltrována; a získáno tak 111,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky;
Teplota tání : 200,0 - 202,0°c;
která byla přečištěna krystalizací ve směsi methanol : dichlormethan. Výtěžek 68,0%.
1H-NMS; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
3,09; ( d.d.; ih ); 3,37; ( a,d.; ih ); 3,70; ( m.; 2H ); 4,58;
( s.; 2Η ); 5,13; ( m.; ih ); 6,94; ( d.; ih ); 7,14; ( s.;ih); 7,28 - 7,35; ( sc.; 5H ); 7,57; ( t.; ih ); 7,87 - 7,95; (m.;
3Η 8,25; ( d.a.; ih ); 10,oo; ( a.; ih ).
Příklad 8
Příprava 8-/2-(3-fenylpropy1)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbox amid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 8A
Příprava ethyl-2-trifluomethylsulfonyloxymethyl-2,3-dihydro benzofuran-5-karboxylátu • · · · ·
- 87 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3;
( Stupeň A )J byla za použití ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu, jako výchozího materiálu; připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 88% 1H-NMR; ( 300 MHz; CDCl^); delta*, ppm :
1,38; ( t.; 3H ); 3,07; ( d.d.; ih ); 3,44; ( d.d.; ih ); 4,34; ( k.; 2Η ); 4,60; ( d.d.; ih ); 4,67; ( d.d.; ih ); 5,17; ( m.; ih );. 6,84; ( d.; ih ); 7,90; ( a.; ih ); 7,91; ( d.; ih ).
Stupeň, 8fi
Příprava ethy1-2-(3-fenylpropyl)-2,3~dihydrobenzofuran-5-k8rboxylátu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 3J ( Stupeň B ); byla za použití ethyl-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu;H získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 8A ); a 2-bromethylbenzenu; jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem;. za použití směsi h-hexan : ethyl acetát; ( 95 : 5); jako elučního činidla; ve výtěžku 75,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz; CDC13);. delta; ppm :
1,31; ( t.; 3h ); 1,60 - 1,83; ( m.;, 4Η ); 2,60; ( t.; 2Η );
2,73; ( d.d.; ih. ); 3,15; ( d^.; ih 4,29; ( k.; 2Η ); 4,74;
( m.; ih ); 6,70; ( d.; ih ); 7,10 - 7,29; ( sc.; 5Η ); 7,80;
( 3.;. ih ); 7,82; ( d.; ih ).
• ·
- 88 Stupeň 8G
Příprava 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6J ( Stupeň E)J byla za použití ethyl-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8B )J jako výchozího materiálu;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 98,0%.
]Η-ΝΜΡ; ( 300 MHz; CD30D); delta; ppm :
1,60 - 1,85;. ( m.;, 4H ); 2,62; ( t.; 2H ); 2,76; ( d.d.; ih ); 3,21; ( d.d.; ih ); 4,78; ( m.; ih );, 6,65; ( d.; ih ); 7,10 7,29; ( sc.; 5H ); 7,81; ( sc.; 2Η ).
Stupeň 8Π
Příprava N-(3-ecetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň K)J byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzo furan-5-karboxylové kyseliny; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8C); a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu; jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 60,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
,60 - 1,85; ( m.;: 4H ); 2,55; ( s.; 3H ); 2,63; ( t.; 2H ); 2,80; ( d.d.; 1H ); 3,22; ( d.d.; 1H ); 4,79; ( m.; 1H ); 6,71;
( a.; ih ); 6,86; ( t.; ih ); 7,11 - 7,25; ( ac.; 5H ); 7,38; ( d.; ih ); 7,62; ( d.;? ih ); 7,64; ( 3.;, ih ); 8,34; ( 3.; ih ); 8,66; ( d.; ih ).
Stupeň 8E
Příprava ethyl-6-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A); byla za použití N-(-3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2( 3-fenylpropyl )-2,3-dihydrobenzof uran-5-karboxamidu; (získaného v rámci předcházejícíhor výše popsaného Stupně 8D ); a diethyloxalátu; jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací z horkého ethanolu; ve výtěžku 67,0%.
1H-NMRJ ( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
1,45; ( t.; 3H ); 1,70 - 1,92; ( m.; 4H ); 2,71; ( t.; 2H ); 2,93; ( d.d.; ih ); 3,38; ( d.d.; ih ); 4,50; ( k.; 2H ); 4,93; ( m.;. ih ); 6,85; ( d.; ih ); 7,16; ( s.; ih ); 7,is - 7,32;
( sc.; 5Η ); 7,47; ( t.; ih ); 7,77; ( d.d.; ih ); 7,84; ( s.; ih ); 7,87; ( d.d.; ih ); 8,71; ( s.; ih ); 8,93; ( d.d.; ih ).
Stupeň 8F
Příprava 8-/2-(3-fenylpropy1)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbox amid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
- 90 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň M ); byla za použití ethy1-8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3dihydrobenzofuran-8-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátuj ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně B); jakOřvýchozíhoemateriáldj:/ připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, Teplota tání : 184,0 - 185,0°C;
která byla přečištěna digerováním v methanolu; ve výtěžku 41,0%. 1H-NMR; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
1,65 - 1,85; ( m.;. 4H )* 2,68; ( t.; 2H ); 2,91; ( d.d.; 1H ); 3,38; ( d.d.; ih ); 4,95; ( m.; ih ); 6,ss; ( d.; ih );, 6,94 ;
( s.;; ih ); 7,15 - 7,32; ( sc.; 5H );. 7,54; ( t.; ih ); 7,83 ;
( d.d.; ih ); 7,88; ( m.; 2H ); 8,07; ( d.d.; ih ); 10,01; ( 3.;
1H ). ·
Příklad 9
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/-2( 3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Stupeň 9A
Příprava N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-1-benzopyren-8-yl/-2-(3-fenylpropyl ) -2, 3-dihydrobenzof uran- 1 -karboxamidu • ·
- 91 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7;
( Stupeň,A)·, byla za použití ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-karboxylátuj jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve kvantitativním výtěžku.
( 300 MHz; DMSO); delta; ppm :
1,65 - 1,85; ( m.; 4H ); 2,68; ( t.; 2H ); 2,91; ( d.d.; 1H ); 3,38; ( d.d.; ih ); 4,95; ( m.;, ih );. 6,85; ( s.; ih 6,88 ; ( d.; ih ); 7,15 - 7,32; ( sc.; 5H ); 7,55; ( t.; ih ); 7,82 7,95;. ( m.; 3H ); 8,24; ( široký s.J 1H ); 8,30; ( d.J 1H ); 8,75; ( široký a.; 1H ).
Stupeň 9B
Příprava N-/4-oxo-7-kyan-4H-1-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl) 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2J ( Stupeň D ); byla za použití N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-1-benzopyran-8-y1/-2-( 3-f enylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran?-5-karboximidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9A); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromátografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethylether; se zvyšující se polaritou; jako elučního činidla;’ve výtěžku 55,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCip; delta, ppm :
1,70 - 1,95; ( m.; 4H ); 2,71; ( t.; 2H ); 2,90; ( d.d.; ih ); 3,34; ( d.d.; ih ); 5,00; ( m.; ih ); 6,so; ( 3.; ih ); 6,84 ;
• ·
- 92 ( d.; 1H ); 7,15 - 7,32; ( sc.; 5H ); 7,4S; ( t.; ih ); 7,70;
( d.; ih ); 7,74; ( s.; ih ); 7,86; ( d.; ih ); 8,32;. ( s.; ih) 8,80; ( d.; ih ).
Stupeň 90
Příprava N-/4-oxo-2-( 1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/2- (3-f eny lpr opyl)-2,3-dihydrobenzof uran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7;
( Stupeň C )J za použiti N-/4-oxo-2-kyan-4H-1-benzopyran-8-yl/2-( 3-fenylpiopyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu; ( získá ného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9B )J jako výchozího . materiálu; byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě Žlutavě zabarvené, pevné látky;
Teplota tání : 234,0 - 235,0°C;
která byla krystalizována ze směsi methanolu a dichlormethafauj ve výtěžku 61,0%, 1H-NMP; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
1,65 - 1,85} ( m.; 4H ); 2,66; ( t.J 2H ); 2,92; ( d.d.; 1H ); 3,39; ( d.d.; ih ); 4,96; ( m.; ih ); 6,90; ( d.; ih ); 7,14 ;
( s.; ih ); 7,15 - 7,32; ( sc.; 5H ); 7,56; ( t.; ih ); 7,87 ;
( d.d.; ih ); 7,90, ( d.; ih ); 7,92; ( s.; ih ); 8,24; ( d.d.;
ih ); 9,98; ( s.; ih ).
Příklad 10
- 93 Příprava 8-(2-benzylthiome thyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbox amid)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 10A
Příprava ethyl-2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofur8n-2-karboxylátu
Roztoky připravený rozpuštěním 0,992 mlj ( 8,47 mmolu); benzylmerkaptanu; v 10,0 mi; absolutního ethanolu; v inertní atmosféře, byl přidán ku roztoku, připravenému smícháním 0,712 g; ( 12,70 mmolu); hydroxidu sodného; s 10,0 mlj absolutního ethanolu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut; a poté byl k ní přidán rpztok, připravený rozpuštěním 3,00 gj ( 8,47 mmolu); ethyl-trifluormethansulfonyloxymethy1-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu; v 15,0 mlj ethanolu.Poté, co byla výsledná reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin; byly z ní odpařeny za sníženého tlaku těkavé složky; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 50,0 mi; vody; a 50,0 mi; ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze extrahována postupně 3 x 40,0 ml; ethylacetátu. Spojené organické fáze byly vysušeny; a rozpou štědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 2,810 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě temně zbarvené látky; olejovíté konzistence; ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,34; ( t.; 3Η ); 2,68; ( d.d.; ih ); 2,77; ( d.d.; ih ); 2,98;
( d.d.; ih ); 3,25; ( d.d.; ih ); 3,78; ( s.; 2H ); 4,31; 4,31;
( k.; 2H ); 4,92; ( m.; ih ); 6,76; ( d.; ih ); 7,19 - 7,27;
( sc.; 5Η ); 7,82; ( s.; ih ); 7,86; ( d.d.; ih ).
• · · · · ·· ·· • · · • · · • · · · · • · ·
Stupeň 10B1
Př í pra va 2-b enzy1thi ome t hy 1- 2,3 -d i hy dr obe nz ofura n-2-karb oxy lově kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 2,70 gj ( 8,53 mmolu); 2benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu; ( získanému v rámci předcházejícíhoP výše popsaného Stupně 10A); ve 100,0 mi; ethanolu, byl přidán ku 42,,60 mi; 1M roztoku hydroxidu draselného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za stálého míchání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs neutralizována s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a ethanol byl ze směsi za sníženého tlaku odpařen. Výsledný surový produkt byl nasuspendován do 30,0 mi; vody; a poté extrahován postupně 4 x se 30,0 mi; ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze; byla organická fáze vysušena’, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 2,172 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě hnědě zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 85,0%.
Teplota tání : 125,0 - 127,O°C 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
2,70; ( d.d.; ih ); 2,81; ( d.d.; ih ); 3,02; ( d.d.; ih );
3,32; ( d.d.;, ih ); 3,79; ( s.; 2H ); 4,98; ( m.; ih ); 6,80;
( d.; ih ); 7,20 - 7,27; ( sc.; 5H ); 7,89; ( s.; ih ); 7,97;
( d.; 1H ).
Stupeň 10C ·
Př íprava N- (3 -a c e ty 1- 2-hydr oxyfeny 1) - 2 -b e nzv 1thiomethyl-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1\ ( Stupeň K ); byla za použití 2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyselinyJ ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 10B ); a 3-smino-2-hydroxyacetofenonu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky\
Teplota tání : 119,0 - 121,0°c;
která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetátj ( 90 : 10 )J jako elučního činidla. Výtěžek 86,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
2,61; ( s.; 3H ); 2,68; ( d.d.; ih ); 2,80; ( d.d.; ih ); 3,06;
( d.d.; ih ); 3,34; ( d.d.j ih ); 3,79; ( s.; 3H ); 4,95; ( m.; ih ); 6,83; ( d.; ih ); 6,93; ( t.; ih ); 7,21 - 7,35; ( sc.;
5H ); 7,46; ( d.; ih ); 7,72; ( d.; ih ); 7,73; ( s.; ih );
8,53; ( s.; ih ); 8,74; ( d.; ih ).
Stupeň 10L
Příprava ethyl-8-(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamid)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A ); byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1OC)J a diethyloxalátuj jako výchozích materiálů, připravena žádaná, ·«· · · · * * • · · · · · · • · · · · · ···· · • · · · · · • ······· · · ·· v nadpise uvedená sloučenina; ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky }
Teplota tání : 175,0 - 177,0°C;
která byla přečištěna chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití chloroformu, jako elučního činidla. Výtěžek 81%. 1H-NMR;, ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,47; ( t.; 3H ); 2,72; ( d.d.; ih ); 2,34; ( d.d.; ih ); 3,09;
( d.d.; ih ); 3,38; ( d.d.; ih ); 3,so; ( a.; 3H ); 4,49; ( k.; 2H ); 4,99; ( m.;, ih ); 6,85; ( d.; ih );. 7,12; ( s.; ih );
7,21 - 7,35;, ( sc.; 5H ); 7,43; ( t.; ih ); 7,76; ( d.; ih ); 7,80; ( s.; ih ); 7,85; ( d.; ih ); 8,70; ( s.; ih ); 8,89;
( d.} 1H ).
Stupeň 10E
Příprava 8-(2-brenzylthiome thyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M )} byla za použití ethy1-8-(2-benzylthiomethyl-2,3dihydrobenzofuran?-5-karboxamido)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátuj, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně 10D); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky; ve výtěžku 81,0%.
Teplota tágjř : 122,0 - 125,0°0 1H-NMR;, ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm ;
• ·
2,80; ( d.; 2H >; 3,05; ( d.d
( 3.;. 3H ); 5, os;. . ( m.; 1H );
1H ); 7,27; ( m.; ih ); 7,34;
7,se; ( d.; 1H >; 7,88; ( d.;
( d.d, .; ih : >; 10, 04; ( 3.; 1H
; ih ); 3,20; ( d.d.; ih ); 3,85; 6,91; ( 3.; ih ); 6,92; ( d.;
( d.; 4H ); 7,54; ( t.; ih );
ih 7,90; ( s.; ih ); s,os;
).
Příprava 8-/2-( 4- fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamid/- 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 11A
Příprava ethyl-2-(4- fluorb.enzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxyláta
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň D); byla za použití ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu; a 4- fluorbenzylbromidu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 95 : 5 ); jako elučního činidla. Výtěžek 68,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,34; ( t.; 3H ); 2,99; ( d.d.; ih ); 3,23; ( d.d.; ih ); 3,62;
( d.d.; ih ); 3,6s; ( d.d.; ih ); 4,30; ( k.; 2H ); 4,52; (d.d.;
• ·
-98-.
• ·· · 9 9 9 · • · ♦ · · · • · · ·«·· 9 « · » · · ··*···· ·· · · ( d.d. ; 2H ); 5,03; ( a.; ih ); 6,79; ( d.; ih ); 7,00; (t,; 2H ); 7,26; ( d.d.; 2H ); 7,83; ( s.; ih ); 7,87; ( d.d.; ih).
Stupeň 11B
Příprava 2-(4-fluorbenzyloxymethyl) -2,3-dihydrobenzofursn-2karboxylové kyseliny
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 6;
( Stupeň E ); byla za použití ethyl-2-(4-fluorbenzyloxymethyl)2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 11 A); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 94%.
1H-NMR;, ( 300 MHz; CDCIg); delta; ppm :
3,01; ( d.d.; ih ); 3,.27; ( d.d.; ih ); 3,65; ( m.; 2H ); 4,58; ( d.d.; 2H ); 5,05; ( m.; ih ); 6,si; ( d.; ih ); 7,00; ( t.;
2H ); 7,27;, ( d.d.; 2Η ); 7,86;. ( s.; ih ); 7,92; ( d.d.; ih); 12,20; ( široký signál; 1H ).
Stupeň 110
Příprava N-(3-ace ty1-2-hydroxyfenyl)-2-(4-fluorbenzyloxymethyl)
2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň K ); byla za použití 2-(4-fluorbénzyloxymethyl)-2,3dihydrobenzofuran^-karboxyiošrá kyaélxnyj ·.(· získané v rárnhi « · · » · * · ··· · «»····· · * ·»
- 99 předcházejícího, výše popsaného Stupně 11B)J jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi n-hexan : chloroform; (1 : 1); jako elučního činidla.. Výtěžek 81,0%.
( 300 MHz; GDC13);delta; ppm :
2,6o; ( s.;5 3H ); 3,05; ( d.d.; ih ); 3,30; ( d.d.; ih ); 3,65;
( m.; 2H );. 4,58; ( d.d.; 2Η ); 5,05; ( m.; 1H ); 6,84; ( d.;
ih ); 6,92; ( t.; ih ); 7,01; ( t.; 2H ); 7,27; ( m.; 2H );
7,43; ( d.; ih 7,71; ( d.; ih ); 7,73; ( s.; ih ); 8,51;
( s.; ih ); 8,71; ( d.; ih ); 12,96; ( a.; ih ).
Stupeň 11L
Příprava e thy 1-8-/2-(4-fluorbenzyloxyme thyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid )-4-oxo-4H-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu i;
( Stupeň A); byla za použití N-(3-ačety1-2-hydroxyfeny1)-2-(4fluorbenzyloxyme thyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-k8rboxamidu;
( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 11C)J a diethyloxalátu; jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi n-hexan : chloroform·,, ( 1 : 2); jako elučního činidla.
1H-NMP; ( 300. MHz; eDGl3); delta; ppm :
1,46; ( t.; 3H ); 3,10; ( d.d.; ih ); 3,35; ( d.d.; ih ); 3,70^ ( m.; 2H ); 4,49; ( k.; 2H ); 4,58; ( a.a.;.2H ); 5,10; (m.;
IH ); 6,88; ( d.; ih ); 7,01; ( t.; 2H ); 7,13; ( s.; ih );
• · • · • · • ·
- 100
7,3o; ( m.; 2H ); 7,44; ( t.; ih ); 7,77; ( d.d.; ih ); 7,83; ( s.; ih ); 7,87; ( d.; ih ); s,7i; ( a.; ih ); 8,90; ( d.;
1H ).
Stupeň 11E
Příprava 8-/2-(4-fluorbenzvloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamid/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M)J byla za použití ethyl-8-/2-(4Čfluorbenzvloxymethyl)
2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2karboxylátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 11D); jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látkyj
Teplota tání : 195,0 - 197,0°C;
která byla přečištěna krystalizací z methanolu.
1H-NMR; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
3,10; ( d.d.; ih ); 3,37; (d.d.; ih ); 3,68; ( d.; 2H ); 4,56;
( s.; 2H ); 5,12; ( m.; ih ); 6,91; ( d.; γη ); 6,95; ( a.; ih ); 7,17; ( t.; 2H ); 7,38; ( t.; 2H );. 7,54; ( t.; ih );
7,88; ( sc.; 3H ); 8,08; ( d.d.; ih ); 10,03; ( s.; ih );
Příklad 12 • · • ·
- 101
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/2-( 4·^ fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboaamidu
Stupeň 12A
Příprava N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-1-benzopyran-8-yl/-2-(4-fluor benzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,-219 g‘, ( 2,36 mmolů); e thy 1-8-/2-(4<f luorbenzyloxyme thyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu; ve 100,0 mlj vysušeného tetrahydrofuranu; a vychlazený na teplotu minus 20,0°C; byl přidán ku 12,0 mlj nasyceného roztoku ěmaniaku v methanolu; ( přibližně 4M roztok ).
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 4,0 hodin; a poté byla rozpouštědla odstraněna.
Bylo získáno 1,158 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve kvantitativním výtěžku.
1H-ÍÍMR; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
3,09; ( d.d.; ih ); 3,35; ( d.d.; ih ); 3,67; ( s.; 2H ); 4,56 ( s.; 2Η ); 5,11; ( m.; ih ); 6,87; ( s.; ih ); 6,92; ( a.; ih ); 7,18; ( t.; 2Η ); 7,38; ( t.; 2Η ); 7,53; ( t.; íh ); 7,84; ( sc.; 3Η ); 8,25; ( široký s.; ih ); 8,38; ( d.; ih ); 8,60; ( široký s.J 1H ); 10,25; ( s.J 1H ).
Stupeň 12B
- 102 Příprava N-/4-oxo-2-kyan-4H-1 -benzopyran-8-yl/-2-(4-fluorbenzyl oxyme thy 1) -2,3-dihydrobenzofur8n-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2J ( Stupeň D byla za použití N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-1-benzopyran-8-yl/-2-(4- fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 12A)J spolu s oxychloridem fosforečným; jako výchozích materiálů, připravena reakcí v dimethylformamidu, probíhající při teplotě 0°C po dobu 0,30) hodinyj žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií ne sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform, (1 : 1); jako elučního činidla. Výtěžek 77%.
1H-NMBJ ( 300 MHz; CDClg); delta; ppm :
3,10; (d.d.; ih ); 3,33; ( d.d.; ih ); 3,70; ( m.; 2Η ); 4,59; ( d.d.; 2H ); 5,10; ( m.; ih ); 6,82; ( s.; ih ); 6,89;'( a.; ih ); 7,02; ( t.; 2H ); 7,38; ( m.; 2H ); 7,48; ( t.; íh ); 7,72; ( d.d.; ih ); 7,78; ( a.; ih ); 7,88; ( a.; ih ); 8,35;
( a.; ih ); 8,79; ( a.; ih ).
Stupeň 120
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazoyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/-2( 4- fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7J ( Stupeň C); byla za použití N-/4-oxo-2-kyan-4H-1-benzopyran8-yl/-2-(4-fluorbenzyloxyme thyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbox amiduj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 12B); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;ve formě bíle zbarvené, pevné látky;
• ·
- 103
Teplota tání : 229,0 - 232,0°c;
která byla přečištěna digescí v ethyletheru.Výtěžek 77,0%.
( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
3,12; ( d.d.; ih ); 3,40; ( d.d.; ih ); 3,72; ( d.; 2H ); 4,60; ( d.d.; 2H ); 5,12; ( m.; ih ); 6,93; ( d.; ih ); 7,05; (t.;
2H ); 7,25; ( 3.; ih ); 7,33; ( m.; 2H ); 7,52; ( t.; ih ); 7,89; ( d.; ih ); 7,92; ( s.; ih ); 7,96; ( d.d.; ih ); 8,73;
( d.; ih ); 10,05; ( s.; ih ).
Příklad 13
Příprava 8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-ksrboxylové kyseliny
Stupeň 13 A
Příprava methyl-3-chlor-4-hydroxybenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5J ( Stupeň C); byla za použití 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 87,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,39; ( t.; 3H ); 4,37; ( k.; 2H ); 7,04; ( d.; ih ); 7,89;
( d.d.; ih ); 8,06; ( a.; ih ).
·· · ······ · · ··· · · · · · · • ···· « · ······· • · · · · · · ··· · ······· ·· ··
- 104 Stupeň 13B
Příprava ethyl-4-allyloxy-3-chlorbenzoátu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 6;
( Stupeň A); byla za použití ethyl-3-chlor-4-hydroxybenzoátu;
( zlákaného v rámci předcházejícího„ výše popsaného Stupně 13A); jako výchozího materiálu,, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 91,0%.
1H-NMR,‘( 300 MHz; GDCl3);delta; ppm :
i„39; (t.;, 3h ); 4,37; ( k.; 2H ); 4,69; (d.; zx ); 5,35; (d.d.; ih: ); 5,49;. ( d.d.; ih: ); 6,07; (m.; ih ); 6,94; ( ď.; ih ); 7,91;. ( d.d.; ih ); 8,07; ( d.; ih; );
Stupeň 130
Příprava ethyl-3-allyl-5-chlor-4-hydroxybenzoátu
Analogickým postupem,. popsaným výše v rámci Příkladu 6J.
( Stupeň B ); byla za použití ethyl-4-allyloxy-3-chlorbenzoátu;
( získamého v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B); jako výchozího materiálu; připravena žádaná; v nadpise uvedené sloučenina, která'byla přečištěna destilací za sníženého tlaku ( 26,664 Pa); ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR;( 30a MHz;. CLC13); delta, ppm :
1,38; ( t.; 3H ); 3,45; ( d.; 2H ); 4,35; ( k.; 2H ); 5,09; (d.; ih ); 5,.h; ( d.; ih ); 6,01; ( m.; ih ); 7,76; ( d.; ih );
7,92; ( d.;, ih ).
- 105
Stupeň 13D
Příprava ethyl-7-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6;
( Stupeň G, ) J. byla za použití ethyl-3-allyl-5-chlor-4-hydroxybenzoátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C ); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; v 80,0%ním výtěžku..
^-NSE; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,37; ( t.; 3H ); 3,19; ( d.d.; ih ); 3,33; ( d.d.; ih ); 3,78; ( d.d.; ih );, 3,97; ( d.d.; ih ); 4,33; ( k.; 2Η ); 5,09; (m.; ih ); 7,74; ( d.; ih ); 7,85; ( d.;; ih ).
Stupeň 132
Příprava ethyl-7-chlor-2-trifluorme thansulf ony loxymethyl-2,3,dihydrobenzofhran-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Fříkladu 3;
( Stupeň A); byla za použití ethyl-7-chlor-7-hydroxymethyl-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D ); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve kvantita tiv ním výtěžku.
1H-NMR;s ( 300 MHz;. cnci3); delta; ppm :
1,38; ( t.; 3H ); 3,20; ( d.d.; ih );, 3,53; ( d.d.; ih ); 4,32; ( k.; 2H ); 4,67; ( d.d.; ih ); 4,77; ( d.d.;'ih ); 5,28; ( m.; ih ); 7,76; ( d.;. ih ); 7,88; ( a.; ih ).
- 106 • · · · * · ·
Stupeň 13E
Příprava ethyl-7-chlor-2-( 3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofura n-5-karb oxy1átu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3J ( Stupeň B ); byla za použití ethyl-7-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethy 1-2,3-dihydrobenzofuran-5-ksrboxylátuJ ( získaného v rámci předcházejícíhoř výše popsaného Stupně E); a 2bromethylbenzenuj jako výchozích materiálů, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatogra fií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethylacetátj ( 95 : 5 )J jako elučního činidla; ve výtěžku 58%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
i,-36; (· t.; 3H );. 1,70 - 1,92; ( m.4H ); 2,6s; ( t.; 2H ); 2,91; ( d.d.; ih );. 3,34; ( d.d.; ih ); 4,32; ( k.; 2H ); 4,95; ( m.;, ih 7,15 - 7,30; ( sc.; 5H ); 7,71; ( d.; ih ); 7,.86;
( d.;, 1H ).
Stupeň 13G
Příprava 2-( 3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6J ( Stupeň E ); byla za použití ethyl-7-chlor-2-( fenylpropyl)2,3-dihydrobenzofuran-5-kerboxylátu·, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 3F ); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve 92%ním výtěžku.
• · · ·· ·· ·· « ·· · · · · · • · · · · · * • ····· · · · ···· • · · · · · •·· · ······· ··
- 107 1H-NME; ( 300 MHz; CD30D ); delta; ppm :
1,70 - 1,92; ( m.; 4H ); 2,70; ( t»; 2H ); 2,95; ( d.d.; ih ); 3,40; ( d.d.; IH 4,99; ( m.; ih ); 7,15 - 7,30; ( 3C.; 5H 7,73;, ( d.; ih ); 7,83; ( d.; ih ).
Stupeň 13H
Příprava N-( 3-a ce ty1-2-hydroxyfeny1)-7-chlor-2-(3-fenylpropyl)2,3-dihydrobenzofuren-5-karboxamidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň K ); byla za použití 7-chlor-2-( 3-fenylpropyl)-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny; ( získané v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně 13G); jako výchozího materiálu; získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform; ( 1 : 1); jako elučního činidla; ve výtěžku 84,0%.
1H-NMR;, ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,60 - 1,88; ( rn.; 4H ); 2,50; ( S.; 3H );. 2,63; ( t.; 2H ); 2,82; ( d.d.; ih ); 3,24;. ( d.d.; 1H ); 4,84; ( m.; 1H ); 6,79;
( t.; ih );, 7,11 - 7,25; ( sc.; 5H ); 7,29;. ( d.; ih ); 7,45;
( s.; ih ); 7,63; ( s.; ih ); 8,38; ( 3.; ih ); 8,58; ( d.;iH).
Stupeň 13-1 • ·
- 108 -
Příprava ethy1-8-/ 7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1‘, ( Stupeň A); byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-7chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofur8n-5-karboxamidu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13H); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla přečištěna chromátografií na sloupci se silikagelem;. za použití směsi petrolether :: chloroform, se zvyšující se polaritou; ve výtěžku 57,0%.
( 300 MHz; CDCip, delta, ppm :
1,47;. ( t.; 3H ); 1,76 - 1 ,96; ( m.;. 4Η ); 2, 72; ( t.; 2H );
3,01; ( d.d, .; ih : 3,44 • 1 ( d.d .; ih >; a, 51; ( k .; 2Η K 5,03;
( m.; ih ); 7,16; ( s.; 1H ); 7 ,19 - 7,33; ( sc.; 5H ); 7,47;
( t.;. ih ); 7,71; ( s.; 1H ); 7 ,79; ( s.; 1Η ); 7 ,89; ( d.d.;
ih ); 8,66; ( s.; ih ); 8, 88; ( d.d. ; ih ) •
Stupeň 13 J
Příprava 8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5ksrboxamid/-4-oxo-4H-1-benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M ); byla za použití ethyl-8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)
2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13-1); jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky J • · · ·
- 109
Teplota tání : 224,0 - 225,0°c;
která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi chloroform : methanolj ( 98 : 2); jako elučního činidla*, ve výtěžku 54,0%.
^-NMR; ( 300 MHz; CD^OD/CDCI^ směsi);delta, ppm :
1,75 - 1,95; ( m.; 4H ); 2,73; ( t.; 2H ); 3,02; ( d.d.; ih ); 3,46; ( d.d.; ih ); 5,04; ( m.; ih ); 7,15; ( s.; ih ); 7,19·7,32; ( sc.; 5H ); 7,50; ( t.; ih ); 7,74; ( d.; ih ); 7,85;
( d.; ih ); 7,94; ( d.d.; ih ); s,,53; ( d.d.; ih ).
Příklad 14
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbox amid-6-fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 14A
Příprava 4-fluorfenyláce tátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň G ); byla za použití 4-fluorfenolu, jako výchozího ma teriálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 94,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
2,29; ( a.;, 3H ); 7,06; ( d.; 4H ).
• ·
- 110
Stupeň 14B
Příprava 5-fluor-2-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1\ ( Stupeň H)J byla za použití 4-fluorfenylácetátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14A); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina „ ve formě bíle zbarvené; pevné látky;
Teplota tání : 55,0 - 58,0°C;
která byla přečištěhs chromátogrsfií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether :: chloroform; ( 9 : 1); jako elučního činidla;, ve výtěžku 78,,0%.
1H-NMR;. ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
2,:62;; ( s.; 3H );, 6,95; ( d.d.;. ih 7,22; ( d.t.; ih ); 7,40; ( d.d.;. ih ); 11,98; ( s.; ih ).
Stupeň 14C.
Příprava 5-fluor-2-hydroxy-3-nitroacetofenanu
Analogickým: postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ;
( Stupeň J ); byla za použití 5-fluor-2-hydroxyacetofenonuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14B ); jako výchozího materiálu,, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina^ ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform; ( 1 : 1); jako elučního činidla; ve výtěžku 52,0%.
- 111 1H-NMR; ( 300 MHz; ODC13); delta; ppm :
2,72; ( a.; 3H ); 7,81; ( d.d.; ih ); 7,96; ( d.; ih ); 12,62; ( a.; 1H ).
Stupeň 14D
Příprava 3-amino-5-fluor-2-hydroxya ce tofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň B); byla za použití 5-fluor-2-hydroxy-3-nitroacetofe nonuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně 140);, jsko výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve kvantitativním výtěžku.
1H-NME;. ( 300 MHz; CD3OD ); delta; ppm :
2,55; ( s.; 3H ); 6,6s; ( d.d.; ih );. 7,84; ( d.d.; ih ).
S t u p e ň 14E
Příprava N-(3-acetyl-5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)
2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň K ); byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny; a 3-amino-5-fluor-2-hydroxy acetofenonu; ( získaného v rámci předcházejícího^: výše popsaného Stupně 14D); jako výchozích materiálů, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromato- 112 grafií na sloupci se silikagelm; za použití směsi petrolether : chloroform; (1:1); jako elučního činidla; ve výtěžku 79,0%. 1H-NMR; (30Q HHz; CDC13); delta; ppm :
1,70 - 1,95,( m.; 4H ); 2,58; ( s.; 3H )J 2,70; ( t.; 2H ); 2,39; ( d.d.; ih );, 3,31; ( d.d.; ih );. 4,79; ( m.;, ih ); 6,72;
( d.;, 1H ); 7,11 - 7,25; ( sc.; 5H ); 7,40; ( d.; γη ); 7,62;
( a.; ih 7,65; ( 3.; ih 8,19; ( 3.; ih ); 8,66; ( a.; ih).
Stupeň 14F
Příprava ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5 karboxamid/-6-fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-ksrboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A); byla za použití N-(3-acetyl-5-fluor-2-hydroxyfenyl) 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14E); a diethyloxalátu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací z ethanolu. Výtěžek 55,0%.
1H-NMS; ( 300 MHz; GDC13); delta; ppm :
1,48; ( t.; 3H ); 1,70 - 1,92; ( m.; 4H ); 2,79; ( t.; 2H ); 2,90; ( d.d.; ih ); 3,32; ( d.d.; ih ); 4,48; ( k.; 2H ); 4,90;
( m.; ih ); 6,80; ( a.; ih ); 7,08; ( 3.; ih ); 7,18 - 7,32;
( sc.; 5H );, 7,42; ( d.d.; ih ); 7,69; ( d.d.; 1H ); 7,77;
( s.; ih ); 8,70; ( d.d.; ih ); 8,71; ( a.; ih ).
• · • *
- 113 Stupeň 14G
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihvdrobenzofuran-5-ksrboxamid/-6-fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M); byla za použití ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-6-fluor-4-oxo-4H-1 -benzopyran2-karboxylátuJ (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14F);.jsko výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látkyj
Teplota tání ,l 183,0 - 185,0°c;
která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi chloroform : methanol; ( 95 : 5); jako eluční ho činidla. Výtěžek 66,0%.
1H-m; ( 300-MHz; DMSO ); delta; ppm :
1-,:65 - 1 ,85; ( m.; 4H ); 2,64; ( t.; 2H );. 2,87; ( d.d.; 1H );. 3,31; ( a.d.;, ih ); 4,91; ( m.;, ih ); 6,83; ( d.; ih ); 6,87 ; ( s.; ih ); 7,15 - 7,32; ( sc.; 5H ); 7,49; ( d.d.; ih ); 7,80 ( d.; ih ); 7,82; ( s.; ih ); 8,14; ('d.d.;, ih ); 10,17; ( s.; 1Η ).
Příklad 15
Příprava S-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny □ · *· ·* ·· • 99 ·· · · ···· • · 9 · · · «» ·»···· » · · ··· · « • · 9 9 · · 9 ··· · ·*··«·· ·· 99
- 114 Stupeň 15 A
Příprava 4-allyloxy-2-chlorbenzonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6;
( Stupeň A)J byla za použití 2-chlor-4-hydroxybenzonitriluJ jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 98%.
Teplota tání : 50,0 - 52,O°c;
( 300 MHz; GDCl^); delta;, ppm ::
4,59; ( m.;? 2H );. 5,35; ( d.d.; ih );. 5,40; ( d.d.; ih );. 6,oo;
( m.; ih ); 6,8s; ( d.d.; ih ); 7,03; ( d.; ih ); 7,59; ( a.;).
Stupeň 15B
Příprava 5-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu, a 3-allyl-2chlor-4-hydroxybenzonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6;
( Stupeň B); byla za použití 4-allyloxy-2-chlorbenzonitrilu;
( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 15A); jako výchozího materiálu, získána směs 5-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu; a 3-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu.
Oba zmíněné izomery byly izolovány chromatografií na sloupci se silikagelem tak,, že elucí se směsí petroletheru a ethyletheru; v poměru 8 : 2J byl získán ve 39%ním výtěžku izomer 5-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitril; a elucí se směsí petrolether : ethylether; v poměru 6 : 4J byl získán v 51,0%ním výtěžku izomer 3-allyl-2-chlor-4-hydroa:ybenzonitril.
• · • · 1H-NMR; ( 300 MHz; CDCl^); delta; ppm ;
( pro izomer 5 )
3,39; ( d.; ); 5,12 - 5,28; ( m.; 2H ); 5,98; ( m.; ih ); 7,03; ( a.; ih ); 7,44; ( 3.; ih ).
1H-NMR; ( 300 MHz; CDG13); delta; ppm :
( pro izomer 3)
3,61; ( d.;); 5,07 - 5„is; ( m.; 2Η ); 5,95; ( m.; ih ); 6,86;
( d.; ih ); 7,46; ( d.; ih ).
Stupeň 150
Příprava 4-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-čihydrobenzofuran-5-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6J ( Stupeň C ); byla za použití 3-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu; ( získaného v rámci výše popsaného,, předcházejícího Stup ně 15B ); jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 92,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz;. CDC13); delta; ppm :
3,14; ( d.d.;. ih ); 3,32; ( d.d.; ih ); 3,79; ( d.d.; ih ); 3,91; ( d.d.; ih )£5,08; ( m.; ih );, 6,72; ( d.; ih ); 7,41;
( d.; ih ).
Stupeň
15D • ·
- 116
Příprava 4-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydřob e nz of ur a n-5-ka rboni trilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3J ( Stupeň A); za použití 4-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15C ); jako výchozího materiálu,bvla připravena žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; v? výtěžku 64%. 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
3,19; ( d.d.; ih ); 3,50; ( d.d.; ih ); 4,68; ( d.d.; ih ); 4,70; ( d.d.; ih ); 5,30; ( m.; ih ); 6,81; ( d.; ih ); 7,50; (d.;
1H ).
Stupeň 15E
Příprava 4-chlor-2-( 3-fěnylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3* ( Stupeň B); byla za použití 4-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuraň-5-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 15D ); a 2-bromethylbenzenu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byle přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethyletherj ( 95 : 5); jako elučního činidla. Výtěžek 68,0%. 1H-NMfi; ( 300 MHz; CDC13)Jdelta' ppm :
1,65 - 1,90; ( m.;. 4H ); 2,68; ( t.; 2H ); 2,87; ( d.d.; ih ); 3,12; ( d.d.; ih ); 4,92; ( m.;. ih ); 6,69; ( d.; ih ); 7,14 7,32; ( sc.; 5H ); 7,40; ( d.; ih ).
117
Stupeň 15F
Příprava 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5ksrboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5J ( Stupeň G byla za použití 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu; ( získaného v rámci předchái zejícího,, výše popsaného Stupně 15E ); jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 89,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCip,delta; ppm :
1,65- 1,90; ( m.; 5'H ); 2,7o; ( t.; 2H ); 2,91; ( d.d.; ih ); 3,38; ( d.d.; ih ); 4,93; ( m.; ih ); 6,69; ( a.; ih ); 7,14 * 7,32; ( sc.; 5Η ); 7,98; ( a.; ih ).
Stupeň 15G
Příprava N-(3-ace ty1-2-hydroxyfenyl)-4-chlor-2-(3-fenylpropy 1)2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň K ); bylo za použití 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny; ( získané v rámci před cházejícího,, výše popsaného Stupně 15F )J a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu; jako výchozích materiálů; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 93,0%.
1H-m; ( 300 MHz; CDClg); delta; ppm :
1,60 - 1 ,85;. ( rn.; 4H ); 2,6o; ( s.; 3H ); 2,65; ( t.; 2H );
- 118 -
2,90; ( d.d. ,; ih ) ; 3,32; < j d, ,d.; 1H ); 4,88; ( m.; 1H ' >; 6,71;
( d.; ih );, 6,92; ( t.; ih ); 7,15 - 7,30; ( sc, 5H ); 7,43;
( d.; ih ); 7,67; ( d.J 1H >; 8,75; < : d.; 1K ); 8,80; ( s.;
ih ); 12,-92; ; ( a.; 1H ).
Stu peň 15H
Příprava ethyl-8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-kerboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň A); byla za použití N-( 3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-4chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 11G)J a die thyloxalátu;. jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií přes sloupec se silikagelem;. za použití směsi petrolether : chloroform; (4 : 6); jako elučního činidla; ve výtěžku 61,0%, 1H-NMR* ( 300 MHz; CDGl^); delta; ppm :
1,40; (t.; 3H );. 1,70 - 1,92; ( m.; 4H 2,68; ( t.; 2H );
2,91; ( d.d.; ih ); 3,35; ( d.d.; ih ); 4,42; ( k.; 2H ); 4,92;
( m.; ih );. 6,72; ( d.; ih );, 7,10; ( 3.;, ih 7,15 - 7,32;
( sc.; 5Η ); 7,40; ( t.; ih ); 7,85;; ( d.d.; ih ); 7,90; (d.;
ih ); 8,93;, ( d.; ih ); 9,42; ( s.; ih ).
Stupeň 15-1 • ·
- 119
Příprava 8-/4-chlor-2-(3-fenylpropy1) -2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň M); za použití ethyl-8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl) 2,3-dihydrobenzofuran-5-kerboxamid/-4-oxo-4H-1 -benzopyraft-2karboxylátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15H ); $ako výchozího materiálu, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při teplotě 265,0°C. Výtěžek 81,0%.
1H-NMR;, ( 300 MHz; CD^OD/CDCl^ aměsi ); delta; ppm :
1,65 - 1,92; ( m.; 4Η ); 2,70; ( t.; 2H ); 2,94; ( d.d.; ih ); 3,41; ( d.d.; ih ); 4,92; ( m.; ih ); 6,75; ( d.; ih ); 7,11 ; ( a.; ih );, 7,15 - 7,35; ( sc.; 5H );. 7,48; (m.; 2H ); 7,94;
( d.; ih ); 8,79; ( d.; ih ).
Příklad 16
Příprava 8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-ksrboxylové kyseliny
Stupeň 16A
Příprava 6-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5karbonitrilu • ·
- 120
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6J ( Stupeň C); byla za použití 5-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu, jako výchozíhommateriálu; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform; (1 : 4 ); jako elučního činidla. Výtěžek 79,0%.
( 300 MHzJ CDGl-j); delta; ppm :
3,10; ( d.d.; ih );, 3,29; ( d.d.; ih ); 3,77; ( d.d.; ih );. 3,92; ( d.d.; ih ); 5,os; ( m.; ih ); 6,ss; ( d.; ih ); 7,41;
( s.; ih ).
Stupeň 16B
Příprava ó-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydro xybenzofuran-5-ksrbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3;
( Stupeň A); byla za použití 6-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ksrbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16A); jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 76,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz;, CPC13); delta; ppm :
3,13; ( d.d.; ih ); 3,49; ( d.d.^iH ); 4,68; ( d.d.; ih ); 4,69; ( d.d.; ih ); 5,30; ( m.; ih 6,93; ( s.; ih ); 7,44;
( s.; ih )..
- 121
Stupeň. 16C
Příprava 6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3J ( Stupeň 3 )J byla za použití 6-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16B)J a 2-bromethylbenzenu;, jako výchozích materiálů;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byle přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi petrolether : ethylether; ( 9 : 1); jako elučního činidla. Výtěžek 20,0%. 1H-NMP;. ( 300 MHz;.. CDC13); delta; ppm :
1,65 - 1,90; ( m.;. 4H ); 2,66; ( t.; 2Η ); 2,78; ( d.d.; ih );. 3,23; ( d.d.; ih ); 4,89; ( m.; ih ); 6,7s; ( d.; ih ); 7,14 7,30; ( sc.·; 6Η ).
Stupeň 16D
Příprava 6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5J ( Stupeň G); za použití 6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 160); jako výchozího materiálu, byla připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 77%. 1H-NMR;í 300 MHz; CDC13);delta; ppm :
• · • ·
- 122 1,65 - 1,90; ( m.; 4H ); 2,62; ( m.J 3H ); 3,07; ( m.J 1H ); 4,76; ( m.; ih ); 6,68; ( a.; ih ); 7,14 - 7,32; ( sc.; 5H ); 7,71; ( s.; ih )..
Stupeň 16E
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-6-chlor-2-( 3-fenylpropyl)
2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem,., popsaným výše v rámci Příkladu 1 ;
( Stupeň K );byla za použití 6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16D); a 3-amino-2-hydroxyace tofenonu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina,, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylacetát (1:1); jako elučního činidla. Výtěžek 42,0%.
^-ÍBSíR; ( 300 MHz; CDC1 ); delta; ppm ::
1,60 - 1,85; ( m.; 4H ); 2,-56; ( s.; 3H ); 2,63; ( t.; 2H ); 2,74; ( d.d.; ih ); 3,18; ( d.d.; ih ); 4,80; ( m.; ih ); 6,72; ( d.; ih ); 6,87; ( t.; ih ); 7,15 - 7,30; ( sc.; 5H ); 7,3s;
( d.d.; ih ); 7,59; ( s.; ih ); 8,71; ( d.; ih ); 8,86; ( s.; ih ); 12,92; ( s.; ih ).
Stupeň 16E
Příprava ethyl-8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5Tkarboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu • · » « • ·
- 123
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A); byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-6chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu;
( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 16E); a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform; (4:6); jako elučního činidla. Výtěžek 75,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm ::
1,42; ( t.; 3H ); 1,70 - 1,92; ( nu; 4H ); 2„6s; ( t.£ 2H ); 2,85; ( d.d.; ih ); 3,29; ( d.d.; ih,); 4,45; ( k.; 2H ); 4,92;
( m.; ih ); 6,8i; ( a.; ih ); 7,12; ( s.; ih ); 7,15 - 7,32;
( sc.; 5H );. 7,43; ( t.; ih ); 7,85; ( d.d.; ih ); 7,86; ( 3.; ih ); 8,93; ( d.; ih ); 9,52; ( s.; ih ).
Stupeň 16G
Příprava 8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamid-/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M ); byla za použití ethyl-S-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-1-benzopyran2-karboxvlátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16f); jako výchozího materiálu,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při teplotě 265,0°C.Výtěžek 78,0%.
1H-NMP; ( 300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm :
1,65 - 1,92; ( m.; 4H ); 2,70; ( t.; 2H ); 2,80; ( d.d.; ih);
• ·
- 124 3,22; ( d.d.; ih ); 4,so; ( m.; ih ); 6,73; ( a.; ih ); 7,11; ( s.;. ih ); 7,15 - 7,35; ( sc.;, 5H );. 7,42; ( t.£ ih ); 7,65; ( s.; ih 7,86; ( d..d.; ih ); s,8i; ( d.; ih ).
Příklad 17
Příprava N-/4-oxo-2-(1H-5-tetrazolyl)-4H-1-benzopyran-8-yl/-1( 4-fenylbu±yl)-3-methylindol-5-karbamidu
Stupeň 17A
Příprava methylindol-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13; byla za použití indol-5-karboxylové kyseliny,* jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 92,0%.
( 300 MHz; CDG13)J delta;, ppm ::
3,98; ( a.; 3h ); 6,64; ( t.; ih ); 7,26; ( t.; ih ); 7,40;
( d.; ih ); 7,91; ( d.d.; ih ); s,43; ( 3.; ih ); 8,53; ( široký
3.; 1H ).
Stupeň 17B
125
Příprava methyl-3-formylindol-5-karboxylátu
Anslogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň E )J byla za použití methylindol-5-karboxylátuJ (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17A );, jako výchozího materiálu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 90,0% 1H-NMR; ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
3,904 ( s.; 3H ); 6,634 ( <2·; 1H 7,90; ( d.;. ih ); s,45; (s.; ih ); 8,so;, ( 3.; ih ); 10,00; ( 3.4 ih );, 12,.46; ( široký s.;
1H ).
Stupeň 170
Příprava methyl-1 - (4-fenylbutyl)-3-formylindol-5-karboxylátu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,234 gj ( 11,00 mmolu); methyl-3-formylindol-5-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17B)* a 1,259 gj ( 11,20 mmolu); terc.-butoxidu draselného; ve 50,0 mlj vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, byl smíchán se 2,385 gj ( 11,20 mmolu); 1-brom4-fenylbutanuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin..
Po skončení výše zmíněné operace, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 50,0; mlj nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; a 50,0 mlj chloroformu.. Po oddělení vodné a organické fáže byla vodná fáze extrahována postupně 3 x ae 50,0 ml chloroformu. Po vysušeni a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi n-hexan : ethylacetát; (70 : 30 );
- 126 jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,847 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 87,0%.
^-MSR; ( 300 MHz; GDC13); delta; ppm :
1,66;, ( m.;, 2H ); 1,91; ( m.; 2E ); 2,64; ( t.; 2H ); 3,93;
3H ); 4, ( t.; 2H );, 7, j1; ( d.* 2H ); L J9; ( m.; ih );
7,25; ( d.; 2H ); 7,33; ( d.; íh );, 7,70; ( s.;. ih ); 8,01;
( d.d. • r 1H ) i; 8,99 ; ( s, • > 1 1H ' ); 9,98; ( s, • ►> ΓΗ ' ).
Stupeň 17D
Příprava methyl-1 -(4-fenylbut,yl)-3-methylindol-5-karboxylátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 600,0 mg; ( 1,79 mmolu); methyl-1-(4-fenylbutyl)-3-formylindol-5-karboxylátu;( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 170); v 15,0 mi;, vysušeného dichlormethanu,. byl postupně přidán jodid zinečnatý; ( 857,0 mgj. 2,69 mmolu); a 843,0 mg; ( 13,41 mmolu); kyantetrahydroboritanu sodného.
Vzniklá refelsční směs byls poté míchána při teplotě 85,O°C po dobu 1,5θ hodiny; a poté byla zfiltrována přes oxid křemičitý; a pevná látka, zachycená na filtru; byla promyta s 200,0 ml dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla z filtrátu za sníženého tlaku, byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografií přes sloupec se|silikagelem; za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 98 : 2); jako elučního činidla.
Bylo získáno 459,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 80%.
1H-NMR;, ( 300 MHz;: CDC13); delta; ppm :
1,59; ( m.; 2H ); i,80; ( m.; 2H ); 2,32; ( s.; 3H ); 2,58;
- 127 -
( t.; 2H ); 3, ,9i; ( s.; 3H 4 ,00; ( t.; 2H ); 6,84; ( a.;
ih ); 7,os; ( d.; 2H ); 7.17; ( m. ; ih ); 7,20 - 7 „27;. ( m.;
3H 7,S7;: ( d.d. ,; ih ' >; 8,34; ( d. ,; ih ' ).
Stupeň 17E
Příprava 1-(4-fenylbu±yl)-3-methylindol-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 6* ( Stupeň E)J byla za použití methyl-1-(4-fenylbuty 1)-3-me thy 1indol-5-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17D) jako výchozího materiálu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve kvantitativním výtěžku ( 300 MHz;, CDCip, delta; ppm :
i,6o;, ( m.;. 2H ); i,8o; ( m.; 2H ); 2,34; ( 3.; 3H );. 2,59;
( t.; 2H ); 4,02;. ( t.;: 2H ); 6,86;, ( a.; ih ); 7,10; ( d.;
2H 7,,is;, ( d.;, ih ); 7,22 - 7,26; ( m.;, 3H );. 7,97; (d,d.;
h )8,,45;, ( d.;, 1H ).
Stupeň 17F
Příprava N-/4-oxo-2-( 1H-5-tetrazolyl)-4H-1 -benzop,yran-8-yl/-1 ( 4-f eny lbuty 1) -3-rme thy lindol-5 -karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň K); byla za použití 1-(4-fenylbutyl)-3-methylindol-5karboxylové kyseliny; ( získané v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 17E); a 8-amino-4-oxo-2-(5-1H-tetrazoyll-4H- 128 1-benzopyran; jako výchozích materiálů,, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky;
Teplota tání ř 186,0 - 187,,0^c;, která byla přečištěna krystalizací 5.z methanolu. Výtěžek 54,0%. 1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta, ppm :
ΐ·>53; ( m.; 2H ); 1,7s; ( m.; 2E ): 2,35; ( s.; 3H ); 2,59; (t.; 2B ); 4,21; ( t.; 2h; ); 7,.13 - 7,is; ( sc.; 4H ); 7,23 - 7,29;
( sc.; 3H );, 7,571 ( m.; 2H ); 7,83; ( d.d.; 1H );. 8,87; (d.d.; ih ); 8,,331 ( s·; 1H; K 8r38;„ ( d.; ih );. 10,05; ( s.; ih ).
Příklad 18
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-methvloxy/-4-oxo-4H-1benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 18A
Příprava methy1-4-( 4-fenylbutoxy)-benzoátu
Směs, připravená smícháním 3,0 gj 19,70 mmolu); methyl-4hydroxybenzoátuj 3,04 mi; ( 19,70 mmolu); 4-fenylbutanolu; a 7,74 g.; ( 29,,60 mmolu); trifenylfosfinuj ve 110,0 mi; bezvodého tetrahydrofuranuj byla přidána ku 4,65 mi; (29,60 mmolu ); diethylazodikarboxylátu; a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 36,0 hodin.
129
Po skončení výše zmíněné operace bylo ku reakční směsi přidáno 500.,0 ml ethyletheru ; a směs byla ponechána krystalizovat při teplotě 0°G po dobu 24,0 hodin. Poté byla pevná látka odfiltrována;, a filtrát byl postupně promyt s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení filtrátu; a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl vzniklý zbytek přečištěn chromatografii přes sloupec se silikagelem,, za použití směsí petrolether : chloroform; za zvyšující se polarity; jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,856 g žádané; v nadpise ujedené sloučeniny;, ve výtěžku 70,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; QDOI^); delta; ppm :.
2H ).
Stupeň 18B
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-benzoové kyseliny
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 10J ( Stupáň B )J byla za použití methyl-4-(4-fenylbutoxy)-benzoátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18A); jako výchozího materiálu,, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna digescí s ethyletherem. Výtěžek 92,0%.
1H-NMR;. ( 300, MHz; GI^oIl ); delta; ppm :
• · • · ( a.; 2H ); 7,16 47,31; ( ac.; 5H ); 7,97; ( a.; 2H ).
Stupeň 18C
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-benzylalkoholu
Suspenze, získaná nasuspendováním 309,0 mg; )7,62 mmolu); tetrahydrohlinitanu lithnéhoj v 65,0 mi; bezvodého tetrahydrofuranu,, byla přidána v inertní atmosféře ku roztokur připravenému rozpuštěním 1,03 gj ( 3,81 mmolu); 4-(4-fenylbu±oxy)-benzoové kyseliny ve 20,0 mlj vysušeného ethyletheruj. a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše umíněné operase byla reakční směs přidána pomalu ku 80,0 mi; nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byly obě fáze odděleny; a vodná fáze byla extrahována postupně 3 x s 50,0 mi; ethylacetátu. Organické extrakty byly vysušeny; a rozpouštědla byla odpařena,. a byl získán surový produkt, který byl digerován s ethyl etherem.
Digerované extrakty byly za sníženého tlaku odpařeny;, a bylo získáno 556,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny^ ve výtěžku 57,0%,.
1H-NMp; ( 300 MHz; CDClg); delta; ppm :
1,79; ( m.; 4H );. 2,65; ( t.; 2H ); 3,92; ( t.; 2H ); 4,54;
( s.; 2H ); 6,85; ( a.; 2H ); 7,13 - ?,;28; ( sc.; 7H ).
Stupen sn
Přípravě 4-(4-fenylbutoxy)-benzylchloridu
Roztok,, připravený rozpuštěním 556,0 mg;, ( 2,17 mmolu );
4-(4-fenylbutoxy)-benzylalkobólu; ( získaného v rámci předcházejícího;^ výše popsaného Stupně 18C ); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18C ); v 10,00 ml*, chloroformu, byl přidán ku 0,288 mi; thionylchloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku do sucha; a byl9 získáno 595,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR; ( 300'HHz; CHC13); delta; ppm
1,76; ( m.; 4H );. 2,64; ( t.; 2H ); 3,89; ( t.; 2H ); 4,49;
( s.; 2H )*ř 6,.81; ( d.; 2H );, 7,13 - 7r28; ( 3C.; 7H ).
Stupeň E
Příprava 2-(2,3^dimethyxyfeny1)-ethan-2-olu
Roztok,, připravený rozpuštěním 10,00 gj ( 60,20 mmolu);
2,3-dimethoxybenzaldehydu; ve 100,0 mlj vysušeného ethyletheru, byl přidán při teplotě 0°C ku 3M roztoku methylmagnesiumbromidu, ve 35,0 mlj ethyletheru; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě O°C po dobu 0,50 hodiny.
Poté byla reakční směs přidána ku dvojfázové směsi ethyletheruj a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného; a po extrakci; a oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 10,06 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 92,0%.
1H-NMR; ( 300 HHz; cmci3); delta; ppm :
• · • · · · ··· · ······· ·· ··
- 132 1,45; ( a.; 3H ); 3,02; ( široký s.; ih ); 3,82; ( s.; 3h ); 3,84; ( 3.; 3H ); 5,12; ( m.; ih ); 6,8i; ( d.d.; ih ); 6,96 7,06; ( ac.; 2H ).
Stupeň. 18E
Příprava 2^3-dimethoxyacetofenonu
Roztok, připravený smícháním 24,:76,0g; dichromanu draselného;. 124,0 mi; vody; a 12,0 mlj koncentrované kyseliny sírové, byl přidán ku 10,.06 gj 55,30 mmolu); 2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethan-2-rolu; ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 18E);t a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut.
Po skončení výše zmíněné operase, byla reakční směs extrahována s ethylaeth&rem; apoté byla postupně promyta s 5%nim vodným roztokem uhličitanu draselného; ( 2 x 150 ml); a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; ( 1 x 100 ml).Po vysušení rozpouštědla; a jeho odpaření ze sníženého tlaku; byl získaný zbytek přečištěn destilací za vysokého vakua; při tlaku 39,996 Ρφ ; a teplotě 85,0°C.
Bylo získáno 6,47 gj žádaného, v nadpise uvedeného destilovaného produktuj ve výtěžku 65,0%, 1H-NHE;. (30Q MHz; CBC13); delta; ppm ::
2,62; ( s.; 3h );. 3,88; ( s.; 3h: );, 3,.9o; ( s.; 3H );. 7,05 7,10· ( se. J 2H );, 7„21; ( d.d.; 1H ),
Stupeň 18G • · β · • · • · • · · · • ·
- 133 Příprava 2 't 3-dihydroxyace tofenonu
Roztok,, připravený rozpuštěním 2 ,'3- dimethoxyacetofenonu;
( 4,85 gj 26,90 mmolu)^. ve 100,0 mlj dichlormethanu, byl přidán při teplotě minus 70,0°C ku 68, O mljVÍIff roztoku boridu bromitéhoj a vzniklá reakční směs byla po ochlazení míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5® hodiny; a poté, co byla přidána ku 70,0 mi; methanolu; byla míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté byla odpařena do sucha..
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 250,0 ml; ethylacetátuj a získaný roztok byl promyt s 2$ním rozto^km hydrogenuhličitanu sodného; ( 1 x 30 ml); a po vysušení bylo rozpouštědlo odpařeno. Výsledný surový produkt byl přečištěn krystalizací z methanolu·, a bylo tak získáno 3,10 gj žádané; v nadpise uvedené slou čeniny; ve formě žlutě zbarvenér pevné látky; ve výtěžku 76,0%.
1H-NMR;. ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm ::
2,61; ( s.; 3H );, 7,05 - 6,77; ( t.; ih );, 7,-02; ( d.d.; ih ); 7,36; ( d.d.; 1Η ).
Stupeň 18H
Příprava ethyl-S-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; (Stupeň A); byla za použití 2^3-dihydroxvecetofenonu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18G); připravena žádaná^ v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 83%.
’Η-ΝΗβ; ( 300 MHz; CDCip; delta; ppm ::
1,47; ( t.; 3H ); 4,52; ( k.; 2H ); 7,10; ( 3.; ih ); 7,30;
( m.; 2H ); 7,61; ( d.d.; ih ).
• ·
134
Stupeň 18-1
Příprava ethyl-8-//4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-methyloxy/-4-oxo4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Roztok, připravený smícháním 330,0 mg;(2,39 mmolu);uhličitanu draselného; s 15,0 mlj ří,N-dimethylformamidu( vysušeného); byl přidán ku 520,0 mg; ( 2,39 mmolu); ethyl-8-hydroxy-4-oxo1H-1-benzopyran-2- karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18H ); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti pp dobu 10 minut. Poté byl ku reakční směsi přidán 4-(4-fenylbutoxy)-benzylchlorid; ( získaný v rámci výše popsaného Stupně 18D ); ( 595,0 mg; 2,17 mmolu ); a tato reakční směs byla míchána při teplotě 60,0°C po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs, po přidání 25,0 ml vody; extrahována postupně 3 x se 50,0 ml ethyletheru. Po vysušení extraktu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku,, byl výsledný zbytek přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether :: chloroform; (7:3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 740,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; v 66%ním výtěžku.
1H-NMR; ( 300 MHz;; CDCip; delta; ppm :
Stupeň 18J • · • ·
- 135
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-methyloxy/-4-oxo-4H-1 benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1 *, ( Stupeň M); byla rža použití e thyl-8-//4-(4-f eny lbutoxy )-f eny 1/methyloxy/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18-1); jako výchozího materiálu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve formě slabě žlutavě zbarvené, polotuhé látky; v 7S»nám výtěžku 1H-m; ( 300 MHž; cncip; delta; ppm :
1,78; ( m.; 4H );. 2,66; ( široký t.;, 2H ); 3,95; ( široký t.;
2H ); 5,.2o; ( s.; 2H ); 6,87; ( d.; 2H ); 7,10; ( a.; ih );
7,14 - 7 „34; ( sc:.; 7H );: 7„4o; ( d.; 2H ); 7,69;. ( d.d.; ih ).
Příklad 19
Příprava 8-//4- (4-f eny lbutoxy)-feny 1/-sulfony lamino/-4-oxo-4H1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 19A
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,282 gj. ( 5,52 mmolu); 3amino-2-hydroxyacetofenonu. hydrobromidu; ve 25,0 mi; pyridinu; byl smíchán při teplotě 0OC; s 1,18 gj ( 5,71 mmolu); 4-methoxybenzensulfonylchloriduj rozpuštěných v minimálním množství • «
- 136 pyridinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs odpařena do sucha; a výsledný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethsnu;, a získaný roztok byl promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a . po vysušení bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,479 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 81,0%.
1H-xNMR; ( 300 MHz; CDCl^; delta; ppm·; :
2*58;. ( s.; 3H );, 3,so; ( s.; 3H );. 6,85; ( d.; 2H );. 6,86; (t,; ih 7,11; ( s.; ih ); 7,45; ( d.; ih );, 7,72; ( d.; 2H );
7,77; ( d.; ih ); 12,59; ( s.; ih ).
Stupeň 19Ec
Příprava ethyl-8-(4-methoxyfenyl)-sulfonylsmino/-4-oxo-4H-1 benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 1J ( Stupeň A ) * byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-4methoxybenzenaulfonamiduj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18A); a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů; připravena, žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform; (4 :: 6); jako elučního činidla; ve výtěžku 90,0%» 1H-OTIR; ( 300 MHz;. CIX13; delta; ppm. ::
1,43; ( t.; 3H ); 3,74; ( s.; 3H ); 4,45; ( k.; 2H ); 6,77;
• · ( a.; 2H ); 6,99; ( s.; ih );. 7,34; ( d.d.; ih ); 7,71; ( d.;
2Η );. 7,so; ( d.d.; ih );. 7,88; ( č.; ih ); 8,66; ( a.; ih ).
« · · · · • · · • · · · · · • · *
Stupeň 19C
Příprava ethyl-8-/(4-hydroxyf enyl)-sulf ony lamino)'P-4-oxo-4H1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupemjr popsaným výše v rámci Příkladu 18;
( Stupeň G); byla za použití ethy1-3-(4-methoxyfenyl)-sulfony1amino/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19B );. jako výchozího materiálu; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina,, která byla přečištěna chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití směsi petrolether : chloroform; ( 25 : 75 J ); jako elučního činidla;, v 67%ním výtěžku.
1H-m;, ( 300 ffiz; cnci3); delta; ppm :
1,43; ( t.; 3H ); 4,47; ( k.; 2H ); 6,.so; ( d.; 2H ); 6,99; (s.; ih ); 7,24; ( s.; ih ); 7,38;(;.; ih ); 7,61; ( d.; 2H ); 7,85;
( d.; ih ); 7,96; ( d.; ih ); 12,51; ( s.; ih ).
Stupeň 19H
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)-feny1/-sulf onylamino/-4-oxo-4H1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mg; ( 0,26 mmolu); e thy 1-8-/ (4-hydroxyf enyl)-sulf ony lamino )'/-4-oxo-4H-1 -benzopyran• «
- 138 2-karboxylátuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19C )J ve 3,0 mlj dimethylformamidu; byl smíchán s 0,194 mlj ( 1,04 mmolu); 5,3M roztoku methoxidu sodného v methanoluj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0°C po dobu 2,0 hodin.
Poté,, co byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C; bylo k ní přidáno 57,0 mg;, (0,26 mmolu); 1 -brom-4-fenylbutanuj a tato směs byla míchána nejprve při teplotě 50,0°C po dobu 2,0 hodin; a poté jetě při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace; byla reakční směs odpaře na do,sucha; a vytřepána ve směsi voda : ethylacetát; (1 : 1); a po extrakci s ethylacetátemj ( 3 x 25 ml); byla promyta s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a po vysušení bylo rozpouštědlo odpařeno.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografii přes sloupec se silikagelem;. za použití směsi chloroform : methanoi; se zvyšující se polaritou, jako elučního činidla.
Bylo získáno 70,0 mgj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 54%.
^-NMS; ( 300 MHz; CD3OD/GBC13 směsi); delta; ppm ::
1,76;. ( m.; 4Η )J 2,65;. ( široký t.J 2H ); 3,95; ( široký t.J
2H );. 6„83;, ( d.; 2H );, 6,99; ( s.;, ih ); 7,14 - 7,25; ( sc..;
5H )· 7,42; ( t.; ih ); 7,68;. ( d.; 2H ); 7,87;, ( d.; ih );
7,97;. ( d.;, 1H ).
Příklad 20
Příprava 4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-yl/4Η-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
139
Stupeň 20Ά
Příprava 2-hydroxy-3-jodacetofenonu
Suspenze„ připtavená rozmícháním 2,50 g*t (10,80 mmolu );,
3-amino-2-hydroxyacetofenonu.hydrobromidu; v 10,0 ml vody, byla při teplotě 0°G přidána postupně ku 0,70 mi; koncentrované kyseliny sírové; a 0,783 gj ( 11,30 mmolu); dusitanu sodného; rozpuštěného v 1 ,50 mlJ vody; a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 20 minut.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo ku směsi přidáno 0,20 mi; koncentrované kyseliny sírové; a výsledná reakční směs byla nalita do roztoku, připraveného rozpuštěním 2,20 gj jodidu draselného; ve 2,0 ml vody; a vychlazeného na teplotu 0°G.
Po uplynutí několika minut byla|ku reakční směsi přidána měň v práškovité formě ( 11,0 mg); a tato reakční směs byla míchána při teplotě 75,O°C; po dobu 2,0 hodin. Fotě byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a následně byla extrahována postupně 3 x se 50,0 ml chloroformu. Oddělená organická fáze byla promyta s 5%ním roztokem thiosíranu sodného; a po vysušení bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromátografií přes sloupec*, za použití směsi petrolether : chloroform; (6:4); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,95 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 69%.
1H-NMR;, ( 300 MHz; CDGl^); delta; ppm :
2,64; ( s.; 3H ); 6,69; ( t.; ih );. 7,71; ( a.; ih );. 7,90;
( a.; ih ); 13,15; ( s.; ih ).
Stupen 20Bc • · ··· ···· · · · · • · · · · · · ······ · · · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ···· ·· ··
- 140 Příprava 4-( 4-fenylbutoxy)-benzaldehydu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18J ( Stupeň A); byla za použití 4-hydroxybenzalďehyduJ a 4-fenyl1-butanolu *, jako výchozích materiálů; připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 63,0%.
1H-NMR· ( 300 MHz; CDCl )J delta; ppm :
1,80; ( m.; 4H );, 2,66; ( t.; 2H ); 4,00; ( t.; 2H );. 6,93;
( d.; 2H 7,16; ( sc.; 5H ); 7,iq; ( d.;, 2H ); 9,,83;, (s.; ih ).
Stupeň 20C
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)styrenu
Roztok, připravený rozpuštěním 4,98 g; ( 13,90 mmolů ); methyltrifenylfosfoniumbromidu; ve 130,0 mi; bezvodého tetrahydrof uranu; při teplotě 0°C; v inertní atmosféře; byl přidán ku 8,69 mlj 1,6M roztoku butyllithia v hexanuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byl ku reakční směsi přidán roztok,, získaný rozpuštěním 2,50 gj ( 9,84 mmolů); 4-(4f enylbutoxy )-benzaldehydu; ( získaného v rámci výše popsaného Stupně 20B ); v 10,0 ml; tetrahydrofuranu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 36,0 hodin» Poté bylo ku reakční směsi přidáno opatrně 20,0 ml; vody; a směs byla extrahována postupně 4 x s 50,0 mlj ethyletheru. Po oddělení byly organické extrakty vysušeny; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií pres sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethylether; ( 95 : 5 ); jako elučního činidla.
• · · · · · •·· φ ······· ··
141
Bylo získáno 4,20 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 62,0%.
( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
1,78; ( m.; 4H ); 2,67; ( široký t.*,. 2H );. 3,95;. ( široký t.J 2H ); 5„io; ( d.; ih ); 5,.58; ( d.; ih );; 6,64; ( d.d.; ih ); 6,82;, ( d.; 28 ); 7,17 - 7,33; ( sc.; 7h ).
Stupeň 20D
Příprava 3-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-feny1/-ethen-1-yl/-2*hydroxyacetofenonu
Směs, připravená smícháním 742,,0 mg; (2,92 mmolů); 4-(4fenylbutoxy)-styrenu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2GC;)J 612,0 mg; ( 2,33 mmolů); 2-hydroxy-3jodacetofenonu; ( získaného v rámci výše popsaného Stupně 20A); 0,408 mi; ( 3,01 mmolů); triethylaminu; a 14,0 mgj ( 0,06 mmolů); octanu palladnatéhoj v 15,0 mi; acetonitrilu, byla míchána při teplotě 100,0°C po dobu 24,0 hodin.
Fd skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs přidána ku 15,0 ml vody; a poté byla extrahována postupně 4 x se 30,0 ml ethyletheru; a následně, po vysušení, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethyletherj (9 :
); jako elučního činidla.
Bylo získáno 633,0 mg; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 70,0%.
1H-NMB; ( 300 MHz; GDC13); delta; ppm :
• ·
- 142 1,79; ( m.; 4H );. 2,624 ( s.; 3H ); 2,68; ( široký t.J 2H ); 3,95; ( čiroký t.; 2H ),; 6,85; ( a.; 2ff);. 6,.86; ( t.; ih );. 7,08 - 7,364 ( sc.; 7H ); 7,45; ( d.J 2H )4 7,59; ( d.d.*1H);
7,73; ( d.d.; ih ); 12,51; ( s.; ih ).
Stupeň 20E
Příprava ethyl-4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen1-yl/-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A); byla za použití 3-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/ ethen-1-yl/-2- hydroxyacetofenonuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 20D )J a diethyloxslátu,. jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená slouče nina, která byla přečištěna chrométografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi petrolether : chloroform; (6:4); jako elučního činidla; ve výtěžku 66,0%.
1H-NMR;. ( 300 MHz; CLC13); delta; ppm :
1,.414 ( t.; 3H ); 1,80; ( m.; 4H ); 2,67; ( široký t.; 2H );
3,954 ( široký t.; 2H ); 4,39; ( k.; 2H )4 6,85; ( d.; 2H );
7,03; ( 3.; ih ); 7,,17 - 7,32; ( sc.; sh );, 7,444 ( a.; 2H);
7,77; ( d.; ih ); 7,.934 ( d.d.; ih ).
Stupe ň. 2QF
Příprava 4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1 -yl/4-H-1-benzopyran-2-karboxylové kyselihy • · · · ·
- 143 Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň M)J byla za použití ethyl-4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-yl/-4H-1-benzopyran!-2-karboxylátuJ ( zís kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 20 E ); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve formě žlutě zbarvené; pevné látky. Výtěžek 78%,
Teplota tání : 159,0 - 161,0°C ( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm
1,741 ( široký m.; 4H ); 2,65; ( široký t.; 2H 4,03; (široký t.; 2H ); 6,94; ( s.; ih ); 6,99; ( d.; 2H ); 7,17 - 7,32;.
( sc.; 5Η ); 7,40;, ( d.; ih ); 7,52; ( t.;, ih );, 7,54; ( d.;,
2Η ); 7,67;, ( d.; ih ); 7,92; ( d.d.; ih );. 8,.13; ( d.d.; ih).
Příklad 21
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo2-(5-1H-te tra zoly1/-4H-1-benzopyranu
Stupeň 21A
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo4H-1-benzopyran-2-karboxamidu
Analogickým postupem,, popsaným: výše v rámci Příkladu 12J ( Stupeň A); byla aminolytickou reakcí ethy1-8-/(E)-2-/4-(4fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran- 2 • ·
- 144 -» karboxylátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 83,0%.
( 300 MHz; DMSO ); delta; ppm
1,73; ( široký m.; 4Η )J 2,65; ( široký t.J 2Η );, 4,03; (široký t.; 2H );. 6,91; ( s.; ih ); 6,99; ( a.;. 2H ); 7,17 - 7,32;
( s<r.; 5Η ); 7,49; ( a.; γη ); 7,51; ( t.;. ih ); 7,70; ( a.;
2H ); 7„72;, ( a.; ih ); 7,93;. ( a.; ih ); 8,21; ( d.; ih ); 8,28; ( široký s.J 1Η ); S,53; ( široký s.J 1Η ).
Stupeň 21BPříprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo4H-1-benzopyran-2-karbonitrilu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 2J ( Stupeň D); byla za použití 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/ethen.-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 21A)J. jako výchozího materiálu, spolu s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu; při reakci, probíhající 0,5 hodiny při teplotě 0°C; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 97%. 1H-MS.;( ( 300 MHzJ CDC13); delta; ppm ::
,80; ( širpký m.; 4H ); 2,67; ( široký t.; 2H ); 3,93; ( široký t.; 2H ); 6,70; ( s.; ih ); 6,85; ( a.; 2H ); 7,08 - 7,30;
( sc.; 7H 7,38; ( t.; ih ); 7,43; ( a.;. 2H );, 7,91; ( a.; ih ); 7,98; ( d.; ih ).
- 145 • · · » · · • * » · · • · · · · · · • · · · • · · · · · · »
Stupeň 21G
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/-ethen-1-y1/-2-4, oxo-(5-1H-tetrazolyl/-4H-1-benzopyranu
Analogickým postupem''^ popsaným výše v rámci Příkladu 7J ( Stupeň C)J byla za použití 8-/(E )-2-/4-(4-fenylbutoxy)-fenyl/ ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-ksrbonitrilu;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18B); jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené; pevné látky;
Teplota tání: 191,40 - 192r1O°c;
která byla přečištěna digescí s methanolem. Výtěžek 95%.
^-SMH;,· (300 MHz; DMSO ); delta; ppm :
1,74; ( široký m. J, 4H )^ 2,66; ( široký t.J 2H ); 4,03; (široký t.;; 2H );. 7,01; ( d.;, 2H );. 7,,12; ( s.; ih );. 7,.18 - 7,32;
( sc..; 5H ); 7,53;. ( t.; ih );. 7,61; ( s.;. 2Η ); 7,-65; ( d.;
2H ); 7,;95· ( d.d.; 1H ); 8,19; ( d.d.7 1H ).
Příklad 22
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen-1 yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 22A »· »·· ···· ··· ♦··· « · » « • · · · · · * · · ··*··· · v · ···· · • · · · · · · «·· » »·· ·»·· ·»
146
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-1-butanolu
Suspenze, připravená z 10,20 gj ( 76,50 mmolu); chloridu hlinitého; ve 250,0 mlj dichlormethanu, při teplotě 0°C; byla přidána ku komplexu boran-terc.-butylaminu; ( 13,20 g* 153,0 mmolu); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C; po dobu 15,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs smíchána s 5,0 gj 3-(4-fluorbenzoyl)-propionové kyseliny;. (· 25,50 mmolu a tato směs, poté co byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; byla pomalu přidána ku 75,0 mlj 0,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté byla extrahována postupně 3 x se 100,0 mi; ethylacetátu.
Spájené organické fáze byly promyty nejprve s 0,2K roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného;, a po vysušení byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromátografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylacetát; (8 : 2); jako elučního činidla.
Éiylo získáno 2,70 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence;, ve výtěžku 63%.
^-Nras; ( 300 MHz; CDCl^); delta; ppm :
1,59; ( m.; 4H ); 2,58; ( t.; 2H );, 3,60; ( t.; 2H ); 6,90 7,12; ( m.;. 5H ).
Stupeň 22BPříprava 4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-benzaldehydu • · • ·
- 147 -
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 18;
( Stupeň A); byla za použití 4-hydroxybenzaldehydu; a 4-(4fluorfenyl)-1-butanolu; ( získaného v rámci předcházejícího, vý še popsaného Stupně 22A); jako výchozích materiálů,, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 43%.
( 300 MHz; CDCip; delta; ppm :
i,8o; ( m.; 4H ); 2,65; ( t.; 2H ); 4,oj; ( t.; 2H ); 6,95;(m.; 3H ); 7,.12; ( m.;. 2H ); 7,8i; ( d.; 2H );. 9,85; ( s.; γη ).
Stupeň 22C
Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-styrenu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 20J ( Stupeň CL);, byla za použití 4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-benzal dehyduj ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 22B); jako výchozího materiálu,, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromátografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethyletherj ( 98 : 2 )J jako elučního činidla*, ve výtěžku 58,0% 1H-NMR; ( 300 MHz; COC13); delta; ppm :
i ,75;’ ( m.; 4H ); 2,56; ( t.; 2H ); 3,.87; ( t.; 2H ); 5,06; (d. d. /;.ih ); 5,56; ( d.d.; ih ); 6,so; ( m.; ih );. 6,79; ( m.;
2H ); 6,91; ( m.;, 2H ); 7,05; ( m.; 2H );. 7,26; (m.; 2H ).
Stupeň 2211
- 148 ί··7<:
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen1 -yl/-2-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20J ( Stupeň D); byla za použití 4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-styrenu; (získaného v rámci předcházejícíhoř výše popsaného Stupně 22C); a 2-hydroxy-3- jodacetofenonu; jako výchozích materiálů, byla připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučeninaT která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem·,. za použití sqiěsi petroletheru a ethyletheruj ( 95 :: 5)J, jako elučního činidla; ve výtěžku 70,0%..
1H-WL; ( 30(1 MHz; CUCl^); delta; ppm =
1„78; ( m.; 4H )*„ 2,63; ( t.J, 2S )'„ 3,95/,. ( t.*„ 2H ); 6y84 - 6,99 ( sc.;, SE ); 7„14; ( m.;: 3í£ ); 7,34-; ( d.;, 1H ); 7,45/, ( d.;
2Hi);, 7 „62;, ( d.; ih );. 7,75·;. ( d.; ih ); 12,55; ( 3.; ih ).
Stupeň 22E
Příprava ethy1-8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfeny1)-butoxy/-feny1/ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A);, byla za použití 3-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen-1-yl/-2-hydroxy-acetofenonuj ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 22D); a diethyloxalátu,. jako výchozích materiálů; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použiti směsi petrolether c chloroform; (8 : 2); jako elučního činidla.Výtěžek 65,0%.
( 300 MHz; CD.C13); delta; ppm. :
- 149
1r42;; ( t.J 3H );, 1 „79; ( m.; 4H ); 2,65; ( široký t.; 2H );.
3,97; ( široký t.; 2H )’„ 4,42; ( k.J, 2H )‘„ 6,87; ( d.J 2H
6,95;, ( t.; 2H ); 7,05; ( s.; ih ); 7,13; ( t.;. 2H ); 7,28 ;
( d.; 1H ); 7„33;, ( široký a.; 2H )*, 7,-46; ( d.J 2H ); 7,81;
( d.; ih ); 7,97; ( d.; ih ).
Stupeň 22F
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen-1 yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným: výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M); byla za použití ethyl-8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl) butoxy/-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22E); jako výchozího materiálu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina;, ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky;
Teplota tání : 161,0 - 162,0°c;.
která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 71,0%. 1H-N0P; ( 300 BEHz; DMSO ); delta J ppm :
1,73; ( m.J 4H )*, 2,65; ( široký t.; 2H ); 4,04; ( široký t.J
2H ); 6,96; ( a.; ih ); 7,01; ( d.; 2H ); 7,11; ( t.; 2H );.
7,27; ( t.; 2H ); 7,43; ( d.; ih ); 7,53; ( m.; 3H ); 7,68;
( d.; ih ); 7,94; ( d.; ih ); 8,10; ( d.; ih ).
Příklad 23 • ·
- 150 • · ·
Příprava 8-/ (E )-2-/4-/4- (4-fluorfenyl)-butoxy/-feny1/-ethen_-1 yl/-4-oxo-2-(5-1H-tetrazolyl)-4H-1 -benzopyranu
Stupeň 23A
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen-1yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxamidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 12J ( Stupeň A); byla aminolytickou reakcí ethyl-/(E)-2-/4-/4-(4fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2karboxylátu, jako výchozího materiálu; připravena žádaná,, v nad; pise uvedená sloučenina*, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 93%.
1H-NMR;, ( 300 HHz; DHSO ); delta; ppnr. :
1,75; ( široký m.J 4H ); 2,67J ( široký t.; 2H ); 4,06; ( široký t.; 2H );. 6,,93; ( s.; ih );. 7,01 ·„·( a.;.2H ); 7,43; ( t.;
2H ); 2,29;. ( t.,2H ); 7,50; ( a.;, ih ); 7,56; ( t.;. ih ); 7,71 ( d.; 2H ); 7,76; ( a.; ih ); 7,98*, ( d.d.; ih ); 8,25;. ( d.d.; 1H ); 8,28; ( široký s.J 1H )*, 8,55*, ( široký s.; 1H ).
Stupeň 23B
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-fenyl/-ethen1 -yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karbonitrilu • · • ·
- 151
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2*, ( Stupeň II); byla za použití reakce 8-/(E)-2-/4-/4-/4-fluorfenyl)-butoxy/-feny1/ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxamiduj 6 získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 23A ); s oxychloridem fosforečným; v dimethylformamidu; při reakční teplotě 0°C; a průběhu reakce během 0,50 hodiny; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 95%. 1H-xNMR; ( 300) MHz; CDC13); delta; ppm :
1,82; ( široký m. J 4H ); 2,68; ( široký t.J 2H ); 4,01·( široký t.; 2h; ); 6,8i; ( s.; ih ); 6,90 - 7,52; ( sc.; 1ih );
8,02; ( t.; 2H ).
Stupeň 230
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)-butoxy/-feny1/-e then-1 yl/-4-oxo-2-( 5-1H-tetrazolyl/-4H-1-benzopyranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7J ( Stupeň C ); byla za použití 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/-fenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karbonitrilu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 23B); jako výchozího materiálu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky;
Teplota tání ? 173,6 - 174,7°c;
která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 83,0%. 1H-NMP; ( 300 MHz; DMSO); delta; ppm :
1,74*, ( široký m.; 4H ); 2,66; ( široký t.J 2H ); 4,04J (široký t.; 2H ); 7,01; ( d.; 2H ); 7,13; ( m.; 3H ); 7,27; ( m.; 2H);
152 • · · ·
7,53; ( t.; ih ); 7,61; ( s.; 2H ); 7,65; ( a.; 2H ); 7,95; ( a.d.; ih ); 8,19; ( d.d.; ih ).
Příklad 24
Příprava 8-/ (E)-2-/4- (4-fenylbutoxy) -2-fluorfenyl/-e then-1 -y 1/4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 24A
Příprava 2-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5;
( Stupeň G ); byla za použití 2-fluor-2-hydroxybenzonitrilu; jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina’, ve kvantitativním výtěžku.
]H-NMR; ( 300 MHz; CD3OD); delta; ppm :
6,61; ( d.d.; ih ); 6,69; ( d.d.; ih ); 7,87; ( t.; ih ); 12,51;
( s.; ih ).
Stupeň 24B
Příprava methyl-2-fluor-4-hydroxybenzoátu
- 153 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5;
( Stupeň CL); byla za použití 2-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24A)J jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 86,0%., 1H-NMR; ( 300 MHz; CD30D); delta; ppm :
3,83; ( a.;, 3H ); 6,55; ( d.d.; 1H ); 6,65; ( d.d.; 1H ); 7,80;
( t.; ih ); 12,35; ( s.; ih ).
Stupeň 24C
Příprava methy1-4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18;
( Stupeň A); za použití methyl-2-fluor-4-hydroxybenzoátu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 54B); jako výchozího materiálu; a 4-fenyl-1-bu$$lu; byla připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromátografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylacetát; ( 95 : 5); jako elučního činidla. Výtěžek 97%.
1H-NMS; ( 300 MHz; ODC13); delta; ppm :
1,80; ( m.; 4H ); 2,67; ( t.; 2H ); 3,87; ( s.; 3H ); 3,96;
( t.; 2H ); 6,58; ( d.d.; ih );: 6,67; ( d.d.; ih ); 7,17 7,29; ( m.; 5H ); 7,87; ( t.; ih ).
Stupeň
24D • · · · · · »···· · · * ·· · · · • · · · · ·
Přípr a va 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbe n zylalkoholu i
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu t;
( Stupeň OJ byla za použití methyl-4-(4-fenylbutoxy)-2-fluor benzoátuj ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 24C)J jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR; ( 300 MHz; GD3OD ); delta; ppm :
1,69; ( m.; 4H ); 2,57; ( t.; 2Η ); 3,81; ( t.; 2H ); 4,59;
( s.; 2H ); 6,57; ( d.d.; ih ); 6,54; ( d.d.; ih ); 7,09 7,24; (m.; 5Η ); 7,28; ( t.; ih ).
Stupeň 2&E
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzaledehydu
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,38gJ ( 5,03 mmolu); 4( 4-fenylbutoxy-)-2-fluorbenzylalkoholu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24D ); v 50,0 mi; dichlormethanu; byl smíchán s 1,63 gj ( 7,54 mmolu); pyridiniumchlorchromanu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý; a promyta s dichlormethanem. Poté, po vysušení; a odstranění rozpouštědla; byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografii přes sloupec se silikagelem; za použití dichlormethanu;jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,02 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 74,0%.
4H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
- 155 • * · · · · • « · · « · • · « · · • « · · r » 9 • « · · «««« *· n i,83; ( m.;, 4H ); 2,69; (t.; 2H ); 4,oi; ( t.; 2H ); 6,57; (d.; d.;>jh ); 6,73; ( d.d.; ih ); 7/7 - 7,31; ( m.; 5H ); 7,79;
( t.; ih ); 10,18; ( s.; ih ).
Stupeň 24P
Př í pra va 4-(4-fe ny lbu t oxy) -2-fluors ty re nu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20;
( Stupeň G ); byla za použiti 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzalde hyduj ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 24E ); a methyltrifenylfosfoniové sole; jako výchozích materiálů'; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii přes sloupec se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylacetát; ( 1 : 1); jako elučního činidla; ve výtěžku 65,0%.
( 300 MHz; CDQ3);delta, ppm t
1„787 (m.; 4H ); 2,66; ( t.; 2H )J 3,90; ( t.; 2Η ); 5,21; (d., d. ); ih ); 5,65; ( d.d.; ih ); 6,55; ( d.d.; ih ); 6,62; (d.; ie ); 6,78; ( d.d.; ih ); 7,17 - 7,31; ( m.; 5H ); 7,35; ( t.; 1H ).
Stupeň 24G
Příprava 3-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/-ethen-1-yl/ 2- hydroxyacetofenonu • · · · • · 1 • · · ·
156
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 20;
( Stupeň D ); byla za použití 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorstyrenu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24F) a 2-hydroxy-3-jodacetofenonu; jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna urychlenou chrómetografií, přes sloupec; za použití smě si petrolether : ethylacetát; ( 95 : 5 ); jako elučního činidla; ve výtěžku 67,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; cnci^); delta; ppm :
1,78; ( m.; 4H ); 2,59; ( a.; 3H ); 2,66; ( t.; 2H ); 3,91;
( t.; 2H ); 6,56; ( d.d.; ih ); 6,64; ( d.d.; ih );. 6,86; (t.; ih ); 7,17 - 7,30; ( m.; 6Η ); 7,40; ( d.; ih ); 7,53; ( t.; ih ); 7,59; ( d.d.; ih ); 7,74; ( d.d.; ih ); 12,88; ( 3.; ih).
Stupeň 24H;
Příprava ethy1-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/-ethen1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň A ); byla za použití 3-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2fluorfenyl/-ethen-1-yl/-2-hydroxy-acetofenonu; ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně 24G); a diethyloxalátu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina; ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMB;, ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
1,40; (t.; 3H ); 1,79; ( m.; 4H ); 2,66; ( t.; 2H ); 4,40;(k.; 2H ); 3,91; ( t.; 2H ); 6,57; ( d.d.; ih ); 6,64; ( d.d.;. ih ); 7,02; ( s.; ih ); 7,17 - 7,32; ( m.; 6H); 7,37; ( d.; 2H );
• · ···· ·· ··
- 157
7,46; ( t.; ih ); 7,78;
( d.; ih ); 7,95; ( d.; ih ).
Stupeň 24-1
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/-ethen-1 -yl/4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M); byla za použití ethyl-S-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)2-fluorfenyl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxylátu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24H); jeko výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky;
Teplota tání : 73,40 - 73,5O°c;
která byla přečištěna krystalizací z methanolu; ve výtěžku 52%.
’η-ΝΜΕ; ( 300 MHz; CDCl3/eD3OL směsi ); delta; ppm :
,81; ( široký m.; 4H ); 2,69; ( široký t.j 2H ); 3,95*, ( široký t.; 2H ); 6,60; ( d.; ih ); 6,69; ( d.; ih ); 7,17 - 7,32;
( m.; 6Η ); 7,41; ( t.; ih ); 7,52; ( s.; 2H ); 7,58; ( t.; ih ); 7,94; ( d.; ih ); 8,06; ( d.; ih ).
Příklad 25
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-karboxylové kyseliny • ·
- 158
Stupeň 25A
Příprava 2- (4-fluorbenzyloxymethyl)-5-hydroxymethyl-2,3-dihydro benzofuranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18J ( Stupeň C); byla za použití 7,0 g*, (23,20 mmolů); ethyl-2-(4fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu; a 3,51 gj ( 92,60 mmolů); tetrahydrohlinitanu lithnéhoj ve 300,0 mi; vysušeného ethyletheru, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 83,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDG13); delta; ppm?. ::
2,90; ( d.d.; ih ); 3,os; ( široký 3.; ih ); 3,14; ( d.d.; ih);
3,55; ( d.d.; ih ); 3,61; ( d.d.; ih ); 4,44; ( 3.; 2H ); 4,50;
( d.d.; 2H ); 4,90; ( m.; ih ); 6,70; ( d.; ih ); 6,98; ( m.;
3H ); 7,08; ( s.; ih ); 7,26; ( m.; 2Η ).
Stupeň 25BPříprava 2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-5-formy1-2,3-dihydrobenzo furanu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24;
( Stupeň E ); byla připravena za použití 2-(4^fluorbenzyloxyme thyl)-5-hydroxymethyl)2,3-dihydrobenzofuranu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25A); jako výchozího materiálu; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve 72%ním výtěžku.
1H-NMP; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm:
• · • · · · ·
159
3,o6; ( d.d.; ih ); 3,30; ( d.d.; ih ); 4,50; ( d.; 2H ); 4,44; ( a.; 2H ); 5,09; ( m.; ih ); 6,89; ( d.; ih ); 7,01; ( t.;
2H ); 7,27; ( m.; 2H );, 7,67; ( d.; ih ); 7,71; ( 3.; ik ); 9,82; ( 3.; ih ).
Stupeň 25C
Příprava 2-(4- fluorbenzyloxymethyl)-5-vinyl-2,3-dihydrobenzofuranu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 20;
( Stupeň C ); byla za použití 2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-5formyl-2,3-dihydrobenzofuranu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25B); jako výchozího materiálu, při pravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byls přeěiš těna chromatografií přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether : ethylacetát; (95 : 5 ); jako elučního činidla·* ve výtěžku 58%.
^-NMRJ. ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
2,98; ( d.d.; ih ); 3,21; ( d.d.; ih ); 4,58; ( d.d.; ih ); 4,66; ( d.d.; ih ); 4,52; ( d.; ih ); 4,56; ( d.; ih ); 4,95;
( m.; ih ); 5,06; ( d.; ih ); 5,55; ( d.; ih ); 6,62; ( d.d.; ih ); 6,73; ( d.; ih ); 7,00; ( t.; 2Η ); 7*12; ( d.d.; ih ); 7,23 - 7,29; ( m.; 3H ).
Stupeň 25D
160
Příprava 3-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1 -yl/-2-hydroxyace tofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20;
( Stupeň D); byla za použití 2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-5-vinyl
2,3-dihydrobenzofuranuJ (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25C-J )*, a 2-hydroxy-3-jodacetofenonu, jako výchozích materiálů;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěné chromatografií na sloupci se silikegelem; za použití směsi petrolether : ethylacetát; (85 : 15)J jako elučního činidla; ve výtěžku 63,0%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDC13); delta; ppm :
2,58; ( s.; 3H ); 2,96;. ( d.d.; ih ); 3,22; ( d.d.; ih ); 3,63; ( m.; 2H ); 4,50; ( d.; ih ); 4,56; ( d.; ih ); 4,96; ( m.;
ih ); 6,76; ( d.; ih ); 6,85; ( t.; ih ); 6,99; ( t.; 2H );
7,08; ( d.; ih );. 7,22 - 7,32; ( m.; 4H ); 7,37; ( s.; ih );
7,57; ( d.; ih ); 7,70; ( d.; ih ); 12,ss; ( 3.; ih ).
Stupeň 25E
Příprava ethy1-8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydro benzofuran-5-yl/-ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň A ); byla za použití 3-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxyme thyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1 -yl/-2-hydroxyace tofenonu; a diethyloxalátu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve kvantitativním výtěžku 1H-NMP; ( 300 MHz; CL013); delta; ppm :
• ·
1,43; ( t.;. 3H ); 3,01; ( d.d.; ih ); 3,26; ( d.d.; ih ); 3,66 ( m.;,2H ); 4,42; ( k.; 2H ); 4,53; ( d.; ih ); 4,58; ( d.; ih ); 6,78; ( d.; ih ); 7,01; ( m.; 3Η ); 7,27 - 7,38; ( m.;
7Η ); 7,8i; ( d.d.; ih ); 7,96; ( d.; ih ).
Stupeň 25F
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzo furan-5-yl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylové ky selíny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
( Stupeň M ); byla za použití ethyl-8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyl oxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1benzopyran-2- karboxylátuj ( získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně 25E); jako výchozího materiálu; přípravě na žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve formě žlutě zbarve né; pevné látky;
Teplota tání : 203,6 - 205,40;
která byla přečištěna digescí s ethyletherem. Výtěžek 53,0%. 1H-NMP; ( 300 MHz; CDC13/CD3OD směsi); delta; ppm :
3,03; ( d.d .; ih : >; 3,3t; ( d.d.; 1H ); 3,69; ( m.; 2H ); 4,55
( d.; 1H ); 4,60; (a.; ih ); 5,02; ( m.; ih ); 6,79; ( d.; ih)
7,03; ( t.; 2H ); 7,u; ( s.; ih ); 7,32; ( m.; 3Η ); 7,38 -
7,45; ( m.; 4H ); 7,92; ( d.d.; IH ); 8,.01; ( d.d.J 1H ).
Příklad 26 • · • · • ·
- 162 Příprava 8-/ (E)-2-/2- (4-fluorbenzyloxyme thy 1)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-e then-1-yl/-4-oxo-2-(5-1H-tetrazolyl/-4H-1-benzopyranu
Stupeň 26A
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,.3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karboxamidu
Analogickým postupem.·,, popsaným výše v rámci Přikladu 12;
( Stupeň A); byla 8minolytickou reakcí ethy1-8-/(E)-2-/2-(4fluorbenzyloxyme thy1)-2,3-dihydrobenz ofuran-5-y1/-e then-1-y1/4-oxo-4H-1-benzopyr8h-2-karboxylátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 83%.
1H-NME; ( 300 MHz; DMSO); delta; ppm ;
3,02; ( d.d.; ih ); 3,31; ( d.ď.; ih ); 3,67; ( m.; 2H ); 4,55; ( 3.; 2H ); 5,04; ( m.;. ih ); 6,si; ( d.;-ih ); 6,93; ( s.;
1H ); 7,.17; ( t.; 2Η ); 7,35 - 7,53; ( m.; 5H ); 7,65 - 7,72;
( m.J 2H ); 7,94; ( d.; 1H ); 8,17; ( d.J 1H ); 8,28; ( široký
3. ); IH );. 8,53; ( široký s.; 1H ).
Stupeň 26B
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1-yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-karbonitrilu • · • ·
- 163
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2;
( Stupeň D); byla reakcí 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1-benzopyran2-karboxamiduJ s oxychloridem fosfonečnýjzfm; v dimethylformamidu; při teplotě 0°C; a průběhu reakce Q,5Q hodiny; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 76%.
1H-NMR; ( 300 MHz; CDCl-j); delta; ppm :
3,06; ( d.d.; ih ); 3,32; ( d.d.; ih ); 3,67; ( m.; 2H ); 4,55; ( d.; ih ); 4,61; ( d.; ih ); 5,03; ( m.; ih ); 6,so; ( 3.; ih ); 6,82; ( d.; ih ); 7,03; ( t.; 2H ); 7,16; ( a.; ih );
7,26 - 7,33; ( m.J 4H ); 7,42 - 7,45;. ( m.J 2H ); 7,98; ( d.J ih ); 8,02; ( d.; ih ).
Stupeň 26G
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethy1)-2,3-dihydrobenzo furan-5-yl/-ethen-1-yl/-4-oxo-2-( 5-1H-tetrazolyl/-4H-1-benzopyranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7J ( Stupeň C); byla za použití 8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethy1)
2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1-benzopyB[an2-karbonitrilu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26B); jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látkyj
Teplota tání : 137,50 - 14O,8°C;
která byla krystalizována ze směsi pentan : chloroform; a překrystalizována z benzenu. Výtěžek 42,0%.
• · • ·
- 164 1H-NMRJ ( 300 MHz; DMSO); delta; ppm :
3,05 4 ( d.d • », 1Η ); 3,33 ; ( d.d.; ih ) ; 3, 674 ( m.; 2H ); 4,55;
( a.; 2H ); 5 ,04; ( m.; ih; ); 6,84; ( d.; 1H >; 7,.11; 3.;
ih ); 7,w; ( t.; 2H ); 7,35 - 7,40; ( m · | 2H >; 7,45; d.;
1H ); 7,=52; ( t.; ih ); 7,54 - 7,,614 ( 3H 7,94; d.;
ih ); 8,17; ( d.; ÍH ).
Biologická účinnost
Antagonistickou účinnost sloučenin podle vynálezu proti LTD. je možno prokázat zkouškou na inhibici vazby na receptor H-LTD4 v membránách morčecích plic. Zkouška byla provedena následujícím způsobem:
Buněčné membrány morčecích plic, které obsahují receptory LTD^ se čistí způsobem podle publikace Mong a další, Prostaglandins, 1984, 28, 805. Tyto čištěné membrány v koncentraci 150 mikrogramů/ml se přidají k inkubační směsi, obsahující 10 mM pufru PIPES s obsahem kyseliny piperazin-N.N*-bis(2-ethansulfonové) o pH 7,4, 10 mM CaCl?, 10 mM MgCl?, mM glycinu, 0,5 nM H.LTD^ v množství 4700 až 6400 GBq/mmol a různé koncentrace zkoumané látky v konečném objemu 310 mikrolitrů. Reakční směs se inkubuje 30 minut při teplotě 25 °0.
Radioaktivná vazná látka, vázaná na membrány se oddělí od volné látky tak, že se směs zředí 4 ml promývacího pufru, obsahujícího 10 mM Tris-HCl o pH 7,4 a 100 mM NaCl při teplotě 0 °C a pak se směs zfiltruje pres filtr Whatman GF/B příslušným zařízením (Brandel Cell Harvester). Filtry se čtyřikrát promyjí celkovým objemem 16 ml promývacího pufru při 0 °C. Radioaktivita, zachycená na filtrech se stanoví kapalinovou scintilací.
• · · · · · • · * · · • · · ·· · · • · · · • · · · · · ««
- 165 Specifická vazba se stanoví jako rozdíl mezi celkovou 3 vazbou H-LTD^ a nespecifickou vazbou, stanovenou v přítomnosti 1 mikroM LTD^. Údaje, získané při zkouškách na kompetici se analyzují počítačovým programem, který určí inhibiční konstantu pro každou sloučeninu pomocí Cheng-Prusoffovy rovnice podle publikace Cheng a další, Biochem. Pharmacol 1973, 22, 3094, Ki = IC50 / (1 + /L/ 1 Kd) kde IC50 je koncentrace sloučeniny, která nahradí 50 % vázané radioaktivně značené vazné látky, /L/ je koncentrace volného H-LTD^ v průběhu zkoušky a je disociační konstanta pro LTD^, stanovená nezávislým způsobem pomocí Scathardovy analýzy.
Vybrané sloučeniny obecného vzorce I mají v popsaném testu na inhibici vazby na receptor inhibiční konstanty v rozmezí 1000 a 0,1 nM. Účinnost pro representativní sloučeniny podle vynálezu je uvedena v následující tabulce 1.
• » • · • · . · · · · · • · · · · • · ·«· » « • · · « • « « · ·· »*
- 166 Tabulka 1 sloučenina z příkladu δ
pro inhibici vazby na receptor 3H-LTD4 (nM)
145±34
12.0±4
5.6±0.5
2.3±0.2
24.0±3
6.0±2.1
1.88±0.2 1.73Ž0.2
1.1+0.2
9.0±0.8
1.9+0.04
0.39Ž0.1
9.3±3
4.2+1.1
102±48
169+24
1200±440 .174+43
6.0±1.0
6.2±1.3
0.5+0.2
6.0±3
0.39±0.1
22.3±0.1
1.25+0.3
0.46±0.1

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    A znamená atom kyslíku nebo síry nebo methylenovou skupinu,
    B znamená
    a) heterocyklický zbytek,. kondenzovaný s benzenovou skupinou vzorce i 3 kde
    U znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR^, v níž r5 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a skupina je popřípadě substituována substituentem, obsahujícím A v případě, že tento substituent je vázán v poloze 1 heterocyklické skupiny, vázané na benzenovou skupinu, • ·
    - 168 Z a Y znamenají atomy uhlíku, vázané jednoduchou nebo dvojnou vazbou,
    T znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, přičemž substituent, obsahující A je vázán v kterékoli z poloh 1, 2, 3 nebo 4 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovou skupinou a substituent obsahující C je vázán v poloze 6 nebo 7 této heterocyklické skupiny,
    b) fenylovou skupinu vzorce v níž substituent, obsahující C je vázán na fenylovou skupinu v poloze 3, 4 nebo 5,
    C znamená dvojvazný zbytek, a to
    a) v případě, že B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovou skupinou, znamená C skupinu -C0NR7-, -CSNR7-, -S05NR7-, -CH„O-, -CH=CH-,
    7 , ά ά kde R je atom vodíku nebo methyl,
    b) v případě, že B znamená fenylovou skupinu, znamená
    C skupinu -SO2NR7-, -CH2O-, -CH=CH-, kde R7 znamená atom vodíku nebo methyl,
    ...... · · · .... · • · · · ...
    ... . ······· ·· ··
    - 169 8 8
    D znamená 5-tetrazolyl nebo skupinu -COOR , kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o méně než 10 atomech uhlíku,
    12 3 4 δ
    R , R , R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -OCH nebo OH a man jsou celá čísla 0 až 4.
  2. 2. Benzopyranové deriváty podle nároku 1, v nichž R^ a R znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru a D znamená 8 8 <·
    5-tetrazolyl nebo skupinu COOR , v níž R znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo benzyl.
  3. 3. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, v nichž B znamená heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovým kruhem, vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1 a , 7
    C znamena skupinu -CONR - nebo -CH=CH-.
  4. 4. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle ná· roku 3, v nichž R znamená atom vodíku nebo methyl, U zna5 5 mená skupinu NR , kde R znamená atom vodíku nebo methyl nebo může být substituován A, obsahujícím substituent.
  5. 5. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle ná·
    3 4 roku 3, v nichž R znamená atom vodíku, R znamená atom • ·
    - 170 vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou nebo methoxidovou skupinu a U znamená atom kyslíku.
  6. 6. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž C, obsahující substituent je tímto substituentem vázán na polohu 6 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
  7. 7. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 4 a 6, v nichž T znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo karbonylovou skupinu, Y-Z znamená skupinu -CH=CH- a substituent skupiny A je vázán na polohu 1 nebo
    2 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
  8. 8. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 5 a 6, v nichž substituent skupiny A je vázán na polohu 2 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
  9. 9. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 3 až 8, v nichž man jsou celá Čísla 1 nebo 2.
  10. 10. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 nebo 2, v nichž B znamená substituovaný fenyl vzorce
    7 7 a C znamená -CH=CH-, -CHjO- nebo -SO2NR -, kde R znamená atom vodíku nebo methyl.
    • · · ·
    9 · · ·
    - 171
  11. 11. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž jsou substituenty skupin A a C vázány na fenylovou skupinu ve vzájemné poloze para.
  12. 12. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 10 a 11, v nichž R znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou nebo methoxidovou skupinu, n = 0, A znamená atom kyslíku nebo síry a m = 3 až 5.
  13. 13. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
    kyselina 8-/2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamido/-4oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/2-(benzyloxymethy1)chroman-6-karboxamid, kyselina 8-/2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamido/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2- (3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamid, kyselina 8-/2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxamido-/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-(2-benzy loxyme thy 1-2,3-dihydrobenzof uran-5-karboxamido)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-benzyloxamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid, kyselina 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid,
    - 172 kyselina 8-(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido) -4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/2-(4>-fluorobenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(4*-f luorbenzyloxyme thyl) -2,3-dihydrobenzof uran-5-karboxamid, kyselina 8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido/6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran -5-karboxamido-/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran -5-karboxamido/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    N-/4-oxo-2-( lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl-/l-( 4-fenylbutyl) -3-methylindol-5-karbóxamid.
    kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/sulfonylamino/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)feny1/ethen-l-yl/-4-oxo· -4H-l-benzopy ran-2-karboxy lová,
    8-/ (E )-2-/4-(4-fenylbutoxy )f enyl/e then-l-yl/-4-oxo-2-(5-1H-te trazoly1) -4H-l-benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    173
    8-/ (E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo -2-( 5-lH-tetrazolyl )-4H-l-benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-1-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/(E)-2-/2-(4>-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
    8-/ (E) -2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethy1)-2,3-dihydrobenzofuran -5-yl/ ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran
    8-/ (E) -2-/4-/4-(4-chlorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
    8-/ (E )-2-/4-/4-(4-methylfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-( 5-lH-tetrazolyl) -4H-l-benzopyran,
    8-/ (E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)-butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl) -4H-l-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-/4-(isopropyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-l-yl/ -4-oxo-2-( 5-lH-tetrazolyl )-4H-l-benzopyran,
    8-/ (E)-2-/4-/4-/4-( terč,butyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-1-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
    8-/ (E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-( 5-lH-te trazolyl )-4H-l-benzopyran,
    8-/ (E )-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/ — -4-oxo-2-( 5-lH-tetrazolyl) -4H-l-benzopyran,
    8-/(E )-2-/4-/4-(4-methylfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-OXO-2-(5-lH-te trazolyl)-4H-l-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-( 5-lH-tetrazolyl) -4H-l-benzopyran, • ·
    - 174 8-/(Ξ)-2-/4-/4-/4-(isopropyl)f enyl/propyloxy/fenyl/-ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-/4-( terč.butyl)feny1/propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran,
  14. 14. Způsob výroby benzopyranových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že
    a) v případě, že v obecném vzorci I znamená D skupinu θ
    -COOR , nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
    II
    1 2 kde R,R,A,B,C,man mají význam, uvedený v nároku 1, s běžně dodávanou sloučeninou obecného vzorce III
    O O o II II
    R9O—c—C-OR9 111 g a kde R má význam, uvedený pro R s výjimkou atomu vodíku, v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV • ·
    - 175 - kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, na tuto sloučeninu se působí kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce V která již odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, g že D znamená COOR nebo v případě, že D ve vzorci I má znag menat skupinu COOH, odštěpí se skupina R hydrolýzou v alkalickém prostředí,
    b) v případě, že v obecném vzorci I znamená D 5-tetrazolylovou skupinu, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI
    - 176 -
    1 2 kde R,R,A,B,C,man mají svrchu uvedeny vyznám, s azidem sodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII která odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že D znamená 5-tetrazolylovou skupinu,
    c) v případě, že v obecném vzorci I znamená C skupinu
    7 „ .
    -CO-NR nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VIII p1 // Λ.
    ν' V-(CH2)m—A—(CHdn—B—COOH
    VIII • ·
    - 177 • · kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX kde
    2 7
    R a R mají svrchu uvedený význam a
    E má význam, uvedený pro skupinu D ve vzorci I nebo obsahuje ochrannou skupinu v případe, že D ve vzorci I znamená karbóxylovou skupinu, reakce se provádí tak, že se nejprve připraví chlorid kyseliny vzorce VIII běžným způsobem a tento chlorid se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce X která odpovídá sloučenině vzorce I v případě, že C znamená η
    -CONR - nebo se na tuto sloučeninu převede odstraněním ochranných skupin na skupině COOH ve významu E,
    - 178 -
    d) v případě, že v obecném vzorci I znamená C skupinu
    -CH2O-, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XI (CH2)m-A— (CH,J„-3—CH2—X
    XI kde r\ A, B, man mají svrchu uvedený význam a
    X znamená atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII
    XII kde R a E mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
    XIII • ·
    - 179 která odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že C znamená skupinu -CH^O- nebo je možno ji na tuto sloučeninu převést odstraněním jakékoliv ochranné skupiny na sku pině COOH ve významu E,
    e) v případě, že v obecném vzorci I znamená C skupinu 7
    -SOgNR - a A znamená atom kyslíku nebo síry, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XIV kde
    2 7
    R , R , B, E a n mají svrchu uvedený význam a
    A znamená atom kyslíku nebo síry, se sloučeninou obecného vzorce XV kde R , X a m mají svrchu uvedený význam, • · · · • ·
    - 180 v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI která odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že C znamená skupinu -SO2NR a A znamená atom kyslíku nebo síry nebo je možno ji na tuto sloučeninu převést odstraněním jakékoliv, ochranné skupiny ve významu E,
    f) načež se popřípadě výsledná látka obecného vzorce I převede na některou ze svých solí působením baze nebo vhodného iontoměniče běžným způsobem.
  15. 15. Použití benzopyranových derivátů obecného vzorce
    I podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní leukotrieny.
    15. Použití podle nároku 14, při němž je chorobou, při jejímž vzniku se účastní leukotrieny choroba zánětlivého nebo alergického typu.
  16. 17. Použití podle nároku 15, při němž je chorobou zánětlivého nebo alergického typu průdušková asthma, alergická rýma, alergický zánět spojivek, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, tendinitis, bursitis nebo lupenka.
    • · • · ·
    - 181 ·· • 9
  17. 18. Použití podle nároku 14, při němž je chorobou, při jejímž vzniku se účastní leukotrieny choroba kardiovaskulárního typu.
  18. 19. Použití podle nároku 17, při němž je chorobou kardiovaskulárního typu ischemie srdečního svalu, infarkt srdečního svalu, křeče koronárních cév, srdeční anafylaxe otok mozku nebo endotoxický šok.
CZ0299598A 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek CZ296260B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ299598A3 true CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
CZ296260B6 CZ296260B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0299598A CZ296260B6 (cs) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5990142A (cs)
EP (1) EP0888327B1 (cs)
JP (1) JP3914575B2 (cs)
KR (1) KR100378892B1 (cs)
CN (1) CN1182129C (cs)
AT (1) ATE219073T1 (cs)
AU (1) AU707282B2 (cs)
BG (1) BG63433B1 (cs)
BR (1) BR9708215A (cs)
CA (1) CA2249402C (cs)
CU (1) CU22777A3 (cs)
CZ (1) CZ296260B6 (cs)
DE (1) DE69713300T2 (cs)
DK (1) DK0888327T3 (cs)
EA (1) EA001680B1 (cs)
EE (1) EE03526B1 (cs)
ES (2) ES2127106B1 (cs)
GE (1) GEP20012416B (cs)
HU (1) HUP9901326A3 (cs)
IL (1) IL126296A (cs)
NO (1) NO319612B1 (cs)
NZ (1) NZ331953A (cs)
PL (1) PL189562B1 (cs)
PT (1) PT888327E (cs)
RS (1) RS49588B (cs)
SI (1) SI0888327T1 (cs)
SK (1) SK282979B6 (cs)
TR (1) TR199801857T2 (cs)
UA (1) UA65535C2 (cs)
WO (1) WO1997034885A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001038582A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 The Research Foundation Of State University Of New York CATALYTIC RNAs WITH AMINOACYLATION ACTIVITY
AU2003213136A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 The Research Foundation Of State University Of New York At Buffalo RIBOZYMES WITH BROAD tRNA AMINOACYLATION ACTIVITY
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
AU2003301305A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
EA009902B1 (ru) * 2004-02-13 2008-04-28 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Модуляторы рецепторов андрогенов
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
EP1781598A1 (en) * 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
BRPI0514469A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
US8188260B2 (en) * 2005-12-06 2012-05-29 The University Of Tokyo Versatile acylation catalytic RNAs and uses thereof
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
YU40798A (en) 1999-11-22
CA2249402C (en) 2006-10-24
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
ES2176719T3 (es) 2002-12-01
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
IL126296A (en) 2002-08-14
IL126296A0 (en) 1999-05-09
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
NO984330L (no) 1998-10-09
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
SK127298A3 (en) 1999-03-12
PL329027A1 (en) 1999-03-01
GEP20012416B (en) 2001-04-25
PT888327E (pt) 2002-11-29
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
CN1214048A (zh) 1999-04-14
CU22777A3 (es) 2002-07-24
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
EE9800318A (et) 1999-04-15
CN1182129C (zh) 2004-12-29
RS49588B (sr) 2007-06-04
EE03526B1 (et) 2001-10-15
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
BG102775A (en) 1999-08-31
NO319612B1 (no) 2005-08-29
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
AU2158797A (en) 1997-10-10
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
UA65535C2 (en) 2004-04-15
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
NZ331953A (en) 1999-03-29
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
US5990142A (en) 1999-11-23
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
NO984330D0 (no) 1998-09-17
BR9708215A (pt) 2000-01-04
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
EA001680B1 (ru) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299598A3 (cs) Benzopyranové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
EP0304063B1 (en) Quinoline type mevalonolactones
JP5709889B2 (ja) 新規スピロピペリジン化合物
EP0061800B1 (en) Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
RU2128655C1 (ru) Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования
JP2013508279A (ja) スピロピペリジン化合物および糖尿病治療のためのその医薬用途
DE3834204A1 (de) 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
US5684046A (en) Hydrogenated naphthalenes and related LTB4 antagonists
PL141639B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
EP0003893B1 (en) Novel dibenz (b,f) oxepin and dibenzo (b,f) thiepin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Koch et al. General preparation of 7-substituted 4-chromanones: synthesis of a potent aldose reductase inhibitor
HUT60490A (en) Process for producing quinoline derivatives
SK9362000A3 (en) Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists
JPS5910356B2 (ja) ベンゾフラン誘導体の製造方法
US5236935A (en) Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof
JPS63165375A (ja) オキサゾリジノン−２の５−ヒドロキシエチル誘導体、それらの調製ならびに治療的使用
US4071516A (en) 4-(Acyloxyphenyl)-quinazolin-2(1H)-ones
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
JP2008512384A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物
US4064246A (en) Hydroxymethyl-substituted-2(1H)-quinazolinones
Landek et al. Full Text HTML
JPH0250113B2 (cs)
IE43737B1 (en) 3-hydroxymethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100320