JPS63165375A - オキサゾリジノン−２の５−ヒドロキシエチル誘導体、それらの調製ならびに治療的使用 - Google Patents

オキサゾリジノン−２の５−ヒドロキシエチル誘導体、それらの調製ならびに治療的使用

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JPS63165375A
JPS63165375A JP62322628A JP32262887A JPS63165375A JP S63165375 A JPS63165375 A JP S63165375A JP 62322628 A JP62322628 A JP 62322628A JP 32262887 A JP32262887 A JP 32262887A JP S63165375 A JPS63165375 A JP S63165375A
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ミッシェル　ラングロワ
アラン−ルネ　スコーフス
ジャン−フランソワ　リュミィグニイ
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Delalande SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なオキサゾリジノン−２類、それらの調製
ならびにそれらの治療的使用に関する。
発明のオキサゾリジノン−２化合物は、より正確には下
記の構造式に対応する。即ち、１Ｈ ここにおいてＲは次を表わす。
一ベンジルオキシ基； 一１個あるいは２個のハロゲン原子を伴なう、より詳細
にはメタ位に塩素原子を伴なう、あるいは１個から４個
の炭素原子を有して、より詳細にはメタ位にある、アル
コキシ置換基を伴なうベンジルオキシ基、 一水酸基、 一１個から６個の炭素原子を有する直鎖あるいは分岐鎖
のアルコキシ基；あるいは、−４個から７個の炭素原子
を有するシクロアルキルアルキルオキシ基、より詳細に
はシクロへキシルアルコキシ基。
上記化合物（１）の分子は２個の不整炭素原子を有して
いるので、記号Ａをエリスロ型相対構造に対応させモし
てＢをスレオ型相対構造に対応させて、以後Ｉ　Ａ　（
＋）、　Ｉ　Ａ　（−）、　Ｉ　Ｂ　（＋）ならびにＩ
Ｂ（−）と記号で示す４個の立体異性体の混合物として
それらは各々存在する。それらの混合物は、２種のラセ
ミ性の偏左右異性体の対、すなわち、エリスロ体の対Ｉ
Ａ（＋）とＩＡ（−）ならびにスレオ体の対ＩＢ（＋）
とＩＢ（−）に分離することができ、各々の対はそれ自
身を対応する鎖像異性体に単離分割可能である。
かくして、本発明は構造式（Ｉ）を持つ４種の立体異性
体の混合物、対応する偏左右異性体のラセミ性の対の各
々、ならびに各々の対に対応する鎖像異性体の各々に及
んでいる。
発明に従って、構造式（１）そしてより詳細には下記の
構造、即ち、 ニーにおいてＲ′は、水素原子、１個あるいは２個のハ
ロゲン原子、１個から４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基あるいはトリフルオロメチル基を示す、を有する４
種の立体異性体の混合物は、下記によって構成される工
程により調製される。即ち、 −（１）下記の構造式のアニリン類、 ここにおいてＲ′は式（Ｉａ）におけるものと同じ意味
を有する、をそれぞれ下記の構造式を有するエポキシ−
１，２−ブタノール−３の４種の立体異性体の混合物と
縮合し。
この縮合は有機溶媒中の加熱、より詳細にはインプロパ
ツールの様な水酸基を有する有機溶媒中での環流により
有利に実施される。そして次に、 −（２）結果として得られる下記の構造式を有する４種
の立体異性体の混合物、 をナトリウムエチラートの存在下の炭酸エチルでの処理
、望ましくは有機溶媒中での加熱、より詳細にはトルエ
ン中での環流による閉環の対象とする。
構造式（ｍ）の４種の立体異性体の混合物は、下記の構
造式のブテン−３，４−オール−２のエポキシ化によっ
てそれ自体を得られる。
このエポキシ化を実施するにあたっては、メタクロロ過
安息香酸の様なエポキシ化剤が使用され、そして工程は
、塩化メチレンの様な有機溶媒中で、好んで室温中で実
施される。
本発明に従って、構造式（Ｉａ）の４種の立体異性体の
各々の混合物は、偏左右異性体の２種のラセミ性の対、
即ち、エリスロ型の相対構造を有する、ＩａＡ（＋）と
ＩａＡ（）［あるいはＩａＡ（±）］の対（より極性が
低い）と、スレオ型の相対構造を有する、工ａＢ（＋）
とＩａＢ（−）［あるいはＩａＢ（±）］の対（より極
性が大きい）に分離できる。その分離は中等度の圧力に
おいてシリカカラム上でクロマトグラフィー的に遂行さ
れる。
さらに発明に従って、これらの対の各々は、対応する鎖
像異性体を単離するためにそれ自身を分離できる。たと
えば、エリスロ型の対ＩａＡ（±）はピリジン中でフェ
ノキシ−２−プロピオン酸（＋）（ＶＩ）のクロライド
を用いたエステル化、下記の反応により分離できる。
このエステル化に続いて、より極性の低いエステルの鎖
像異性体Ｉ’ａＡ（＋）をより極性の大きいエステルの
鎖像異性体Ｉ’ａＡ（−）から分離′するために、エリ
スロ型偏左右異性体の対Ｉ’ａＡ（±）に対して、中等
度の圧の下でシリカカラム上のクロマトグラフィー的分
離を行なう。
次にこのようにして分離したエステル型の鎖像異性体Ｉ
’ａＡ（＋）とＩ’ａＡ（）を、たとえばＮａＯＨを用
いてけん化して、対応する鎖像異性体重ａＡ（＋）とＩ
ａＡ（）を得る。
エリスロ型の対ＩａＢ（±）の分離に関しては、ピリジ
ン中でα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル
酢酸のクロライドの助けによるエステル化で行なうこと
ができる。その反応は下記の通りである。
このエステル化に続いて中等度の圧力の下でシリカカラ
ム上のクロマトグラフィー的分離を行ない、それによっ
てスレオ型の偏左右異性体のラセミ性の対重“ａＢ（±
）を、一方はより極性の低いエステルの鎖像異性体Ｉ’
ａＢ（＋）と他方より極性の高い鎖像異性体エステルエ
″ａＢ（−）に分離する。
次にこのようにして分離したエステルの鎖像異性体を、
たとえばＮａＯＨを用いてけん化して、それぞれの鎖像
異性体ＩａＢ（＋）とＩａＢ（−）を得る。
鎖像異性体ＩａＡ（十）、ＩａＡ（）、ＩａＢ（＋）な
らびにＩａＢ（）のそれぞれの絶対配位は、無水α−フ
ェニル酪酸の部分動力学的分離（Ｗｅｉｄｍａｎｎ　Ｒ
，、５ｃｈｏｏｆｓ　Ａ、　Ｒ，、ならびにＨｏｒｅａ
ｕ、　Ａ、、　Ｃｏｍｐｔｅｓ−Ｒｅｎｄｕｓ　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、、　パリ、シリーズ■、１９８４．　Ｐ
、　３１９とその引用文献）にそれらを用いることによ
り決定していることを表明すべきであろう。かくして、 一鎖像異性体ＩａＡ（＋）は、絶対配位（Ｓ、Ｒ）を割
り当て得る。
一鎖像異性体ＩａＡ（）は、絶対配位（Ｒ，Ｓ）を割り
当て得る。
一鎖像異性体ＩａＢ（＋）は、絶対配位（Ｓ、Ｓ）を割
り当て得る。
一鎖像異性体ＩａＢ（）は、絶対配位（Ｒ，Ｒ）を割り
当て得る。
鎖像異性体ＩａＡ（＋）、ＩａＡ（）、ＩａＢ（＋）な
らびにＩａＢ（）の脱ベンジル化は、それぞれに構造式
（１）と特定の構造、 ｎ目 つまり鎖像異性体ＩｂＡ（＋）、ＩｂＡ（−）、ＩｂＢ
（＋）ならびにＩｂＢ（−）を産生ずる。
この脱ベンジル化は、より詳細には、望ましくはエタノ
ールの様な水酸基を有する有機溶媒の、有機溶媒中での
活性炭上パラジウムの様な水素化分解触媒の存在下での
水素化分解により達成できる。
それぞれの鎖像異性体ＩｂＡ（＋）、ＩｂＡ（−）。
ＩｂＢ（＋）ならびにＩｂＢ（−）のフェノール性水酸
基の選択的アルキル化は下記の式のアルキル化剤。
Ｒ”−Ｘ　　　　　　　　　　（■） ここにおいてＲ＃は下記を表わす、 −１個から６個の炭素原子を持つ直鎖あるいは分岐鎖の
アルキル基、あるいは、 一４個から７個の炭素原子を持つシクロアルキルアルキ
ル基であり、 そして又は塩素あるいは臭素の原子のような良好な残基
を示す、によって構造式（Ｉ）で特定の構造を有する鎖
像異性体を生ずる。
○ ここにおいてＲ′″は構造式（■）におけるものと同じ
意味を持ち、したがって鎖像異性体ＩｃＡ（＋）、Ｉｃ
Ａ（）、ＩｃＢ（’＋）ならびにＩｃＢ（）を生ずる。
この選択的アルキル化は、望ましくは有機溶媒、より詳
細にはアセトニトリル、ＤＭＦあるいはブタノン−２の
ような極性の溶媒中で、炭酸カリウムの様な無機塩基の
存在下に実施される。
以下の調製は発明を例証するために例として示すもので
ある。
笑旅災よ エポキシ−１，２−ブタノール−３（■）の４種の立体
異性体の混合物の合成（コード番号７９０２５５）。
２５０ｍＱのＣＨ３ＣＯ，２中８３．６ｇ（０，４８モ
ル）のメタクロロ過安息香酸の溶液を０℃に冷却して、
　１００ａ＋ｆｌのＣＨ２Ｃｌ２中３３．３ｇ（０，４
６モル）のブテン−３，４−オール−２の溶液を１滴づ
つ添加する。２０℃で２０時間攪拌して、部分的にゲル
化した反応塊を一１８℃にまで冷却して濾過する。Ｌｏ
ｇの固型Ｎ　ａ２　ＣＯ。
存在下に有機層を３０分間混和する。濾過後に極めて軽
い吸引下に蒸発して必要とした混合物に対応する３６ｇ
の淡黄色の油（収率８８％）、６５％のスレオ異性体と
３５％のエリスロ異性体からなる、を得た。
実施例２ 〔（クロロ−３−ベンジルオキシ）−４−フェニルアミ
ノコ−１−ブタンジオール−２，３（ｒＶ）の４種の立
体異性体の混合物の合成（コード番号３４０２４５）。
８５０ｍＱのイソプロパツール中に５０ｇ（０，２１モ
ル）の４−（クロロ−３′−ベンジルオキシ）アニリン
ならびに２１．６ｇ（０，２４モル）の実施例１で得た
混合物を含有する溶液をとり、６時間３０分にわたり環
流する。インプロパツールを溜去して、粗製の混合物を
シリカ上の通過クロマトグラフィー（溶出液ＣＨ，ＯＨ
ａ部に対してＣＨ２Ｃｌ２９７部）により精製する。生
成物は目的の物質に対応する３４ｇの白色固体（収率４
９％）からなり、融点は９５−９６℃であろう。
実施例３ （（クロ０−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル）−
３−（ヒドロキシ−１−エチル）−５−オキサゾリジノ
ン−２（ｌａ）の４種の立体異性体の混合物の合成。
６００ｍＮのトルエン中に３３．４ｇ（０，１０モル）
の実施例２において得た混合物を含有する溶液をとり、
アルゴン気流下に１５０ｍＱの溶媒を情夫する。次に第
１に１５ｇ（１５，５ｍＱ；０．１２７モル）の炭酸エ
チルを、第２に３．４ｍＱの無水エタノール中ＩＭのナ
トリウムエチラートを添加する。閉環反応が完了するま
で４時間３０分にわたって環流する。次に反応溶媒を濃
縮して３００ｍＱのメチルエチルケトン中にとる。２Ｎ
−ＨＣｌで洗浄してＮａＣΩで飽和させるや収量は予想
した生産物に対応する褐色の固体の３５ｇであろう。
１凰孤土 〔（クロロ−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル］−
５−（ヒドロキシ−１−エチル）−５４キサゾリジノン
−２（ｌａ）の立体異性体の２種のラセミ性の対（Ｉａ
Ａ（±）とＩａＢ（±）〕の分離。
実施例３のようにして合成した混合物を中等度の圧力の
下にクロマトグラフィー的に分離して（溶出液：３０部
のへブタンに対して７０部の酢酸エチル）、Ｓｉｎ、板
上の移動度が異なる２種。
の産物をそれにより分離する。より多く移動する（極性
がより低い）生成物−〔８８°Ｃで融解する１１．４ｇ
の白色固体〕−エリスロ型の相対的構造を有する偏左右
異性体のラセミ性の対［ＩａＡ（±）。
コード番号３００８６８）から成る；ならびに−より移
動の少ない（より極性の高い）生成物−［１１４，５℃
で融解する１８．７ｇの白色固体］−スレオ型の相対的
構造を有する偏左右異性体のラセミ性の対（ＩａＢ（±
）、コード番号３００８６９）から成る。
失胤涯旦 〔（クロロ−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル）−
３−（ヒドロキシ−１−エチル）−５−オキサゾリジノ
ン−２（ｌａ）のスレオ型の偏左右異性体のラセミ性の
対（ＩａＢ（±）、コード番号３００８６９）の分離。
９　ｇ　　（０，０３５モル）のα−メトキシ−α−ト
リフルオロ−メチルフェニル酢酸の塩化物［〔α〕２．
。＝−１３４＠６（Ｃ＝５に　ＣＣｌ　、）］と３３０
ｍのピリジンを入れたアルゴンを満たしたフラスコに、
０°Ｃにおいて、ＩＬ、２ｇ（０，０３２モル）の実施
例４において得た対■ａＢ（±）を敷部に分けて添加す
る。
２５ｍΩのピリジンの助けを借りて可溶化し、１．２ｇ
（０，０１４モル）の４−ジメチルアミノピリジンを添
加する。反応は室温で６０時間攪拌後に完了するであろ
う。５０ｍｆｌの水の上に注ぎ出して、エーテルで３回
抽出する。有機相を２Ｎ−ＨＣｌで３回、続いて飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ，溶液で洗浄して、Ｍｇ５Ｑ４上で乾燥し
て蒸発させる。
結果として得た粗混合物を中等度の圧力下にシリカカラ
ム上でクロマトグラフィー的に分離（溶出液：等部の酢
酸エチルとヘキサン）して、２種のＭＯ８ＨＩＲエステ
ルＩ’ａＢ（＋）とＩ″ａＢ（−）を油の型で分離する
ニ ーエステル鎖像異性体１”ａＢ　（＋）（Ｓｉ○２板上
でより多く移動）　　：　７．９ｇ：（α）２ｏ。＝２
５．３″′（Ｃ＝１．０；ＣＨ，（１２）； 一エステル鎖像異性体■″ａＢ　（−）（Ｓｉｎ２板上
でより少なく移動）ニア、６ｇ；［α〕２．。＝−７３
，７゜（Ｃ＝１．１；ＣＨ，ＣΩ２）。
５０＋＋ｌ１１のＣＨ，ＯＨ中に３．６ｇ　（０，００
５４モル）のエステル鎖像異性体Ｉ’ａＢ　（＋）を含
有する溶液を一１０℃に冷却して４　、８ｍｆｌの２Ｎ
−ＮａＯＨを添加する。２０℃で８時間にわたり攪拌し
てけん化を完了する。低温で濃縮した後に、反応溶媒を
１６０ｍΩのメチルエチルケトンと５０ｍｆｌの氷水の
混合物で希釈する。傾斜した後に有機相を飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発さ
せる。通過クロマトグラフィー（７８出液：３０部のヘ
キサンに対して７０部の酢酸エチル）により〔（クロロ
−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル）−３−（ヒド
ロキシ−１−エチル）−５−オキサシリジノン−２のス
レオ（＋）鎖像異性体（ＩａＢ（＋）；コード番号３０
０８７２）からなる２ｇ（収率９゜％）の白色固体（融
点９０°Ｃ）を回収するでうるう。
〔α〕甘せ＋３９．５°（Ｃ＝１．０３；ＣＩ（２Ｃｌ
２）　　；絶対配位：　　（Ｓ、Ｓ）。
エステル鎖像異性体Ｉ″ａＢ（−）の上述と同じ条件の
下でのけん化は、〔（クロロ−３−ベンジルオキシ）−
４−フェニル）−３−（ヒドロキシ−１−エチル）−５
−オキサゾリジノン−２のスレオ（−）鎖像異性体（Ｉ
ａＢ（−）；コード番号３００８７３）をもたらす。
融点：９０℃； ［α：ｌ甘＝せ−４１，５’　（Ｃ＝１．０１；ＣＨ２
Ｃｌ２）　　；絶対配位：　　（Ｒ，Ｒ）。
尖立鉱且 〔（クロロ−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル）−
３−（ヒドロキシ−１−エチル）−５−オキサゾリジノ
ン−２（ｌａ）のエステル鎖像異性体のラセミ性の対（
ＩａＡ（±）；コード番号３００８６８）の分離。
ｏ′Ｃに冷却した、５０ｍＱのピリジン中に４．２５ｇ
（０，０２３モル）のフェノヤシ−２−プロピオン酸の
塩化物【〔α〕２．。＝＋２６．３°（Ｃ＝１．Ｏ；Ｃ
Ｈ，Ｃｌ２）　］と００．６５ｇ０．０００５３モル）
の４−ジメチルアミノピリジンを含有した溶液に、３０
ｍＱのピリジンに溶解した６、１５ｇの実施例４におい
て得た対１ａＡ（±）を３０分にわたって添加する。２
０℃で１６時間にわたり攪拌してエステル化反応を完了
する。反応溶媒を実施例５のエステル化段階におけるも
のと同様にして処理する。中等度の圧力のクロマトグラ
フィー（溶出液：６０部のヘキサンに対して４０部の酢
酸エチル）で下記を回収するであろう。
一エステル鎖像異性体１　’　ａ　Ａ　（＋）　　（Ｓ
　ｉ　ＯＺ板上でより移動が少ない）　　：３．５１ｇ
；〔α〕甘せ＋３７．６°（Ｃ＝１．Ｏ；ＣＨ２ＣＬ）
；ならびに、 一エステル鎖像異性体Ｉ　’　ａ　Ａ　（−）　（’Ｓ
　ｉＯＺ板上でより移動が大きい）　：　３．６６Ｅ　
；〔α〕　甘＝−１４，２°　（Ｃ＝１．Ｏ；ＣＨ２Ｃ
ｌ２）　　。
実施例５におけると同じ操作条件の下２０℃で２時間に
わたるこれらエステル鎖像異性体の２Ｎ−ＮａＯＨ（１
，３当量）によろけん化、続く酢酸エチルを用いた古典
的な抽出は下記を分離するであろう。
−［（クロロ−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル）
−３−（ヒドロキシ−１−エチル）−５−オキサゾリジ
ノン−２のエリスロ（＋）！を像異性体（ＩａＡ（＋）
；コード番号３４０１７７）　：融点＝７８℃； 〔α〕甘せ　＋　１６．６°（Ｃ＝１．Ｏ；ＣＨ２Ｃ１
２２）　；絶対配位：　　（Ｓ、Ｒ）；ならびに −〔（クロロ−３−ベンジルオキシ）−４−フェニル）
−３−（ヒドロキシ−１〜エチル）−５−オキサゾリジ
ノン−２のエリスロ（−）鎖像異性体（ＩａＡ（−）；
コード番号３４０１７６〕：融点ニア８℃； 〔α〕２ｏ。＝−１６，２°（Ｃ＝１．０；ＣＨ２Ｃｌ
２）；絶対配位：　　（Ｒ，Ｓ）。
他の（Ｉ　ａ）化合物を得るために他の適切な試薬に対
して上述の実施例１から６のものと同じ操作を適用する
ことが可能であり、そのいくつかを表１に列記する。
叉笈鮭ヱ上 〔ヒドロキシ−４−フェニル）−３−（ヒドロキシ−１
−エチル）−５−オキサゾリジノン−２のスレオ（−）
鎖像異性体［ＩｂＢ　（−）；コード番号３４０３１５
］の合成。
３５０ｍ　Ｑの９５％エタノール中に懸濁゛した４ｇの
Ｐ　ｄ　／Ｃ（１０％）を入れた１リツトルのフラスコ
に、３９．３ｇ　（０，１２５モル）の実施例５のよう
にして合成した鎖像異性体（コード番号３００８７３）
を添加する。水素気流中で２時間にわたり激しく攪拌し
て水素化分解反応を完了する。濾過により触媒を回収し
てろ液を減圧下に蒸発させて淡黄色の結晶化するであろ
う油を得る。ペンタン中で１時間にわたり攪拌して、２
７ｇ（収率９７％）の標的物質に対応する白色固体を分
離する。
融点：１４９℃； 〔α〕２．。　＝−７３，２°　　（Ｃ＝　　１．０；
　　ＣＨ，ＯＨ）　　。
適切な試薬から上述と同様な工程により［ヒドロキシ−
４−フェニル］−５−（ヒドロキシ−１−エチル）−５
−オキサゾリジノン−２の他の鎖像異性体が合成され、
それらは表■に列記する。
叉嵐例」三− 〔（エチル−２−ブチルオキシ）−４−フェニル〕−５
−（ヒドロキシ−１−エチル）−５−オキサゾリジノン
−２のスレオ（−）鎖像異性体（Ｒ，Ｒ）（ＩｃＢ（−
）’；コード番号２００５２０）の合成。
冷却剤上においた２５ｍ　Ｑビーカーに、実施例７にお
いてと同様に合成した鎖像異性体の１ｇ（４，５ｍモル
）を入れ、１．５ｇ（９ｍモル）のブロモ−１−エチル
−２−ブタンと１０ｍ　ｆｌのＤＭＳＯ中１．８５ｇ（
１４ｍモル）のに２Ｃ○、を加える。アルキル化は、６
０℃で１６時間の攪拌の後に完了するであろう。
反応混合物を１５０ｍＱの氷水混液上に注ぐ＊　１００
ｍＱのエーテルで３回抽出し、有機抽出液を合せて飽和
ＮａＣｌ溶液で洗条する。そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し
、濾過して蒸発させる。通過クロマトグラフィー（溶出
液９８部のＣＨ３ＣＯ２と２部のＣＨ，ＯＨ）で目的生
成物に対応する無色の固体０．９ｇ（収量）を得る。
融点：６３℃、 〔α〕甘せ−４６．２°（Ｃ＝１；ＣＨ２ＣＬ）。
適切な試薬に対して実施例８と同し手法を適用すると、
他の（Ｉ　ｃ）化合物が得られるが、そのいくつかを表
■に列記する。
表Ｉ、■ならびに■において、「元素分析Ｊの見出しの
カラムにおける「ＣａρＪとｒＴｒノの省略形は、それ
ぞれ「計算値」と「実測値」を示す。
（以下余白） 本発明の化合物は実験動物において試験されており、薬
理活性、特にモノアミン酸化酵素、さらに詳細にはＢ型
モノアミン酸化酵素の阻害作用を有することが証明され
ている。
この活性は、ラットの脳からのＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂ
それぞれに対する試験管内阻害効果をそれにより評価で
きる。３７℃で２０分間の予備インキュベーションの有
無で実施する酵素試験に基いている。ＤＯ８ＴＥＲＴ、
Ｐ、らの報告した方法（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏ；、　１９８３．３５゜１６１−１６５
）を用いて確認されている。
表■は、１ｇの組織を１６ｍ　Ｑのリン酸緩衝液にＰＨ
７，４で採取した、雄のＳ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｗｌ
ｅｙラットの全脳組織の磨破液に対する記述したばかり
の方法の適用により、発明の化合物のいくつかについて
見出したＭＡＯのそれぞれＡならびにＢ型に対応する阻
害定数Ｋｔ（Ａ）とＫｉ（Ｂ　）を要約している。
表　　■ 傘２０分にわたる予備インキュベーションの後に測定し
て下記の式から算出する。
Ｋ　ｉ　＝Ｃ１５０／１＋　（Ｓ）　／　ＫＭ、ここで
。
〔Ｓ〕＝〔１４Ｃ〕セロトニンについて４８０μＭ。
ＫＭ＝１００μＭ ［Ｓ）＝　［”Ｃ）フェニルエチルアミンについて１２
μＭ。
ＫＭ＝６μＭ ＭＡＯのＡ型とＢ型の選択的基質。
表■から、本発明の化合物がＭＡＯに対して阻害作用を
有すること、より詳細には、絶対配位（Ｒ，Ｒ）を有す
る化合物がＢ型のＭＡＯに関して高度に選択的な阻害剤
であることがわかる。
さらに、ラットに対する亜急性１５日毒性試験は、本発
明の化合物が、経口投与が１体重Ｋｇあたり１０００ｍ
ｇもの高投与量で無害であることを示している。
上述から、本発明の化合物が治療的用途、とりわけてモ
ノアミン酸化酵素、より詳細にはＢ型モノアミン酸化酵
素の阻害的医薬品として、を有することがわかる。すな
わち、それらは、うつ病、ｐ　ａｒｌ＜１ｎｓｏｎ氏病
ならびに神経不全症、とりわけて老令に伴なうそれらの
治療に用いることができる。
本発明は、少なくとも本発明の化合物１種を耐容可能な
医薬用賦形剤と共に含有する医薬用組成物に及ぶ。該当
する化合物は、錠剤、被覆錠あるいはカプセルの形態で
、たとえば５０ｍｇ／日までの活性成分を１日投与量と
して、１回または２回を経口的に、３００＋ｎｇまでの
活性成分を含有する座剤の形での肛門内挿入で（１日あ
たり１個ないし２個）、あるいは３００＋ｎｇまでの活
性成分を含有する注射可能な溶液の形ですら（１日あた
り１回ないし２回の注射）投与されよう。
特許出願人　デララーンド　ソシエテ アノニム

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、各々が偏左右異性体のラセミ性の対にそして各々の
    対の各々の鏡像異性体に対応する下記の構造式の４種の
    立体異性体の混合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここにおいてＲは下記を表わす。 −ベンジルオキシ基； −１個または２個の置換ハロゲン原子を有するベンジル
    オキシ基； １個から４個の炭素原子を有するアルコキ シ基； あるいはトリフルオロメチル基； −ヒドロキシラジカル； −１個から６個の炭素原子を有する直鎖あるいは分岐鎖
    のアルコキシ基； あるいは −４個から７個の炭素原子を有する環状アルキルアルコ
    キシ基。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の混合物、対ならびに
    鏡像異性体であって、Ｒがパラ位にあり、ベンジルオキ
    シ基あるいは３−Ｆ；３−Ｃｌ；４−Ｆ；３−Ｆ、４−
    Ｃｌ；３−ＯＣＨ＿３；あるいは３−ＣＦ＿３で置換さ
    れたベンゾルオキシ基であるもの。 ３、特許請求の範囲第１項に記載の混合物であって、対
    ならびに鏡像異性体であって、Ｒがパラ−ヒドロキシ基
    を示すもの。 ４、特許請求の範囲第１項に記載の混合物、対ならびに
    鎖像異性体であって、Ｒがパラ位にあり、メトキシ、ブ
    トキシ、イソ−ペントキシ、エチル−２−ブトキシある
    いはシクロヘキシルメチルオキシ基をあらわすもの。 ５、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記
    載の鏡像異性体であってもスレオ型の相対配位を有する
    もの。 ６、特許請求の範囲第５項に記載の鏡像異性体であって
    、絶対配位（Ｒ、Ｒ）を有するもの。 ７、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記
    載の特定される混合物、対あるいは鏡像異性体から構成
    されることを特徴としている、モノアミン酸化酵素、よ
    り詳細にはそのＢ型のものに対する顕著な阻害作用を有
    する医薬品。 ８、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記
    載の特定される混合物、対あるいは鏡像異性体が耐用可
    能な医薬品用賦形剤を伴なって構成することを特徴とす
    る、モノアミン酸化酵素、より詳細にはそのＢ型のもの
    に対する阻害作用を有する医薬品組成物。 ９、下記の特定の構造を有する特許請求の範囲第１項に
    記載の構造式（ I ）の４種の立体異性体を合成するた
    めの工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ここにおいてＲ′は、水素原子、１個または２個のハロ
    ゲン原子、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、あるいはトリフルオロメチル基をあらわす；そこに
    おいては、下記の構造式の４種の立体異性体の混合物、
    ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ここにおいてＲ′は構造式（ I ａ）におけるそれと同
    じ意味を有する、をナトリウムエチラートの存在下の炭
    酸エチルによる処理による縮環の対象とすることに特徴
    がある。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の構造式（ I ）に
    対応して特許請求の範囲第９項において定義した特定な
    構造（ I ａ）を有するエリスロ型偏左右異性体のラセ
    ミ性の対ならびにスレオ型偏左右異性体のラセミ性の対
    を合成する工程であって、構造式（ I ）ならびに特許
    請求の範囲第９項において定義された特異的構造 （ I ａ）を有する４種の立体異性体の混合物が、エリ
    スロ型の偏左右異性体のラセミ性の対に対応するより極
    性の低い生成物［ I ａＡ（±）］ならびにスレオ型の
    偏左右異性体のラセミ性の対に対応するより極性の高い
    生成物［ I ａＢ（±）］に分離するように、中等度の
    圧力下のシリカカラム上のクロマトグラフィーの対象と
    されることを特徴とするもの。 １１、特許請求の範囲第１項の構造式（ I ）に対応し
    そして特許請求の範囲第９項において定義した特異的な
    構造（ I ａ）を有する、エリスロ（＋）鏡像異性体［
    I ａＡ（＋）］ならびにエリスロ（−）鏡像異性体［
    I ａＡ（−）］を合成する工程であって、以下を特徴
    とするもの：（１）下記の構造に対応するエリスロ型偏
    左右異性体のラセミ性の対は： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ′ａＡ（±）
    ］ ここにおいてＲ′は特許請求の範囲第９項 におけるものと同じ意味を有する、２種 の生成物に、それより極性の低いものは エステル鏡像異性体 I ′ａＡ（＋）からなり、一方よ
    り極性の高いものはエステル鏡像 異性体 I ′ａＡ（−）からなる、中等度の圧力下にシ
    リカカラム上でクロマトグラフ的 に分離される； （２）それからエステル鏡像異性体をけん化してエリス
    ロ（＋）鏡像異性体［ I ａＡ（＋）］をエリスロ（−
    ）鏡像異性体［ I ａＡ（−）］から分離する。 １２、特許請求の範囲第１項における構造式（ I ）に
    対応し、特許請求の範囲第９項において定義した特異的
    な構造（ I ａ）を有する、スレオ（＋）鏡像異性体［
    I ａＢ（＋）］とスレオ（−）鏡像異性体［ I ａＢ（
    −）］の合成のための工程であって、下記を特徴とする
    もの： （１）下記の構造に対応するスレオ型偏左右異性体のラ
    セミ性の対は： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ″ａＢ（±）
    ］ ここでＲ′は特許請求の範囲第９項におけ るものと同じ意味を有する、より極性の 低いものがエステル鏡像異性体 I ″ａＢ（＋）よりな
    り、そしてより極性の高いものが エステル鏡像異性体 I ″ａＢ（−）からなる２種の生
    成物に、中等度の圧力下にシリ カカラム上でクロマトグラフ的に分離さ れる； （２）そしてエステル鏡像異性体はけん化されて、スレ
    オ（＋）鏡像異性体［ I ａＢ（＋）］がスレオ（−）
    鏡像異性体［ I ａＢ（−）］から分離される。 １３、特許請求の範囲第１項の構造式（ I ）に対応し
    そして下記の特異的な構造を有する、エリスロ（＋）鏡
    像異性体、エリスロ（−）鏡像異性体、スレオ（＋）鏡
    像異性体ならびにスレオ（−）鏡像異性体を合成するた
    めの工程であって： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 特許請求の範囲第１項における構造式（ I ）に対応し
    そして特許請求の範囲第９項において定義された特異的
    な構造を有するエリスロ（＋）鏡像異性体、エリスロ（
    −）鏡像異性体、スレオ（＋）鏡像異性体ならびにスレ
    オ（−）鏡像異性体が脱ベンジル化されることを特徴と
    するもの。 １４、特許請求の範囲第１項の構造式（ I ）に対応し
    そして下記の特異的構造を有する： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ここにおいてＲ″は下記を表わす。 −１個から６個の炭素原子を有する直鎖あるいは分岐鎖
    のアルキル基；あるいは −４個から７個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
    キル基、 エリスロ（＋）鏡像異性体、エリスロ（−）鏡像異性体
    、スレオ（＋）鏡像異性体ならびにスレオ（−）鏡像異
    性体を合成する工程であって、特許請求の範囲第１項の
    構造式（ I ）に対応しそして特許請求の範囲第１３項
    において定義された特異的な構造（ I ｂ）を有するエ
    リスロ（＋）鏡像異性体、エリスロ（−）鏡像異性体、
    スレオ（＋）鏡像異性体ならびにスレオ（−）鏡像異性
    体がそれぞれ下記の構造式を有するアルキル化剤で処理
    されることを特徴とするもの：Ｒ″−Ｘ（VIII） ここにおいてＲ″は構造式（ I ｃ）におけるものと同
    じ意味を有する一方、Ｘは良好な残基を示し、したがっ
    て言及した鏡像異性体のフェノール性水酸基を選択的に
    アルキル化するものである。 １５、下記の構造式を有する４種の立体異性体の混合物
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ここにおいてＲ′は、水素原子、１個または２個のハロ
    ゲン原子、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、あるいはトリフルオロメチル基をあらわす。 １６、下記の構造式を有するエリスロ型偏左右異性体の
    ラセミ性の対： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ａＡ（±） ここにおいてＲ′は、水素原子、１個または２個のハロ
    ゲン原子、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、あるいはトリフルオロメチル基をあらわす、同様に
    言及する対を構成するエリスロ（＋）エステル鏡像異性
    体とエリスロ（−）エステル鏡像異性体。 １７、下記の構造式を有するスレオ偏左右異性体のラセ
    ミ性の対； ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ″ａＢ（±）
    ］ ここにおいてＲ′は、水素原子、１個または２個のハロ
    ゲン原子、１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、あるいはトリフルオロメチル基をあらわす、同様に
    言及する対を構成するスレオ（＋）エステル鏡像異性体
    とスレオ（−）エステル鏡像異性体。
JP62322628A 1986-12-19 1987-12-19 オキサゾリジノン−２の５−ヒドロキシエチル誘導体、それらの調製ならびに治療的使用 Pending JPS63165375A (ja)

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