JP2000506878A - ロイコトリエンアンタゴニスト作用を有するベンゾピラン誘導体 - Google Patents

ロイコトリエンアンタゴニスト作用を有するベンゾピラン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の新規ベンゾピラン誘導体に関する。式(I)においてAは酸素または硫黄原子あるいはメチレン基であり；B及びCは：ａ）Bが、UがO、SまたはN原子であり、Z-Yが二重結合または単結合によりリンクされている2個の炭素原子であり、Tが単結合、メチレン基またはカルボニル基であるベンゼン環融合複素環（ａ）であるとき、Cは-CONR7-、CSNR7-、-SO2NR7-、-CH20-、-CH=CH-であり；Bがフェニル基（ｂ）であるとき、Cは-SO2NR7-、-CH2O-、-CH=CH-であり；Dは5-テトラゾリルまたは-COOR8基であり、ここでR8は水素、(C1-C4)アルキルまたはフェニルアルキル基であり；ｍ及びｎは0から4の間の整数である。上述の化合物はロイコトリエン・アンタゴニスト活性を示し、抗炎症及び抗アレルギー薬剤として、或いは心血管性疾患の薬剤として役に立つものである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称：ロイコトリエンアンタゴニスト作用を有するベンゾピラン誘導体 本発明はロイコトリエンアンタゴニスト活性を持つ新規なベンゾピラン誘導体 、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、及びそれを含む薬学的組成物に関す る。本発明はまた新規ベンゾピラン誘導体の調製方法及びその治療的用途に関す る。技術的背景 大抵のエイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン及び関連化合物 が、細胞膜に含まれるリン脂質のグリセロールの２位水酸基を基本的にエステル 化するアラキドン酸(AA)と呼ばれる20個の炭素と４個の不飽和結合を持つ脂肪酸 から由来している事はよく知られている。AAはフォスフォリパーゼA2(PLA2)（エ イコサノイド及び関連リピドのCRCハンドブック、第II巻、A.L.Willis編集、CRS 出版社、Florida、1989年）というリパーゼの作用によりそれを含むリン脂質か ら放出される。放出された後、AAは哺乳類では主に２種の異なる経路即ち酵素系 により代謝される。シクロオキシゲネースにより、AAはプロスタグランジン及び トロンボキサンを生成する。その最も重要なものとしては炎症に直接含まれるPG E2及びTxA2がある（Higgsら、Annals of Clinical Research、16巻、287頁、198 4年）。リポキシゲナーゼによりAAはロイコトリエンを生産する。その最も重要 なものとしてはLTB4とペプチドロイコトリエンであるLTC4、LTD4及びLTE4がある 。これらのすべてが又炎症反応に含まれ、化学走性活性を示し、リソゾーム酵素 の分泌を刺激し、即時型過敏反応に於いて重要な役割を果たしている（Bailey＆ Casey、Ann．Rep．Med．Chem.、17巻、203頁、1982年）。ロイコトリエンLTB4は 強力な化学走性物質であり、白血球の浸潤とそれに続く脱顆粒を促進する（Salm onら、Prog.Drug Res.、37巻、９頁、1991年）。LTC4とLTD4が人の気管支に対し 強力な収縮作用を持ち（Dahlenら、Nature、288巻、484頁、1980年）、炎症と粘 液の生産により気道の閉塞を引き起こし（Maromら、Am．Rev.Resp.Dis.、126巻 、449頁、1982年）、この様に気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎等 の病理に含まれている事が広く示されて来た。ペプチド性ロイコトリエンも又血 管透過性の増加により引き起こされる血液の溢出を引き起こし（Campら、Br． J．Pharmacol.、80巻、497頁、1883年）、アトピー性湿疹や乾せんのような炎症 性疾患に関与している。他方、人の心血管系へのペプチド性ロイコトリエンの作 用もいくつか観察されて来た。これらは虚血性心疾患の病因に主として関与して いる。この関係は、冠状動脈がこれらのメディエーターを生産できるという事実 により確信された（Piomelliら、J．Clin．Res.、33巻、521A、1985年）。これ らの効果は、LTC4及びLTD4により引き起こされる心組織で観察される強い収縮と 共に、これらのメディエーターが、冠状動脈けい縮、心臓アナフィラキシー、大 脳浮腫及びエンドトキシンショックのような他の心血管障害に寄与している事を 示唆している。 上述に述べた事から、ロイコトリエンの放出を阻害するかまたはその効果に拮 抗する化合物によるロイコトリエンの生物活性の制御は、この様なメディエータ ーが関与する異なるアレルギー性、アナフィラキシー、炎症性及び血栓症状態の 予防、除去及び改良に対する新しい合理的なアプローチを提供することになる。 文献では、本発明の化合物に構造的に類似していると考えられ、さらにロイコ トリエンに阻害効果を示す幾つかの化合物が述べられて来た。Toda MらはN-[4- オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-4-（4-フェニルブ トキシ）ベンズアミド及びその誘導体（EP173,516）を強力なロイコトリエンア ンタゴニストとして報告した。 これらのすべての誘導体は、親油性基と酸基を含む炭素環との間の橋かけとし てその構造にアミドまたはチオアミド基を含む。それ故に、本発明に開示される 化合物は、他の親油性及び極性基の間の橋かけとしての他の官能基の他に、Toda らの特許の一般式内にその様な誘導体が含まれない場合に、同様にアミドを持つ ことができる。他方、本発明の誘導体は、その代謝的及び/または化学安定性の おかげで非常に高い経口生物学的利用能を持つという利点を示す。 他方、Huang F.C.等（US 4977162及びUS 5082849）は、4-オキソ-7-[[3-(2-キ ノリニルメトキシ)フェニル]メチロキシ]-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベン ゾピラン及びその誘導体を強いロイコトリエンアンタゴニストとして報告した。 上述の化合物のすべてが、クロマン複素環または酸基を持つ等価のものとキノリ ン含有親油性基との橋かけとしてエーテル、チオエーテル、スルフォキシド、ス ルフォン、アミド、ケトン、ビニレン、及びアミンを含むキノリン誘導体である 。従って、その様な化合物は、それらがその一般式内に、本発明の一般式及びク レームに決して存在しない複素環であるキノリンを含んでいるという点で本発明 の化合物とは異なっている。 しかしながら、高いロイコトリエンアンタゴニスト活性と良好な経口生物学的 利用能を獲得する事はこれまでの多くのアンタゴニストの未解決の問題である。 本発明は、上述のアンタゴニスト作用を示し、良好な経口吸収を示し、治療に有 効な一連の新規な化合物を提供するものである。発明の開示 本発明は一般式Iの新規なベンゾピラン誘導体を提供する、 ここで、 ‐Aは酸素または硫黄原子、またはメチレン基であり； ‐Bは ａ）ベンゼン環融合複素環であるか、 ここで、 −Uは酸素または硫黄原子、またはNR5基であり、R5は水素または（C1-C4）-ア ルキル、R5基はオプションとしてAを含む置換基により置換されている、但し前 述の置換基はベンゼン環融合複素環の1位に結合している； ‐Z及びYは単結合または二重結合により共に結合された2個の炭素原子を表す ； ‐Tは単結合、メチレン基またはカルボニル基である； さらにここで、 ‐Aを含む置換基は、ベンゼン環融合複素環の可能な1、2、3、または4位のい づれかひとつに結合している； ‐Cを含む置換基はベンゼン環融合複素環の6または7位に結合している； ｂ）フェニル基であり、 ここで、Cを含む置換基はフェニル基の3、4、または5位に結合していて； ‐Cは以下の2価の基である、 ａ）Bがベンゼン環融合複素環であるとき、-CONR7-、-CSNR7-、-SO2NR7-、-CH2 O-、-CH=CH-基、ここでR7は水素またはメチル； ｂ）Ｂがフェニル基であるとき、-SO2NR7-、-CH2O-、-CH=CH-基、 ここでR7は水素またはメチル； ‐Dは5-テトラゾリルまたは-COOR8基であり、ここでＲ8は水素、(C1-C4)-アル キルまたは10炭素原子よりも小さいフェニルアルキル基である； ‐R1、R2、R3、R4及びR6は独自に水素、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、-OCH3 または-OHであり； ‐ｍ及びｎは0から4の整数である。 本発明はまた、その治療用途と同様に新規ベンゾピラン誘導体の調製に対する 方法を提供する。 本発明はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物と薬学的に許容できる塩、及び特に式 Ｉａによって表される塩に関する； ここでM+はアルカリ金属カチオン（例えば、Na+、K+）または半分の量のアル カリ土類金属カチオン（例えば、1/2Ca2+、1/2Mg2+）、またはアミンまたはアン モニウム塩由来のカチオン（例えば、エタノールアンモニウム、ジエタノールア ンモニウム、トリエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチル アンモニウム）を表す。 式Iの化合物はその構造中1以上の不斉炭素を持つ事ができる。本発明はすべて の可能な立体異性体とその混合物を含む。 好ましい化合物としては、R1及びR2が水素、弗素または塩素であり、Dが5-テ トラゾリルまたはCOOR8基であるものである。ここでR8は水素、メチル、エチル またはベンジルである。 好ましい化合物はまたBがベンゼン環融合複素環であり、Cが-CONR7-または-CH =CH-基であるものである。 さらに好ましい化合物は、Bがフェニル基であり、Cが-CH=CH-、-CH2O-または- SO2NR7-基である、一般式Iのものである。 特に好ましいものとしては式Iの化合物であって、R3が水素またはメチル、Cが -CONR7-または-CH=CH-基、m及びnが1から2の整数、Bが、Ｙ−Zは二重結合により リンクした二つの炭素原子を表し、Tは単結合またはカルボニル基であり、UはNR5 基であるベンゼン環融合複素環であり、ここでR5は水素またはメチルまたはAを 含む置換基により置換することができ、ここでCを含む置換基はベンゼン環融合 複素環の6位に結合していて、Aを含む置換基はベンゼン環融合複素環の1または2 位に結合している。 また特に好ましいものとしては式Iの化合物であって、R3が水素、R4が水素、 弗素、塩素、メチルまたはメトキシド、Cが-CONR7-または-CH=CH-基、m及びnが1 から2の整数、Bが、Y-Zは単結合または二重結合によりリンクした二つの炭素原 子を表し、Tは単結合またはメチレン基であり、Uは酸素原子であるベンゼン環融 合複素環であり、Cを含む置換基はベンゼン環融合複素環の6位に結合し、Aを含 む置換基は上述の番号づけによればベンゼン環融合複素環の2位に結合している 。 また特に好ましいものとしては一般式Iの化合物であって、ここでCが-CH=CH- 基、-CH2O-または-SO2NR7-基であり、nが0、mが3から5の整数であり、Bが、A及 びCを含む置換基がフェニル基のそれぞれ相対的パラ位に結合しているフェニル 基である。 本発明の式Iの最も好ましい化合物としては、以下のものと； 8-［2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド］-4-オキソ-4H-1-ベン ゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(ベンジ ロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド； 8-［2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキサミド］-4-オキソ-4H-1-ベン ゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェ ニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド； 8-［2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキサミド］-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-（2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロ キシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド； 8-［2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド ］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-（3-フェ ニルプロピル）-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド； 8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボ キシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-（4'-フ ルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド； 8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［2-(3-フェニルブロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド ］-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［6−クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボ キシアミド］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8−イル]-1-（4-フ ェニルブチル）-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド； 8-［[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピ ラン-2-カルボン酸； 8-［[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ］-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル］-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル］-4-オキソ-2-(5- 1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5 - イル]エテン-1-イル］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5 -イル]エテン-1-イル］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン ； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4-オ キソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4-オ キソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イ ル］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］- 4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル］- 4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル ］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル］- 4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル ］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1 -イル］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イ ル］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； さらに、実施例に述べられるカルボン酸エステルが挙げられる。 本発明によれば、一般式Iの化合物は以下の方法のひとつにより得られる； ａ）一般式ＩにおいてDが-COOR8であるとき、R1、R2、A、B、C、m及びｎが上 述の意味を持つ一般式IIの出発化合物が、 市販のR9がハロゲンを除く残基R8である化合物IIIと、 ナトリウム メトキサイドまたはエトキサイドのような金属アルコキシドの存在 下、対応する塩基の複合アルコール、エチルエーテル、テトラヒドロフランまた はその混合物のような好適な有機溶媒中、50℃から85℃の領域の温度で3から18 時間の間反応させられる。得られた化合物IVは、 エタノール、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物の様な適当な溶 媒中、濃塩酸または希塩酸を用い、25℃からその溶媒が還流する温度で1から24 時間の間処理され、DがCOOR8である式Iの化合物と一致する化合物Vが得られ、D が式Iで COOHであるときは、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような 好適な有機溶媒の水溶液中0℃からその溶媒の還流する温度で30分から18時間の 間、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような好適な塩 基で処理するアルカリ加水分解によりR9基が除去され式Iの化合物に変換される 。 ｂ）一般式IでDが5-テトラゾリル基であるとき、R1、R2、A、B、C、m及びnが 上述の意味を持つ式VIの出発化合物が、塩化アンモニウムまたはピリジン・塩酸 塩のような緩和な酸の存在下N,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中 25℃から溶媒が還流する温度で1から24時間の間アジ化ナトリウムと反応させら れ、Dが5-テトラゾリル基である式Iの化合物と一致する化合物VIIが得られる。 c）Cが-CO-NR7-である一般式Iの化合物を調製するための別の方法では、R1、A 、B、m及びnが上述の意味を持つ式出発化合物VIIIが化合物IXと反応させられる 。 ここでR2とR7は上述の意味を持ち、Eは式IのD基に等価であるか、或いはまた 式IのDがCOOHであるとき、Eは好適なカルボキシ保護基、例えばメチル、エチル またはベンジルエステルを含む。 VIIIとIXとの反応は、化合物VIIIの酸クロライドを過剰の塩化オキサリルと50 ℃から80℃の温度で30分から1.5時間の間反応させることにより予め調製し、そ の後それと化合物IXをトリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンまたはピリ ジンのような塩基の存在下クロロフォルム、メチレンクロリドまたはN、N-ジメ チルフォルムアミドのような好適な非プロトン性溶媒中0℃から40℃の温度で3か ら24時間の間反応させる事により実施される。得られた式Xの化合物はCが-CONR7 -である式Iの化合物と一致するか、或いはまた、化合物Vから出発してD=COOHで ある式Iの化合物の調製に対し記述されたようなアルカリ加水分解により除去で きるEが例えばメチルまたはエチルエステルであるときEに存在するCOOH-保護基 を除去することによりCが-CONR7-である式Iの化合物に転換される。 ｄ）Cが-CH2O-である一般式Iの化合物の調製に対する方法では、R1、A、B、m 及びnが上述の意味を持ち、Xが塩素または臭素原子、またはアルキルまたは アリルスルフォン酸基である式XIの出発化合物が、R2及びEが上述の意味を持 つ化合物XIIとエタノール、メタノールまたはN,N-ジメチルフォルムアミドのよ うな好適な溶媒中金属水酸化物、金属アルコキシドまたは金属炭酸化物の存在下 25℃から80℃の温度で5から48時間の間反応させられる。 得られた式XIIIの化合物はCが-CH2O-である式Iの化合物と一致するか、或いは また、化合物Vから出発してD=COOHである式Iの化合物の調製に対し記述されたよ うなアルカリ加水分解により除去できるEが例えばメチルまたはエチルエステル であるときEに存在するCOOH-保護基を除去することによりCが-CH2O-である式Iの 化合物に変換される。 ｅ）Cが-SO2NR7-でありAが酸素または硫黄である一般式Ｉの化合物の調製方法 で、 R2、R7、B、E及びnが上述の意味を持ち、Aが酸素または硫黄原子である出発化 合物XIVはR1、X及びmが上述の意味を持つ化合物XVと反応させられる。 XIVとXVの反応は、XIVの塩を、金属水素化物、金属アルコキシド、金属水酸化 物、または金属炭酸化物のようなアルコールまたはチオールのpKaに好適な塩基 とN,N'-ジメチルフォルムアミドまたはテトラヒドロフランのような好適な溶媒 中25℃から80℃の温度で2から18時間の間反応させる事により予め調製して実施 される。得られた化合物XVIはCが-SO2NR7-でありAが酸素または硫黄である式Iの 化合物と一致するか、或いはまた、化合物Vから出発してD=COOHである式Iの化合 物の調製に対し記述されたようなアルカリ加水分解により除去できるEが例えば メチルまたはエチルエステルであるときEに存在するCOOH-保護基を除去すること によりCが-SO2NR7-であり、Aが酸素または硫黄である式Iの化合物に転換される 。 ｆ）Cが-CSNR7-である一般式Iの化合物は、Aが-CONR7-である式Iの化合物から 出発し、文献記載の条件下(Clausen K.ら、Tetrahedron、1981年、37巻、3635頁 )Lawessonの試薬で処理することにより得られる。 一般式Ｉａの特殊な塩が望まれるときは、化合物Ｉは通常の化学的方法により この目的にふさわしい塩基またはイオン交換体を用いて処理されることができる 。このようにして、例えば、化合物Ｉは、水−メタノールまたはエタノールの混 合物のような適当な溶媒中15分から2時間の間25℃からその溶媒が還流する範囲 の温度で水酸化ナトリウムまたはトリス(ハイドロキシメチル)メチルアミンによ り処理することができる。 式ＶＩの出発化合物はスキーム1に示される方法により式Ｖの化合物から出発 して得られる。 このスキームで、化合物ＶＩは例えばオキシ塩化リンによりＮ，Ｎ-ジメチル フォルムアミドのような溶媒中0℃から50℃の間の温度で3から24時間の間のカル ボキシアミドXVIIの脱水素により得る事ができる（ステップ２）。カルボキシア ミドXVIIはエステルVのアミノリシス、例えばメタノール、エタノール、テトラ ヒドロフランまたはその混合物のような適当な溶媒中−30℃から25℃の範囲の温 度で、15分から24時間の間気体アンモニアと処理することにより得る事ができる (ステップ１)。 式IIa、即ちCが-CO-NR7-である一般式IIの出発化合物は、化合物VIIIをR2とR7 が上述の意味を持つ化合物XVIIIと反応させ、続いて化合物VIIIとIXから出発す る化合物Xの調製に記述されているのと同じ方法に従い得る事ができる。 式IIb、即ちCが-CH=CH-である一般式IIの出発化合物は、例えば、スキーム2に 示される方法により得る事ができる。 このスキームにおいて、出発化合物XXは、例えば、ブチルリチウム、ナトリウ ムアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適当な塩基の存 在下テトラヒドロフランまたはエチルエーテルのような不活性溶媒中0℃から25 ℃の範囲の温度で45分から36時間の間、化合物XIXと市販のメチルフォスフォニ ウム塩との間のwittig反応により得ることが出来る(ステップ３)。 化合物IIｂは、パラジウム(0)複合体により触媒されるオレフィンの挿入反応 に対する一般的条件下化合物XXと化合物XXIとの反応により得る事ができる（Hec k反応）。即ち、化合物XXとXXIの間の反応は、パラジウム(II)酢酸とトリエチル アミンの存在下アセトニトリルのような適当な溶媒中溶媒が還流する温度で10か ら48時間の間実施される（ステップ４）。 式VIIIa、即ちBが、R3、R4、Y-Z及びＴが上述の意味を持ち、Uが酸素または硫 黄原子であり、COOH基がU原子にパラ位でベンゼン環に縮合しているベンゼン環 融合複素環： である一般式VIIIの出発化合物が、例えば、R3、R4、Y-Z、T及びｎが上述の意味 を持ち、Gが水素、塩素、臭素原子またはR9が上述の基を表すCOOR9基である化合 物XXIIから出発し、スキーム3に示されるいずれかひとつの合成方法に従って得 られることができる。 このスキームでは、R1、R3、R4、T、Y-Z、G、m及びｎが上述に規定された基と 値を表し、Uが酸素または硫黄であり、Aが酸素の化合物XXVが、例えば、化合物X XIIを水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基の作用にさらし、続 いてそれを、市販されているか或いは類似の化学方法により容易に得られ、R1が 上述の基であり、Aが酸素のときMが臭素または塩素原子或いはアルキルまたはア リールスルフォン酸基である化合物XXIVとベンゼン、N,N-ジメチルフォルムアミ ドまたはテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中0℃及び25℃の範囲の温 度で3から24時間の間反応させる事により得られる（ステップ６）。 Aが硫黄である化合物XXVは、例えば、R3、R4、G及びｎが上述の意味を持ち、T fOがトリフロオロメタンスルフXOン酸基を表す化合物XXIIIと、MがSH基（チオー ル）であり、市販されているか或いは類似の化学反応により容易に得られる化合 物XXIVとを水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイドまたはナトリウムエトキサ イドの様な塩基の存在下エタノール、メタノール、ジメチルスルフオキシドまた はＮ,Ｎ-ジメチルフォルムアミドのような適当な溶媒中0℃から−25℃の範囲の 温度で4から24時間の間反応させることにより得られる（ステップ７）。 Aがメチレン基である化合物XXVは、R3、R4、G及びｎが上述の意味を持つ化合 物XXIIIと、MがMgBr基である化合物XXIVとを触媒量の銅（Ｉ）塩の存在下エチル エーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中0℃から溶媒が還流す る間の温度で2から24時間の間反応させる事により得られる（ステップ７）。Mが MgBrである化合物XXIVは、市販の臭化物及びマグネシウムから出発し、Grignard 試薬の調製に対し確立された方法に従って得られる。 化合物XXIIIは、化合物XXIIから出発し、メチレンクロライド中ピリジンまた はトリエチルアミンの存在下-10℃及び25℃の間の温度で4から24時間の間トリフ ルオロメタンスルフォン酸無水物との反応により得られる（ステップ５）。 化合物VIIIaは、ＧがCOOR9基である化合物XXVから出発し（ステップ８）、化 合物Ｖから出発し、D=COOHである化合物Ｉの調製に対し述べられているようなア ルカリ加水分解により得る事ができる。 化合物VIIIaは、Gが水素である化合物XXVから出発し、それをVilsmeier-Haack 反応の条件にかけ、続いて得られたアルデヒドXXVIを例えばJones試薬により対 応するカルボン酸に酸化することにより得られる。化合物XXVIはこの様に化合物 XXVとオキシ塩化リンとをN,N-ジメチルフォルムアミドまたはN-メチルフォルム アニリド中25℃から100℃の温度で1から24時間の間反応させることにより得られ る（ステップ９）。化合物XXVIを硫酸と水の存在下アセトンの様な適当な溶媒中 0℃から25℃の温度で4から24時間の間三酸化クロムと処理すると化合物VIIIaが 得られる（ステップ10）。 化合物VIIIaは、Gが塩素または臭素である化合物XXVから出発しRosenmund-von Braun反応の条件下ハロゲンをニトリル基で置換し、続いてニトリル基をカルボ ン酸に加水分解する事により得られる。それに関し、化合物XXVIIは、Gが塩素ま たは臭素原子である化合物XXVとN-メチルピロリドンの様な適当な高沸点溶媒中1 50℃から230℃の範囲の温度で2から18時間の間シアン化銅（Ｉ）とを反応させる 事により得られる（ステップ11）。或いは、Aが酸素である化合物XXVIIは、ステ ップ6とステップ11が実施される順番を逆転して得られる。最終的には、化合物V IIIaは化合物XXVIIから出発し水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下 エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンの様な好適な溶媒中25℃から 溶媒の還流する温度範囲で2から24時間の間アルカリ加水分解する事により得る 事ができる（ステップ12）。 式VIIIb、即ちBが、R3、R4、Y-Z及びTが上述の意味を持ち、Uが酸素また は硫黄原子であり、COOH基がその環の7位に結合しているベンゼン環融合複素環 である一般式VIIIの出発化合物が、Gが塩素または臭素原子である化合物XXVIIIから出発し、ステップ11及び12により化合物XXVから出発し化合物VIIIaの調製に 対し記述されたのと同じ合成方法に従い得る事ができる。 式XXVIIIの化合物は、R3、R4、T、Y-Z及びｎが上述の意味を持ち、Uが酸素ま たは硫黄であり、Gが塩素または臭素原子である化合物XXIXから出発し、化合物X XIIから出発し化合物XXVの調製に対し上述された合成方法のひとつにより得る事 ができる。 式VIIIc、即ちBが、UがAを含む置換基でN-置換された窒素原子であり、Tが単 結合であり、Y-ZがCH=CHであり、R1、R3、R4、A、ｍ及びｎが上述の意味を持ち 、R3が複素環の3位の（C1-C4）-アルキルであるベンゼン環融合複素環 である一般式VIIIの出発化合物が、例えばスキーム4に示される合成ルートに従 い得る事ができる。 このルートでは、化合物XXXIが確立された合成方法に従い市販の化合物XXXの エステル化により得る事ができる（ステップ13）。化合物XXXIから出発し、化合 物XXXIIが、Vilsmeier-Haack反応に対し通常記載される条件下フォルミル化によ り得る事ができる（ステップ14）。 化合物XXXIVは化合物XXXIIを、市販されているか或いは類似の化学変換により 容易に得られ、Qが塩素または臭素原子或いはアルキルまたはアリールスルフォ ン酸基のような良好な脱離基である化合物XXXIIIによりカリウム-ブトキシドの ような好適な塩基の存在下N,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中25 ℃から100℃の範囲の温度で2から24時間の間N-アルキル化する事により得る事が できる(ステップ15)。 R3がメチルである化合物XXXVは、化合物XXXIVのフォルミル基の還元により得 られる(ステップ16)。上述の変換は、例えば沃化亜鉛の存在下好適な溶媒中25℃ から90℃の間の温度で1から18時間の問ナトリウムシアノボロハイドライドによ り実施できる。R3がメチル基と異なる(C1-C4)-アルキル基である化合物XXXVは、 好適なフォスフォニウム塩とのwittig反応と、それに続き得られたオレフィンを パラジウム触媒の存在下適当な溶媒中水素環境下で水素化分解により還元するこ とにより得る事ができる（ステップ16）。 化合物VIIIcは化合物XXXVから出発し（ステップ17）、化合物Vから出発するD= COOHである化合物Iの調製に対し記述されているようなアルカリ加水分解により 得る事ができる。 式VIIId、即ちBが、UがNR5基であり、Tがカルボニル基であり、Y-ZがCH=CH基 であり、R3が水素であり、R5が（C1-C4）−アルキルであり、R1、R2、X、m及び ｎが上述の基と値を表すベンゼン環融合複素環である一般式VIIIの 出発化合物が、例えばスキーム５に示される合成ルートに従い得る事ができる。 この合成ルートでは、化合物XXXVIが、市販のMeldrum酸と硫化炭素との反応と その後の文献記載の方法による沃化メチルを用いたメチル化により得る事ができ る。化合物XXXVIIIは、化合物XXXVIと、有機マグネシウム化合物の調製に対し確 立された方法に従い対応する臭化物から出発して得られるGrignard試薬XXXVIIと を、化合物XXIIIから出発してA＝CH2である化合物XXVの調製に対し記述されてい る方法により反応して得られる(ステップ18)。化合物XXXVIIIと化合物XXXIXとの 反応により4-キノロンXLが得られる（ステップ19）。化合物XLIは、水素化ナト リウムまたは水素化カリウムのような好適な塩基の存在下N,N-ジメチルフォルム アミドまたはベンゼンのような好適な溶媒中0℃から100℃の間の温度で4から24 時間の間化合物XLのN-アルキル化により得られる（ステップ20）。上述の方法、 例えば化合物Vから出発してD=COOHである化合物Iの調製方法による化合物XLIの アルカリ加水分解により、化合物VIIIdが得られる（ステップ21）。 式VIIIe、即ちＢがR6基により開いている位置の何れかで置換されているフェ ニル 基である一般式VIIIの出発化合物が、市販されているかまたは類似の化学的方法 により得る事ができ、R6とｎが上述の意味を持ち、KがGまたはフォルミル基（K= CHO） である化合物XLIIから出発して、化合物XXIIから出発する化合物VIIIaの調製に 対し使用される合成方法のひとつに従い調製されることができる。 特に、ｎが0のとき、化合物VIIIeは2段階の方法に従い調製されることができ る。最初のステップは、n=0、K=COOR9であり、市販されているかまたは類似の化 学方法から出発して容易に得られる化合物XLIIと、MがOHである化合物XXIVとをM itsunobu反応の一般的条件下で反応させること、即ち化合物XLII（n=0）と化合 物XXIV（M=OH）とをジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルフォスフ ィンの存在下テトラヒドロフランのような好適な溶媒中室温で24から72時間の間 反応させることを含む。或いは、Mitsunobu反応はWilliamson O−アルキル化反 応により置き換える事ができ、ｎ=OでK=COOR9の化合物XLIIを金属水酸化物また は金属炭酸塩の様な塩基と反応させ、その後それと、Mが塩素または臭素原子或 いはアルキルまたはアリールスルフォン酸基である化合物XXIVとをN,N-ジメチル フォルムアミドのような好適な有機溶媒中0℃から100℃の間の温度で2から24時 間の間反応させられる。第2番めのステップでは、化合物Ｖから出発しD=COOHで ある化合物Ｉの調製に対し記述されている方法に従い、化合物VIIIeが前段階で 得られたエステルの加水分解により得られる。出発化合物XI及びXIXは、例えば スキーム6に示される合成方法に従い得ることができる。 このルートでは、化合物XLIIIが、例えばリチウムアルミニウムハイドライド またはボランによりエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶 媒中25℃から溶媒が還流する範囲の温度で2から24時間の間化合物VIIIを還元す ることにより調製することができる（ステップ22）。Xがアルキルまたはアリー ルスルフオン酸基である化合物XIは、化合物XLIIIから出発してアルキルまたは アリールスルフオン酸クロライド、例えばメシルまたはトシルクロライドと、溶 媒としてピリジンを用いるか或いはクロロフォルムまたはジクロロメタンのよう な適当な溶媒中トリエチルアミンの存在下-20℃及び25℃の間の温度で8から24時 間の間反応させることにより得られる（ステップ23）。化合物XIXは化合物XLIII を、文献に広く記述されている化学的方法に従い酸化する事により、例えばピリ ジニウムクロロクロメートまたは二酸化マンガンとジクロロメタンのような不活 性な溶媒中室温で2時間から24時間の間反応させることにより得る事ができる(ス テップ24)。或いは、Aが酸素である化合物XIXは、K=CHO（フォルミル）である化 合物XLIIと化合物XXIVとを、化合物XLIIと化合物XXIVとから出発する化合物VIII eの調製に対し記述されている方法のひとつに従い反応させることにより得る事 ができる。 式XLVII、即ちEがCOOR9である一般式XIVの出発化合物がスキーム7で表される 合成方法に従い調製されることができる。 このルートでは、Bとｎが上述の意味を持ち、Aが酸素または硫黄原子であり、 R10が好適な水酸基またはチオール保護基であり、例えばBがフェニル基でｎ=０ のときR10はメチル基であることができる化合物XLIVが、化合物XLVを得るために 化合物XVIIIと（ステップ25）、化合物VIIIとXVIIIとから出発する化合物IIaの 調製に対し記述された条件下で反応させられる。化合物XLVIは、化合物XLVと化 合物IIIとを反応させ、続いて化合物IIから出発する化合物Vの調製に対し上述さ れた方法による塩酸処理により得る事ができる（ステップ26）。化合物XLVI（ス テップ27）中の保護基R10の開裂は化合物XLVIIを与える。Bがフェニル基、ｎ=0 及びR10がメチル基であるとき、上述の変換はジクロロメタンまたはエチルエー テルの様な溶媒中−40℃から室温までの範囲の温度で4から24時間の間三臭化ホ ウ素と処理することにより実施される。 出発化合物XLIVは、市販品が入手できないとき、市販の化合物から出発して類 似の化学方法により得る事ができる。例えば、クロロスルフォニル基は対応する ジアゾニウム塩を二酸化硫黄ガスと処理する文献記載の方法により得る事ができ る（CornishE.J.ら、J．Pharm.Pharmac.1966年、18巻、65頁）。ジアゾニウム塩 は対応する芳香族アミンから出発して得ることができる。この芳香族アミンは、 市販品が入手できないとき対応するカルボン酸から出発して文献記載の方法によ るアシルアジドのCurtius転移により調製される（Campiani G.ら、J．Org.Chem. 、1993年、58巻、7665頁）。 出発化合物XXIIa、即ちT=CH2、Y-Z=CH2CH2、U=酸素、G=水素及びn=1である一 般式XXIIの出発化合物は、市販の2-ハイドロキシアセトフェノンから出発して文 献記載の合成方法により得る事ができる。この様に、ジヒドロベンゾピラン環 の2位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIaは、例えばAugstein J.ら（J. Med Chem.、1968年、11巻、844頁及びUrban F．J.ら（J．Heterocyclic Chem. 1991年、29巻、431頁）により記載されている方法により調製されることができ る。 ジヒドロベンゾピラン環の3位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIaは、 例えばOkumura K.ら（Chem．Pharm．Bull.、1974年、22巻、331頁）により記載 されている方法により調製されることができる。ジヒドロベンゾピラン環の4位 にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIaは、例えばSolladie G.ら（Synthesi s、1991年、569頁）により記載されている方法により調製される事ができる。 式XXIIb、即ちT=単結合、Y-Z=CH2CH2、G=COOR9、U=0、 n=1でジヒドロベンゾフラン環の2位にハイドロキシメチル基を持つ一般式XXIIの 出発化合物は、文献記載の方法に従い（Eggler J.F.ら、US4703052）、好適の市 販の4-ハイドロキシ安息香酸エステルから出発して得る事ができる。 式XXIIc、即ちT=単結合、Y-Z=CH2CH2、G=BrまたはCl、U=0、n=1であり、ジヒ ドロベンゾフラン環の3位にハイドロキシメチル基を持つ一般式XXIIの出発化合 物は、化合物XLVIIIを水素化ホウ素ナトリウムのような好適の水素化金属とメタ ノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中触媒量の水の存在 下20℃から溶媒が還流する温度の範囲で3から24時間の間（ステップ28）反応さ せる事により得る事ができる。 化合物XLVIIIは文献記載の方法に従い調製されることができる（Boyle E.A.ら 、J.Med.Chem.、1986年、29巻、894頁）。 式XXIId、即ちT=単結合、Y-Z=CH=CH、G=BrまたはCl、U=0、n=1である一般式XX IIの出発化合物は、文献記載の方法か或いは文献記載の化合物の類似の変換によ り得る事ができる。 その際、ベンゾフラン環の2位にハイドロキシメチル基を持つ化合物XXIIdは、 例えばfDann O.らにより記述されている方法により得る事ができる（Liebigs An n.Chem.、1982年、1836頁）。ベンゾフラン環の3位にハイドロキシメチル基を持 つ化合物XXIIｄは、文献記載の方法により得る事ができる好適なベンゾフラン-3 -カルボン酸エステルの還元により、ステップ28に記述されている条件に従い得 る事ができる（Mustafa A.、Chem．Heterocycl．Comp.、Weissberger−Taylor編 集、John Wiley&Sons社、N.Y.、1974年、29巻、114−117頁）。 出発化合物XXIXは、市販されているかまたは類似の合成方法により容易に入手 できる化合物から出発して化合物XXIIの調製に対し記述されている方法のひとつ により得ることができる。 R7が水素である出発化合物IXは、例えばスキーム８に表される合成方法により 調製されることができる。 文献記載（JP03095144、1991年）の合成方法に従い容易に入手でき、R2が上述 の基を表し、Wが臭素または塩素原子であることができる化合物XLIXから出発し て、化合物Lが、化合物III（ステップ29）と、化合物IIとIIIから出発して化合 物Vの調製に対し記載されている条件下、反応する事により調製される事ができ る。例えば、ギ酸を用いて、触媒量の10％のパラジウム−チャーコールの存在下 、N,N-ジメチルフォルムアミドのような好適な溶媒中100℃から溶媒が還流する 範囲の温度で2から8時間の間、化合物Lを脱ハロゲン化することにより、化合物L Iが得られることができる（ステップ30）。例えば、触媒量の5％のパラジウム− チャーコールの存在下大気圧室温でメタノール、エタノール、またはメタノール とクロロフォルムの混合物の様な好適な溶媒中1から8時間の間水素添加する事に よって、化合物LIのニトロ基を還元すると、E=COOR9の化合物IXが得られる（ス テップ31）。化合物LIからテトラゾール化合物LIVへの変換には、化合物Vから出 発して化合物VIIを調製するために上述された方法と同じ3段階の工程（32、33及 び34）が含まれる。Eが5-テトラゾリル基である化合物IXは、化合物LIから出発 してD=COOR9の化合物IXの調製に対し上述された条件下、化合物LIVの水素添加に より得る事ができる。 R7が水素である出発化合物XVIIIは文献記述の方法により得られる（JP 030951 44、1991年）。 出発化合物XXIは、R7が水素である化合物XVIIIから出発して、最初に亜硝酸ナ トリウムと、濃硫酸と水の混合物中-10℃から10℃の範囲の温度で20分から2時間 の間反応させ、次に上述の反応混合物を銅粉末の存在下75℃で2時間沃化カリで 処理することにより得られる。 R7がメチル基である化合物IXとXVIIIは、R7が水素である対応する化合物から 出発して、文献記載の一級アミンのモノアルキル化に対する類似の化学方法によ り得ることができる(Johnstone R.A.W．ら、J．Chem．Soc.C、N1969年、2223頁 ）。 出発化合物XIIは文献に記載の方法により調製されることができる（Huan F.C. ら、J．Med．Chem．1991年、34巻、1704頁）。 本発明の化合物はロイコトリエンの作用に対し顕著なアンタゴニスト活性を示 し、経口で良好な生物利用能を示す。従ってこれらの化合物は、上述のメディエ ーターが関与している疾患の治療に有用である、抗炎症及び抗アレルギー活性を 持つ。上述の化合物は、それ故にアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性 結膜炎のような過敏症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、腱炎、滑液包炎、乾せん 及び関連の炎症の様な種々の炎症病態の予防と治療に対して人に使用することが できる。 本発明の化合物はまた、心虚血、心筋梗塞、冠状動脈けい縮、心臓アナフィラ キシー、脳浮腫及びエンドトキシンショックのような心血管系の病気の治療に使 用してもよい。 ねらいの治療的用途に対し、本発明の化合物は、Remingtonの薬科学ハンドブ ック（Mack出版社、N.Y．USA）に記述されているような従来の技術と方法を用い 、好適の薬学的組成物に製剤化される。前述の製剤の例としては、単位投与当た り１から1000mgの活性物質を含むカプセル、タブレット、シロップ等が挙げられ る。 以下の実施例は本発明の化合物の調製を例証する。実施例1：8−[2−(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキ ソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 1A 4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル エタノール中(21.9ml)中2.68Ｍのナトリウムエトキサイド溶液が、乾燥エチル エーテル(20ml)と無水エタノール(20ml)との混合液中の2-ヒドロキシアセトフェ ノン（1.76ml、14.7mmol）とシュウ酸ジエチル（3.98ml、29.4mmol）との溶液に ゆっくり添加された。混合物を還流下3時間かき混ぜた。その後、エチルエーテ ル(40ml)で希釈し、1M塩酸(25ml)を加え、エチルエーテル(3ｘ40ml)で抽出した 。合わせたエチルエーテル層を乾燥し、溶媒を減圧下エバポレーションにより除 去した。得られた残留物を無水エタノール(60ml)に溶解し、0.380mlの濃塩酸を 添加した。得られた混合物を75℃で1時間かき混ぜた。その後、50mlの水をその 混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。有機相を飽和重曹水、続いて飽 和食塩水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧下留去して粗物質を得た。ついでこれを エチルエーテルから結晶化して精製し、2.660gの表題の生成物を得た(収率83％) 。 IB エチル２−クロマンカルボキン酸エチル 4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキン酸エチル（2.0g、9.17mmol）のメ タノール（6ml)−クロロフォルム（25ml）一氷酢酸（20ml）混合溶液に、10％パ ラジウム−チャーコールを添加し、混合液を大気圧室温下24時間水素気流下かき 混ぜた。その後、触媒をろ去し、ろ液を留去した。残留物をエチルエーテルに溶 解し、５％重曹水、続いて飽和食塩水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧下留去して 、1.575gの表題の生成物を得た(収率84％)。 1C 2 −クロマンメタノール 2-クロマンカルボン酸エチル（1.575g、7.68mmol）のテトラヒドロフラン(75m l)−水(2ml)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.686g、18.2mmol）を少し づつ添加した。混合物を室温48時間かき混ぜた。その後、混合物を−10℃に冷却 し、アセトン（47ml）を加えて室温で0.5時間かき混ぜた。次に、水（100ml）を 加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減 圧下留去し、1.218gの表題の生成物を得た(収率97％)。 1D 2-( ベンジロキシメチル)クロマン 60％水素化ナトリウムの鉱物油分散（0.711g、17.8mmol、予め乾燥石油エーテ ルで洗浄されている）の乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(30ml)のサスペンジョ ンに不活性気体気流下N,N−ジメチルフォルムアミド(15ml)に溶解した2-クロマ ンメタノール（1.218g、7.43mmol）を添加し、混合物を室温で1時間かき混ぜた 。その後、ベンジルブロミド(2.12ml、17.8mmol)のN,N−ジメチルフォルムアミ ド(20ml)溶液と沃化テトラブチルアンモニウムの結晶を加えて、室温で18時間か き混ぜた。その後、水(10ml)が加えられ、溶媒が減圧下留去された。得られた残 留 物を水(70ml)とエチルエーテル(70ml)の混合物で分配抽出した。二相を分離し、 水相をエチルエーテルで抽出した(3x70ml)。有機相を合わせ乾燥し、溶媒を減圧 下留去して粗物質を得た。これをシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマト により精製した。石油エーテル：エチルエーテル（9:1）で溶出し、1.569gの表 題の生成物を得た(収率83％)。 1E 2-( ベンジロキシメチル)-6−クロマンカルバルデヒド オキシ塩化リン（0.863ml、9.26mmol）をN-メチルフォルムアニリド(1.14ml、 ９.26mmol)に不活性気体気流下非常にゆっくり加え、混合物を室温で30分間かき 混ぜたた。その後、2-(ベンジロキシメチル）クロマン（1.569g、6.18mmol）を 添加し、65℃で1.5時間かき混ぜた。その後、混合物をジクロルメタン（30ml） で希釈し、15％酢酸ナトリウム溶液(20ml)を加えた。二相を分離し、有機相を1M HCl溶液、次に飽和食塩水で洗った。溶媒を乾燥し、減圧下エバポレーションに より溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムを用いるフラッシュ クロマトにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（10:1）で溶出し、0.921gの表 題の生成物を得た(収率53％)。 1F 2-( べンジロキシメチル)-6-クロマンカルボン酸 2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルバルデヒド（0.921g、3.27mmol）の アセトン溶液（5ml）に、三酸化クロム（0.326g、3.27mmol）、水（0.95ml）及 び濃硫酸（0.27ml）の混合溶液から成るJones試薬を0℃で加えた。混合物を室温 で18時間かき混ぜた。その後、イソプロピルアルコール(10ml)と水(50ml)の混合 液を加え、エチルエーテルで抽出した（3x30ml）。有機相を乾燥し、減圧下エバ ポレーションにより溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムを用 いるクロマトにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（7：3）で溶出し、0.580g の表題の生成物を得た(収率60％)。 1G 4- ブロモフェニル酢酸 4-ブロモフェノール（25g、0.145mol）の100mlのクロロフォルム溶液に、0℃ でトリエチルアミン（20.1ml）と無水酢酸（16.4ml）を加え、室温で2時間かき 混ぜた。その後、混合物を0.2M塩酸水で洗い、乾燥して溶媒を減圧下留去し、表 題の化合物を無色油状物として得た（定量的収量）。1H 5 −ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン 4-ブロモフェニル酢酸（31.3g、0.145mol）とAlCl3(47.3g)の混合物を120℃で 2時間加熱した。その後、混合物を約50℃に冷却し、注意深く氷(70g)と濃塩酸(1 5ml)の混合物を加えた。得た混合物を100℃に加熱し、均一な溶液を得た。その 後室温に冷却して酢酸エチルで抽出した（4ｘ100ml）。有機相を乾燥し、減圧下 エバポレーションにより溶媒を除去した後、得られた粗物質をシリカゲルカラム を用いるクロマトにより精製した。ヘキサン：クロロフォルム（9：1）で溶出し 、23.7gの表題の生成物を得た(収率76％)。 1I 5 −ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノン 5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン（23.7g、0.110mol）の四塩化炭素(90m l)溶液に濃硝酸（17.2ml）を加えた。混合物を75℃で50分間かき混ぜ、次に室温 に冷却した。沈殿物をろ取して、冷却四塩化炭素で洗った。減圧下乾燥し、20.9 gの表題化合物を淡黄色固体として得た(73％収率)。 1J 3- アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノン Bの個所で記述した方法に従い、メタノール：ジクロロメタン（9:1）に溶解し た5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノンから出発し、表題の化合物を 臭化水素塩として得た(定量的収量)。 1K N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6- カルボキサミド 2-(ベンジロキシメチル)-6-クロマンカルボン酸（0.700g、2.35mmol）のシュ ウ酸クロリド（5.98ml）のサスペンジョンを75℃で35分間加熱した。過剰のシュ ウ酸クロリドを窒素気流下留去し、得られた残留物を最少量の乾燥メチレンクロ リドに溶解した。この溶液を3-アミノ-2−ヒドロキシアセトフェノン（0.550g、 2.37mmol）、ピリジン（7ml）及び乾燥メチレンクロリド(40ml)の溶液に0℃で不 活性環境下添加した。得られた混合物を18時間室温でかき混ぜた。次にメチレン クロリド(40ml)で希釈し、1M HCl及び飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。得られた粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトによって精製した 。石油エーテル：クロロフォルムを用い、極性を徐々に上げて溶出した。40％ク ロロフォルム溶出区分から0.732gの表題の化合物が得られた(収率72％)。 1L 8-[2- ベンジロキシメチル)ロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベン ゾピラン-2-カルボン酸エチル Aの個所で記述した方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-（ ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド及びシュウ酸ジエチルから出発 して、表題の化合物が調製され、酢酸エチルから加温結晶化により精製された（ 収率66％）。 1M 8-[2-( ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸 メタノール(15ml)とテトラヒドロフラン（15ml）の混合物中の8-[2-(ベンジロ キシメチル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カ ルボン酸エチル（0.240g、0.47mmol）のサスペンジョンに0.510mlの1M NaOH溶液 を添加し、室温で1.30時間かき混ぜた。その後、混合物の溶媒を留去し、得られ た残留物を水にサスペンドし、0.2M塩酸を加えてわずかに酸性のpHとした（pH＝ 4−5）。固形物をろ取し、メタノールで洗い、減圧下五塩化リン上で乾燥し、0. 221gの表題の化合物を白色固体（283℃以上で分解）として得た（収率97％）。 実施例2：N−[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2- (ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド 2A 6 −ブロモ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例１に記述された方法（Aの個所）に従い、5-ブロモ-2−ヒドロキシ-3-ニ トロアセトフェノン及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物が調製さ れ、テトラヒドロフラン−エタノール混合物から結晶化により精製された（収率 ７７％）。 2B 8- ニトロ-4-オキソ-4H-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 6-ブロモ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル(5.0g、 14.6mmol)、10％パラジウム−チャーコール（0.541g）、ギ酸（7.90ml）及びN,N -ジメチルフォルムアミド（42ml）の混合物を145℃で不活性環境下5.75時間かき 混ぜた。その後、混合物を冷却し、触媒をろ去し、N,N-ジメチルフォルムアミド で洗った。得られたろ液を留去して、残留物をシリカゲルカラムを用いる クロマトにより精製した。ヘキサン：クロロフォルム（85：15）で溶出し、2.10 9gの表題の化合物を得た（収率55％）。 2C 8- ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド 8-ニトロ-4-オキソ-4H-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル（2.109g、8.02mmol ）の無水エタノール（50ml）と無水テトラヒドロフラン(50ml)の溶液にアンモニ アガスが30分間吹き込まれた。その後、混合物の溶媒を留去し、得られた固形状 の残留物を濃塩酸(20ml)にサスペンドし、室温で4時間かき混ぜた。それから、 混合物を水で希釈し、固形物をろ取し、水で繰り返し洗い、五塩化リン上減圧下 乾燥し、表題の化合物の1.515gを得た(収率81％)。 2D 8- ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル オキシ塩化リン(2.86ml)を0℃で乾燥N,N−ジメチルフオルムアミド(40ml)に非 常にゆっくり加え、混合物を室温で35分間かき混ぜた。その後、8-ニトロ-4-オ キソ-4H-1-ベンゾピラン-2−カルボキシアミド（1.515g、6.47mmol）のN,N−ジ メチルフォルムアミド(10ml)の溶液が添加され、混合物を室温で18時間かき混ぜ た。この後、反応混合物を氷水混合物(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4x 40ml)。乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムによ るクロマトで精製した。ヘキサン：クロロフォルム（7：3）で溶出し、1.094gの 表題の化合物を得た(収率78％)。 2E 8- ニトロ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン 8-ニトロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル(1.094g、5.06mmol) 、アジ化ナトリウム(1.638g、25.3mmol)、塩化アンモニウム(1.349g、25.3mmol) 及び乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(50ml)の混合物を100℃で1.25時間かき混 ぜた。その後、混合物を室温に冷却し、1M塩酸水（50ml）に注ぎ、生成した沈殿 物をろ取した。得られた固体を濃塩酸(12ml)にサスペンドし、室温で2.5時間か き混ぜた。この後、酸性混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(4x3 0ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、表題の化合物0.896g(収率69％) を得た。 2F 8- アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン 実施例1（Bの個所で）に記述されている方法に従い、8-ニトロ-4-オキソ-2-(5 -1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン(0.896g、3.46mmol)を4時間5％パラジウ ムーチャーコール(91mg)の存在下メタノール(65ml)、クロロフォルム(20ml)及び 濃塩酸(2ml)の混合物中水素添加する事により、表題の化合物を対応する塩酸塩 として得た(定量的収量)。 2G N-[4- オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジ ロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド 実施例１に記述されている方法に従い（Kの個所で）、2-(ベンジロキシメチル )-6-クロマンカルボン酸及び8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4Ｈ-1- ベンゾピランから出発し、表題の化合物を白色固体として得た(融点214-216℃) 。これをメタノールから結晶化により精製した(収率57％)。 実施例3：8-[2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキサミド]-4-オキソ-4H -1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 3A トリフルオロメタンスルフォン酸2−クロマンメチル 乾燥ジクロロメタン(25ml)中の2-クロマンメタノール(0.765g、4.67mmol)及び ピリジン(1.05ml)の混合物に0℃、不活性環境下トリフルオロメタンスルフォ ン酸無水物（1.10ml、6.53mmol)を添加した。この混合物を0℃で18時間かき混ぜ 、次にジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(25ml)を加えて、水相をジクロロメタ ンで抽出した(3x20ml)。有機相を合わせて、1N HCl、5％NaHCO3及び飽和食塩水 の順で洗った。乾燥して、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラ ムによるクロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（9:1）の混合物で溶出し1 .381gの表記の化合物を得た（収率82％）。 3B 2-(3 −フェニルプロピル)クロマン 結晶よう素の存在する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中のマグネシウム(0.304g 、12.6mmol)のサスペンジョンに、2-ブロモエチルベンゼン(1.72ml、12.6mmol) の乾燥テトラヒドロフラン(12ml)溶液を不活性環境下滴下した。ブロミドの添加 中に始まった反応を室温で2.5時間放置した。その後、CuBr・(CH3）2S(163mg、0 .79mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液とトリフルオロメタンスルフオン酸2- クロマンメチルのテトラヒドロフラン(5ml)溶液を0℃で次々に加えた。混合物を 0℃で2.5時間かき混ぜた。この後、混合物をジクロロメタン(25ml)と塩化アンモ ニウム飽和水溶液(20ml)の混合物にゆっくり注いだ。二相を分離して、水相をジ クロロメタンで抽出した（4x25ml）。抽出有機相を合わせ、乾燥して溶媒を減圧 下留去した。得られた粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトで精製した。ヘ キサン:ジクロロメタン、9:1で溶出し、0.990gの表題の化合物を得た(収率85％) 。 3C 2-(3 −フェニルプロピル)-6-クロマンカルバアルデヒド 実施例1(Eの個所で)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)ク ロマンから出発して、表題の化合物を調製した(収率66％)。 3D 2 −(3−フェニルプロピル)-6-クロマンカルボン酸 実施例1(Fの個所で)に記述されている方法に従い、2-(3−フェニルプロピル)- 6-クロマンカルバアルデヒドから出発して、表題の化合物を調製した(収率66％) 。 3E N-(3- アセチル-2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−フェニルプロピル)ロマン- 6-カルボキシアミド 実施例1(Kの個所で)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-6 -クロマンカルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、 表題の化合物を調製した(収率45％)。 3F 8-[2-(3- フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド]オキソ-4H-1-ベン ゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1(Aの個所で)に記述されている方法に従い、N−(3-アセチル-2-ヒドロ キシフェニル)-２-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド及びシュ ウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製し、クロロフォルムにより溶出 するシリカゲルカラムクロマトにより精製した(収率47％)。 3H 8-[2-(3- フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1(Mの個所で)に記述されている方法に従い、8-[2-(3-フェニルプロピル )クロマン-6-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エ チルから出発して、表題の化合物を白色固体として得た(融点325-326℃、収率80 ％)。 実施例4：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-( 3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド 実施例2に記述されている方法に従い（Kの個所で）、2-(3-フェニルプロピル) -6-クロマンカルボン酸及び8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベ ンゾピランから出発し、表題の化合物を白色固体として得た(370℃以上の高い温 度で分解)。これをメタノールから結晶化により精製した(収率65％)。 実施例5：8-2-(ベンジロキシメチル)べンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキ ソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 5A (ブロモ-2-フォルミル)フェニロキシアセトニトリル 5-ブロモサリチルアルデヒド(5g、24.8mmol)、炭酸カリウム(3.78g、26.8mmol )及びN,N-ジメチルフォルムアミド（70ml）の混合物にN,N-ジメチルフォルムア ミド（10ml）中クロロアセトニトリル（1.87g、24.8mmol）の溶液を加え、次に 触媒量のよう化カリウムを加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間かき混ぜた 。次に水(50ｍｌ)を加え、酢酸エチルで抽出した（4x75ml）。有機相を合わせて 乾燥し、溶媒を減圧下除き、5.126gの表題の化合物を得た（収率98％）。 5B 5- ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸 （4−ブロモ-2-フォルミル）フェニロキシ-アセトニトリル(5.11g、21.3mmol) 、水酸化カリウム(6.0g)及び無水エタノール(250ml)の混合物を24時間還流した 。 その後、水（75ml）で希釈し、1M塩酸で酸性とした。溶媒を減圧下留去し、得た 水溶液を酢酸エチルで抽出した(4x100ml)。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減 圧下留去して、表題の化合物を黄色固体として得た（融点249-252℃、収率98％ ）。 5C 5- ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸エチル 5-ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸(5.O1g、20.8mmol)の無水エタノール溶液 (150ml)に濃硫酸(15ml)を加え、混合物を2時間かき混ぜながら還流した。この後 、溶媒を減圧下留去し、得た残留物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し た（4ｘ100ml）。混合物を乾燥し、溶媒を減圧下留去して5.19gの表題の化合物 を白色固体として得た(融点58-60℃、収率93％)。 5D (5- ブロモ-2-ベンゾフラニル)メタノール 5-ブロモ-2-ベンゾフランカルボン酸エチル(2.20g、8.19mmol)のテトラヒドロ フラン(75ml)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.24g)を加えて、数滴の水を加 えた。混合物をかき混ぜながら18時間還流した。その後、数滴の濃塩酸を加えた 。溶媒を留去して、得た残留物を水で希釈しエチルエーテルで抽出した（3x75ml ）。溶媒を乾燥した後、減圧下留去し、得た粗物質をシリカゲルカラムによるク ロマトで精製した。石油エーテル：クロロフォルム（60：40）で溶出し、1.19g の表題の化合物を白色固体として得た（融点101-103℃、64％）。 5E 2-( ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル 5-ブロモ-2-ベンゾフラニルメタノール(1.19g、5.24mmol)、シアン化銅（Ｉ） (0.470g、5.25mmol)及びN-メチルピロリジノン（15ml）の溶液を200℃で3.5時間 かき混ぜた。次にエチレンジアミン（6g）の水溶液(80ml)に注ぎ、酢酸エチルで 抽出した（3x75ml）。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得た粗物質をシ リカゲルカラムによるクロマトで精製し、極性を上げながらｎ-ヘキサン：酢酸 エチルの混合溶媒で溶出し、0.671gの表題の化合物を黄色固体として得た(融 点113-114℃、収率74％)。 5F 2-( ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル 水素化カリウム（0.990g、5.04mmol）の20％鉱物油の分散を無水ヘキサンによ りデカントで洗い、次に無水ベンゼン(25ml)にサスペンドした。このサスペンジ ョンに0℃で不活性環境下2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル (0.671ｍｇ、3.89mmol)のベンゼン(10ml)溶液を加え、室温で15分間かき混ぜた 。次にベンジルブロミド(0.825ml）と触媒量の沃化テトラブチルアンモニウムを 加えた。混合物を室温で4時間かき混ぜ、次に水を加えて(50ml)酢酸エチルで抽 出した(4x50ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得た粗物質をシリカ ゲルカラムによるクロマトで精製し、極性を上げながらｎ-へキサン：酢酸エチ ルの混合溶媒で溶出し、1.087gの表題の化合物を黄色油状物として得た(収率８ ２％)。 5G 2-( ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボン酸 2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボニトリル(1.087g、4.13mmol) のエタノール（150ml）溶液に35％NaOH（55ml）を添加し、3時間かき混ぜながら 還流した。その後、混合物を1MHClで酸性化し、溶媒を留去して残留物を酢酸エ チルで抽出した（4x100ml)。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して1.165gの表 題の化合物を白色固体として得た（融点129-132℃、定量的収量）。 5H N-(3- アセチル-2-ハイドロキシフェニル)-2-(べンジロキシメチル)ベンゾフ ラン-5-カルボキシアミド 実施例1（Kの個所）に記述の方法に従い、2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラ ン-5-カルボン酸と3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノンから出発して、表題の 化合物を黄色固体(融点92-94℃)として得た。これをシリカゲルカラムによるク ロマトで精製した（収率98％）。 5I 8-[2-( ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H -1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1（Aの個所）に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ハイドロ キシフェニル)-2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキシアミドとシ ュウ酸ジエチルから出発して、8-[2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カル ボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルが調製され、 次に実施例1(Mの個所)に述べる方法に従い加水分解を行い、表題の化合物を白色 固体として得た(融点215-218℃(全体的収率65％)。 実施例6：8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシ アミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 6A 4- アリロキシ安息香酸エチル 4-ヒドロキシ安息香酸エチル(10.0g、60.2mmol)と炭酸カリウム(8.32g、60.2m mol)のアセトン（50ml）混合物にアリルブロミド(7.22ml、66.2nlmol)が添加さ れ、混合物を18時間還流した。その後、炭酸カリウムをろ去し、溶媒を減圧下留 去し、12.3gの表題の化合物のみを含む粗物質を得た(収率99％)。 6B 3- アリル-4−ヒドロキシ安息香酸エチル 4-アリロキシ安息香酸エチル(10.0g、48.5mmol)及びN,N−ジメチルアニリン(2 0ml)の混合物を48時間200℃でかき混ぜ、その後酢酸エチル（150ml）で希釈し、 1M塩酸で洗った。溶媒を乾燥して留去した後、得た粗物質をシリカゲルカラムに よるクロマトにより精製した。ｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒（95：5）で 溶出し、6.85gの表題の化合物を得た(収率69％)。 6C 2- ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル 3-アリール-4−ヒドロキシ安息香酸エチル(6.74g、32.7mmol)のクロロフォル ム(105ml)の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(11.40g、66.lmmol)を添加し、混 合物を４時間かき混ぜながら還流した。その後、溶媒を留去し、粗物質を酢酸エ チルに溶解し、1M NaOH溶液で洗った。溶媒を乾燥後留去し、得た粗物質をシリ カゲルカラムによるクロマトで精製した。ｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒 （90：10）で溶出し、5.95gの表題の化合物を得た(収率82％)。 6D 2- ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル 実施例1（Dの個所）に記述した方法に従い、2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒド ロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル及びベンジルブロミドから出発して、表題 の化合物を得た。これをｎ-ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒（95：5）で溶出す るシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率65％)。 6E 2- ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸 2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.62 g、5.47mmol)のメタノール(70ml)溶液に、1M水酸化リチウム溶液を加えた（54.7 ml）。混合物を３時間かき混ぜながら還流した。その後1M塩酸で中和し、メタノ ールを減圧下留去した。得た粗物質を水(20ml)にサスペンドし、酢酸エチルで抽 出した（4x25ml）。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、1.436gの表題の化 合物を得、メタノールから結晶化して精製した（収率97％）。 6F N-(3- アセチル-2−ヒドロキシフェニル)-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒド ロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-ベンジロキシメチル-2、3- ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノン から出発し、表題の化合物を黄色固体(融点103-105℃)として得、シリカゲルカ ラムによるクロマトで精製した（収率74％）。 6G エチル8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシ アミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1（Aの個所）に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-２-ヒドロ キシフェニル)-2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点166 -168℃)として得、エタノールから結晶化して精製した（収率73％）。 6H 8-(2- ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド) -4-オキソ-H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1（Mの個所）に記述されている方法に従い、8-(2-ベンジロキシメチル- 2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン -2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点184-188℃)と して得た（収率60％）。 実施例7：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2- ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 7A N-[4- オキソ-2-カルバモイル-4H-1-、ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシ メチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド エチル8-(2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシア ミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル(528mg、1.06mmol)のメ タノール(25ml)と無水テトラヒドロフラン(25ml)の混合溶液に、アンモニアガス を30分間吹き込まれた。エバポレーションにより溶媒を留去し、得た固形残さを テトラヒドロフラン：メタノール（1:1）混合液（15ml）に溶解し、濃塩酸（0.5 ml）を添加した。混合物を1.5時間かき混ぜながら還流し、次に溶媒を減圧下留 去した。得た粗物質を水にサスペンドし、不溶性の固体をろ取し、水で繰り返し 洗い5酸化リン上真空下で乾燥し、527mgの表題の化合物を得た(定量的収量)。 7B N-[4- オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2 、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例2（Dの個所で）に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-カルバモ イル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2、3−ジヒドロベンゾ フラン-5-カルボキシアミドから出発して、表題の化合物が調製され、エーテル ：クロロフォルム混合溶媒により極性を徐々に上げて溶出するシリカゲルカラム によるクロマトで精製した(収率56％)。 7C N-[4- オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジ ロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロキシメチル-2 、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド（300mg、0.66mmol）、アジ化ナ トリウム(129mg、1.99mmol)、塩化アンモニウム（107mg、1.99mmol）及び乾燥N, N-ジメチルフォルムアミド(10ml)の混合物を100℃で1.25時間かき混ぜた。その 後、混合物を室温に冷却し、1M塩酸溶液(10ml)に注いだ。生成した沈殿物をろ取 し、111mgの表題化合物を白色固体(融点200-202℃)として得た。これをメタノー ル：ジクロロメタン混合物から結晶化により精製した（収率68％）。 実施例8：8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 8A 2- トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン- 5-カルボン酸エチル 実施例3(Aの個所)で記述されている方法に従い、2-ヒドロキシメチル-2、3-ジ ヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を得た(収 率88％)。 8B 2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル 実施例3(Bの個所)に記述されている方法に従い、2-トリフルオロメタンスルフ ォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル及び２−ブ ロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を得た。これを、ｎ-ヘキサン ： 酢酸エチル(95：5)で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率 75％)。 8C 2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 実施例6（Eの個所）に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-2 、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を 調製した(収率98％)。 8D N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒ ドロベンゾフラン-5-カルボキサミド 実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-(3-フェニルプロピル)-2、 3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-2-ヒドロキシアセトフェノ ンから出発して、表題の化合物を調製した（収率60％）。 8E 8-[2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド] -4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシ フェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサ ミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。これを加熱 したエタノールから結晶化して精製した（収率67％）。 8F 8-[2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド] -4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-[2-(3-フェニルプロピル)- 2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2 -カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として調製した（融 点１84-185℃)。これをメタノールから温浸により精製した(41％)。 実施例9:N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3 -フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 9A N-[4- オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプ ロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例7(Aの個所)に記述されている方法に従い、8-[2-(3-フェニルプロピル)- 2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2 -カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収率)。 9B N-[4- オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル) -2、３−ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例2（Dの個所）に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-カルバモイ ル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3−フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾ フラン-5-カルボキシアミドから出発して表題の化合物を得た。これを、石油エ ーテル：エチルエーテルの混合物で極性を上げながら溶出するシリカゲルカラム に よるクロマトで精製した(収率55％)。 9C N-[4- オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェ ニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例7(Cの個所)に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1- ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5- カルボキシアミドから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点234-235℃)とし て調製した。これをメタノール：ジクロロメタン混合物から結晶化して精製した （収率61％）。 実施例10：8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシ アミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 10A 2- ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル ベンジルメルカプタン（0.992ml、8.47mmol）の無水エタノール(10ml)に不活 性環境下水酸化カリウム（0.712g、12.7mmol）の無水エタノール(10ml)溶液を加 えた。室温で攪拌下15分後、トリフルオロメタンスルフォニロキシメチルッ-2、 3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル（3.00g、8.47mmol）のエタノール 溶液(15ml)を加えた。得た混合物を室温で24時間かき混ぜた。その後溶媒を減圧 下留去し、得た残留物を水(50ml)と酢酸エチル(50ml)の混合物に分配し、水相を 酢酸エチルで抽出した（3x40ml)。有機相を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下留去 して、2.810gの表題の化合物を暗色油状物として得た（定量的収量）。 10B 2- ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸 2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.70 g、8.53mmol)のエタノール(100ml)溶液に1M水酸化カリウム(42.6ml)溶液を加え た。混合物を3時間攪拌しながら還流し、その後、1M塩酸で中和し、エタノール を減圧下留去した。得た粗物質を水(30ml)にサスペンドし、酢酸エチルで抽出し た（4x30ml）。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、2.172gの表題の化合物 を褐色固体として得た(融点125-127℃収率85％)。 10C N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒド ロベンゾフラン-2-カルボキシアミド 実施例1（Kの個所）に記述されている方法に従い、2-ベンジルチオメチル-2、 3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸及び3-アミノ-２-ヒドロキシアセトフェ ノンから出発し、表題化合物を黄色固体（融点119-121℃)として調製した。これ を、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル（90：10）の混合物で溶出するシリカゲルカラム によるクロマトで精製した(収率86％)。 10D 8-(2- ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド )-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシ フェニル)-2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシア ミド及び蓚酸ジエチルから出発し、表題化合物を淡黄色固体(融点175-177℃)と して調製した。これを、クロロフォルムで溶出するシリカゲルカラムによるクロ マ トで精製した(収率81％)。 10E 8-(2- ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド )-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-(2-ベンジルチオメチル-2 、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン- 2-カルボン酸エチルから出発し、表題化合物を黄色固体(融点122-125℃)として 調製した(収率81％)。 実施例11：8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン -5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2−カルボン酸 11A 2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボ ン酸エチル 実施例1(Dの個所)に記述されている方法に従い、2-ヒドロキシメチル-2、3-ジ ヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル及び4'-フルオロベンジルブロミドから 出発し、表題化合物を調製した。これを、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル（95：5）の 混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率68％)。 11B 2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボ ン酸 実施例6(Eの個所)に記述されている方法に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシ メチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の 化合物を調製した。これをメタノールから結晶化して精製した（収率94％）。 11C N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル )-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例1(Kの個所)に記述されている方法に従い、2-(4'-フルオロベンジロキシ メチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸から出発して、表題の化合物 を得、これをｎ-ヘキサン：クロロフォルム（1：1）の混合溶媒で溶出するシリ カゲルカラムによるクロマトで精製した(収率81％)。 11D 8-[2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1(Aの個所)に記述されている方法に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシ フェニル)-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5- カルボキシアミド及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を得、これをｎ -ヘキサン：クロロフォルム（1：2）の混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムに よるクロマトで精製した(収率53％)。 11E 8-[2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ル ボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1(Mの個所)に記述されている方法に従い、8-[2-(4'-フルオロベンジロ キシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点 195-197℃)として調製した。これをメタノールから結晶化して精製した。 実施例12：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2- (4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシア ミド 12A N-[4- オキソ-2-カルバモイル-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロ ベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カル ボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル（1.219g、2.3 6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン(100ml)溶液に、-20℃で飽和アンモニアメタ ノール溶液（12ml、約4M溶液）を添加した。得た混合物を０℃で４時間かき混ぜ た。それから溶媒を留去して、1.158gの表題の化合物を得た(定量的収量)。 12B N-[4- オキソ-2-シアノ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジ ロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例2(Dの個所)に記述されている方法に従い、N-[4-オキソ-2-カルバモイル -4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒド ロベンゾフラン-5-カルボキシアミドとオキシ塩化リンとをDMF中0℃で0.5時間反 応させて、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：クロロフォルム（1：1） の混合溶媒で溶出するシリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率77％)。 12C N-[4- オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-4'-フ ルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例7（Cの個所）で記述した方法に従い、N-[4-オキソ-2-シアノ-4H-1-ベン ゾピラン-8-イル]-2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフ ラン-5-カルボキシアミドから出発して、表題の化合物を白色固体（融点229-232 ℃)として得た。これをエチルエーテルで温浸して精製した（収率77％）。 実施例13：8-[7−クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン- 5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 13A 3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル 実施例5に記述されている方法(Cの個所)に従い、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息 香酸から出発して、表題の化合物を調製した(収率87％)。 13B 4- アリロキシ-3-クロロ安息香酸エチル 実施例6に記述されている方法(Aの個所)に従い、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息 香酸エチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率91％)。 13C 3- アリル-5-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸エチル 実施例６に記述されている方法(Bの個所)に従い、4-アリロキシ-3-クロロ安息 香酸エチルから出発して、表題の化合物を調製し、減圧下（0.2トール）蒸留に より精製した(定量的収量)。 13D 7- クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エ チル 実施例6に記述されている方法(Cの個所)に従い、3-アリル-5-クロロ-4-ヒドロ キシ安息香酸エチルから出発して、表題の化合物を調製した(収率80％)。 13E 7- クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベ ンゾフラン-5-カルボン酸エチル 実施例3に記述されている方法(Aの個所)に従い、7-クロロ-2-ヒドロキシメチ ル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合 物を調製した(定量的収量)。 13F 7- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン 酸エチル 実施例3に記述されている方法(Bの個所)に従い、7-クロロ-2-トリフルオロメ タンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチル 及び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を調製し、これを石油 エーテル：酢酸エチル(95:5)の混合溶媒で溶出する、シリカゲルカラムによるク ロマトで精製した(収率58％)。 13G 2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 実施例6に記述されている方法(Eの個所)に従い、7-クロロ-2-(3-フェニルプロ ピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸エチルから出発して、表題の化 合物を調製した(収率92％)。 13H N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)- 2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例1に記述されている方法（Kの個所）に従い、7-クロロ-2-(3-フェニルプ ロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸から出発して、表題の化合物 を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルム(1:1)の混合溶媒で溶出する 、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率84％)。 13I 8-[7- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カル ボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシ フェニル)-7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ルボキシアミドから出発し、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：ク ロロフォルムの混合溶媒系で極性を上げながら溶出する、シリカゲルカラムによ るクロマトで精製した(収率57％)。 13 Ｊ 8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[7-クロロ-2-(3-フェニル プロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベ ンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を白色固体（融点2 24-225℃)として調製した。これをクロロフォルム：メタノールの混合溶媒系(98 :2)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率54％)。 実施例14 8-[2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 14A 酢酸4-フルオロフェニル 実施例1（Gの個所）に記述されている方法に従い、４-フルオロフェノールか ら出発して、表題の化合物を無色油状物として得た(収率94％)。 14B 5- フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン 実施例1に記述されている方法(Hの個所)に従い、酢酸4-フルオロフェニルから 出発して、表題の化合物を白色固体(融点55-58℃)として得た。これを石油エー テル：クロロフォルムの混合溶媒系(9:1)で溶出する、シリカゲルカラムによる クロマトで精製した(収率78％)。 14C 5- フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロアセトフェノン 実施例1に記述されている方法（Ｉの個所）に従い、5-フルオロ-2-ヒドロキシ アセトフェノンから出発して、表題の化合物を黄色固体として得た。これを石油 エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(1:1)で溶出する、シリカゲルカラムに よるクロマトで精製した(収率52％)。 14D 3- アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン 実施例1に記述されている方法（Bの個所）に従い、5-フルオロ-2-ヒドロキシ- 3-ニトロアセトフェノンから出発して、表題の化合物を得た(定量的収量)。 14E N-(3- アセチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル )-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例1に記述されている方法(Kの個所)に従い、2-(3-フェニルプロピル)-2、 3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシ アセトフェノンから出発して、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：クロ ロフォルムの混合溶媒系(1:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで 精製した(収率79％)。 14F 8-[2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミ ド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法（Aの個所）に従い、N-(3-アセチル-5-フルオロ -2-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン- 5-カルボキシアミド及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を得た。これ をエタノールから結晶化により精製した(収率55％)。 14G 8-[2-(3- フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミ ド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法に従い（Mの個所）、8-[2-(3-フェニルプロピル )-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1 -ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を白色固体(融 点183-185℃)として調製した。これをクロロフォルム：メタノールの混合溶媒系 (95:5)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製した(収率66％)。 実施例15：8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5 - カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 15A 4- アリロキシ-2-クロロベンゾニトリル 実施例6(Aの個所)で記述されている方法に従い、2-クロロ-4-ヒドロキシベン ゾニトリルから出発して、表題の化合物を白色固体（融点50-52℃)として得た(9 8％収率)。 15B 5- アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル及び3-アリル-2-クロロ-4- ヒドロキシベンゾニトリル 実施例6(Bの個所)で記述されている方法に従い、4-アリロキシ-2-クロロベン ゾニトリルから出発して、5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル及び 3-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルの混合物が得られた。2種の異 性体はシリカゲルカラムによるクロマトで分離された。石油エーテル：エチルエ ーテルの混合物（8:2）で溶出し、異性体5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベン ゾニトリル(収率39％)が得られ、石油エーテル：エチルエーテルの混合物(6：4) で溶出し、異性体3-アリル-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(収率51％)が 得られた。 15C 4- クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリ ル 実施例6に記述されている方法（Cの個所）に従い、3-アリル-2-クロロ-4-ヒド ロキシベンゾニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(92％収率)。 15D 4- クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベ ンゾフラン-5-カルボニトリル 実施例3に記述されている方法（Aの個所)に従い、４-クロロ-2-ヒドロキシメ チル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合 物を調製した(64％収率)。 15E 4- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニ トリル 実施例3に記述されている方法(Bの個所)に従い、4-クロロ-2-トリフルオロメ タンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル及 び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油 エーテル：エチルエーテルの混合溶媒系(95:5)で溶出する、シリカゲルカラムに よるクロマトで精製した(収率68％)。 15F 4- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン 酸 実施例5に記述されている方法(Gの個所)に従い、4-クロロ-2-(3-フェニルプロ ピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合 物を調製した(収率89％)。 15G N-(3- アセチル-２-ヒドロキシフェニル)-4-クロロ-2−(3-フェニルプロピル )-2、３−ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例１に記述されている方法(Kの個所)に従い、4-クロロ-2-(3-フェニルプ ロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-２-ヒドロキシ アセトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した(収率93％)。 15H ： 8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-２-ヒドロキ シフェニル)-4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5- カルボキシアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した 。これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(4:6)で溶出する、シリカ ゲルカラムによるクロマトで精製した(収率61％)。 15I 8-[4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル）-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[4-クロロ-2-(3-フェニル プロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベ ンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として 得た(分解点265℃、収率81％)。 実施例16：8-[6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5 -カルボキシアミド]-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 16A 6- クロロ-2-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリ ル 実施例6に記述されている方法(Cの個所)に従い、5-アリル-2-クロロ-4-ヒドロ キシベンゾニトリルから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテ ル：クロロフォルムの混合媒系(1:4)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロ マトで精製した(収率79％)。 16B 6- クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベ ンゾフラン-5-カルボニトリル 実施例3に記述されている方法(Aの個所)に従い、6-クロロ-2-ヒドロキシメチ ル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合物 を調製した(収率76％)。 16C 6- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニ トリル 実施例3に記述されている方法(Bの個所)に従い、6-クロロ-2-トリフルオロメ タンスルフォニロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル及 び2-ブロモエチルベンゼンから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油 エーテル：エチルエーテルの混合溶媒系(9:1)で溶出する、シリカゲルカラムに よ るクロマトで精製した(収率20％)。 16D 6- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、３−ジヒドロベンゾフラン-5-カルボ ン酸 実施例5に記述されている方法(Gの個所)に従い、6-クロロ-2-(3-フェニルプロ ピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルから出発して、表題の化合 物を調製した(収率77％)。 16E N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)- 2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド 実施例1に記述されている方法(Kの個所)に従い、6-クロロ-2-(3-フェニルプロ ピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸及び3-アミノ-２-ヒドロキシア セトフェノンから出発して、表題の化合物を調製した。これをヘキサン：酢酸エ チルの混合溶媒系(1:1)で溶出する、シリカゲルカラムによるクロマトで精製し た(収率42％)。 16F 8-[6- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カル ボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシ フェニル)-6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カ ルボキシアミド及びシュウ酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。 これを石油エーテル：クロロフォルムの混合溶媒系(4:6)で溶出する、シリカゲ ルカラムによるクロマトで精製した(収率75％)。 16G 8-[6- クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カル ボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[6-クロロ-2-(3-フェニル プロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベ ンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として 調製した(分解点265℃)収率78％)。 実施例17：N-[4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1- (4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド 17A メチルインドール-5-カルボキシレート 実施例13に記述されている方法(Aの個所)に従い、インドール-5-カルボン酸か ら出発して、表題の化合物を調製した(収率92％)。 17B 3-フォルミルインドール-5-カルボン酸メチル 実施例1に記述されている方法に従い(Eの個所)、インドール-5-カルボン酸メ チルから出発して、表題の化合物を調製した(収率90％)。 17C 1-(4- フェニルブチル)-3-フォルミルインドール-5-カルボン酸メチル 3-フォルミルインドール-5-カルボン酸メチル（2.234g、11.0mmol）及びカ リウムt-ブトキシド（1.259g、11.2mmol）の乾燥N、N-ジメチルフォルムアミド( 50ml)溶液に1-ブロモ-4-フェニルブタン(2.385g、11.2mmol)を添加し、室温で18 時間かき混ぜた。その後、溶媒を減圧下留去し、得た残留物を飽和食塩水(50ml) とクロロフォルム(50ml)に分配し、水相をクロロフォルムで抽出した(3x50ml)。 溶媒を乾燥後、減圧下留去し、得た粗物質をn-ヘキサン：酢酸エチル(70：30)で 溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、2.847gの表題の化合物を得た(収 率87％)。 17D 1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボン酸メチル 1-(4-フェニルブチル)-3-フォルミルインドール-5-カルボン酸メチル（600mg 、1.79mmol）の乾燥ジクロロメタン(15ml)の溶液に、沃化亜鉛（857mg、2.69mmo l）とナトリウムシアノボロハイドライド（843mg、13.4mmol）を次々に加えた。 得た混合物を８５℃で1.5時間かき混ぜた。その後、混合物をセライトでろ過し 、固形物をジクロロメタン（200ml）で洗った。溶媒を減圧下留去し、得た粗物 質をｎ-ヘキサン：酢酸エチル(98:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精 製し、459mgの表題の化合物を得た（収率80％）。 17E 1-(4-フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボン酸 実施例6に記述されている方法に従い(Eの個所)、1-(4-フェニルブチル)-3-メ チルインドール-5-カルボン酸メチルから出発して、表題の化合物を調製した(定 量的収量)。 17F N-4-オキソ-2-(1H-5-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1-(4- フェニルブチル)-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド 実施例1に記述されている方法に従い(Kの個所)、1-(4-フェニルブチル)-3-メ チルインドール-5-カルボン酸及び8-アミノ-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4 H-1-ベンゾピランから出発して、表題の化合物を黄色固体として得た(融点186-1 87℃)。これをメタノールから結晶化して精製した(54％収率)。 実施例18：8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸 18A 4- （4-フェニルブトキシ）安息香酸メチル 4-ヒドロキシ安息香酸メチル（3g、19.7mmol）、4-フェニルブタノール（3．0 4ml、19．7mmol）及びトリフェニルフォスフィン（7.74g、29.6mmol）の無水テ トラヒドロフラン（110ml）の混合溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（4.65ml、2 9.6mmol）を加えた。得た混合液を室温で36時間かき混ぜた。次にエチルエーテ ル（500ml）を加え、０℃で24時間かけて結晶化を行なった。その後、固形物を ろ去し、ろ液を0.2M塩酸、5％重曹水、及び飽和食塩水で次々に洗った。溶媒を 乾燥後、減圧下留去し、得た残留物を石油エーテル：クロロフォルム混合物で極 性を徐々に上げて溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、3.856gの表題の 化合物を得た（収率70％）。 18B 4- （4-フェニルブトキシ）安息香酸 実施例10に記述されている方法（Bの個所）に従い、4-（4-フェニルブトキシ ）安息香酸メチルから出発して、表題の化合物を調製しエチルエーテルから温浸 して精製した(収率92％)。 18C 4- （4-フェニルブトキシ）ベンジルアルコール 無水テトラヒドロフラン(65ml)中のリチウムアルミニウムハイドライド(309mg 、7.62mmol)中のサスペンジョンに不活性環境下乾燥エチルエーテル(20ml)中の4 -（4-フェニルブトキシ）安息香酸（1.03g、3.81mmol）を添加した。混合物を室 温で2時間かき混ぜた。その後、飽和食塩水をゆっくり加えた（80ml）。2相を分 離して、水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。抽出有機相を乾燥し、溶媒を留 去して粗物質を得た。これをエチルエーテルで温浸した。温浸抽出液を減圧下留 去して表題の化合物556mgを得た(収率57％)。 18D 4- （4-フェニルブトキシ）ベンジルクロライド クロロフォルム(10ml)中の4-（4-フェニルブトキシ）ベンジルアルコール（55 6mg、2.17mmol）の溶液にチオニルクロリド(0.288ml)を加え、24時間室温でかき 混ぜ、次にエバポレーションにより減圧乾固して表題の化合物595mgを得た(定量 的収量)。 18E 2-(2 、3-ジメトキシフェニル)エタン-2-オール 2、3-ジメトキシベンズアルデヒド(10.0g、60.2mmol)の乾燥エチルエーテル（ 100ml）溶液に0℃でメチルマグネシウムブロミドの3Mエチルエーテル（35ml）溶 液を加え、０℃で0.5時間かき混ぜた。その後反応溶液にエチルエーテルと塩化 アンモニウム飽和水の2相の混合物を加え、水相をエチルエーテルで抽出した。 有機相を乾燥し、溶媒を減圧下留去して、10.06gの表題の化合物を得た(92％収 率)。 18F 2' 、3'-ジメトキシアセトフェノン 二クロム酸カリウム(24.76g)、水(124ml)及び濃硫酸(12ml)の溶液に2-(2、3- ジメトキシフェニル)エタン-2-オール(10.06g、55.3mmol)を加え、室温で15分間 かき混ぜた。その後混合物をエチルエーテルで抽出し、5％炭酸カリウム溶液 （2x150ml）、飽和食塩水(1x100ml)の順序で洗った。溶媒を乾燥して減圧下留去 し、得た残留物を高真空下蒸留により精製した。0.3トールの圧力下、85℃の温 度で6.47gの表題の化合物が蒸留された(収率65％)。 18 G2' 、3-ジヒドロキシアセトフェノン 2'、3'-ジメトキシアセトフェノン(4.85g、26.9mmol)のジクロロメタン（100m l）溶液に-70℃で三臭化ホウ素の1Ｍジクロロメタン溶液(68ml)を加えた。混合 物を室温で2.5時間かき混ぜた。次にメタノール（70ml）を加えて1時間かき混ぜ 、エバポレートにより乾固した。残留物を酢酸エチル(250ml)に溶解し、%重曹水 (1x30ml)で洗い、乾燥して溶媒を留去し、得た粗物質をメタノールから結晶化し て精製し、3.10gの表題化合物を黄色固体として得た(収率76％)。 18H 8- ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法に従い(Aの個所)、2'、3'-ジヒドロキシアセト フェノンから出発して、表題の化合物を調製した(収率83％)。 18I 8-[[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾ ピラン-2-カルボン酸エチル 炭酸カリウム(330mg、2.39mmol)の乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(15ml)溶 液に、8-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル(520mg、 2.39mmol)を加え、室温で10分間かき混ぜた。その後、反応混合物に4-(4-フェニ ルブトキシ)ベンジルクロリド(595mg、2.17mmol)を加え、60℃で18時間かき混ぜ た。次に水(25ml)を加え、エチルエーテルで抽出し(3x50ml)、乾燥後溶媒を減圧 下留去した。得た残留物を石油エーテル：クロロフォルム混合物（7:3）で溶出 するシリカゲルカラムクロマトで精製し、740mgの表題の化合物を得た（収率66 ％）。 18J 8-[[4-4- フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピ ラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[[4-(4-フェニルブトキシ ）フェニル]メチロキシ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから 出発して、表題の化合物を淡黄色半固体として調製した(収率78％)。 実施例19：8-[[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ]-4-オキ ソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 19A N-(3- アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルフォンアミ ド 3'-アミノ-2'-ヒドロキシアセトフェノン臭化水素塩(1.282g、5.52mmol)のピ リジン(25ml)の溶液に、最少量のピリジンに溶かした4-メトキシベンゼンスルフ ォニルクロリド(1.18g、5.71mmol)を０℃で加えた。混合物を室温で18時間かき 混ぜた。その後、溶媒を留去してジクロロメタンに溶かし、1M塩酸で洗い、乾燥 し溶媒を減圧下留去して、1.479gの表題の化合物を得た(収率81％)。 19B 8-[(4- メトキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラ ン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、N-(3-アセチル-2-ヒドロキシ フエニル)-4-メトキシベンゼンスルフォンアミド及びシュウ酸ジエチルから出発 し、表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：クロロフォルム(4:6)で溶 出するシリカゲルカラムクロマトで精製した（収率90％）。 19C 8-[(4- ヒドロキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピ ラン-2-カルボン酸エチル 実施例18に記述されている方法(Gの個所)に従い、8-[(4-メトキシフェニル)ス ルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発 して、表題の化合物を得た。これを石油エーテル：クロロフォルム(25:75)で溶 出するシリカゲルカラムクロマトで精製した（収率67％）。 19D 8-[[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1 -ベンゾピラン-2-カルボン酸 8-[(4-ヒドロキシフェニル)スルフォニルアミノ]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラ ン-2-カルボン酸エチル(200mg、0.26mmol)のDMF(3ml)溶液に、ナトリウムメトキ シドの5.3Mメタノール溶液(0.194ml、1.04mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間 かき混ぜ、次に０℃に冷却して1-ブロモ-4-フェニルブタン(57mg、0.26mmol)を 加え、50℃で2時間、室温で18時間かき混ぜた。その後、混合物をエバポレーシ ョンにより乾固し、水：酢酸エチルの混合液（1:1）に分配し、酢酸エチルで抽 出し（3x25ml）、0.2M塩酸で洗い乾燥して溶媒を留去した。得た粗物質をクロロ フォルム：メタノールの混合物で極性を徐々に上げて溶出するシリカゲルカラム クロマトで精製し、表題の化合物70mgを得た（収率54％）。 実施例20：4-オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-フェニル]-エテン-1- イル]-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 20A 2'- ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノン 3'-アミノ-2'-ヒドロキシアセトフェノン臭化水素酸塩(2.5g、10.8mmol)の水 サスペンジョン溶液(10ml)に0℃で、濃硫酸(0.70ml)及び水（1.5ml）に溶解した 亜硝酸ナトリウム（0.783g、11.3mmol）を順次加えた。混合物を0℃で20分間か き混ぜた。その後、濃硫酸(0.2ml)を加えて、得た混合物を0℃に冷却した沃化カ リウム（2.2g）の水(2ml)の溶液に注いだ。数分間で銅粉末(11mg)を加え、混合 物を75℃で2時間放置した。この後、混合物を室温に冷却し、それからクロロフ ォルムで抽出した（3x50ml）。有機相を5％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾 燥して溶媒を減圧下留去した。得た残留物質を石油エーテル：クロロフォルムの 混合物（6:4）で溶出するカラムクロマトで精製し、表題の化合物1.95gを得た（ 収率69％）。 20B 4-(4- フェニルブトキシ)ベンズアルデヒド 実施例18に記述されている方法(Aの個所)に従い、4-ヒドロキシベンズアルデ ヒド及び4-フェニル-1-ブタノールから出発して、表題の化合物を調製した（収 率63％）。 20C 4-(4- フェニルブトキシ)スチレン メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド(4.98g、13.9mmol)の無水テト ラヒドロフラン(130ml)の溶液に0℃で不活性環境下ブチルリチウムの1.6Mヘキサ ン溶液（8.69m1）を加え、混合物を0℃で2時間かき混ぜた。その後、4-(4-フェ ニルブトキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、9.84mmol)のテトラヒドロフラン(10ml) 溶液を加え、混合物を室温で36時間かき混ぜ、それから注意深く水（20ml）を加 え、エチルエーテルで抽出した(4x50ml)。有機相を乾燥して溶媒を減圧下留去し た。得た残留物質を石油エーテル：エチルエーテルの混合物（95:5）で溶出する シリカゲルカラムクロマトで精製し、表題の化合物4.20gを得た（収率62％）。 20D 3'-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-2-ヒドロキ シアセトフェノン 4-(4-フェニルブトキシ)スチレン(742mg、2.92mmol)、2'-ヒドロキシ-3'-ヨー ドアセトフェノン(612mg、2.33mmol)、トリエチルアミン(0.408ml、3.01mmol)、 酢酸パラジウム(II)(14mg、0.06mmol)の混合物のアセトニトリル(15ml)溶液を10 0℃で24時間かき混ぜた。次に混合物に水(15ml)を加え、エチルエーテルで抽出 し（4x30ml）、乾燥して溶媒を減圧留去した。得た残留物質を石油エーテル：エ チルエーテルの混合物（9:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、 表題の化合物633gを得た（収率70％）。 20E 4- オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル]-4H- 1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例１に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[4-(4-フェニル ブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン及びシュウ 酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。得た残留物質を石油エーテ ル：クロロフオルムの混合物（6:4）で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精 製した（収率66％）。 20F 4- オキソ-8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4H -1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例１に記述されている方法(Mの個所)に従い、4-オキソ-8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体として調製した（159-161℃、収 率78％）。 実施例21：8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オ キソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン 21A 8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H -1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド 実施例12に記述されている方法(Aの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブ トキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 エチルのアミノリシス反応により、表題の化合物を黄色固体として調製した(収 率83％)。 21B 8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ）フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4 H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル 実施例2に記述されている方法(Dの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブ トキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシ アミドをDMF中0℃で0.5時間オキシ塩化リンと反応させることにより、表題の化 合物を調製した（収率97％）。 21C 8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-2-4-オキソ- (5-1H- テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン 実施例7に記述されている方法(Cの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブ トキシ)フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニト リルから出発して、表題の化合物を黄色固体(191.4-192.1℃)として調製した。 これをメタノールから温浸により精製した（収率95％）。 実施例22：8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン- 1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 22A 4-(4- フルオロフェニル)-1-ブタノール 三塩化アルミニウム(10.2g、76.5mmol)のジクロロメタン（250ml）サスペンジ ョンに0℃でボラン−t-ブチルアミン複合体(13.2g、153mmol)を加えた。混合物 を0℃で15分かき混ぜた。その後、混合物に3-(4-フルオロベンゾイル)プロピオ ン酸(5g、25.5mmol)を加え、室温で20時間かき混ぜた。次にゆっくりと0.2ＭHCl (75ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(3x100ml)。有機相を合わせ0.2ＭHCl及び 飽和食塩水で洗い、乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得た残留物質をヘキサン： 酢酸エチルの混合物（8:2）で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製し、2.7 0gの表題の化合物を無色の油状物として得た（収率63％）。 22B 4-[4-(4- フルオロフェニル)ブトキシ]べンズアルデヒド 実施例18に記述されている方法(Aの個所)に従い、4-ヒドロキシベンズアルデ ヒド及び4-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノールから出発して、表題の化合物を 調製した（収率43％）。 22C 4-[4-(4- フルオロフェニル)ブトキシ]スチレン 実施例20に記述されている方法(Cの個所)に従い、4-[4-(4-フルオロフェニル) ブトキシ]ベンズアルデヒドから出発して、表題の化合物を調製した。これを石 油エーテル：エチルエーテルの混合物（98:2）で溶出するシリカゲルカラムクロ マトで精製した（収率58％）。 22D 3'-[(E)-2-[4-[4-(4- フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イ ル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン 実施例20に記述されている方法(Dの個所)に従い、4-[4-(4-フルオロフェニル) ブトキシ]スチレン及び2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノンから出発して、 表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：エチルエーテルの混合物（95:5 ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した（収率70％）。 22E ：8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イ ル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオ ロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノ ン及び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を調製した。これを石油エーテ ル：クロロフォルムの混合物（8:2）で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精 製した（収率65％）。 22F ：8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イ ル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロ フェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2 -カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体(161-162℃)として調 製した。これをメタノールから結晶化して精製した（収率71％）。 実施例23；8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン- 1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン 23A 8-[(E)-2-[4-[4-(4- フルオロフェニル)−ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イ ル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド 実施例12に記述されている方法(Aの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオ ロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン -2-カルボン酸エチルのアミノリシス反応により、表題の化合物を黄色固体とし て調製した（収率93％）。 23B 8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イ ル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル 実施例2に記述されている方法(Dの個所)に従い、8-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオロ フェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2 -カルボキシアミドをDMF中0℃で0.5時間オキシ塩化リンと反応させて、表題の化 合物を調製した（収率95％）。 23C 8-[(E)-2-[4-[4-(4- フルオロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル ]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン 実施例7に記述されている方法(Cの個所)に従い、８-[(E)-2-[4-[4-(4-フルオ ロフェニル)-ブトキシ]フェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン -2-カルボニトリルから出発して、表題の化合物を黄色固体(融点173.6-174.7℃) として調製した。これをメタノールから結晶化により精製した（収率83％）。 実施例24：8-[(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1- イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 24A 2- フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸 実施例5(Gの個所)に記述されている方法に従い、2-フルオロ-2-ヒドロキシベ ンゾニトリルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収率)。 24B 2- フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル 実施例5(Cの個所)に記述されている方法に従い、2-フルオロ-4-ヒドロキシ安 息香酸から出発して、表題の化合物を調製した(収率86％)。 24C 4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロ安息香酸メチル 実施例18に記述されている方法(Aの個所)に従い、2-フルオロ-4-ヒドロキシ安 息香酸メチル及び4-フェニル-1-ブタノールから出発して、表題の化合物を調製 した。これをヘキサン：酢酸エチルの混台物（95:5）で溶出するシリカゲルカラ ムクロマトで精製した（収率97％）。 24D 4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロベンジルアルコール 実施例1に記述されている方法(Cの個所)、4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオ ロ安息香酸メチルから出発して、表題の化合物を調製した(定量的収量)。 24E 4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド 4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロベンジルアルコール(1.38g、5.03mmol)の ジクロロメタン(50ml)溶液に塩化クロム酸ピリジン塩(1.63g、7.54mmol)を加え 、 室温で1時間かき混ぜた。その後反応液をセライトでろ過し、ジクロロメタンで 洗った。溶媒を乾燥後留去し、得た残留物をジクロロメタンで溶出するシリカゲ ルカラムクロマトで精製し、1.02gの表題の化合物を得た（収率74％）。 24F 4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロスチレン 実施例20に記述されている方法(Cの個所)に従い、4-(4-フェニルブトキシ)-2- フルオロベンズアルデヒド及びメチルトリフェニルフォスフォニウム塩から出発 して、表題の化合物を得た。これをヘキサン：酢酸エチルの混合物（1:1）で溶 出するシリカゲルカラムクロマトで精製した（収率65％）。 24G 3'-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル] -2'-ヒドロキシアセトフェノン 実施例20に記述されている方法(Dの個所)に従い、4-(4-フェニルブトキシ)-2- フルオロスチレン及び2'-ヒドロキシ-3'-ヨードアセトフェノンから出発して、 表題の化合物を得た。これを石油エーテル：酢酸エチルの混合物（95:5）で溶出 するフラッシュシリカゲルカラムクロマトで精製した（収率67％）。 24H 8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]- 4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[4-(4-フェニルブ トキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン及 び蓚酸ジエチルから出発して、表題の化合物を得た（定量的収量）。 24I 8-[(E)-2-[4-(4- フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]- 4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、８-[(E)-2-[4-(4-フェニルブ トキシ)-2-フルオロフェニル]-エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2- カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色固体（融点73.4-73.5℃と して得た。これをメタノールから結晶化により精製した（収率52％）。 実施例25：8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベン ゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 25A 2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-5-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベ ンゾフラン 実施例18に記述されている方法(Cの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキ シメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(7.00g、23.2mmol) 、LiAlH4(3.51g、92.6mmol)及び乾燥エチルエーテル(300ml)から出発して表題の 化合物を調製した(収率83％)。 25B 2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-5-フォルミル-2、3-ジヒドロベンゾフ ラン 実施例24に記述されている方法(Eの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキ シメチル)-5-ヒドロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフランから出発して表題の 化合物を調製した(収率72％)。 25C 2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-5−ビニル-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン 実施例20に記述されている方法(Cの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキ シメチル)-5-フォルミル-2、3-ジヒドロベンゾフランから出発して表題の化合物 を調製した。これを石油エーテル：酢酸エチルの混合物（95:5）で溶出するシリ カゲルカラムクロマトで精製した（収率58％）。 25D 3'-[(E)-2-[2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン-5-イル]エテン-1-イル]-2'-ヒドロキシアセトフェノン 実施例20に記述されている方法(Dの個所)に従い、2-(4'-フルオロベンジロキ シメチル)-5-ビニル-2、3-ジヒドロベンゾフラン及び2'-ヒドロキシ-3'-ヨード アセトフェノンから出発して表題の化合物を調製した。これを石油エーテル：酢 酸エチルの混合物（85:15）で溶出するシリカゲルカラムクロマトで精製した（ 収率63％）。 25E ：8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル 実施例1に記述されている方法(Aの個所)に従い、3'-[(E)-2-[2-(4'-フルオロ べンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-2'- ヒドロキシアセトフェノン及びシュウ酸ジエチルから出発して表題の化合物を調 製した（定量的収量）。 25F ：8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 実施例1に記述されている方法(Mの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベ ンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキ ソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルから出発して、表題の化合物を黄色 固体(融点203.6-205.4℃)として調製した。これをエチルエーテルによる温浸に より精製した（収率53％）。 実施例26 8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾ フラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾ ピラン 26A 8-[(E)-2-[2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミド 実施例12に記述されている方法(Aの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロ ベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オ キソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルのアミノリシス反応により、表題 の化合物を黄色固体として調製した（収率83％）。 26B 8-[(E)-2-[2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリル 実施例2に記述されている方法(Dの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベ ンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキ ソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキシアミドとオキシ塩化リンとを0℃で0.5時間D MF中で反応させることにより、表題の化合物を調製した（収率76％）。 26C 8-[(E)-2-[2-(4'- フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラ ン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラ ン 実施例7に記述されている方法(Cの個所)に従い、8-[(E)-2-[2-(4'-フルオロベ ンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]エテン-1-イル]-4-オキ ソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボニトリルから出発し、表題の化合物を黄色固体 （137.5-140.8℃）として調製した。これをペンタン：クロロフォルム混合物か ら結晶化し、ベンゼンから再結晶した（収率42％）。 生物活性試験 本発明の化合物のLTD4に関するアンタゴニスト活性は、モルモットの肺膜を用 い、[3H]-LTD4のリセプター結合阻害試験により測定される。モルモットの肺膜を用いる[3H]-LTD4のリセプター結合阻害試験 LTD4のリセプターを含むモルモットの肺膜がMongらにより報告されている方法 に従い精製される(Mongら、Prostaglandins、1984年、28巻、805頁)。この精製 した膜(150μg/ml)を、10mMのPIPES緩衝液(ピペラジン-N,N'-ビス(2-エタンスル フォン酸)、pH7.4)、10mM CaCl2、10mM MgCl2、2mMシステイン、2mMグリシン、0 .5nM[3H]-LTD4(4700-6400GBq/mmol)及び異なる濃度の試験化合物を含むインキュ ベーション混合物に加えた(最終容量310μl)。反応混合物を25℃で30分間インキ ュベートした。0℃で４mlの洗浄緩衝液(10mMTris-HCl(pH7.4)及び100mM NaCl)を 用いて希釈し、Whatman GF/Bフィルターを用いてろ過することにより、膜に 結合している放射性リガンドとフリーなリガンドがBrandel細胞収穫器を用いて 分離される。フィルターは0℃で４回、全容量16mlの洗浄緩衝液で洗浄される。 フィルターの放射活性は液体シンチレーションにより測定される。 特異的結合は、1μMのLTD4の存在下決定される[3H]-LTD4の全結合と非特異的 結合の間の差として決められる。拮抗試験で得られるデータはコンピュータープ ログラムで解析される。このプログラムはCheng-Prusoff方程式により各化合物 の阻害定数(Ki)を決定する(Chengら、Biochem.Pharmacol.、1973年、22巻、3094 頁)。 Ki＝IC50/(1＋[L]/Kd) ここでIC50は50％の結合放射性リガンドを置換する化合物の濃度であり、[L] は試験中のフリー[3H]-LTD4の濃度であり、KdはScatchard解析により独自の方４ 法で得られたLTD4の解離定数である。 一般式1の選ばれた化合物は上述のリセプター結合阻害試験で1000から0.1nMの 間の阻害定数(Ki)を示す。幾つかの代表的化合物の活性を表1に示す。表１ 化合物 [3H]-LTD4リセプター結合 実施例No 阻害Ki（nM） 1 145±34 2 12.0±4 3 5.6±0.5 4 2.3±0.2 5 24.0±3 6 6.0±2.1 7 1.88±0.2 8 1.73±0.2 9 1.1±0.2 10 9.0±0.8 11 1.9±0.04 12 0.39±0.1 13 9.3±3 14 4.2±1.1 15 102±48 16 169±24 17 1200±440 18 174±43 19 6.0±1.0 20 6.2±1.3 21 0.5±0.2 22 6.0±3 23 0.39±0.1 24 22.3±0.1 25 1.25±0.3 26 0.46±0.1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９ 25/00 ６２５Ｃ 27/14 ６２７Ｇ 29/00 ６２９ 37/08 ６２９Ａ 43/00 ６３７Ｅ Ａ６１Ｋ 31/352 ６４３Ｄ 31/353 31/35 ６０２ 31/41 ６０３ Ｃ０７Ｄ 311/54 31/41 405/04 Ｃ０７Ｄ 311/54 405/14 405/04 407/06 405/14 407/12 407/06 407/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 パスクアル，アヴェヤナ，ハイメ スペイン，イー―08191 ロスピタレット デル ヨブレガト，１，３，フスト オ リヴェレス 21，カイエ ラムブラ (72)発明者 ガルシア，ペレズ エム ルイサ スペイン，イー―08320 エル マスノウ, １，１，カイエ アルシナ イ センサト ８ (72)発明者 パロメル ベネト，アルベルト スペイン，イー―17002 ギロナ，24 ア ッティコ，カイエ フランセスク シウラ ナ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】請求項1 式Iの化合物であって、 式中、 ‐Aは酸素または硫黄原子、またはメチレン基であり； ‐Bは ａ）次の構造式のベンゼン環融合複素環であるか、 ここで、 ‐Uは酸素または硫黄原子、またはNR5基であり、R5は水素または（C1-C4）− アルキル、R5基はオプションとしてAを含む置換基により置換されている、但し 前述の置換基はベンゼン環融合複素環の1位に結合している； ‐Z及びYは単結合または二重結合により共に結合された２個の炭素原子を表す ； ‐Tは単結合、メチレン基またはカルボニル基である； さらにここで、 ‐Aを含む置換基が、ベンゼン環融合複素環の可能な1、2、3、または4位のい づれかひとつに結合している； ‐Cを含む置換基はベンゼン環融合複素環の6または7位に結合している； ｂ）次の構造式のフェニル基であり、 ここで、Cを含む置換基はフェニル基の3、4、または5位に結合している； ‐Cは以下の2価の基であり、 ａ）Bがベンゼン環融合複素環であるとき、-CONR7-、-CSNR7-、-SO2NR7-、-CH2 O-、-CH=CH-基、ここでR7は水素またはメチル； ｂ）Ｂがフェニル基であるとき、-SO2NR7-、-CH2O-、-CH=CH-基、ここでR7は 水素またはメチル； ‐Dは5-テトラゾリルまたは-COOR8基であり、 ここでR8は水素、(C1-C4)-アルキルまたは10炭素原子よりも小さいフェニルア ルキル基； ‐R1、R2、R3、R4及びR6は独自に水素、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、-OCH3 または-OHであり； ‐ｍ及びｎは0から4の整数である； 式Iの化合物、その溶媒和物と薬学的に許容できる塩、及びそのすべての可能 な立体異性体またはその混合物。請求項2 R1及びR2が水素、弗素または塩素であり、Dが5-テトラゾリルまたはCOOR8基で あり、ここでR8は水素、メチル、エチルまたはベンジルである、請求項1による 化合物。請求項3 Bが次の構造式のベンゼン環融合複素環であり、Cが-CONR7-または-CH=CH-で ある、請求項1または2のいずれかによる化合物。 請求項4 R3が水素またはメチルであり、UがNR5基であり、ここでR5は水素またはメチル またはAを含む置換基により置換されることができる、請求項3による化合物。請求項5 R3が水素であり、R4が水素、弗素、塩素、メチルまたはメトキシドであり、U が酸素である、請求項3による化合物。請求項6 Cを含む置換基が中央のベンゼン環融合複素環の6位に結合している、請求項3 による化合物。請求項7 Tが単結合またはカルボニル基であり、Y-Zが-CH=CH-基であり、Aを含む置換基 が中央のベンゼン環融合複素環の1または2位に結合している、請求項4及び6によ る化合物。請求項8 Aを含む置換基が中央のベンゼン環融合複素環の2位に結合している、請求項5 及び6による化合物。請求項9 m及びｎが1から2の整数である、請求項3から8の何れかによる化合物。請求項10 Bが次の構造式の置換フェニルであり、Cが-CH=CH-、-CH2O-または-SO2NR7-で あり、ここでR7が水素またはメチルである、請求項1または2の何れかによる化合 物。 請求項11 A及びCを含む置換基がそれぞれフェニル基のパラ位に結合している、請求項10 による化合物。請求項12 R6が水素、弗素、塩素、メチルまたはメトキシドであり、ｎが0であり、Aが酸 素または硫黄であり、mが3から5である、請求項10及び11による化合物。請求項13 以下の化合物； 8-［2-(ベンジロキシメチル)クロマン-6-カルボキサミド］-4-オキソ-4H-1-ベン ゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(ベンジ ロキンメチル)クロマン-6-カルボギシアミド； 8-［2-(3-フェニルプロピル)クロマン-6-カルボキサミド］-4-オキソ-4H-1-ベン ゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-(3-フェ ニルプロピル)クロマン-6-カルボキシアミド； 8-［2-(ベンジロキシメチル)ベンゾフラン-5-カルボキサミド］-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-（2-ベンジロキシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド］-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-ベンジロ キシメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド； 8-［2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド ］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-（3-フェ ニルプロピル）-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド； 8-(2-ベンジルチオメチル-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド)-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボ キシアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2-（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-2-（4'-フ ルオロベンジロキシメチル）-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド ； 8-[7-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシアミド ］-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［4-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［6-クロロ-2-(3-フェニルプロピル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキ シアミド］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； N-[4-オキソ-2−（1H-5-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-1-（4-フ ェニルブチル）-3-メチルインドール-5-カルボキシアミド； 8-［[4-(4−フェニルブトキシ)フェニル]メチロキシ］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピ ラン-2-カルボン酸； 8-［[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]スルフォニルアミノ］-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル］-4-オキソ-4H-1- ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エテン-1-イル］-4-オキソ-2-(5- 1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル]-4- オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-(4-フェニルブトキシ)-2-フルオロフェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5 -イル]エテン-1-イル］-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸； 8-［(E)-2-[2-(4'-フルオロベンジロキシメチル)-2、3-ジヒドロベンゾフラン-5 -イル]エテン-1-イル］-4-オキソ-2-(5-1H-テトラゾリル)-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4-オ キソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4-オ キソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］-4- オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル)ブトキシ]フェニル]エテン-1-イ ル]-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4−[4-[4-(t-ブチル)フェニル]ブトキシ]フェニル]エテン-1-イル］ -4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-クロロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル］- 4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル ］ -4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メチルフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル］- 4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-(4-メトキシフェニル)プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イル ］-4-オキソ-2-（5−1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(イソプロピル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1 -イル］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； 8-［(E)-2-[4-[4-[4-(t-ブチル)フェニル]プロピロキシ]フェニル]エテン-1-イ ル］-4-オキソ-2-（5-1H-テトラゾリル）-4H-1-ベンゾピラン； から選択される請求項１による化合物。請求項14 請求項1の一般式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩の調製方法であっ て、 この方法では； ａ）一般式ＩにおいてDが-COOR8であるときは、R1、R2、A、B、Ｃ、ｍ及びｎ が上述の趣意を持つ一般式IIの化合物が、R9が水素を除くR8残基である市販の化 合物 IIIと塩基の存在下反応させられて化合物IVが得られ、 この化合物IVの酸処理により化合物Vが得られる、但し化合物VはDがCOOR8 のとき式Iの化合物に一致し、Dが式IにおいてCOOHのときはアルカリ加水分解に よるR9基の開裂により式Iの化合物に変換される； ｂ）一般式IにおいてDが5-テトラゾリル基であるときは、R1、R2、A、B、C、 ｍ及びｎが上述の趣意を持つ式VIの化合物が、アジ化ナトリウムと反応させられ 、Ｄが5-テトラゾリル基である式Ｉの化合物と一致する化合物VIIが得られる； ｃ）或いは、一般式IにおいてCが-CO-NR7-であるときは、R1、A、B、ｍ及びｎ が上述の趣意を持つ式VIIIの化合物が化合物IXと反応させられる；ここで R2及びR7が上述の趣意を持ち、Eは式IにおいてD基と等しいかまたは式Iにおい てDがCOOHであるときはEは好適のカルボキシ保護基を含み、この反応は従来法に より化合物VIIIの酸クロリドを予め調製し次にそれを塩基の存在下化合物IXと反 応させることにより実施され、式Iと一致する式Xの化合物が得られる；ここでC は-CONR7-であるか、またはEに存在するCOOH-保護基を除去して、 Cが-CONR7-である式Iの化合物に変換させられる； ｄ）一般式IにおいてCが-CH2O-であるときは、R1、A、B、ｍ及びｎが上述の趣 意を持ち且つXが塩素または臭素原子或いはアルキルまたはアリールスルフォン 酸基である式XIの化合物を、R2及びＥが上述の趣意を持つ化合物XIIと塩基の存 在 下反応させられ式Iの化合物と一致する式XIIIの化合物が得られる；Cは-CH2O-で あるまたはCが-CH2O-でEに存在するCOOH-保護基を除去して式Iの化合物に変換さ れる； ｅ）式ＩにおいてCが-SO2NR7-であり且つAが酸素または硫黄であるときは、R2 、R7、B、E及びｎが上述の趣意を持ち且つAが酸素または硫黄原子である式XIVの 化合物を、 R1、X及びmが上述の趣意を持つ化合物XVと塩基の存在下反応させられ、 Ｃが-SO2NR7-であり且つAが酸素または硫黄である式Iに一致する化合物XVIが得 られる；あるいは、Eに存在するCOOH保護基を除去してCが-SO2NR7-であり且つA が酸素または硫黄である式Iの化合物に変換される； ｆ）さらにもし必要な場合は、式Iの化合物が、従来法により塩基または好適 のイオン交換体による処理によって望ましい塩に変換される。請求項15 請求項1から12のいずれかの化合物の用途であって、この化合物をロイコトリ エンにより仲介される疾患を治療するための薬剤の調製に使用すること。請求項16 ロイコトリエンにより仲介される疾患が炎症性またはアレルギー性である、請 求項14による用途。請求項17 炎症性またはアレルギー性疾患が；気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギ ー性結膜炎、リューマチ性関節炎、骨関節炎、腱炎、滑液包炎あるいは乾せんで ある、請求項15による用途。請求項18 ロイコトリエンにより仲介される疾患が心血管性である、請求項14による用途 。請求項19 心血管性の疾患が；心臓虚血、心筋梗塞、冠状動脈けい縮、心臓アナフィラキ シー、脳浮腫或いはエンドトキシンショックである、請求項17による用途。
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