PL189562B1 - Pochodne benzopiranu o działaniu antagonistycznymdla leukotrienu i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne benzopiranu o działaniu antagonistycznymdla leukotrienu i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL189562B1
PL189562B1 PL97329027A PL32902797A PL189562B1 PL 189562 B1 PL189562 B1 PL 189562B1 PL 97329027 A PL97329027 A PL 97329027A PL 32902797 A PL32902797 A PL 32902797A PL 189562 B1 PL189562 B1 PL 189562B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
benzopyran
compound
carboxylic acid
formula
Prior art date
Application number
PL97329027A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329027A1 (en
Inventor
Germano Carganico
Casellas David Mauleon
Avellana Jaime Pascual
Perez M. Luisa Garcia
Benet Albert Palomer
Original Assignee
Menarini Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Lab filed Critical Menarini Lab
Publication of PL329027A1 publication Critical patent/PL329027A1/xx
Publication of PL189562B1 publication Critical patent/PL189562B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne benzopiranu o wzorze I I w którym - A oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe metylenowa; - B moze oznaczac chromanodiyl, benzofuranodiyl, 2,3-di-hydrobenzofuranodiyl, 3-metyloindolodiyl, Ph, 2-FPh; - C oznacza -C(O)NH-, -CH2O-, -SO2NH-, eten-1-yl; - D oznacza grupe 5-tetrazolilowa, oraz grupe COOH; - R 1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru; - R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru; - m oznacza liczby calkowite 1, 2 lub 4; - n oznacza liczby calkowite 1 lub 2. oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonych wyżej i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że
a) gdy we wzorze ogólnym I D oznacza -COOH, to związek o wzorze ogólnym II
R1
2 w którym R , R , A, B, C, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
O O o 'i u «
R°O-C—C-OR9
III w którym R9 oznacza C1-C4-alkil;
189 562 w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze IV
który z kolei poddaje się działaniu kwasu otrzymując związek o wzorze V
który przekształca się w związek o wzorze 1 na drodze hydrolizy alkalicznej grupy R9;
b) gdy we wzorze ID oznacza grupę 5-tetrazolilową, to związek o wzorze VI 'O-
o
9 w którym R , R , A, B, C, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azydkiem sodu otrzymując związek o wzorze VII
który odpowiada związkowi o wzorze I gdy D oznacza grupę 5-tetrazolilową;
c) gdy we wzorze I C oznacza grupę -CH2O- to związek o wzorze XI
R
(CH2)m—A—(CH^-B—CH2-X
XI w którym R1 A, B, m i n mają wyżej podane znaczenie, zaś X oznacza atom chloru lub bromu, albo grupę alkilo- lub arylosulfonianową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XII
189 562
OH
XII w którym R2 i E mają wyżej podane μ^ζ, w obecności zasady, otrzymując związek o wzorze XIII
który odpowiada związkowi o wzorzz I gdy C oznacza grupę -CH2O-, lub prazCsatołra się w związek o wzorze I w którym C oanocaa grupę -CH2O- usuwając grupy zabezpieczające grupę COOH obecne w E;
d) gdy wej weołzz I C grapę -SOęNH- i Λ οζ^ο^ atom ttem tub silubó, io związek o wazraz XIV
w którym R\ B, E i n mają wyżej podane znaczenie, zaś A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się rzakcji te związkiem o wzorzz XV
R1
(CH;>)m— X
XV w którym Ri, X i m mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze XVI
E
XVI który odpowiada związkowi o wzorze I w którym C oznacza grupę -HO2NH- i A oznacza atom tlenu lub siarki, lub praekżalαłca się w związek o wzorze I, w którym C oznacza grupę -HO2NH- i A oznacza atom tlenu lub siarki, usuwając grupy zabezpieczające grupę COOH obzcnz w E;
e) i w razie' poIrzębz zwbązek z? w-cow z przekształca w żądeną sdt przez traktowoniz go aosadą lub wymieniaczem jonowym.
189 562
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie związku określonego jak wyżej do wytwarzania leku do leczenia terapeutycznego chorób wywołanych przez leukotrieny, takie jak choroby typu zapalnego lub alergicznego.
Chorobami zapalnymi lub alergicznymi są astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie ścięgna, zapalenie kaletki lub łuszczyca.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie związku określonego jak wyżej do wytwarzania leku do leczenia terapeutycznego chorób wywołanych przez leukotrieny, takie jak choroby typu sercowo-naczyniowego.
Chorobami tymi są choroby typu sercowo-naczyniowego, takie jak niedokrwienie serca, zawał serca, skurcz wieńcowy, anafilaksja sercowa, obrzęk mózgu lub wstrząs endotoksyczny.
Wynalazkiem obecnym objęte są też farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I, oraz w szczególności sole o wzorze la
w którym M+ oznacza kation metalu alkalicznego (np. Na+, K+), albo oznacza połowę ilości kationu metalu ziem alkalicznych (np. 1/2 Ca2+, 1/2 Mg2+), lub kation wywodzący się od aminy lub soli amoniowej (np. etanoloamoniowej, dietanoloamoniowej, trietanoloamoniowej, tris(hydroksymetylo)-metyloamoniowej).
Związki o wzorze I mogą mieć w cząsteczce jeden lub kilka węgli asymetrycznych, umożliwiających istnienie stereoizomerów.
Bardziej szczegółowo, zgodnie z obecnym wynalazkiem związki o wzorze I otrzymuje się w jednym z następujących procesów:
a) gdy we wzorze ID oznacza -COOH, związek wyjściowy o wzorze II
II
2 w którym R , R , A, B, C, m i n mają znaczenie jak wyżej, poddaje się reakcji z handlowym związkiem III
O O o Ί H « rso-c—c-or9
III gdzie R9 oznacza C1-C4-alkil, w obecności alkoholami takiego jak metanolan lub etanolan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak sprzężony alkohol odpowiedniej zasady, eter etylowy, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny, w temperaturze z zakresu 50 - 85°C, w czasie między 3 a 18 godzin. Otrzymany związek IV
189 562
IV poddaje się działaniu stężonego lub rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol, metanol, tetrahydrofuran lub ich mieszanina, w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 1-24 godziny, otrzymując związek V
który jest zbieżny ze związkiem I, w którym D oznacza COOH we wzorze I, i jest on przekształcany do związku I przez usunięcie grupy R9 na drodze hydrolizy alkalicznej działając odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek litu, sodu lub potasu w roztworze wodnym, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, etanol lub tetrahydrofuran, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, w czasie od 30 minut do 18 godzin;
b) gdy we wzorze o^ć^lnom I ID oznaczz arua? 5-tetrazolUawąi związek wykciowy o wzorze VI
A w którym R , R , A, B, C, m i n mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji z azydkiem sodu w obecności łagodnego kwasu takiego jak chlorek amonowy lub chlorowodorek pirydyny, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N^-dimetyloformamid, w temperaturze między 25°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 1-24 godziny, dla otrzymania związku VII
który jest zbieżny z wzorem I, w którym D oznacza grupę 5-tetrazolilzwą;
c) w proeest5 wΎtwaezaWa związ^ i) wzozze zo w kIóiwm C oznacza 24-0- związek wyjściowy XI
189 562
R1
(CH2)m—A—(CH2)n-B—CH2—X
XI w którym R1, A, B, m i n mają znaczenie podane wyżej, zaś X oznacza atom chloru, bromu lub grupę alkilo- lub arylosulfonianową, poddaje się reakcji ze związkiem XII
XII w którym R2 i E mają znaczenie podane wyżej, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek, alkoholan lub węglan metalu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, metanol lub N^-dimetyloformamid w temperaturze 25-80°C w czasie 5-48 godzin. Uzyskany związek XIII
który jest zbieżny z I, w którym C oznacza -CH 2O-, lub przekształca się go w I, w którym C oznacza -CH2O- przez usunięcie grup zabezpieczających COOH obecnych w E, tak więc gdy E jest przykładowo estrem metylowym lub etylowym, może on być usunięty drogą hydrolizy alkalicznej jak opisano wyżej dla wytwarzania I gdy D=COOH wychodząc z V;
d) w procesie wytwarzania związku o wzorze I, w którym C oznacza -SO2NH- i A oznacza tlen lub siarkę, wyjściowy związek XIV
w którym R2, R7, B, E i n mają znaczenie podane wyżej, zaś A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji ze związkiem XV
XV w którym R1, X i m mają podane wyżej znaczenie. Reakcję między XIV i XV prowadzi się przygotowując wcześniej sól związku XIV w reakcji z zasadą odpowiednią dla pKa alkoholu lub tiolu, taką jak wodorek, alkoholan, wodorotlenek lub węglan metalu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid lub tetrahydrofuran w temperaturze między 25 a 80°C w czasie od 2 do 18 godzin. Otrzymany związek XVI
189 562
Ε xvi który odpowiada I, w którym C oznacza -SO2NH- i A oznacza tlen lub siarkę, lub przekształca się go do I, w którym C oznacza -SO2NR.7- i A oznacza tlen lub siarkę, przez usunięcie grup zabezpieczających COOH obecnych w E, więc gdy E oznacza przykładowo ester metylowy lub etylowy, może go usunąć przez hydrolizę alkaliczną jak opisano wyżej dla wytwarzania I, w którym D=COOH wychodząc z V;
Kiedy pożądana jest określona sól o wzorze ogólnym Ia, wówczas związek I można poddać działaniu zasady lub wymieniacza jonowego nadającego się do tego celu, zgodnie ze zwykle stosowanymi metodami. Przykładowo związek I może być potraktowany wodorotlenkiem sodu lub tris(hydroksymetylo)metyloaminą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina wody i metanolu lub etanolu w czasie od 15 minut do 2 godzin, w temperaturze między 25°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Związek wyjściowy o wzorze VI można otrzymać wychodząc ze związku o wzorze V zgodnie z procesem ukazanym na schemacie 1.
schemat 1
VI
189 562
Według kolejności, związek VI można otrzymać przez deyydoatację kaoboksarmidu XVII, przykładowo z użyciem tlenochlorku fosforu w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, w temperaturze 0-50°C, w czasie 3-24 godziny (etap 2). Kroboksyamid XVII można otrzymać przez aminkli/ę estru V, przykładowo działając gazowym amoniakiem w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, tetrahadrkfuran lub ich mieszanina, w temperaturze -30°C do 25°C w czasie od 15 minut do 24 godzin (etap 1).
Wyjściowy związek o wzorze IIa, tj. o wzorze II, w którym C kzzac/a -CONR7-, można otrzymać przykładowo w reakcji związku VIII ze związkiem XVIII
XVIII w którym R i R mają podane wyżej /nacznzie, a następnie stosując ten sam proces jak opisano dla wytwarzania związku X wychodząc ze związku VIII i IX.
Związek wyjściowy o wzorze IIb, tj. o wzorze ogólnym II, w którym C oznacza -CH=CH-, można otrzymać przykładowo według procesu pokazanego na schemacie 2.
schemat 2
R1 (CH2)m—A— (CH2)n — B — C H O
XIX (3) {CH2)m— A— (CH2)n—B—CH=CH2
R'
Według kolejności, związna wyjściowy XX można otrzymać przykładowo w reakcji Wittiga między związkiem XIX a handlową solą mntylofksfonikwą w obecności kdpkwiedl niej zasady takiej jak butylolit, amidek sodu lub Ois(trimetylosililo)-amidnk litu w rk/puszl czalniku obojętnym takim jak tetoahadrofuoaz lub eter etylowy, w temperaturze miedzy 0°C a 25°C i w czasie od 45 minut do 36 godzin (etap 3).
Związek IIb można otrzymać w reakcji związku XX ze związkiem XXI w ogólnych warunkach dla reakcji wprowadzania olefm katalizowanej przez kompleksy palladu(O) (reakcja
189 562
Hecka). Rzokcję międay XX o XXI prowadzi się w obecności octanu palladu (II) i trietyloominy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak acztonitryl, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika i w czasie 10-48 godzin (etap 4).
Związek wyjściowy o waorae VIllo, tj. o wzoraz ogólnym VIII, w którym B zanαraα hz-
w którym R3, R4, Y-Z i T mają znac-aznie podane wyżej, U oznacza atom tlenu lub siarki, aoś grupo -COOH przyłączona jest do pierścienia benzenowego w pozycji para do otomu U, może być wytworzony przykładowo wychodząc az związku XXII, w którym r3, r4, Y-Z i T oroa U moją znaczenie podane wyżej, a G oznacia wodór, chlor, brom lub grupę COOR9, gdaiz R9 ztnacaα grupy określone wyżej, stosując każdy z procesów syntezy pokazanej na schemacie 3.
U
VIHa
Według kolejności związek o wzoraz XXV, w którym A oznacza tlen, taś Ri, r3, r4, T, Y-Z, G, m i n oanocta grupy i wartościowości określone wyżej, oraz U oznacza tlen lub siar189 562 kę, otrzymywany jest przykładowo w reakcji związku XXII z zasadą taką jak wodorek sodu lub potasu i kolejno reakcji produktu ze związkiem o wzorze XXIV, handlowym lub łatwo dostępnym w podobnym procesie, w którym to wzorze R1 oznacza grupy określone wyżej i gdy A oznacza tlen to M oznacza brom lub chlor, lub grupę alkilo- lub arylosulfonianową, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen, N,N-dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze między 0 a 25°C, w czasie 3-24 godziny (etap 6).
Związek XXV, w którym A oznacza siarkę, można otrzymać przykładowo w reakcji związku XXIII, w którym RT, R4, G i n ma podane wyżej znaczenie, zaś TfO oznacza grupę trifluorometanosulfonianową, ze związkiem XXIV, w którym M oznacza grupę SH (tiol), handlowym lub łatwo dostępnym, w podobnym procesie chemicznym, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek potasu, metanolan sodu lub etanolan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol, metanol, dimetylosulfotlenek lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze 0 do 25°C, w czasie 4-24 godziny (etap 7).
Związek XXV, w którym A oznacza grupę metylenową, otrzymuje się w reakcji związku XXIII, w którym R3, R4, G i n ma podane wyżej znaczenie, ze związkiem XXIV gdzie M oznacza grupę MgBr, w obecności katalitycznej ilości soli miedzi(I), w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter etylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze między 0°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika i w czasie 2-24 godziny (etap 7). Związek XXIV, w którym M = MgBr otrzymuje się wychodząc z handlowego bromu i magnezu, prowadząc proces ustalony dla wytwarzania związków Grignarda.
Związek XXIII otrzymuje się wychodząc ze związku XXII w reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności pirydyny lub trietyloaminy w chlorku metylenu, w temperaturze -10°C do 25°C w czasie 4-24 godziny (etap 5).
Związek VIlla można otrzymać wychodząc ze związku XXV, gdzie G jest równoważne grupie COOR9 (etap 8), drogą hydrolizy alkalicznej jak opisano dla wytwarzania związku I, gdzie D = COOH, wychodząc z V. .
Związek ViHa można otrzymać wychodząc z XXV, gdzie G oznacza wodór, poddając go reakcji Wilsmeiera-Haacka i następnie utlenianiu otrzymanego aldehydu XXVI do odpowiedniego kwasu karboksylowego za pomocą przykładowo reagenta Jonesa. Związek XXVI otrzymuje się w reakcji związku XXV z tlenochlorkiem fosforu w N,N-dimetyloformamidzie lub N-metyloformanilidzie w temperaturze 25 - 100°C w czasie 1 do 24 godziny (etap 9). Poddanie związku XXVI reakcji z tritlenkiem chromu w obecności kwasu siarkowego i wody i w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak aceton w temperaturze 0°C do 25°C, w czasie
4-24 godziny, pozwala na otrzymanie związku ViIIa (etap 10).
Związek VIlla można także otrzymać wychodząc ze związku XXV, w którym G oznaczą chlor lub brom, przez podstawienie halogenu grupą nitrylową w warunkach reakcji Rosenmunda von Brauna i następnie hydrolizę grupy nitrylowej do kwasu karboksylowego. Związek XXVII otrzymuje się w reakcji związku XXV, w którym G oznacza chlor lub brom z cyjankiem miedzi(I) w odpowiednim wysokowrzącym rozpuszczalniku takim jak N-metylopirolidon, w temperaturze rzędu 150 - 230°C w czasie 2 do 18 godzin (etap 11). Alternatywnie związek XXVII, w którym A oznacza tlen, można otrzymać odwracając porządek, w którym są prowadzone etapy 6 i 11. W końcu związek VIlla można otrzymać wychodząc ze związku XXVII przez jego hydrolizę alkaliczną w obecności 'wodorotlenku sodu lub potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol, ' tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w czasie 2-24 godziny (etap 12).
Związek wyjściowy o wzorze VIIIb
l Y/ (CH^-A-CHa)/ U
COOH
VIIIb
189 562 przykładowo o ogólnym wzorze VIII, w którym B oznacza heterocykl o sprzężonych pierścieniach benzenowych,
w których R3, R4, Y-Z i T mają znaczenie jak podano wyżej, U oznacza tlen lub siarkę i grupa -COOH przyłączona jest do pozycji 7 heterocyklu sprzężonego, można otrzymać wychodząc ze związku XXVIII
XXVIII w którym G oznacza chlor lub brom, prowadząc te same procesy syntezy jak opisano dla preparatu VIIIa wychodząc ze związku XXV zgodnie z etapami (11) i (12).
Związek o wzorze XXVIII można otrzymać wychodząc ze związku XXIX
HO-(CH2)n'
XXIX w którym R3, r4, T, Y-Z i n mają powyższe znaczenie, U oznacza tlen lub siarkę, G oznacza chlor lub brom, w jednym z procesów syntetycznych opisanych powyżej dla wytworzenia związku XXV wychodząc ze związku XXII.
Związek wyjściowy o wzorze VIIIc, tj. związek o wzorze VIII
w którym B oznacza heterocykl o sprzężonych pierścieniach benzenowych, w którym U oznacza atom azotu podstawiony podstawnikiem zawierającym A, T oznacza wiązanie pojedyncze i Y-Z oznacza CH=CH; R1 r3, r4, A, m i n mają wyżej podane znaczenie i R3 oznacza C1-C4-alkil w pozycji 3 heterocyklu, można przykładowo otrzymać za pomocą kolejnych operacji pokazanych na schemacie 4
189 562
SCHEMAT 4 η4 ii-ιΤ% (| J1 ~ COOH
Η
XXX (13)
XXXI
FC
COOR9
(16) (15)
R<
R ^~V <CH^-A - Q
XXXIII
W kolejności związek XXXI można otrzymać drogą estryfikacji handlowo dostępnego związku XXX prowadząc ustalone procesy syntezy (etap 13). Wychodząc z XXXI można otrzymać związek XXXII (etap 14) w reakcji formylowania w warunkach zwykle stosowanych dla reakcji Vilsmeier-Harka.
Związek XXXIV może być otrzymany drogą N-alkilowania związku XXXII związkiem XXXIII, handlowym lub łatwo dostępnym poprzez podobną transformację chemiczną, w którym Q jest łatwo odchodzącą grupą tak jak atom chloru lub bromu, albo grupa alkilo- lub arylosulfonianowa, w obecności odpowiedniej zasady takiej jak tert-butoksylan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N^-dimetyloformamid w temperaturze 25-100°C, w czasie 2-24 godziny (etap 15).
Związek XXXV, w którym R3 oznacza metyl otrzymuje się drogą redukcji grupy formylowej związku XXXIV (etap 16). Transformację można prowadzić przykładowo za pomocą cyjanzborowodzrku w obecności jodku cynku w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze 25 - 90°C w czasie 1-18 godzin. Związek XXXV, w którym R 3 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową różną od grupy metylowej, można otrzymać w reakcji Wittiga z odpowiednią solą fosfoniową, a następnie redukcję otrzymanej oleimy drogą hydrogenzliey w atmosferze wodoru w obecności katalizatora palladowego i w odpowiednim rozpuszczalniku (etap 16).
Związek VIIIc można otrzymać wychodząc ze związku XXXV (etap 17) poprzez hydrolizę alkaliczną jak opisano dla wytworzenia związku I, w którym D = COOH wychodząc ze związku V.
Związek wyjściowy o wzorze VIIId, tj. związek VIII, w którym B oznacza heterocykl o sprzężonych pierścieniach
189 562
w którym U oznacza grupę NR5, T oanacao grupę karbonylową o Y-Z oznacza grupę CH=cH, r3 oznacza wodór, r5 oznacza grupę (Ci-C^-alkilows, oraz Ri Ri, X, m i n mają anocaeniz podane wyżej, można otrzymać przykładowo prowadząc kolejność syntez pokazaną na schemacie 5.
SCHEMAT 5
XL scrnew? 5 c ci.
(CH2)n“A-(CH2)n N R5 (CH2)m-A-(CH2)n·
COOH (21)
VIIId
189 562
Stosując tą kolejność związek XXXVI można łatwo otrzymać w reakcji handlowego kwasu „Meldrum” z siarczkiem węgla, a następnie metylowanie jodkiem metylu według procesu przedstawionego w literaturze. Związek XXXVIII otrzymuje się w reakcji związku XXXVI z reagentem Grignarda XXXVII otrzymanym wychodząc z odpowiedniego bromku i prowadząc procesy przedstawione dla wytwarzania związków magnezoorganicznych, zgodnie z procesem opisanym dla wytwarzania związku XXV, w którym A=CH2 wychodząc ze związku XXIII (etap 18). Reakcja związku XXXVIII ze związkiem XXXIX prowadzi do uzyskania 4-chinolonu o wzorze XL (etap 19). Związek XLI otrzymuje się przez N-alkilowanie związku XL w obecności odpowiedniej zasady takiej jak wodorek sodu lub potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid lub benzen, w temperaturze 0 - 100°C, w czasie 4-24 godziny (etap 20). Hydroliza alkaliczna związku XLI zgodnie z procesami przedstawionymi wyżej, przykładowo, w przygotowaniu związku I, w którym D = COOH wychodząc ze związku V, pozwala otrzymać związek VIIId (etap 21).
Związek wyjściowy o wzorze VIIIe
Rs
-y COOH
VIIIe tj. o wzorze ogólnym VIII, w którym B oznacza grupę fenylową podstawioną w którejkolwiek z wolnych pozycji grupą R6, można przygotować wychodząc ze związku XLII
handlowego lub łatwo dostępnego drogą podobnych procesów chemicznych, w którym R6 i n ma wyżej podane znaczenie oraz K może mieć znaczenie G lub oznaczać grupę formylową (K=CHO), prowadząc jeden z procesów syntezy stosowanych do wytwarzania związku VIIIa wychodząc ze związku XXII.
Szczególnie, gdy n oznacza 0, związek VIlle można otrzymać stosując proces dwuetapowy. Pierwszy etap stanowi reakcję związku XLII, w którym n=0 i K=COOR9 handlowego lub łatwo dostępnego wychodząc od podobnych metod chemicznych, ze związkiem XXIV, w którym M oznacza grupę -OH w ogólnych warunkach reakcji Mitsunobu; tj. w reakcji związku XLII (gdzie n=0) ze związkiem XXIV (gdzie M-OH) w obecności azodikarboksylanu dietylu i trifenylofosfmą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze pokojowej i w czasie 24 - 72 godziny. Alternatywnie reakcję Mitsunobu można zastąpić reakcją Williamsona O-alkilowania, poddając związek XLII gdzie n=0 i K=COOR9 działaniu zasady jak wodorotlenek ll^Ib węglan metalu i następnie reakcji produktu ze związkiem XXIV, w którym M oznacza atom chloru lub bromu albo grupę alkilolub arylosulfonianową w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak N,N-di-metyloformamid w temperaturze 0 - 100°C w czasie 2-24 godziny. W drugim etapie otrzymuje się związek Ville poprzez hydrolizę otrzymanego w poprzednim etapie estru, pro-wadząc proces opisany dla wytwarzania związku I gdzie D = COOH wychodząc ze związku V.
Związki wyjściowe XI i XIX można otrzymać przykładowo prowadząc procesy syntezy pokazane na schemacie 6.
189 562
SCHEMAT 6
(CH2>„-A-(CH2>,-B-CH2OH
XLIII (24)
R'
(CH;>)m-A-(CH2),-B-CHO
XIX (23) (CHJm-A-fCHdn-B-CHjK
XI
W kolejności związek XLIII można otrzymać drogą redukcji związku VIII, przykładowo za pomocą wodorku litowo-glinowego lub boranu w rozpuszczalniku obojętnym takim jak eter etylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze od 25 °C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 2-24 godziny (etap 22). Związek XI, w którym X oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonianową, otrzymuje się wychodząc ze związku XLIII drogą reakcji z chlorkiem alkilo- lub arylosulfonylowym, przykładowo chlorkiem mezylu lub tozylu, stosując pirydynę jako rozpuszczalnik, lub w obecności trietyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chloroform lub di-chlorometan, w temperaturze -20 do 25°C w czasie 8-24 godziny (etap 23). Związek XIX można otrzymać drogą utleniania związku XLIII stosując procesy chemiczne szeroko opisane w literaturze, przykładowo drogą reakcji z chlorochromanem pirydyny lub z ditlenkiem manganu w rozpuszczalniku obojętnym takim jak dichlorometan, w temperaturze pokojowej w czasie 2-24 godziny (etap 24). Alternatywnie związek XIX, w którym A oznacza tlen można otrzymać w reakcji związku XLII, gdzie K = CHO (formyl) ze związkiem XXIV stosując jeden z procesów opisanych dla wytwarzania związku VIIIe wychodząc ze związków XLII i XXIV.
Związek wyjściowy XLVII, tj. związek o ogólnym wzorze XIV, w którym E oznacza -COOR9, można otrzymać stosując proces syntezy podany na schemacie 7.
189 562
XLIV
HaC
XLV (27)
O
W kolejności związek XLIV, w którym B i n mają znaczenie podane wyżej, A oznacza atom tlenu lub siarki i R10 oznacza odpowiednią grupę hydroksy- lub tiolo-zabezpieczającą, przykładowo, gdy B oznacza grupę fenylową i n = 0, Rro może oznaczać grupę metylową, poddaje się reakcji ze związkiem XVIII (etap 25) w warunkach opisanych dla wytwarzania związku IIa wychodząc ze związku VIII i XVIII, otrzymując związek XLV. Związek XLVI można otrzymać w reakcji związku XLV ze związkiem III a następnie działając kwasem chlorowodorowym według procesu opisanego wyżej dla wytwarzania związku V wychodząc ze związku II (etap 26). Odszczepitnie grupy zabezpieczającej Rw od związku XLVI (etap 27) daje związek XLVII. Gdy B oznacza grupę fenylową, n = 0 a R?0 oznacza metyl, wspomnianą transformację uzyskuje się działając tribromkitm boru w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub eter etylowy w temperaturze od -40°C do temperatury pokojowej, w czasie 4-24 godziny.
Gdy związek wyjściowy XLIV nie jest dostępny w handlu, może być otrzymany wychodząc z handlowych związków i prowadząc podobne procesy chemiczne. Przykładowo grupa chlorosulfonylowa może być otrzymana przez zastąpienie odpowiadającej soli diazoniowej diiltckiem siarki według procesów opisanych w literaturze (Comish E.J. i in., J. Pharm. Pharmac., 1966, 18, 65). Sól diazoniową można otrzymać wychodząc od odpowiedniej aminy aromatycznej wytworzonej, jeśli nie jest handlowo dostępna, z odpowiedniego kwasu karboksylowego, poprzez przegrupowanie Curtiusa azydku acylowego według procesów opisanych w literaturze (Campiani G. i in., J. Org. Chem., 1993, 58, 7665).
Związek wyjściowy XXIIa r
ΗΟ-Ο-^0 ^R4
XXIIa
189 562 tj. związek o wzorze ogólnym XXII, gdzie T = CH2, Y-Z =CH 2CH 2, U = tlen, G = wodór, i n = 1, można otrzymać wychodząc z handlowego 2-hydroksyacetofenonu zgodnie z procesami syntezy opisanymi w literaturze. Tak więc związek XXIIa z grupą hydroksymetylową w pozycji 2 pierścienia dihydrobenzopiranowego można otrzymać według opisanych procesów, przykładowo przez J. Augsteina i in., J. Med. Chem., 1968, 11, 844 i F. J. Urbana i in., J. Heterocyclic Chem., 1991, 29, 431. Związek XXIIa z grupą hydroksymetylową w pozycji 3 pierścienia dihydrobenzopiranu można otrzymać według opisanych procesów, przykładowo przez K. Okumura i in., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 331. Związek XXIIa z grupą, hydro-ksymetylową z pozycji 4 pierścienia dihydrobenzopiranu można otrzymać według opisanych procesów, przykładowo przez G. Solladie i in., Synthesis, 1991, 569.
Związek wyjściowy XXIIb
COOR9 tj. o wzorze ogólnym XXII, gdzie T = pojedyncze wiązanie, Y-Z = CH 2 CH 2, Q = COOR9, U = tlen, n = 1 i z grupą hydroksymetylową w pozycji 2 pierścienia dihydrobenzofuranowego, można otrzymać wychodząc z odpowiedniego handlowego estru kwasu 4-hydro-ksybenzoesowego, stosując procesy opisane w literaturze (Eggler J. F. i in., US 4703052).
Związek wyjściowy XXIIc, tj. o wzorze ogólnym XXII, gdzie T = wiązanie pojedyncze, Y-Z = CH2CH2, G = Br lub Cl, U = tlen, n = 1 i z grupą hydroksymetylową w pozycji 3 pierścienia dihydrobenzofuranu, można otrzymać poddając związek XLVIII działaniu odpowiedniego wodorku metalu takiego jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol lub tetrahydrofuran, w obecności katalitycznej ilości wody, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 3-24 godziny (etap 28).
Związek XLVIII można otrzymać stosując procesy opisane w literaturze przez Boyle E.A. i in., J. Med. Chem., 1986, 29, 894.
Związek wyjściowy XXIId
XXIId tj. o wzorze ogólnym XXII, w którym T = wiązanie pojedyncze, Y-Z = CH=CH, G = Br lub Cl, U = 0 i n = 1, można otrzymać według procesów opisanych w literaturze lub poprzez podobne przekształcenia produktów opisanych w literaturze. Tak więc związek XXIId z grupą hydroksymetylową w pozycji 2 pierścienia benzofuranowego, można otrzymać przykładowo, według procesu opisanego przez Danna O. i in., Liebigs Ann. Chem., 1982, 1836. Związek XXIId z grupą hydroksymetylową w pozycji 3 pierścienia benzofuranowego można otrzymać w warunkach opisanych dla etapu 28, przez redukcję odpowiedniego estru kwasu benzofura189 562 noG-karboksylowego, możliwego do otrzymania drogą kolejnych przekształceń opisanych w literaturze (A. Mustafa, Chem. Hzterocykl. CompC., Weisżberg-Tαylor Eds., John Wiley and Sons, N.Y., 1974, vol.29, 114-117).
Związki wyjściowe XXIX można otrzymać zgodnie a jednym z procesów opisanych powyżej dla wytwarzania związków XXII wychodząc z handlowych lub łatwo dostępnych awisaków drogą podobnych sposobów syntezy.
Związek wyjściowy IX, w którym R7 oznacza wodór, można otrzymać, zrayCłodzwo, zgodnie z procesem przedstawionym na schemacie 8.
SCHEMAT 8
O »s> «iZvS „ ° li n-m
HłK
IX B=5-totrazol i 1
Wychodząc z łatwo dostępnego zwisaku XLIX i stosując proces syntezy opisany w literaturze (JP 03095144, 1991), gdaie Ri oznacza grupy określone powyżej oroa W może oznaczać otom bromu lub chloru, można otrzymać twiąazk L w rzakcji ze zwisakizn III (etap 29) w warunkach opisanych dla wytwarzania związku V wychodząc ze awiąaku II i III. Drogą dehologenzwαnia związku L, przykładowo kwasem mrówkowym, w obecności katalitycznej ilości 10% palladu na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-di-nzlylzformomid, w temperaturze od 100°C do temperatury wraznia rozpustrtαlnżko, w czasie 2-8 godzin, możno otrzymać związek LI (etap 30). Redukcja grupy nitrowej związku LI, przykładowo poprzez uwodornianie w obecności katalitycznej ilości 5% pallodu na węglu aktywnym, w pokojowej temperaturze i ciśnieniu i w odpowiednim rozpuszczalniku tokim jak mieszaniny metanolu lub etanolu i chloroformu, w ciosie 1-8 godain, prowadzi do uzyskania twistku IX, gdaiz E = COOR9 (etap 31). Transformacja LI do zwiszCs lztrαzolowegz LIV wymaga procesu trzyetapowego (32, 33 i 34) identycznego do procesu opisanego dla wytworzenia zwisaku VII wychodząc az twistCs V. Związek IX, w którym E oznacza grupę
5-letrotzlilzws, można otrzymać drogą uwodornienia związku LIV w warunkach opisanych wyżzj dlo wytwarzania związku IX, gdaiz D = COOR9 wychodząc ae związku LI.
Związek wyjściowy XVIII, w którym R7 oznacza wodór, otrzymuje się według procesu opisanego w literaturze (JaP. 03095144, 1991).
189 562
Związek wyjściowy XXI można otrzymać wychodząc ze związku XVIII, w którym r7 oznacza wodór, w reakcji najpierw z azotynem sodu w minszanizie ze stężonym kwasem siarkowym i wody w temperaturze od -10 do 10°C, w czasie od 20 minut do 2 godzin, a następnie przez traktowanie minszaziny reakcyjnej jodkiem potasu w obecności proszku miedzi, w temperaturze 75°C, w czasie 2 godzin.
Związki IX i XVIII, w których R7 oznacza grupę metylową, można otrzymać wychodząc z odpowiednich związków, w których R7 oznacza wodór, zgodzin z podobnymi procesami cynmic/zami w celu monkalkilkwania pierwszkrzędowych amin opisanych w literaturze (Joyzstkve R.A.W. i in., J. Chem. Soc. C., 1969, 2223).
Związek wyjściowy XII można wytworzyć według procesów opisanych w literaturze (Huan F.C. i in., J. Med. Chem., 1991, 34, 1704).
Związki według obecnego wynalazku wykazują godną uwagi aktywność aztagkzistac/ną do skutków wywołanych lnukotoinzami i wykazują dobrą biodkstępzość w podawaniu doustnym, i dlatego mają właściwości przeciwzapalne i prznciwaleogiczze, które czynią te związki użytecznym w leczeniu chorób, w których te mediatory są wymagane. Związki te mogą być więc użyteczne w terapii ludzi dla zapobiegania i leczenia alergicznego nieżytu nosa, astmy oskrzelowej, reakcji nadwrażliwości takich jak alergiczne zapalenie spojówek, różnych stanów zapalnych takich jak gościec stawowy, zapalenie kostno-stawowe, zapalenie ścięgna, zapalenie torebki maziowej, łuszczycy i pokrewne zapalenia.
Związek według obecnego wynalazku może być także stosowany w leczeniu chorób układu sercowo-naczyzikwngo, takich jak nindkkrwiezie serca, zawał mięśnia sercowego, skurcz naczyń wieńcowych, anafilaksja serca, obrzęk mózgu i szok nzdotoksyczzy.
W celu zamierzonych zastosowań terapeutycznych związki według wynalazku formuje się w odpowiednie farmaceutyczne kompozycje z zastkskwaniem konwencjozalzach technik i metod, jak ujawniono w Remington^ Pharmaceutical Science Handbkok, Mack PuOGo., N.Y.USA. Przykłady takich preparatów obejmują kapsułki, tabletki, syropy itp. zawierające
1- 1000 mg składnika aktywnego na jedną dawkę.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według obecnego wynalazku.
Przykład 1:
Kwas 8-[2-(bnzzyloksymetylo)cyrkmazo-6-karbkksyamido]-4-kksk-4H-1-Oez/kpioαzkl
2- kaobkasalkwego
IA. 4-okso-4H-1lbnzzkpiranO(2-kar0oksalan etylu
Roztwór 2,68M etanolanu sodu w etanolu (21,9 ml) dodano powoli do roztworu 2-hydroaoyacetofenkzu (1,76 ml, 14,7 mmoli) i szczawianu dietyM (3,98 ml, 29,4 mmoli) w mieo/αzinie 0ezwkdzngo eteru etylowego (20 ml) i etanolu absolutnego (20 ml). Całość mieszazk pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym rozcieńczono eterem etylowym (40 ml), dodano IM HCl (25 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (3x40 ml). Połączone fazy eterowe suszono i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w absolutnym etanolu (60 ml) i dodano 0,380 ml stężonego kwasu chlkrowkdooowegk. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę mieszając w temperaturze 75°C, po czym dodano 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem kwaśnego węglanu i nasyconym roztworem NaCl, suszono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, ktozamując surowy produkt, który kczaszczazo przez krystalizację z eteru etylowego. Uzyskano 2,660 g tytułowego produktu (wydajność 83%).
‘H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,41 (t, 3H); 4,43 (q, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 8,16 (dd, 1H).
IB. 2-choomazkaaoOoksalan etylu
Roztwór 4-oasOl4H-1lbnn/opirano-2-kaoOoksylaz etylu (2,0 g, 9,17 mmoli) w metanolu (60 ml), cylkoofoom (25 ml) i lodowaty kwas octowy (20 ml) zminszazk z 10% palladem na węglu drzewnym i całość mieszano w temperaturze pokojowej i normalnym ciśnieniu przez 24 godz. w atmosferze wodoru. Następnie katalizator kdfiltrowazk, a filtrat odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczonk w eterze etylowym i przemyto kolejno 5% kwaśnym węglanem sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Mieszaninę suszono, a rozpuszczalzia odpa189 562 rowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,575 g tytułowego związku (84% wydajności).
’H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,38 (t, 3H); 2,01-2,29 (sc, 2H); 2,78 (m, 2H); 4,21 (q, 2H); 4,69 (dd, 1H); 6,82 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7, 01 (d, 1H); 7,09 (t, 1H).
IC. 2-chaomanometanol
Do roztworu 2-chaomanokaaboksylanu etylu (1,575 g, 7,68 mmola) w mieszaninie tetrahydrofuranu (75 ml) i wody (2 ml) małymi porcjami dodano borowodorek sodu (0,686 g, 18,2 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano aceton (47 ml) mieszając w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Następnie dodano wodę (100 ml) i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszono, a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,218 g tytułowego związku (wydajność 97%).
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,87 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 2,18 (szeroki s, 1H); 2,76 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,76 (dd, 1H); 3,85 (dd, 1H); 4,13 (m, 1H); 6,84 (sc, 2H); 7,07 (sc, 2H).
ID. 2-(benzyloksymttylo)chaoman
Do zawiesiny 60% wodorku sodu zdyspergowanego w oleju mineralnym (0,711 g, 17,8 mmola) najpierw przemyto bezwodnym eterem naftowym) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (30 ml), w atmosferze obojętnej dodano 2-chaomanomttanol (1,218 g, 7,43 mmola) rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1H. Następnie dodano roztwór bromku benzylu (2,12 ml), 17,8 mmola) w N-N-dimetyloformamidzie (20 ml) oraz trochę kryształów jodku tetrabutyloamoniowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, po czym dodano wodę (10 ml) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozdzielono w mieszaninie wody (70 ml) i eteru etylowego (70 ml). Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym (3x70 ml). Połączone fazy organiczne suszono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez chromatografię rzutową, na kolumnie z żelem krzemionkowym. Wymywając mieszaniną eteru naftowego 9:1 otrzymano 1,569 g tytułowego związku (wydajność 83%).
'H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,85 (m, 1H); 2,04. (m, 1H); 2,74 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 3,71 (dd, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,62 (S, 2H); 6,79-6,85 (sc, 2H); 7,00-7,10 (sc, 2H); 7,25-7,36 (sc, 5H). .
IE. 2(benzyloksymetylo)-6-chaomacokaaboaldthyd
Do N-metyloformanilidu (1,14 ml, 9,26 mmola) w obojętnej atmosferze bardzo powoli dodano tlenochlorku fosforu (0,863 ml, 9,26 mmola) i całość mieszano w temp. pokojowej przez 30 minut, po czym mieszając dodano 2-(benzyloksymetylo)chroman (1,569, 6,18 mmola) w temperaturze 65°C przez 1,5 h. Następnie mieszaninę rozcieńczono di-chlorometanem (30 ml), dodano 15% roztwór octanu sodu (20 ml), rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto kolejno IM roztworem kwasu chlorowodorowego i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po osuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano drogą chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowano mieszaniną heksan:octan etylu 10:1 i uzyskano 0,921 g tytułowego związku (wydajność 53%).
Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,92 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,89 (m, 2H); 3,70 (dd, 1H); 3, 76 (dd, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,32-7,41 (sc, 5H); 7,64 (sc, 2H); 9,87 (s, 1H).
IF. Kwas 2-(benzyloksymttylo)-6-chaomacokaaboksylowy
Do roztworu 2-(beczyloksymetylo)-6-chromanokarboaldehydu (0,921 g, 3,27 mmoli), w acetonie (5 ml) w temp. 0°C dodano reagent Jonesa składający się z mieszaniny trójtlenku chromu (0,326 g, 3,27 mmola), wody (0,95 ml) i stężonego kwasu siarkowego (0,27 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 h, po czym dodano mieszaninę alkoholu izopropylowego (10 ml) i wody (50 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (3x30 ml). Fazę organiczną suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym.
189 562
Eluowano mieszaninąheksan:octan etylu 7:3 otrzymując 0,580 g tytułowego związku (wydajność 60%).
*H (NMR (300 MHz, CDCF) δ ppm; 1,87 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,65 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,62 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,32-7,40 (sc, 5H); 7,82 (sc, 2H).
IG. Octan 4-bromofenylu
Do roztworu 4-bromofenolu (25 g, 0,145 mmola) w 100 ml chloroformu w temp. 0°C dodano trietyloaminę (20,1 ml) i bezwodnik octowy (16,4 ml), mieszając w temperaturze pokojowej przez 2H, po czym mieszaninę przemyto 0,2 M roztworem HCl, suszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (wydajność ilościowa).
IH. 5-bromo-2-hydroksyacetofenon
Mieszaninę octan 4-bromofenylu (31,3 g, 0,145 mola) i AlCh (47,3 g) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 h. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temp. około 50°C i ostrożnie dodano mieszaninę lodu (70 g) i stężonego kwasu chlorowodorowego (15 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C do uzyskania homogenicznego roztworu, po czym ochłodzono do temp. pokojowej i ekstrahowano octanem etylu (4x100 ml). Fazę organiczną suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną heksan:chloroform 9:1. Otrzymano 23,7 g tytułowego związku (wydajność 76%).
'H NMR (30 MHz, CDCI3) δ ppm; 2,56 (s, 3H); 6,78 (d, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 12,10 (s, 1H).
II. 5-bromo-2-hvdroksy-3-mtroacetofenon
Do roztworu 5-bromo-2-hydroksyacetofenonu (23,7 g, 0,110 mola) w czterochlorku węgla (90 ml) dodano stężony kwas azotowy (17,2 ml). Całość mieszano w temperaturze. 75°C przez 50 minut, po czym pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano przemywając zimnym czterochlorkiem węgla. Po suszeniu pod próżnią otrzymano 20,9 g tytułowego związku jako jasno żółte ciało stałe (wydajność 73%).
1) NMR (300 MHz, CDCfi) δ ppm; 2,73 (s, 3H); 8,14 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 12,92 (s, 1H).
IJ. 3-amino-2-hydroksyacetofenon
Prowadzono proces opisany w punkcie B, wychodząc z 5-bromo-2-hydroksy-3-nitroacetofenonu rozpuszczonego w mieszaninie metano:dichlorometan 9:1, otrzymano tytułowy związek jako bromowodorek (wydajność ilościowa).
‘HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 2,72 (s, 3H); 7,13 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,08 (dd, 1H).
IK. N-(3-acetylo-2-hydroksyfenylo)-2-(benzyloksymetylo)-chromano-6-karboksyamid
Zawiesinę kwasu 2-(benzyloksymetylo)-6-chromanokarboksylowego (0,700 g, 2,35 mmola) w chlorku oksalilu (5,98 ml) ogrzewano w temperaturze 75°C przez 35 minut. Nadmiar chlorku oksalilu odparowano w strumieniu azotu, a pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości bezwodnego chlorku metylenu. Roztwór ten dodano w temperaturze 0°C i obojętnej atmosferze, do roztworu 3-amino-2-hydroksyacetofenonu (0,550 g, 2,37 mmola), pirydyny (7 ml) i bezwodnego chlorku metylenu (40 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, po czym rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu, przemyto kolejno IM HCl i nasyconym roztworem chlorku sodu suszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluowano mieszaninami eter naftowy:chloroform o zwiększonej polarności. W proporcji 40% chloroformu otrzymano 0,732g tytułowego związku (wydajność 72%).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm; 1 ,92(m, 1H); 2,14 (m, H); 2,70 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,7(7 0dd, 1 H); 3,717 8dd, 1 H); 4,33 3π(, 1 1) 2,66 (s, 2l·); 7,00 (m, 2H); 2,30-7,40 (sc, 5H); 7,71 1d, , H); 1,70 0>c, 2H); ; ,09 ((( , H); ;,80 (d, 1 H); 1 3,3,0 (S, 1 H).
IL. 0-[2-(benzyloksymetylo)chromano-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono postępowanie opisane w punkcie A, wychodząc z N-(3-acetylo-2-hydroksyfenylo)-2-(benzyloksymetylo)chromano-6-karboksyamidu i szczawianu dietylu otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano przez krystalizację na gorąco z octanu etylu (wydajność 66%).
189 562 'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,47 (t, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,111 (m, 1H); 2,89 (m, 2H); 3,67 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4, 32 (m, 1H); 4,49 (q, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,95 (d, 1H), 7,15 (S, 1H); 7,30-7,40 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,88-7,40 (sc, 5H),
7.47 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,93 (dd, 1H).
IM. kwas 8-[2-(benzyloksymetylo)chromano-6-karboksy<amido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Do zawiesiny 8-[2-(benzyloksymetylo)chromano-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu (0,24 g, 0,147 mmola) w mieszaninie metanolu (15 ml) i tetrahydrofuranu (15 ml) dodano 0,510 ml IM roztworu NaOH, mieszając w temperaturze pokojowej przez 1,5 h, po czym mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość zawieszono w wodzie dodając 0,2 M kwas chlorowodorowy do lekko kwaśnego pH (pH 4-5). Osad odfiltrowano, przemyto metanolem i suszono nad pięciotlenkiem fosforu pod próżnią, otrzymując 0,221 g tytułowego związku w postaci białego osadu, który rozkłada się powyżej 283°C (wydajność 97%).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD/CDG3) δ ppm; 1,82 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,67 (dd. 1H); 4,23 (m, 1H); 4,57 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,20-7,30 (sc, 5H); 7,38 (t, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,83 (dd, 1H); 8,48 (dd, 1H).
Przykład 2
N- [4-okso-2-( 1H-5 -tetrazoilo)-4H-1 -benzopiran-8-ylo] -2-(benzyloksymetylo)chromano-6-karboksyamid
2A. 6-bromo-8-nitro-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A i wychodząc z 5-bromo-2-hydroksy-3-nitroacetofenonu i szczawianu dietylu wytworzono tytułowy związek, który oczyszczano przez krystalizację z mieszanin tetrahydrofuran:etanol (wydajność 77%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,45 (t, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,21 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,58 (d, 1H).
2B. 8-nitro-4-okso-4H-benzopirano-2-karboksylan etylu
Mieszaninę 6-bromo-8-nitro-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu (5,0 g, 14,6 mmoli), 10%o palladu na węglu drzewnym (0,541 g), kwasu mrówkowego (7,90 ml) i N,N-dimetyloformamidu (42 ml) mieszano w temperaturze 145°C przez 5,75 h w obojętnej atmosferze. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, odfiltrowano katalizator i przemyto N^N-dimetyloformamidem. Uzyskany filtrat odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowano mieszaniną heksan:chloroform 85:15 otrzymując 2,109 g tytułowego związku (wydajność 55%).
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,46 (t, 3H); 4,50 (q, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,61 (t, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,49 (dd, 1H).
2C. 8-nitro-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksyamid
Przez roztwór 8-nitro-4-okso-4H-benzopirano-2-karboksylan etylu (2,109 g, 8,02 mmola) w bezwodnym etanolu (50 ml) i bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) barbotowano gazowy amoniak w ciągu 30 min. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i uzyskaną stała pozostałość zawieszono w stężonym kwasie chlorowodorowym (20 ml) mieszając w temperaturze pokojowej przez 4H, po czym mieszaninę rozcieńczono wodą, osad odfiltrowano, przemyto powtórnie wodą i suszono pod próżnią nad pięciotlenkiem fosforu otrzymując 1,515 g tytułowego związku (wydajność 0,1 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 7,01 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,01 (szeroki s, 1H); 8,37 (szeroki s, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,61 (dd, 1H).
2D. 8-nitro-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karbonitryl
Tlenochlorek fosforu (2,86 ml) dodano bardzo powoli w temp. 0°C do bezwodnego NN-dimetyloformamidu (40 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut, po czym dodano roztwór 8-nitro-4-okso-4H-1-bezopirano-2-karboksyamidu (1,515 g,
6.47 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18h, po czym mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lód-woda (1θθ ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x40 ml). Po osuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na
189 562 kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowano mieszaniną heksan:chloroform 7:3, otrzymano 1,094 g tytułowego produktu (18% wydajności);
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 7,01 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,56 (dd, 1H).
2E. 8-nitro-4-okso-2-(5-1 H-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran
Mieszaninę 8-nitro-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karbonitrylu (1,094 g, 5,06 mmola), azydku sodu (1,638 g, 25,3 mmola), chlorku amonu (1,349 g, 25,3 mmola) i bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (50 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 1,25 h, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do roztworu 1 M kwasu chlorowodorowego (50 ml) usuwając utworzony osad przez filtrację. Uzyskany osad zawieszono w stężonym kwasie chlorowodorowym (12 ml) mieszając w temperaturze pokojowej przez 2,5 h. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x30 ml). Fazę organiczną suszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,896 g tytułowego związku (wydajność 69%).
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 7,21 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,55 (dd, 1H).
2F. 8-amino-4-okso-2-(5-1 H-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran
Prowadzono proces opisany w przykładzie IB poprzez uwodornienie w ciągu 4h 8-nitro-4-okso-2-(5-1H-tetrazolilo)-4H-1-benzopiranu (0,896 g, 3,46 mmola) w obecności 5% palladu na węglu drzewnym (91 mg) za pomocą mieszaniny metanolu (65 ml), chloroformu (20 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (2 ml) otrzymano tytułowy związek w postaci chlorowodorku (wydajność ilościowa).
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 7,25 (s, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
2G. N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(benzyloksymetylo)chro-mano-6-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-(benzyloksymetylo)-6-chromanokarboksylowego i 8-amino-4-okso-2-(5-1H-tetrazolilo)-4H-1-benzopiranu, otrzymano tytułowy związek jako biały osad o temperaturze topnienia 214-216°C, który oczyszczano krystalizując z metanolu (wydajność 57%).
*H NMR (300 MHz, CD3OD/CDG3) δ ppm; 1,82 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,34 (sc, 5H); 7,44 (t, 1H); 7,72 (dd, 2H); 7,87 (dd, 1H); 8,59 (dd, 1H); 8,80 (szeroki s, 1H).
Przykład 3
Kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)chromano-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy
3A. Trifluorometanosulfonian 2-chromanometylu
Do mieszaniny 2-chromanometanolu (0,765 g, 4,67 mmola) i pirydyny (1,05 ml) w bezwodnym dichlorometanie (25 ml) w temperaturze 0°C i w obojętnej atmosferze dodano bezwodnik trifluorometanosulfonylowy (1,10 ml, 6,53 mmola) i całość mieszano 18h w temperaturze 0°C, po czym rozcieńczono dichlorometanem (20 ml), dodano wodę (25 ml) i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto kolejno IN HCl, 5% NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl. Po osuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną heksan:octan etylu 9:1. Otrzymano 1,381 g tytułowego związku (wydajność 82%).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,90 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,64 (d, 2H); 6,86 (m, 2H); 7,07 (m, 2H);
3B. 2-(3-fenylopropylo)chroman
Do zawiesiny magnezu (0,304 g, 12,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) z kryształami jodu dodano kroplami w obojętnej atmosferze roztwór 2-bromoetylobenzenu (1,72 ml, 12,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (12 ml). Reakcję rozpoczętą w trakcie dodawania bromku pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, po czym kolejno dodano roztwór CuBr · (CH3)2S (163 mg, 0,79 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) i roztwór trifluorometanosulfonianu 2-chromanometylu (1,381 g, 4,67 mmola) w tetrahydrofuranie
189 562 (5 ml) w temperaturze 0°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 h, po czym mieszaninę powoli wylano do mieszaniny dichlorometanu (25 ml) i nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (20 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4x25 ml). Połączone fazy organiczne suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną heksan i dichlorometan 9:1. Uzyskano 0,990 g tytułowego związku (wydajność 85%).
NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,60-2,00 (sc, 6H); 2,67 (t, 2H); 2,70-2,88 (sc, 2H); 3,98 (m, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,17-7,28 (sc, 5H).
3C. 2-(3-fenylopropylo)-6-chromanzkarbzaldehyd
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1E, wychodząc z 2-(3-fenylopropylo)chromanu, otrzymano tytułowy związek (wydajność ilościowa).
’H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,60-2,00 (sc, 6H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 6, 88 (d, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,26 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 9,81 (s, 1H).
D. 2 -(3 -fenylop5opylo)-6-ch5omanzkarboaldehyd
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1F, wychodząc z 2-(3-fenylopropylz)-6-chromanokarboaldehydu otrzymano tytułowy związek (wydajność 66%).
'H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,70-2,10 (sc, 6H); 2,73 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,20 (m, 3H); 7,31 (m, 2H); 7,88 (m, 2H).
3E. N-(0-aretylz-2-hydrzksyfenylo)-2-(0-fenylzpropylo)chromano-6-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-(3-fenylopropylo)-6-rhromanoka5boksylowego i 3-ammz-2-hydroksγacetofenon-l otrzymano tytułowy związek (wydajność 45%).
'H NMR (300 MHz, CDC-) δ ppm; 1,65-2,10 (sc, 6H); 2,70 (s, 3H); 2,73 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 7,20-7,35 (sc, 5H), 7,51 (d, 1H); 7,68 (m, 2H); 8,58 (szeroki s, 1H); 8,79 (d, 1H); 13,01 (s, 1H).
3F. 8-[2-(3-fenylopropylo)chromano-6-karbzksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acetylo-2-hydroksyfenylo)-2-(3-fenylopropylo)rh5omano-6-karbzksyamieu i szczawianu dietylu otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując chloroformem (wydajność 47%).
‘H NMR (300 MHz, CDC-) δ ppm; 1,48 (t, 3H); 1,65-2,10 (sc, 6H); 2,71 (t, 2H); 2,89 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,50 (q, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,17 (3, 1H); 7,20-7,35 (sc, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,93 (dd, 1H).
3H. Kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)rhromanz-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[2-(3-fenylopropylz)rhrzmano-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksypropylo)rh5zmano-6-karbzksyamidz]-4-okso-4H-1-beneopirano-2-karboksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 325-326°C (wydajność 80%).
‘H NMR ((00 Kflfe, CD3OD/CDCh) δ pj^i^; 1,65-2,10 (sc, 6H)r 2,73 ((, 2H); 2,90 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,20-7-35 (sc, 5H) ; 7Ą7 (f 1H); 7,77 (m, 2H); 7,92 (dd, 1H); 8,56 (dd, 1H).
Przykład 4
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-beneopiran-8-ylo]-2-(0-fenyloprzpylo)-ch5omano6-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 2K, wychodząc z kwasu 2-(3-fenylopropylo)-6-rhromanokarboksylzwego i 8-aminz-4-oksz-2-)5-1 H-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiranu, otrzymano tytułowy związek jako biały osad, który rozkłada się w temperaturach wyższych od 370° i który oczyszczano krystalizując z metanolu (wydajność 65%).
*H NMR (33)0 MHh, CD3OD/CDC-l) δ ppm; 1,65-2,10 (sc, 6H); 2,71 (f 2H); 2,90 (m, 2H); 4,11 (im, 1H); 6,89 (d, 1^); 7,15-7,35 (sc, 6H); 7,49 (t, 1^); 7,99 Om, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,60 (d, 1H).
189 562
Przykład 5
Kwas 8-[2-(bzntyloksymetylo)bznzofsrano-5 -kαrbzksyomido] -4-oCżz-4l·I-1 -bznzopira-no-2-karboksylowy
5A. (4-bromo-2-fzrmylz)fenylzkżyacetonitryl
Do mieszaniny 5-bromosalicyloaldzhyds (5 g, 24,8 mmola), węglanu potasu (3,78 g,
2.8 mmola) i HN-dimetyloformamidu (70 ml) dodano roztwór chlzroaretznżlrylu (1,87 g,
24.8 mmola) w N^-dimetyloformamidu (10 ml), po czym dodano katalityczną ilość jodku potasu. Uzyskaną mizszaninę pozostawiono na 1,5 h w temperaturze 80°C mieszając, po czym dodano wodę (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x75 ml). Połączone fazy organiczne suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,126 g tytułowego związku (wydajność 98%).
Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 4,93 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H).
5B. Kwas 5-bromo-2-benzofSranokarbzkżylowy
Mizszaninę (4-bromo-2-formylo)fenokżyacztznitrylu (5,11 g, 21,3 mmolo), wodorotlenku potasu (6,0 g) i absolutnego ztanolu (250 ml) ogrzewano przez 24 h pod chłodnicą zwrotną, po czym rozcieńczono wodą (75 ml) i zakwaszono IM kwasem chlorowodorowym. Lotne substancje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną wodną pozostałość ekstrahowano octanem etylu (4x100 ml). Połączone fazy organiczne suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 249-252°C (wydajność 98%).
*H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ ppm; 7,50 (m, 3H); 7,80 (s, 1H).
5C. 5-brzmo-2-bznzzfsranokarboksylan etylu
Do roztworu kwasu 5-bromo-2-bentzfsranokarbzkżylowego (5,01 g, 20,8 mmoli) w etanolu absolutnym (150 ml) dodano stężony kwas siarkowy (15 ml) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając w ciągu 2 h, po czym lotne substancje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość neutralizowano nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano eterem etylowym (4x100 ml). Mieszaninę suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,19 g tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 58-60°C (wydajność 93%).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,34 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,71 (d, 1H).
5D. (5-bromz-2-benzofsranylo)metanzl
Do roztworu 5-brzmo-2-bentzfSranzkarboksylanu etylu (2,20 g, 8,19 mmola) w tetrahydrofuranie (75 ml) dodano borowodorek sodu (1,24 g) i kilka kropli wody. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 18 h, po czym dodano CilCa kropli stężonego HCl. Lotne substancje odparowano, a uzyskaną pozostałość rozcizńctznz wodą i ekstrahowano ztzrem etylowym (3x75 ml). Po suszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surowy produkt, który oczyszczano rhrzmatografirtniz na kolumnie z żelem krtemiznCzwym zluując mieszaniną etzr naftowyrchloroform 60:40, otrzymując 1,19 g tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 101-103°C (wydajność 64%).
Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,10 (szeroko s, 1H); 4,76 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,33 (m,2H); 7,66 (s, 1H).
5E. 2-(Hydrzksymelylo)benzofsranz-5-karbonilryl
Roztwór 5-bromo-2-benzzfsrαnylomelanol (1,19 g, 5,24 mmola), cyjanku miedzi (I) i N-mzlylozirolidonu (15 ml) mieszając ogrzewano w temperaturze 200°C przez 3,5 h, po czym wylano do roztworu etylenodiaminy (6 g) w wodzie (80 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x75 ml). Fazę organiczną suszono, o rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnienizm. Uzyskany surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowy zluując mieszaninami n-hekżan:oclan etylu o wzrastającej polarnośri otrzymując 0,671 g tytułowego produktu w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 113-114°C (wydajność 74%).
1HNMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 4,82 (s, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,87 (s, 1H).
189 562
5F. 2-(benzyloksymetylo)benzofUaano-5-kaabocitryl
Zawiesinę wodorku potasu (0,990 g, 5,04 mmola) w 20% oleju mineralnym przemyto bezwodnym heksanem przez dtkactacJę, po czym ponownie zawieszono w bezwodnym benzenie (25 ml). Do tej zawiesiny w temperaturze 0° i obojętnej atmosferze dodano roztwór 2-(hydroksymetylo)benzofuaano-5-karbomtaylu (0,671 mg, 3,89 mmola) w benzenie (10 ml) mieszając w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano bromek benzylu (0,825 ml) i katalityczną ilość jodku tetrabutyloamoniowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h, po czym dodano wodę (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x50 ml). Fazę organiczną suszono, a rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaninami n-heksan:octan etylu o wzrastającej polarności. Uzyskano 1,087 g tytułowego związku jako żółtawy olej (wydajność 82%).
*H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 4,45 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,66 (s, 1H); 7,28 (m, 5H); 7,45 (s, 2H); 7,79 (s, 1H).
5G. Kwas 2-(Benzyloksymetylo)beczofuaaco-5-karboksylowy
Do roztworu 2-(benzyloksymtiylo)beczofurano-5-karbonltrylu (1,087 g, 4,14 mmola) w etanolu (150 ml) dodano 35% NaOH i ogrzewano mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 3 h, po czym mieszaninę zakwaszono IM HCl, lotne związki odparowano, a pozostałość ekstrahowano octanem etylu (4x100 ml). Fazę organiczną suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,165 g tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 129-132°C (wydajność ilościowa).
*H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 4,67 (s, 4H); 6,81 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 7,56 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,41 (s, 1H).
5H. ^^(3-acetylo-2-hydroksyfecylo)-2-(btnzyloksymetylo)becz.oiuraco-5-kaaboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K wychodząc z kwasu 2-(benzylo-ksymetylojbenzofurano^-karboksylowego i 3-amino-2-hydroksyacetofenonu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego osadu o temperaturze topnienia 92-94°C, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (wydajność 98%).
’H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 2,58 (s, 3H); 4,60 (s, 4H); 6,74 (d, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,34 (m, 5H); 7,41 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,73 (d, 1H).
51. kwas 8- [2-(benzyloksymeiylo)beczofuraco-5-karboksyamldo] -4-okso-4H-1 -benzo-pirano^-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acetylo-2-hydro-ksyfenylo)-2-(benzyloksymetylo) beczofurano-5-karboksyamidu i szczawianu dietylu, otrzymano 8-[2-(becz.yloksymeiylo)btczofuraco-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylanu etylu, który następnie poddano hydrolizie zgodnie z procesem opisanym w przykładzie IM. Uzyskano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 215-218°C (wydajność całkowita 65%).
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 4,91 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,57 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,38 (s, 1H).
Przykład 6
Kwas 8-(2-beczyloksymetylo-2,3-dlhydrobenzofurano-5-karboksyamido)-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy
6A. 4-alllloksybenzoesac etylu
Do mieszaniny 4-hydroksy benzoesanu etylu (10,0 g, 60,2 mmola) i węglanu potasu (8,32 g, 60,2 mmola) w acetonie dodano bromku allilu (7,22 ml, 66,2 mmola) i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 18 h, po czym węglan potasu odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,3 g surowego produktu, który stanowi tytułowy związek (wydajność 99%).
'H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,36 (t, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,54 (d, 2H); 5,28 (dd, 1H); 5,40 (dd, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,98 (d, 2H).
189 562
6B. 3-allilk-4-hydroksybez/onsaz etylu
Minozaninę 4-allilobenzoesanu etylu (10,0 g, 48,5 mmola) i N,N-dimetyloazilina (20 ml) mieszając ogrzewano w temperaturze 200°C przez 48 h, po czym rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przemyto IM HCl. Po kouszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszc/azk chromatograficznie na kolumnie z żelem arznmionl kowym eluujac mieszaninę n-heksan^^n etylu 95:5. Uzyskano 6,85 g tytułowego związku (wydajność 69%).
KlaMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,37 (t, 3H); 3,45 (d, 2H); 4,35 (q, 2H); 5,14 (d, 2H); 6,02 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,839 (s, 1H).
6C. 2-hydrkksymetylo-2,3(diyydrobnnzofurazo(5-karboksylan etylu
Do roztworu 3-allilO(4lhydroksy0nnzoesαzu etylu (6,74 g, 32,7 mmola) w chloroformie (105 ml) dodano kwas metalCyloronadOez/knskwa (11,40 g, 66,1 mmola) i mieszaninę ogrzewano mieszając przez 4 h pod chłodnicą zwrotną, po czym rozpuszczalnia odparowano, zaś otrzymany surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemiknakwam eluując mieszaniną n-heksan^^n etylu 90:10. Otrzymano 5,95 g tytułowego związku (wydajność 82%).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,35 (t, 3H); 3,02 (dd, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,29 (q, 2H); 4,95 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,79 (d, 1H).
6D. 2-ben/ylkksametylk-2,3(dihydroben/ofroank-2lkarboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie ID, wychodząc z 2-hydrkksymetylkl2,3l -dihadro0nnzofkuranOl5-kao0oasylanu etylu i bromku benzylu otrzymano tytułowy związek, który kc/yszczαno chromatograficznie na kolumnie z żelem ao/emiozakwym, eluując mieszaniną n-heksan^^n etylu 95:5 (wydajność 65%).
*H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,32 (t, 3H); 2,93 (dd, 1H); 3,13 (d, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,27 (q, 2H); 4,51 (dd, 2H); 4,94 (m, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,19-7,27 (sc, 5H); 7,78 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H).
6E. Kwas 2(Oen/aloksymetylk-2,3-dihydrobenzkfuoank-2-kaoboksylowa
Do roztworu 2-bez/aloksametalo-2,3ldiyadrobenzofurazkl2-karboksylanu etylu (1,62 g, 5,47 mmola) w metanolu (70 ml) dkdank roztwór IM wodorotlenku litu (54,7 ml) i całość mieszając ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h, po czym neutralizowano IM HCl. Odpędzono metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany surowy produkt zawinszozk w wodzie (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x25 ml). Fazę organiczną suszkzk, rozpuszczalnia odprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,436 g tytułowego związku, który oczyszczazo krystalizując z metanolu (wydajność 97%).
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 3,02 (dd, 1H); 3,26 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 4,60 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,222-7,33 (sc, 5H); 7,90 (s, 1H); 7,94 (d, 1H).
6F. N-23-acetylO(2(hadroksyfenylk)-2-bez/alkksymetylk-2,3-diyydro0ezzofurazk-5laαr-Ooksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-0ez/alo-ksymetalO(2,3-dihydro0en/ofurazo-2(kar0oksalkwegk i 3 αmin-l2-hydr-asyacetofnnonu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego osadu o temperaturze topnienia 103-105^, który oczyszczano chromatogrfficzme na kohmuże z /elem krzem-orSl-ovaml (yy^d . 74%).
‘H NMR (300 MHz, CDCH) δ ppm; 2,64 (s, 3H); 30)6 (dd . 3,31 (dd, 1H); 3,66 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 4,61 (dd, 2H), 5,06 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,26-7,34 (sc, 5H); 7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 12,96 (3, 1H).
6G. 8--2-betzxyloksymety 1o-2,3-dihydrobenzzk'urHno-5--kirbo-asyamido-4-okso-bI-- -1
-0nnzopirano-2-aar0kksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z Nl(3-acetylO(2l -yadroasyfenylo)-2-benzyloksymetylo-2,3-diharrobenzofrrano-5-kar0oksyamidu i szczawianu dietylu, otrzymano tiulowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 166-168°C, który kczyszczazo przez krystalizację z etanolu (wydajność 73%).
]H NMR (300 MHz, CDCfi) δ ppm; 1,47 (t, 3H); 3,12 1H); 3,36 (dd; 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,73 (dd, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,63 (ddd 2H); 5,11 (m, 1‘); 6,99 Hi), 7,15 (s, 1H))
189 562
7,30-7,38 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,92 (d, 1H).
6H. Kwas 8-(2-benzyloksymetylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido)-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-(2-benzyloksymetylo-2,3-dihydrobenzofhrano-5-karboksy-amido)-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylanu etylu otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 184-188°C (wydajność 60%).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ ppm; 3,12 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,73 (dd, 1H); 4,63 (s, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,30-7,38 (sc, 5H); 7,49 (t, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 8,73 (dd, 1H).
Przykład 7
N-[4-okso-2-( 1 H-5-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran-8-ylo] -2-benzyloksymetylo-2,3-dihydtObenzofurano-5-karboksyamid
7A. N-[4-okso-2-karbamoilo-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-benzyloksymetylo-2,3-dihydro- benzofurano- 5 - k ar bo k s y am id
W roztworze 8-(2-benzyloksymetylo 2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido)-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu (528 mg, 106 mmola) w metanolu (25 ml) i bezwodnego tetrahydrofuranu (25 ml) barbotowano gazowy· amoniak przez 30 minut· Po odparowaniu do sucha uzyskaną stałą pozostałość rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuran:metanol 1:1 (15 ml) i dodano stężony HCl (0,5 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 1,5 h, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano surowy produkt, który zawieszono w wodzie. Nierozpuszczony osad odfiltrowano, przemyto powtórnie wodą i suszono pod próżnią nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymano 527 mg tytułowego związku (wydajność ilościowa).
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 3,08 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,70 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,12 (m, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,28-7,38 (sc, 5H); 7,53 (t, 1H); 7,83-7,89 (sc, 4H); 8,24 (szeroki s, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,65 (szeroki s, 1H).
7B. N-[4-okso-2-cyjano-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-benzyloksymetylo-2,3-dihydroben-zofurano-5-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 2D, wychodząc z N-[4-okso-2-karbamoilo-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-benzyl-oksymetylo- 2,3 -dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu, wytworzono tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaninami eter naftowy:chloroform o wzrastającej polarności (wydajność 56%).
Ή NM.R (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 3,12 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 3,72 (m, 2H); 4,64 (dd, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,28-7,35 (sc, 5H); 7,50 (t, 1H); 7,73 (d, 7,77 (s, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,83 (d, 1H);
7C. N- [4-okso-2-( 1H-5 -tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran-8-ylo] -benzyloksymetylo-2,3 -di-hydrobenzofurano-5 -karboksyamid
Mieszaninę N-[4-okso-2-cyjano-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-benzyloksymetylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu (300 mg, 0,66 mmola), azydku sodu (‘29 mg, 1,99 mmola), chlorku amonu (107 mg, 1,99 mmola) i bt^^^z^t^o^^nego N,N-dimetylofonnamidu (10 ml) mieszając ogrzewano w 100°C przez 1,25 h, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do roztworu IM kwasu chlorowodorowego (10 ml), wytworzony osad odfiltrowano otrzymując 111 mg tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 200-202°C, który oczyszczano krystalizując z mieszaniny metanohdichlorometan (wydajność 68%).
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 3,09 (dd, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,70 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,28-7,35 (sc, 5H); 7,57 (t, 1H); 7,87-7,95 (m, 3H); 8,25 (dd, 1H); 10,00 (s, 1H).
Przykład 8
Kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofKano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
8A. 2-trifluorometanosulfonyloksymetylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylan etylu
189 562
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3A, wychodząc z 2-hydroksymetylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek (wydajność 88%).
*H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm; 1,38 (t, 3H); 3,07(dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 4,34 (q, 2H); 4,60 (dd, 1H); 4, 67 (dd, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,91 (d, 1H).
8B. 2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3B, wychodząc z 2-trifluorometano-sulfonyloksymetylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylanu etylu i 2-bromoetylobenzenu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaninąn-heksan:octan etylu 95:5 (wydajność 75%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,31 (t, 3H); 1,60-1,83 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,73 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 4,29 (q, 2H); 4,74 (m, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,10-7,29 (sc, 5H); 7,80 (s, 1H); 7,82 (d, 1H).
8C. Kwas 2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6E, wychodząc z 2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylanu etylu otrzymano tytułowy związek (wydajność 98%).
*HNMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,60-1,85 (m, 4H); 2,62 (t, 2H); 2,76 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 4,78 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,10-7,29 (sc, 5H); 7,81 (sc, 2H).
8D. N-(3-acetylo-2-hydroksyfenylo)-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-kar-boksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-(3-feny-lopropylojNJ-dihydrobenzofurano-ó-karboksylowego i 3-amino-2-hydroksyacetofenonu otrzymano tytułowy związek (wydajność 60%).
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,60-1,85 (m, 4H); 2,55 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 4,79 (m, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,86 (t, 1H); 7,11-7,25 (sc, 5H); 7,38 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,66 (d, 1H).
8e. 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acetylo-2-hydroksyfenylo)-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu i szczawianu dietylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano przez krystalizację z gorącego etanolu (wydajność 67%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,45 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,71 (t, 2H); 2,93 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,93 (m, 1H), 6,85 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,18-7,32 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,93 (dd, 1H).
8F. Kwas 8- [2-(3 -fenylopropylo)-2,3 -dihydrobenzofurano-5-karboksyamido] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu otrzymane tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 184-185°C, który oczyszczano przez gotowanie w metanolu (wydajność 41%).
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 1,65-1,85 (m, 4H), 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H);
3.38 (dd, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,88 (d, 1H); 6, 94 (s, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,54 (t, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,07 (dd, 1H); 10,01 (s, 1H).
Przykład 9
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(3-fenyloprΌpylo)-2.3-di-hydrobenzofuran-5 -karboksyam id
9A. N-[4-okso-2-karbamoilo-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydro-benzofurano-5-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 7A wychodząc z 8-[2(-(3-fenylopropylo)-2, 3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylan etylu otrzymano tytułowy związek (wydajność ilościowa).
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 1,65-1,85 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H);
3.38 (dd, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,55 (t, 1H); 7,827,95 (m, 3H), 8,24 (szeroki s, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,75 (szeroki s, 1H).
189 562
9B. N-[4-okso-2-cyjano-4H-1-bzntopZrαn-8-ylz]-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzzi’urano-5 -karbzkżyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 2D, wychodząc z N-[4-oCso-2-Carbomoilo-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(3-fenylopropylz)-2,3-dihydrobentofuranz-5-karbokżyanidu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelzm krzemionkowym eluując mieszaninami eter noftowy:eter etylowy o wzrastającej polorności (wydajność 55%).
Ή1HM. (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,70-1,95 (m, 4H); 2,71 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 5,00 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,48 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,80 (d, 1H).
9c. N-[4-zkżo-2-(lH-5-tzlratoilo)-4H-1-bznzzpiran-8-ylz]-2-(3-fenylzpropylo)-2,3-dihydrzbenzzfsrano-5 -karboksyamid
Prowodzono proces opisany w przykładzie 7C, wychodząc z N-[4-zksz-2-cyjano-4H-1benzzpirαn-8-ylo]-2-(3-fznylopropylo)-2,3-dihydrobznzofSrαno-5-karboksyαmidu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego osadu o temperaturze topnienia 234-235°C, który oczyszczano przez krystalizację z mieszanin metanol dichlorometan (wydajność 61%).
'H NMR (300 MHz, DMHO) δ ppm; 1,65-1,85 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 2,92 (dd, 1H);
3,39 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,56 (t, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,24 (dd, 1H); 9,98 (s, 1H).
Przykład 10
Kwos 8-(2-bzntyloliometylz-2,3-dihydrobentofsrano-5-karboksyαmido)-4-okżO-4H-1 bzntopiranz-2-karboksylowy
IOA. 2-benzylotiomzlylo-2,3-dihydrobenzofsrono-karbzkżylan etylu
Do roztworu bznzylzmerkαplans (0,992 ml, 8,47 mola) w absolutnym etanolu (10 ml) w atmosferze obojętnej dodano roztwór wodorotlenku potasu (0,712 g, 12,7 mmolo) w absolutnym etanolu (10 ml). Po 15 minutach mieszając w temperaturze pokojowej dodano roztwór lriflsorometanożslfbnyloCsy-metylo-2,3-dihydrobenzzfsrano-5-CarboCżylαn ztylu (3,00 g, 8,47 mmola) w ztonolu (15 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przzz 24 h, po czym odparowano lotnz związki pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono w mieszaninie wody (50 ml) i octan ztylu (50 ml), a fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x40 ml). Połączone fazy organiczne suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,810 g tytułowego związku w postaci ciemnego olzju (wydajność ilościowa).
Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,34 (t, 3H); 2,68 (dd, 1H); 2,77 (dd, 1H); 2,98 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,78 (s, 2H); 4,32 (q, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,19-7,27 (sc, 5H); 7,82 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H).
IOB. Kwas 2-bentylotiometylo-2,3-dihydrobzntzfsrαno-2-kαrboksylowy
Do roztworu 2-bentylotioInelylo-2,3-dihydrobenzofsrano-2-karboCsylonu etylu (2,70 g, 8,53 mmola) w etanolu (100 ml) dodano roztwór IM wodorotlenku potasu (42,6 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3H, po czym neutralizowano IM HCl, odpędzono etanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano surowy produkt, który tawizżtznz w wodzie (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x30 ml). Fazę organiczną suszono, rozpuszczalni- odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,172 g tytułowego związku w postaci brązowego osadu o temperaturze topnienia 125-127°C (wydajność 87%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2, 70 (d, 1H); 2,81 (dd, 1H); 3,02 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,79 (s, 2H); 4,98 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,20-7,27 (sc, 5H); 7,89 (s, 1H); 7,97 (d, 1H).
IOC. N-(3-acetylo-2-hydrzkżyfznylo)-2-bentylotiometylo-2,3-dihydrobenzzfsranz-5-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-bznzylotizmztylo2,3-dihydrobentofsrano-2-karbzksylowego i 3-OIninz-2-hydr<eCsyacctofznons otrzymano tytułowy związek w postoci żółtego osadu o temperaturze topnienia 119-121 °C, który oczyszczono chromαtogrαfirtniz na kolumnie z żelzm krzemionkowym eluując z mieszaniny n-hzksan:zctan etylu 90:10 (wydajność 86%).
189 562 *H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 2,61 (s, 3H); 2,68 (dd, 1H); 2,80 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,95 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,21-7,35 (sc, 5H); 7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,74 (d, 1H).
IOD. 8-(2-betczdotiometylo-2,3-dihydrobetcotfr·ano-5-kara)oksyamido-4-okso-4H-11 btczoplraco-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces jak opisano w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acttylOl2hydroksyfenylo)-2-ben:tylotiometylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu i szczawianu dietylu, otrzymano tytułowy związek w postaci lekko żółtego osadu o temperaturze topcltcia 175-177°C, który oczyszczano chromatograficznie przez kolumnę z żelem krzemionkowym eluując chloroformem (wydajność 81%).
Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,47 (t, 3H); 2,72 (dd, 1H); 2,34 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 4,99 (m, 1H); 6,85 (d, 2,72); 7,12 (s, 1H); 7,21-7,35 (sc, 5H); 7,43 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).
IOE. Kwas 8-(2lbenzylotiometylo-2,3-dihydrobtnzofurano-5-kaaboksyloksyamido)-4okso-4H-1-beczopiaano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-(2-benzylotiometylo-2,3dihydrobtczofurano-5-karboksyamido)-4-okso-4H-1 -btnzopiaanol2-kaaboksylac etylu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 122-125°C (wydajność 81%).
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 2,80 (d, 2H); 3,05 (dd, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H); 5,08 (m, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,34 (d, 4H); 7,54 (t, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,08 (dd, 1H); 10,04 (s, 4H).
Przykład 11
Kwas 8l[2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)l2,3-dihydrobeczofurano-5-kaaboksyamldo]-4]okso-4H-1 -benzopiraco-2-karboksylowy
II A. 2-(4'-fluoaobenzyloksymetylo)-2,3-dlhydrobenzofuaano-2lkarboksylac etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie ID, wychodząc z 2-hydroksymetylOl2,3dlhydrobtnzofuraco-5-kaaboksylanu etylu i bromku 4'lfluoaobtnzylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mltszaninąc-heksan:octan etylu 95:5 (wydajność 68%).
‘H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,34 (t, 3H); 2,99 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 3,62 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 4,30 (q, 2H); 4,52 (dd, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,26 (dd, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H).
IB. kwas 2-(4'-ff^rorobenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobeπzoturano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6E, wychodząc z 2-(4-fluorobenl zyloksymttylo)-2,3-dlhydrobeczofuranOl2-karboksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu (wydajność 94%).
*H NMR. (300 MHz, CDCh) δ ppm; 3,01 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,58 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,27 (dd, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,92 (dd, 1H); 12, 20 2szetaki 2ygnał, lHh
IIC. M-(3lacttylo-2lhydroksyfenylo)-2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,3-dlhydrobeczofurano-5 -karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-(42^oaobtnzyloksymetylo)-2,3-dihydaobeczofurano-2-karboksylowego, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną n-heksamchloroform 1:1 (wydajność 81%).
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 2,60 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,58 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,43 dd21H)2 '7/72 ¢, 1H) ; 1J2 & 1H) ; 8,52 ss, 1H) ; 8,72 dd2 1H) ; 12,96 (s , 1H).
IID. 8-[2-(4'-fluoaobtczyloksymtiylo)-2,3-dlhydrobtczofuraco-5-karboksyamido)-4okso-4H-1 lbenzopiraco-2-karboksylac etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acttylo-2-hydaoksyfenylo)-2-(4'-fluorobtnzyloksymetylo)-2,3-dihydIΌbenzofuranokarboksyamldu i szczawianu dietylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na
189 562 kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną n-heksan:chloroform 1:2 (wydajność 53%).
'H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,46 (t, 3H); 3,10 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 4,00 (m, 2H); 4,49 (q, 2H); 4,50 (dd, 2H); 5,10 (m, 1H), 6,88 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 0,17 (s, 1H); 0,40 (m, 2H); 7,44 (t, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,71 (s, 1H), 0(90 (d, 1H).
11E. Kwas 8-[ 2-(4'-fluo3obenylofsymetyls)-f,SIdihy4rdbenzofufanOf5rkarbok-yamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,7-dihydroenzofUrano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2karboksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 195-197°C, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu.
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 3,10 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H); 7,68 (d, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,12 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,17 (t, 2H); 7,38 (t, 2H); 7,54 (t, 1H); 0(80 (sc, 3H); 8,08 (dd, 1H); 10,03 (s, 1H).
Przykład 12
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo9-4H-1-benzopiran-0-ylo]-2-(4'-fluorobenzyloksymetylo9-2,3 -dihydrobenzofiurano- 5 -karboksyamid
12A. N-[4-okso-2-karbamoilo-3H-1-benzopiran-0-ylo]-2-(4,-fIuorobenzyloksymetylo)-2,4-dihydrobenzofurano-5-karboksyamid
Do roztworu 0-[2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-3-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksyIan etylu (1,219 g, 2,36 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze -20OC dodano nasycony roztwór amoniaku w metanolu (12 ml, w przybliżeniu 4M roztwór). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 4h, po czym odparowano rozpuszczalniki otrzymując 1,150 g tytułowego związku (wydajność ilościowa).
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 3,09 (d, 1H); 3,35 (dd, 1H); 3,67 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,11 (m, 1H); 6(00 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,18 (t, 2H); 0,30 (t, 2H); 0,57 (t, 1H); 0,04 (sc, 3H); 8,25 (szeroki s, 1H); 0,30 (d, Ή); 8,60 (szeroki s, ‘H); 10,25 (s, 1h).
12B. R-[4-okso-2-cyjano-4H-1-benzopiran-0-ylo]-2-(4'-fluorobenzyloksymetylo9-2,7-dihydrobenzofurano-5-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 2D w reakcji R-[4-okso-2-karbamoilo-3H-1benzopiran-0-ylo]-2-(4'-fIuoIΌbenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu z tlenochlorkiem fosforu w DMF przez 0,5 h w temperaturze 0°C, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszanina eter naftowy: chloroform 1:1 (wydajność 77%).
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 3,12 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,72 (d, 2H); 4,60 (dd, 2); 5,12 (m, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,05 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 0(34 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,96 (dd, D); 0,07 (d, 1H); 10,05 (s, 1H).
Przykład 13
Kwas 8- [7-chloro22(33-fenylopropylo)-2,3 -dihydrobelZζoIuranOl5 -karboksyamido] -4okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
13A. 7-chloro-4-hydrokssbenzoesan metylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 5C, wychodząc z kwasu 3-chloro-4hydroksybenzoesowego otrzymano tytułowy związek z wydajnością 87%.
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,39 (r, 7H); 4,37 (q, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 0(06 (d, 1H);
13b. 3-alliloksy-7-chlorobenzoesanu etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6A, wychodząc z 7-chloro-4-hydroksybenzoesanu etylu, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 91%.
lH NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,39 (t, 3H); 4,37 (1, 2H); 4,69 (d, 2H); 5,35 (dd, 1H), 5,49 (dd, 1H); 6,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H); 7,91 (dd, 1H); 0,00 (d, 1H).
189 562
13C. 0-allilz-5-chloro-4-hydroksybenzzesan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6B, wychodząc z 4-alliloksy-3-rhlzro-benzoesanu etylu otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano przez destylację pod obniżonym ciśnieniem (0,2 tora) (wydajność ilościowa).
lH NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,38 (t, 3H); 3,45 (d, 2H); 4,35 (q, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,14 (d, 1H); 6,01 (m, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,92 (d, 1H)
13D. 7-rhlorz-2-hydroksyrzetylo-2,3-dihydrobenzofuranz-5-karbzksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6C, wychodząc z 3-alkilz-5-chlzrz-4-hydrzksybenzzesanu etylu, otrzymano tytułowy związek e wydajnością 80%.
*Η NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,37 (t, 3H); 3,19 (dd, 1H); 0,03 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H), 4,30 (q, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,85 (d, 1H).
3E. 7-chloro-2-triΠuorΌmetanzsulfz)nyl))ksymetylo-2,o-dihydrobeIIZ))f-lranz-5-karbzksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3A, wychodząc z 7-chlo5z-2-hydrzksymetylo-2,o-dihydrobenzofuralIz-5-karbzksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek z ilościową wydajnością.
’H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,38 (t, 3H); 3,20 (dd, 1H); 0l53 (dd, 1H); 4,32 (1, 2H); 4,67 (dd, 1H); 4,77 (dd, 1H); 5,28 (m, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,88 (d, 1H).
13F. 7-chloro-2-(3-fenylopropylz)-2,3-dihydrzbenzzfuranz-5-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3B, wychodząc z 7-chloro-2-trifluo5ometanzsulfonylzksymetylo-2,3-dihydrobenzzfu5ano-5-karboksylanu etylu i 2-bromoetylobenzenu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowymctan etylu 95:5 (wydajność 58%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,36 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 4,32 (q, 2H); 4,95 (m, 1H); (sc, 5H); 7,71 (d, 1H);
7,86 (d, 1H).
13G. Kwas 2·(3-fenylzprzpylo)-2,3-eihydrobenzofuranz-5-karboksylzwy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6E, wychodząc z 7·chlorz-2-(0-fenylzpropylo)-2,3-dihydrobenzzfurano-5·karboksylanu etylu otrzymano tytułowy ewiąeek e wydajnością 92%.
lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,70-1,92 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 2,95 (dd, 1H);
3,40 (dd, 1H); 4,99 (m, 1H); 7,15-7,30 (sc, 5H); 7,73 (d, 1H); 7,83 (d, 1H).
13H. N-(3-acetylo-2-hyeroksyfenylz)-7-chloro-2-(3-fenyloprzpylo)-2,3-dihydrΌbenzzfurano- 5 -karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 7-chloro-2-(0-fe· nylzpropylz)·2,3-eihydrzbenzofurano·5-karboksylowegz, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftzwy:rhlorof’o5m 1:1 (wydajność 84%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,60-1,88 (m, 4H); 2,50 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,82 (dd, 1H); 3,24 (dd, 1H); 4,84 (m, 1H); 6,79 (t, 1H); 7,11-7,25 (sc, 5H); 7,29 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,58 (d, 1H);
131. 8-[7·rhlzrz-2-(3-fenylzp5zpylz)-2,3·dihyerobenzzfurano-5-kaΓboksyamieo]-4· okso^H-1 -benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3·acetylz-2-hydroksyfenylo)-chloro-2-(0-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofuranz-5-karboksyamidu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano chromatograficznie na kolumnie e żelem krzemionkowym eluując mieszaninami eter naftzwy:chlzroform o wzrastającej polarności (wydajność 57%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,47 (t, 3H); 1,76-1,96 (m, 4H); 2,72 (t, 2H); 3,01 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 4,51 (q, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,19-7,30 (sc, 5H); 7,47 (t, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,79 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,88 (dd, 1H).
13J. Kwas 8·[7-chlzro-2·(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzzfuranz-0-karboksyamiez]-4-okso-4H-1 -benzzpiranz·2-karboksylowy
189 562
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[7-chloro-2-(3fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 224-225°C, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform:metanol 98:2 (wydajność 54%).
*H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ ppm; 1,75-1,95 (m, 4H); 2,73 (t, 2H); 3,02 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,19-7,32 (sc, 5H); 7,50 (t, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,94 (dd, 1H); 8,53 (dd, 1H).
Przykład 14
Kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-6-fluoro-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
14A. Octan 4-fluorofenylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie IG, wychodząc z 4-fluorofenolu otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (wydajność 94%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,29 (s, 3H); 7,06 (d, 4H).
14B. 5-fluoro-2-hydroksyacetofenon
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1H, wychodząc z octanu 4-fluorofenylu, otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 55-58°C, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 9:1 (wydajność 78%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,62 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,22 (dt, 1H); 7,40 (dd, 1H); 11,98 (s, 1H);
14C. 5-fluoro-2-hydroksy-3 -nitroacetofenon
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1J, wychodząc z 5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 1:1 (wydajność 52%).
’H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,72 (s, 3H); 7,81 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H); 12,62 (s, 1H).
14D. 3-amino-5-fluoro-2-hydroksyacetofenon
Prowadzono proces opisany w przykładzie IB, wychodząc z 5-fluoro-3-nitroacetofenonu, otrzymano tytułowy związek (wydajność ilościowa) *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 2,55 (s, 3H); 6,68 (dd, 1H); 7,84 (dd, 1H).
14E. N-(3-acetylo-5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-(3-fęnylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksylowego i 3-amino-5-fluoro-2-hydroksyacetofenonu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 1:1 (wydajność 79%).
lH NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,70-1,95 (m, 4H); 2,58 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,89 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H); 4,79 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,11-7,25 (sc, 5H); 7,40 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,88 (d, 1H).
14F. 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofarano-5-karboksyamido]-6]-fluoro-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acetylo-5-fluoro-2hydroksyfenylo)-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu i szczawianu dietylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano przez krystalizację z etanolu (wydajność 55%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,48 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,79 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 4,48 (q, 2H); 4,90 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,18-7,32 (sc, 5H); 7,42 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H);
14G. kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-6-fluoro-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-6-fluoro-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksyla42
189 562 nu etylu, otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 183-185°C, który kczyszczazo na kolumnie chromatograficznej z żelem aozemionakwam nluując mieszamnącyloroform:metαzol 95:5 (wydajność 66%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 5,35(-,85 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 2,87 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H); 4,91 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,49 (dd, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,14 (dd, 1H); 10,17 (s, 1H).
Przykład 15
Kwas 8 [[4-ch-oro22-33 fneny-opropy-o(22,3-dihydrobenzfUrrznOl5-kaobokaymnido --4-kksk-4H-1 -0nn/opirαno-2-kar0oksalowy
15A. 4-Alliloksa-2(Cyloro0ez/ozitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6A, wychodząc z 2-cylook-4-yal droksyOnnzonitrylu, otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 50-52+( (wydajność 98%).
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 4,59 (m, 2H); 5,35 (dd, 1H); 5,40 (dd, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,59 *d).
15B. 5-allilo-2-chlorkl4(hadrkksy0nn/knitryl i 3lallilO(2-cyloro-4(hydroksy0ez/ozitral
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6B wychodząc z 4(alliloksy-2-chloro0nn/ozitrylh, otrzymano mieszaninę 5lallilo-2-cylkrO(4-yadroksy0ezzonitrylu i 3-allilOl2chlork-4lyadrkksa0ezzonitrylh. Te dwa i/kmnry rozdzielono metoda chromatografii na kolumnie z żelem arznmiozakwym. Eluując mieszaninę eter naftkwy:etnr etylowy 8:2 uzyskano izomer 5-allilo-2(Cylkro-4-yadrkasa0nzzknitral (wydajność 39%), zaś eluując mieszaniną eter zaftkwy:ntnr etylowy 6:2 uzyskano izomer 3-allilo-2-cylkro-4-hydroksy0nz/ozitryl (wydajność 51%).
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm (izomer 5); 3,39 (d); 5,120 5,28 (m, 2H); 5,98 (m, ‘H); 7,03 (s, 1H); 7,44 (s, 1H).
'H NMR (300 MHz, CDCE) δ ppm (izomer 3); 3,61 (d); 5,07-5,18 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,46 (d, 1H).
15C. 4-chlooo-2-hydroksymetylO(2,3ldihadroOen/ofhrank-5-karOozitral
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6C, wychodząc z 3-allilo-2-cylkro-4l lyadrokoabenzozitrylh otrzymano tytułowy związek z wydajnością 92%.
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 3,14 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,91 (dd, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,41 (d, 1H).
15D. 4(Chlork-2-triflhoromntazkShlf'onaloksametalo-2,3-diyydrk0ezzofurαz--5-a.αr0kl nitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3A, wychodząc z 4-cylkrOl2lyal droasymetylo-2,3-diyydro0ezzofurazo-5-aar0ozitrylh otrzymano tytułowy związek z wydajnością 64%.
Ή NMR (300 MHz, CDCfi) δ ppm; 3,19 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 4,68 (dd, 1H); 4,70 (dd, 1H); 5,30 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,50 (d, 1H). 15E. 4-cyloro-2((3-fezaloprkpalo)-2,3(dihydooOen/ofhrank(5-karOonitral
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3B, wychodząc z 4-cyloro-2-triflhl krometαzosulfonyloasymntylo-2,3-diyydro0en/ofrrazo-5-kar0knitrylu i 2-0rkmketylkl 0nnzezh otrzymano tytułowy związek, który kczyszczano na kolumnie cyokmαtograficzznj z żelem krzemiozakwym, eluując mieszaniną eter naftowy^ter etylowy 95:5 (wydajność 68%).
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,65-1,90 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,87 (dd, 1H); 3,12 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,14-7,32 (sc, 5H); 7,40(d, 1H).
15F. Kwas 4-chloro-2-(3-fenalopropylo)(2,3(dihadro0ez/ofhranO(5-kar0kasalkwy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 5G, wychodząc z 4-cyloro-2-(3lfel zalkpropylo)-2,3-diyadro0enzkfUrazo-5-kαr0onitrylu, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 89%.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,65-1,90 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 4,93 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,14-7,32 (sc, 5H); 7,98 (d, 1H).
15G. N-(3-acetalo-2-hadrkksyfenalo)-4lChlorO(2-(3(fnnalopropylk)-2,3(diyadrk0ez/kfhrazk-5lkar0oksyamid
189 562
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu •4-chloro-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzolurano-5-kar^boksylowego i 3-amino 2-hydroksyacetofenonu otrzymano tytułowy związek z wydajnością 93%.
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,60-1,65 (m, 4H); 2,60 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 4,88 (111,); 6,71 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,15-7,30 (sc, 5H); 7,43 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 12,92 (s, 1H).
15H. 8-[4-chloro-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acetylo-2hydroksyfenylo)-4-chloro-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamidu i szczawianu dietylu otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 4:6 (wydajność 61%).
lH NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,40 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,91 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 4,42 (q, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,40 (t, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,93 (d, 1H); 9,42 (s, 1H).
151. Kwas 8-[4-chloro-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[4-chloro-2-(3fenylopropylo)-2.3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-1H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego osadu, który rozkłada się w temperaturze 265°C (wydajność 81%).
HNMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; ‘65-1,92 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 2,94 (dd, 1H); 3,31 (dd, 1H) ; 4^2 (m , 1H); 6,75 (d, 1H) ; 7,1 1 (s , 1H); ,9,157,/,35 (sc, 5H) ; 7,48 (m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,79 (d, 1H).
Przykład 16
Kwas 4-[6-chloro-2-(3-fenyIopropylo-9.3-dihydrobenzofurano-5-karbok(yamido]-4-okso-4H-1 -benzopiran^-karboksylowy
16A. 6-chloro-95hydrok(ymetylo-9,35dihydrobenzofilrano-35karbonitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6C, wychodząc z 5-allilo52-shloro-4-hydroksybenzonitrylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 1:4 (wydajność 79%).
‘ 'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 3,10 (dd, 1H); 3,29 (dd, 1H); 3,77 (dd, HH); 3,92 (d, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,88 (d, 1H), 7,41 (s, 1H)
16B. 6>shloro52-trifluorometano(ulfonylok(ymetyk)-2,3-dihydrobenzofllrano-3-karbonitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3A, wychodząc z 65shIoro-9-hydrok(ymetylo-2,3-dIhydrobenzofurano-5-karbonitrylu. otrzymano tytułowy związek (wydajność 76%).
’H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 3,13 (dd, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,68 (dd, 1H); 4,69 (dd, 1H); 5,30 (m, 1H), 6,93 (s, 1H); 7,4 (s, 1H).
16C. 6-shloro-25(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karbonitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 3B, wychodząc z 65chloro-2-trifIuorometanosulfonyloksymetylo-2,35dihydrobenzofurano-3-karbonItryIu i 2-bromoetylobenzenu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy:eter etylowy 9:1 (wydajność 20%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,65-1,90 (m, 4H), 2,66 (t, 2H); 2,78 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 4,89 (m, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,14-7,30 (sc, 6H).
16D. Kwas 6-shloro-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano535karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 5G, wychodząc z 6-chloro-2-(3-fenylopropylo)-9,3-dihydrobenzofurano-5-karbonItrylu, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 77%.
Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 165-1,90 (m, 4H); 2,62 (m, 3H); 3,07 (m, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 7.1457,39 (sc, 5H); 7,71 (s, 1H)
189 562
16E. N-(3-acelylz-2-hydrokżyfenylo)-6-rhloro-2-(3-fenylopropylz)-2,3-dihydrobenzofSrαno-5-kαrboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K, wychodząc z kwasu 6-chloro-2-(3-fenylzpropylz)-2,3-dihydrobzntofsrano-5-kαrboksylowego i 3-aminohydrzksyacelofznonu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelzm krzemionkowym, zluując mieszanina hekżon:oclan ztylu 1:1 (wydajność 42%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,60-1,85 (m, 4H); 2,56 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,74 (dd, 1H); 3,18 (dd, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,87 (t, 1H); 7,15-7,30 (sc, 5H), 7,38 (dd, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 12,92 (s, 1H).
16F. 8-[6-chlzrz-2-(3-fenylzpropylo)-2,3-dihydrzbenzofUrαnz-5-kαrboksyanido]-4-okso-4H-1-bzntozirano-2-karbzksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(3-acetylo-2-hydrokżyfenyle)-6-chkerz-2-(3-fenylopropyiz)-2,3-dihydrobeltzoSuranz-5-CαrboCżyamids i szczawianu etylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczono no kolumnie chromatograficznej z żelem CrzenionCzwym, eluując mieszaniną zter naftzwy:chlorzform 4:6 (wydajność 75%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,42 (t, 3H); 1,70-1,92 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 2,85 (dd, 1H); 3,29 (dd, 1H); 4,45 (q, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,15-7,32 (sc, 5H); 7,43 (t, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,93 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
16G. Kwas 8-[6-chloro-2-(3-fznylzpropylz)-2,3-dihydrzbenzofsrono-5-karboksyamidz] -4-okso-4H-1 -bzntzpirano-2-karboksylzwy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 8-[6-chloro-2-(3-fenyloprzpylo)-2,3-dihydrobenzofsrano-5-kiorboksyamido]-4-okso-4H-1-bznzopπ·ano-2-Corbzksylanu etylu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego osadu, który rozkłada się w temperaturze 265°C (wydajność 78%).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3) δ ppm; 1,65-1,92 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 4, 80 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,15-7,35 (sc, 5H); 7,42 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,81 (d, 1H);
Przykład 17
N-[4-okżo-2-( 1 H-5-telrαzolilo)-4H-1 -bznzopiran-8-ylz]-1 ]-(4-fenylobutylo)-3-mztyloin-dolo-5-Cαrbzkżyamid
17A. Zndolz-5-kαrboksylαn metylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 13A, wychodząc z kwasu indzlz-5-karbokżylowegz, otrzymano tytułowy związek (wydajność 92%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 3,98 (s, 3H); 6,64 (t, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,53 (szeroki s, 1H).
17B. 3-fornylzindolz-5-kαrboksylαn metylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1E, wychodząc z indolo-5-karboksylanu metylu, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 90%.
*H NMR (300 MHz, DMHO) δ ppm; 3,90 (s, 3H); 6,63 (d, 1H) 1 7,90 (dę 1H)) 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,00 (s, 1H); 12,46 (szeroki s, 1H).
17C. 1-(4-fenylzbutylz)-3-fzrmylomdolz-5-kαrbzksylan metylu
Do roztworu 3-formyloindzlo-5-korboksylαnu metylu (2,234 g, 11,0 mmoli) i tertbslokżylons potasu (1,259 g, 11,2 mmola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano l-bromz-4-fenylzbulan (2,385 g, 11,2 mmola) i mieszano w temperaturze pzkojzw'ej przez 18 h, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdzielono między nasycony roztwór NaCl (50 ml) i chloroform (50 ml). Fazę wodna ekstrahowano chloroformem (3x50 ml). Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano surowy produkt, który oczyszczono no kolumnie chromatograficznej z żzlzm krzemion-owym, eluując mieszaniną n-hekżαn:octαn etylu 70:30. Otrzymano 2,847 g tytułowego związ-u (wydajność 87%).
‘H NMR (300MHz, CDCI3) δ ppm; 1,66 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,64 (4 2H); 3,93 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,19 (m, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,70 (s, 1H)) 8,01 (dd, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,98 (s, 1H).
189 562
17D. 1-(4-fenylobutylo)-3-metylomdolo-5-karboksylan metylu
Do roztworu 1-(4-fenylobutylo)l3lformylolcdolOl5lkarboksylanu metylu (600 mg, 1,79 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) kolejno jodek cynku (857 mg, 2,69 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (843 mg, 13,41 mmola). Całość mieszano w ciągu
1,5 h w temperaturze 85°C, po czym mieszaninę przefiltrowano przez celit, osad przemyto dichlorometanem (200 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną n-heksan:octan etylu 98:2. Odzyskano 459 mg tytułowego związku (wydajność 80%).
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,59 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,91 (3, 3H); 4,00 (t, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,20-7,27 (m, 3H); 7,87 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H).
17E. kwas 1-(4-fenylobutylo)-3lmetylolcdolo-5-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 6E, wychodząc z 1-(4lfenylobuiylo)-3-metyloindolo-5-karboksylanu metylu, otrzymano tytułowy związek z ilościową wydajnością.
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,60 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,22-7,26 (m, 3H); 7,97 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
17F. N-[4-okso-2-(1Hl5lteirazolllo)-4H-1-btnzopIran-8lylo-1-(4lfecylobuiylo)-3-meiyl loindolol5lkaaboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1K. wychodząc z kwasu 1-(4lfecylobutylo)3-metyloindolo-5-karboksylowego i 8-amlco-4-okso-2-(5-1HltetaazolIlo)-4Hl1-beczopIranu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego osadu o temperaturze topnienia 186l187°C, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu (wydajność 54%).
‘H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,53 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 4,21 (t, 2H); ',Β-?,- (sc, 4H); 7,23-7,29 (sc, 3H); 7,57 (m, 2H); 7,83 (dd, 1H); 8,87 (dd, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 10,05 (s, 1H).
Przykład ‘8
Kwas 8l[[4-(4-fenylobutoksy)-fenylo]metyloksy]-4-oksOl4Hl1-benzopIrano-2-karboksylowy
18A. 4-(4lfenylobutoksy)beczoesan metylu
Do mieszaniny 4lhydaoksybenzoesanu metylu (3 g, 19,7 mmoli), 4-fenylobutanolu (3,04 ml, 19,7 mmola) i trifenylofosfmy (7,74 g, 29,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofural nie (110 ml), dodano azodikarboksylan dietylu (4,65 ml, 29,6 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 h, po czym dodano eteru etylowego (500 ml) i pozostawiono do wykrystalizowania przez 24 h w temperaturze 0°C. Następnie odfiltrowano osad, filtrat przemyto kolejno 0,2 M kwasem chlorowodorowym, 5% kwaśnym węglanem sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaninami eter naftowy:chloroform o wzrastającej polarności. Otrzymano 3,856 g tytułowego związku (wydajność 70%).
*H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,82 (m, 4H); 2,69 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,18-7,31 (sc, 5H); 7,98 (d, 2H);
18B. Kwas 4l(4-fenylobutoksy) benzoesowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie 10B, wychodząc z ą-U-fenylobutoksy)benzoesanu metylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano przez gotowanie z eterem etylowym (wydajność 92%).
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,81 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 4,01 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 1,16-7,31 (sc, 5H); 7,97 (d, 2H).
18C. Alkohol 4l(4lfenylobutoksy)btczylowy
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (309 mg, 7,62 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (65 ml) dodano w obojętnej atmosferze roztwór kwasu 4-(4lfenylobutoksybenzoesowego (1,03 g, 3,81 mmola) w 20 ml bezwodnego eteru etylowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, po czym powoli dodano nasycony roztwór NaCl w wodzie (80 ml), rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Ekstrakty
189 562 organiczne suszono i odparowano rozpuszczalnik otrzymując surowy produkt, który gotowano z eterem etylowym, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 556 mg tytułowego związku (wydajność 57%).
’H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,79 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 3,92 (t, 2H); 4,54 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,13-7,28 (sc, 7H).
18D. Chlorek 4-(4-fenylobutoksy)benzylowy
Do roztworu alkoholu 4-(4-fenylobutoksy)benzylowego (556 mg, 2,17 mmola) w chloroformie (10 ml) dodano chlorku tionylu (0,288 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 595 mg tytułowego związku (wydajność ilościowa).
!H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,76 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 4,49 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,13-7,28 (sc, 7H).
18E. 2-(2,3-dimetoksyfenylo)etan-2-ol
Do roztworu 2,3-dimetoksybenzaldehydu (10,0 g, 60,2 mmola) w bezwodnym eterze etylowym (100 ml) dodano w temperaturze 0°C 3M roztwór bromku metylomagnezowego w eterze etylowym (35 ml) i mieszano przez 0,5 h w temperaturze 0°C. Następnie do mieszaniny dodano dwufazową mieszaninę eteru etylowego i nasyconego roztworu chlorku amonowego, ekstrahując fazę wodną eterem etylowym. Ekstrakty organiczne suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 10,06 g tytułowego związku (wydajność 92%).
lH NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,45 (d, 3H); 3,02 (szeroki s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 5,12 (m, 1H); 6,81 (dd, 1H); 6,96-7,06 (sc, 2H).
18F. 2',3'-dimetoksyacetofenon
Do roztworu dichromianu potasu (24,76 g), wody (124 ml) i stężonego kwasu siarkowego (12 ml) dodano 2-(2,3-dimetoksyfenylo)etan-2-ol (10,06 g, 55,3 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym i przemywano kolejno 5% roztworem węglanu potasu (2x150 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (1x100 ml). Rozpuszczalnik suszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano przez destylację pod wysoką próżnią. Przy ciśnieniu 0,4 hPa (0,3 tora) w temperaturze 85°C otrzymano 6,47 g tytułowego związku (wydajność 65%).
Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,62 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,05-7,10 (sc, 2H); 7,21 (dd, 1H).
18G. 2',3'-dihydroksyacetofenon
Do roztworu 2',3'-dimetoksyacetofenonu (4,85 g, 26,9 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano w temperaturze -70°C roztwór tribromku boru w dichlorometanie (68 ml). Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia utrzymując mieszanie przez 2,5 h w temperaturze pokojowej, po czym dodano metanol (70 ml) i mieszano przez 1 h, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (250 ml), przemyto 2% NaHCO3 (1x30 ml), suszono, rozpuszczalnik odparowano otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu. Uzyskano 3,10 g tytułowego związku w postaci żółtego osadu (wydajność 76%).
’H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,61 (s, 3H), 7,05-6,77 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H).
18H. 8-hydroksy-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylan etylu.
Prowadzono proces opisany w przykładzie ‘A, wychodząc z 2',3'-dihydroksyacetofenonu otrzymano tytułowy związek z wydajnością 83%.
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,47 (t, 3H); 4,52 (q, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,61 (dd, 1H).
181. 8-[[4-[(4-[fenylobutoksy)fenylo]metoksy] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylan etylu
Do roztworu węglanu potasu (330 mg, 2,39 mmola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano 8-hydroksy-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu (520 mg, 2,39 mmola) mieszając w temperaturze pokojowej przez 10 h, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku 4-(4-fenylobutoksybenzylu (595 mg, 2,17 mmola)
189 562 i mieszano w temperaturze 60°C przez 18 h następnie dodano wodę (25 ml), ekstrahowano eterem etylowym (3x50 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej, z żelem krzemionkowym i eluując mieszaniną eter naftoTwycWoroform 7:3. Uzyskano 740 mg tytułowego związku z wydajnością 66%.
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,40 (t, 3H); 1,80 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,41 (q, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,89 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,16-7,29 (sc, 7H), 7,40 (d, 2H); 7,71 (dd, 1H).
18J. Kwas 0-[[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]mftoksy]-4-okso-4H-I -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM, wychodząc z 0-[[4-(4-fenylobutokss)fenylo]metyloksy]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu i uzyskano tytułowy związek w postaci nieznacznie żółtawego półstałego produktu (wydajność 78%).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,78 (m, 4H); 2, 66 (szeroki t, 2H); 3,95 (szeroki t, 2H); 5,20 (s, 2H); 6(00 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 0,13-0,34 (sc, 7H); 7,40 (d, 2H); 7,69 (dd, 1H).
Przykład 19
Kwas 8-[[4-(3-fenylobutoksy)ffnylo]sulfonyloamino]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
19A. R-(7-acetylo-2-hydroksyfenylo)-4-metoksybenzenosulfonamid
Do roztworu 7'-amino-2'-hydroksyacftofenonu w temperaturze 0°C dodano chlorek
4-metokssbfnzenosulfonylu (1,18 g, 5,71 mmola) rozpuszczonego w minimalnej ilości pirydyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, po czym odparowano do sucha, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto IM HCl, suszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,479 g tytułowego związku (wydajność 81%)
1) NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,58 (s, 3H); 3,00 (s, 7H9; 6,85 (d, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,77 (d, 1H); 12,59 (s, 1H).
19B. 8 - ((4-metoksyfenyloSsufonyloamino ] -4-okso-4H-1 etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A, wychodząc z N-(-acetylo-2-hydroksyfenyloj^-metoksybenzenosulfonamidu i szczawianu dietylu otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 4:6 (wydajność 90%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,43 (t, 3H); 3,74 (s, 7H9; 4,45 (q, 2H); 6,77 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,80 (dd, 1H); 0,80 (d, 1H); 8,66 (s, 1H).
19C. 8-[(4-hydroksyfenylo)sulfonyloamino)]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 18G, wychodząc z 8-[(metokssffnylo9sulfonyloamino]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu. Otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 25:75 (wydajność 67%).
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,43 (t, 3H); 4,47 (q, 2H); 6,80 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 0,70 (t, 1H); 7,61 (d, 2H); 0,05 (,1H); 7,69 (d, 1H); 12,51 (s, 1H).
19D. Kwas 0-[[4-(3-fenslobutoksy)ffnslo]sulfonyloamino]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy
Do roztworu 8- [(4-hydroksyfenylo)sulfonyloamino)] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylanu etylu (200 ml, 0,26 mmola) w DMF (3 ml) dodano roztwór 5,3 M metanolanu sodu w metanolu (0,194 ml, 1,04 mmola). Całość mieszano przez 2 h w temperaturze 50OD, po czym ochłodzono do 0°C i dodano 1 -bromo-3-ffnslobutan (57 mg, 0,26 mmola), mieszano w temperaturze 50°C przez 2 h i przez 18 h w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę odparowano do sucha, rozdzielono w mieszaninie woda:octan etylu 1: 1, ekstrahowano octanem etylu (3x25 ml), przemyto 0,2 M HCl, suszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaninami chloroform:metanol o wzrastającej polarności. Otrzymano 70 mg fulowego produktu z wydajnością 54%.
189 562 JH NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ ppm; 1,76 (m, 4H); 2,65 (szeroki t, 2H); 3,95 (szeroki t, 2H); 6,83 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,15-7,25 (sc, 5H); 7,42 (t, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
Przykład 20
Kwas 4-okso-8- [(E)-2-[4-(4ffenytobutoksyffenyto] -eten-1 -yto 2 -4H-1 -benzoprrano-2-karboksylowy
20A. 2 -hydroksyacetofenon
Do zawiesiny bromowodorku 3'lammol2'-hydaoksyacetofenonu (2,5 g, 10,8 mmoli) w wodzie (10 ml) w temperaturze 0°C dodano kolejno stężony kwas siarkowy (0,70 ml) i azotyn sodu (0,783 g, 11,3 mmola) rozpuszczonego w wodzie 91,5 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 20 min. po czym dodano stężony kwas siarkowy (0,2 ml). Mieszaninę wylano do roztworu jodku potasu (2,2 g) w wodzie (2 ml) ochłodzonej do 0°C. Następnie dodano proszku miedziowego (11 mg) w ciągu kilku minut i mieszaninę pozostawiono w ciągu 2 h w temperaturze 75°C, po czym ochłodzono do temperaturze pokojowej, ekstrahowano chloroformem (3x50 ml). Fazę organiczną przemyto roztworem 5% tiosiarczanu wodoru, suszono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 6:4. Otrzymano 1,95 g tytułowego związku w wydajnością 69%.
‘H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 2,64 (s, 3H); 6,69 (t, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 13,15 (s. 1H).
20B. 4- (4-fenylobutoksy) benzaldehyd
Prowadzono proces opisany w przykładzie 18A wychodząc z 4lhydaoksybeczaldehydu i 4-fenylOl1-butacolu. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 63%.
‘H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,80 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 4,00 (t, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,16 (sc, 5H); 7,78 (dd, 2H), 9,83 (s, 1H).
20C. 4l(4lfecylobuioksy) styren
Do roztworu bromku metylotrifenylofosfomowego (4,98 g, 13,9 mmoli) w bezwodnym teiaahydrofuaanit (130 ml) w temperaturze 0°C i obojętnej atmosferze dodano roztwór 1,6 M butylolitu w heksanie (8,69 ml) i mieszano przez 2 h w temperaturze 0°C, po czym dodano roztwór 4l(4-fenylobutoksy)benzaldehydu (2,5 g, 9,84 mmola), w tetaahydaofuaanit (10 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 h, po czym ostrożnie dodano wodę (20 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (4x50 ml). Ekstrakty organiczne suszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśniemem. Uzyskany surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy:eter etylowy 95:5. Otrzymano 4,20 g tytułowego związku z wydi^ji^i^:^(^iią62%.
]H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,78 (m, 4H); 2,67 (szeroki s, 2H); 3,95 (szeroki t, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,82 (d, 2H); 7,17-7,33 (sc, 7H).
20D. 3'-[(E)l2-[4l(fenylobutoksy)fenylo]tttc-1-ylo]l2'-hydroksyacttofenon
Mieszaninę 4l(4lfenylobutoksy)siyaenu (742 mg, 2,92 mmola), 2'-hydroksyl3'-jOl doacetofenonu (612 mg, 2,33 mmola), trietyloammy (0,408 ml, 3,01 mmola), octan palladu II (14 mg, 0,06 mmola) w acetonitrylu (15 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 24 h, po czym dodano wodę (15 ml), ekstrahowano eterem etylowym (4x30 ml), suszono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter caftowy:tttr etylowy 9:1 i uzyskano 633 g tytułowego związku (wydajność 70%).
’H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,79 (m, 4H); 2,62 (s, 3H); 2,68 (szeroki t, 2H);
3,95 (szeroki t, 2H); 6,85 (d, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,08-7,36 (sc, 7H); 7,45 (d, 2H); 7,59 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 12,51 (s, 1H).
20E. 4lokso-8-[(E)l2-[-(4-fenylobutoksy)fenylo]tttc-1lylo]-4H-1-beczoplaaco-2lkarboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A wychodząc z 3,-[(E)-2-[4-(4-fel nylobutoksy)fenylo]letenl7lylo]-2'lhydroksyacetoftnonu i szczawianu dietylu, otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy:chloroform 6:4 (wydajność 66%).
189 562 ‘Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,41 (t, 3H); 1,80 (m, 4H); 2,67 (szeroki t, 2H);
3,95 (szeroki t, 2H); 4,39 (q, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,17-7,32 (sc, 8H); 7,44 (d, 2H); 7,77 (d, 1H); 7,93 (dd, 1H).
20F. Kwas 4-okso-8-[(E)-2-[4-[(4-fenylobutoksy)fenylo]eten-1-ylo]-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM wychodząc z 4-okso-8-[(E)-2-[4-[(4fenylobutoksy)fenylo] eten-1 -ylo]-4H-1 -benzopirano-2-karboksylanetylu otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 159-161°C (wydajność 78%).
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 1,74 (szeroki m, 4H); 2,65 (szeroki t, 2H); 4,03 (szeroki t, 2H); 6,94 (s, 1H); 6,99 (d, 2H); 7,17-7,32 (sc, 5H); 7,40 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H).
Przykład 21
8- [(E)-2- [4-(4-fenylobutoksy)fenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-2-(5 -1 H-tetrazoilo] -4H-1 -benzopiran
A. 8-[(E)-2-[4-(4-fenylobutoksy)fenyło)eten- 1 -yl]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksyamid
Prowadzono proces opisany w przykładzie 12A drogą reakcji aminolizy 8-[(E)-2-[-4[(4-fenylobutoksy)fenylo] eten-1-ylo]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylanu etylu i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu (wydajność 83%).
NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 1,73 (szeroki m, 4H); 2,65 (szeroki t, 2H); 4,03 (szeroki t, 2H); 6,91 (s, 1H); 6,99 (d, 2H); 7,17-7,32 (sc, 5H); 7,49 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,28 (szeroki s, 1H); 8,53 (szeroki s, 1H).
21B. 8-[(E)-2- [4-(4-fenylobutoksy)fenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karbonitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 2D drogą reakcji 8-[(E)-2-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo] -eten-1 -ylo] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksyamidu z tlenochlorku fosforu w DMF przez 0,5 h w temperaturze 0°C i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 97%.
'HNMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,80 (szeroki m, 4H); 2,67 (szeroki, 2H); 3,93 (szeroki t, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,08-7,30 (sc, 7H); 7,38 (t, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,98 (d, 1H).
21C. 8-[(E)-2-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]eten-1 -ylo]-2-4-okso-(5-1H-tetrazolilo]-4H-1 benzopiran
Prowadzono proces opisany w przykładzie 7C, wychodząc z 8-[(E)-2-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-4II-1 -benzopirano-2-karbonitrylu, otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 191,4-192°C, który oczyszczano przez gotowanie w metanolu (wydajność 95%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 1,74 (szeroki m, 4H); 2,66 (szeroki t, 2H); 4,03 (szeroki t, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,18-7,32 (sc, 5H); 7,53 (t, 1H); 7,61 (s, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,95 (dd, 1H); 8,19 (dd, 1H).
Przykład 22
Kwas 8-[(TE)-2-[4[4-(4-fłuorofenylo)-butoksy]fenylo]eten-l-ylo]-4-okso-4H-l-benzopirano-2-karboksylowy
22A. 4-(4-fluorofenylo)-1-butanol
Do zawiesiny trichlorku glinu (10,2 g, 76,5 mmola) w dichlorometanie (250 ml) w temperaturze 0°C dodano kompleks bor-tert-butyloamina (13,2 g, 153 mola) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym dodano kwas 3-(4-fluorobenzoilo)propionowy (5 g, 25,5 mmola) mieszając w temperaturze pokojowej przez 20 h, a następnie powoli dodano 0,2M HCl (75 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 0,2M HCl i nasyconym roztworem NaCl, suszono i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną heksan:octan etylu 8:2. Uzyskano 2,70 g tytułowego produktu w postaci bezbarwnego oleju (wydajność 63%).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,59 (m, 4H); 2,58 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 6,90-7,12 (m, 5H).
189 562
22B. 4-[4-(4-fluzrzfenylo)butoksy]benzaldehye
Prowadzono proces opisany w przykładzie 18A wychodząc z 4-hyerzksybenzaleehyeu i 4-(4·fluzrofenylz)-1-butanzlu. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 43%.
!H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,80 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 4,03 (t, 2H); 6,95 (m, 3H); 7,12 (m, 2H); 7,81 (d, 2H); 9,85 (s, 1H).
22C. 4-[4 [d-fluorofenylojbutoksy] styren
Prowadzono proces opisany w przykładzie 20C wychodząc z 4-[4-(4-fluorofenylo)butzksy]benzaldehyeu. Otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy i eter etylowy 98:2 (wydajność 58%).
*H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,75 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,87 (t, 2^^) 5,<^^ (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,60 (m, 1H); 6,79 (m, 2H); 6,91 (mą 2H); 7,05 (m, 2H)) 7,^^ (m, 2H).
22D. 3 '-[(E)-2- [4- [4(4-fluzrofenylz)butzksy] fenylo] eten-1 -ylo] -2'·hyeroksyaretzfenzn
Prowadzono proces opisany w przykładzie 0/D wycOddząc z 4-[-(4-fluorzfenylz)butoksy]styrenu i 2'-hyd5oksy-3'-joezaretzfenonu. Otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy:eter etylowy 95:5 (wydajność 70%).
*H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,78 (m, 4H); 2,63 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 6, 84-6,99 (sc, 5H); 7,14 (m, 3H); 7,34 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 12,55 (s, 1H).
22E. 8-[IΈ)-2-[4[4·(4-f1uorz-eny1z)butoksy]feny1z]eten-1·y1z]-4-oksz·4H·l-benzopirano^-karboksylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A wychodząc z 3'-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofenylz)butzksy[fenylz]eten-1·ylo]·2'-hydroksy-aretzfenonu i szczawianu dietylu i otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy^hloroform 8:2 (wydajność 62%).
’Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm; 1,42 (t, 3H); 1,79 (m, 4H); 2,65 (szeroki t, 2H); 0<97 (szeroki t, 2H); 4,42 (q, 2H); 6,87 (d, 2H); 6,95 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,13 (t, 2H); 7,28 (d, 1H); (szeroki s, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
22F. kwas 8-[(E)-2·[4-[4-(4-f1uzrofeny1z)butoksy]fenylo]-eten·1-y1o]-4·okso-4M-1-benzopirano-2-ka5boksy1zwy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM wychodząc z 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluO5zfeny1z)-butoksy] fenylo] eten-1 -ylo] ·4-okso-4H-1 -benzzpirano-2-karboksy1zwego i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 161-1620C, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu (wydajność 71%).
*Η NMR (300 MHz, dMsO) δ ppm; 1,73 (m, 4H); 2,65 (szeroki t, 2H); 4,04 (szeroki t, 2H), 6,96 (s, 1H); 7,01 (d, 2H); 7,11 (t, 2H); 7,27 (t, 2H); 7l40(e, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,68 (d, 1H); 8,15 (d, 1H).
Przykład 23
8- [(E)-2 - [4- [--(--fluorofenylojbutoksy] fenylo] eten-1 -ylo] -4·zksz-2-(5 -1 H-tet5azz1i1o)-4H-1 -beneopiran
A. 8-[(E)-2-[4-[4-(4-Πuorofenyk))butoksy|fenyIo]elen-l-γIlo]-4-okso-4H-l-benzopirano-2-ka5bzksyamie
Prowadzono proces opisany w przykładzie 12A drogą aminolizy 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofenylojbutoksy] fenylo] eten- 1-ylo] -4-zkso-4M-1 -benzopirano^-karboksylanu i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu z wydajnością 93%.
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 1,75 (szeroki m, 4H); 2,67 (szeroki t, 2H), 4,06 (szeroki t, 2H); 6,93 (s, 1H); 7,01 (d, 2H); 7,13 (t, 2H); 7,29 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,76 (d, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,28 (szeroki s, 1H); 8,55 (szeroki s, 1H).
23B: 8- [ (E)-2- [4- [4-(4·f1uorzfeny1z)butoksy] fenylo] eten-1 -yl o] -4-okso-4H-1 -benzopirano^-karbonitryl
Prowadzono proces opisany w przykładzie 2D poddając reakcji 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluoro-mylo) butzksy]feny1o]eten·1-y1o]-4-okso·4M-1-benzopiranz-2-karboksyamie z tlenochlorkiem fosforu w DMF przez 0,5 h w temperaturze 0°C. Uzyskano tytułowy ewiązek z wydajnością 95%.
189 562 *H 1NMR (300 MHz, DMHO) δ ppm; 1,82 (szeroki m, 4H); 2,68 (szeroki t, 2H); 4,01 (szero-i t, 2H); 6,81 (s, 1H); 6,90-7,52 (sc, 11H); 8,02 (t, 2H).
23C. 8-[(E)-2- [4- [4-(4-flsorofenylo)butoksy] fznylo] etzn-1 -ylo] -4-zkżz-2-(5-1 H-telrozolilo] -4H-1 -benzopiran Prowadzono proces opisany w przykładzie 7C wychodząc z 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorzfenylo)bsloksy] fenylo] etzn-1 -ylo] -4-oCso-4H-1 -bzntopirαno-2-kαrbznttryls. Uzyskano tytułowy związek w postaci żółtego osadu, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu (wydajność 83%).
'‘HNE-IR (300 MHz, DMHO) δ ppm; 1,74 (szeroki m, 4H); 2,66 (szeroki E 2H); 4,04 (szeroki t, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,13 (m, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,53 (t, 1H); 7,61 (s, 2H); 7,65) (d, 2H); 7,95 (dd, 1H); 8,19 (dd, 1H).
Przykład 24
Kwas 8-[(E)-2-[4-(4-fenylzbutoksy)-2-flszrofznylo]eten-1-ylo]-4-okso-4H-1-bzntzpirα-no-2-karboksylowy
24A. Kwos 2-flszrz-4-hydrokżybentoeżzwy
Prowadzono proces opisany w przykładziz 5G wychodząc z 2-fluoro-2-hydrzCsybznzznitryls i otrzymano tytułowy związek (wydajność ilościowo).
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 6,61 (dd, 1H); 6,69 (dd, 1H); 7,87 (t, 1H); 12,51 (s, 1H).
24B. 2-Πsoro-4-hydroCsybentozsan metylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 5C wychodząc z kwasu 2-fluoro-4-hydroCsybzntzeżzwego i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 86%.
]Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,83 (s, 3H); 6,55 (dd, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,80 (t, 1H); 12,35 (s, 1H);
24C. 4-(4-fznylzbutzkży)-2-flsorzbzntozżan metylu
Prowadząc proces opisany w przykładzie 18A wychodząc z 2-fZszrz-4-hydroksybznzoesanu metylu o 4-fenylo-1-bslanzlu i otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano no kolumnie chromalograίtrtnz'j z żelzm krzemionkowym, eluując mieszaniną hekżαn:ortαn etylu 95:5 (wydajność 97%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,80 (m, 4H); 2,67 (t, 222© 0,87 3H); 3,96 (t, 2H); 6,58 (dd, 1H); 6,67 (dd, 1H); 7,17-7,29 (m, 5H); 7,87 (t, 1H);
24D. Alkohol 4-(4-fenylzbuloksy)-2-flszrzbznzylzwy
Prowadzono proces opisany w przykładziz 1C -wychodząc z 4-(4-fenylobutoCsy)-2-fluorzbznzzesanu metylu i otrzymano tytułowy związek z ilościową wydajnością.
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,69 (m, 4H); 2,57 (t, 2H)) 3,81 (t, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,57 (dd, 1H); 6,64 (dd, 1H); 7,09-7-24 (m, 5H); 7,28 (t, 1H).
24E. 4-(4-fenylzbutzkży)-2-fluorzbentαldehyd
Do roztworu alkoholu 4-(4-fenylobutoCży)-2-flsorzbznzylowegz (1,38 g, 5,03 ,^Ιο) w dichlorometanie (50 nl), dodono rhlorzchrzmian pirydyny (1,63 g, 7,54 mmolo) mieszając w temperaturze pzCzjoz·zj przez 1 h, po czym mieszaninę filtracyjną zrtefillrowano przez czUI i przemyto dichlorometanem. Po suszeniu i usunięciu rozpuszczalnika, uzyskany surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelzm krzemionkowym eluujsc dichlorometanem. Otrzymano 1,02 g tytułowego twtstCs z wydajnością 74%.
lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,83 (m, 4H); 2,69 (t, 2H); 4,01 (t, 2H); 6,57 (dd, 1H); 6,73 (dd, 1H); 7,17-7,31 (m, 5H); 7,79 (t, 1H); 10,18 (s, 1H).
24F. 4-(4-fznylobsloksy) -2-fluzroslyren
Prowadzono proces opisany w przykładzie 20C, wychodząc z 4-(4-ίZnyiobuloCży)-2flszrobznzaldehydu i soli metylotrifenylofzsfeniowzj. Otrzymano tytułowy związek, który oczyszczono na kolumniz chromatograficznej z żelzm krzemionkowym zluując mieszaniną zter nafiowy:octan etylu 95:5 (wydajność 67%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,78 (n, 4H); 2,59 (s, 3H); 2,66 (t, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,56 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,86 (t, 1H); 7,17-7,30 (m, 6H); 7,40 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,74 (dd, 1H); 12,83 (s, 1H).
24H. 8-[(E)-2-[4-[(4-fenylobstzksy)-2-flsorofenylz]ztzn-1-ylo]-4-oCso-4H-1-bzntoZirαnz-2-korbo-sykn ztylu.
189 562
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A wychodząc z B^^E^-^^-fenylobutoksyj^-fluorofenylo] eten-bylo^-hydroksy-acetofenonu i szczawianu dietylu. Otrzymano tytułowy związek z ilościową wydajnością.
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 1,40 (t, 3H); 1,79 (m, 4H); 2,66 (t, 2H); 4,40 (q, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,57 (dd, 1H); 6,64 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,1757,39 (m, 6H); 7,37 (d, 2H); 7,46 (t, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,95 (d, 1H).
24l. Kwas 8- [(E)-2- ^-[ty-fenylobutoksy^-fluorofenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy
Prowadzono proces opisany w przykładzie IM wychodząc z 4-[(E)595[4[(45fenalobutoksyj^-fluorofenylo] eten-1 -ylo] -4-ok(O54H-1 -benzopirano^-karboksylowego. Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 73,4-73,3°C, który oczyszczano przez krystalizację z metanolu (wydajność 52%).
‘H NMR (300 MHz, CDG3/CD3OD) δ ppm; 1,81 (szeroki m, 4H); 2,69 (szeroki t, 2H);
3,95 (szeroki t, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,17-7,32 (m, 6H); 7,41 (t, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,06 (d, 1H);
Przykład 25
Kwas 8-[(E)-2-[2[(4'-fluorobenzyIoksymetylo)-2,35dihydrobenzofuran55-ylo]eten-1-ylo]-4-okso-4H-1 -benzopiranoty-karboksylowy
23A. 95[(4'-fluorobenzyloksymetylo)535hydroksymetylo-9,3-dihydrobenzofuran
Prowadzono proces opisany w ppryk^łaa^zie 18 C wychodząc z (-tylfluo-obenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobenzofurano525karboksylanu etylu (7,00 g, 23,2 mmola), LiAlH-, (3,51 g, 92,6 mmola) i bezwodnego eteru etylowego (300 ml). Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 83%.
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,90 (dd, 1H); 3,08 (szeroki s, 1H); 3,14 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,61 (dd, 1H); 4,44 (s, 2H); 4,50 (dd, 2H); 4,90 (m, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,98 (m, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,26 (m, 2H).
23B. 9-(4'5fluorobenzyloksymetylo)535formylo-2.3-dihadrobenzofuran
Prowadzono proces opisany w ριτγΐί^ζΐε 24E wychodząc z 2--4-1^0^ benzyIoksametylo)555hydroksymetalo59,35dihydrobenyofuranu. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 72%.
1H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 3,06 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 4,56 (d, 2H); 4,44 (s, 2H); 5,09 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 9,82 (s, 1H).
25C. 95(4'-fluorobenzaloksymetylo)555winylo52,3-dihydrobenzofuran
Prowadzono proces opisany w przykładzie 20C wychodząc z 2-54'-fiuolo-benyalok(ymetylo)-35formylo-2,35dihydrobenyofuran. Otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowytoctan etylu 95:5 (wydajność 58%).
lH NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,98 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,66 (dd, 1H); 4,39 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 6,62 (dd, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,23-7,29 (m, 3H).
25D. 3^^)-2-^ [(4'5fluorobenyyloksametylo)52,3-dihydrobenzyloksymetylo)-9,3 -dihydrobenyoffran53-ylo] eten-1 -ylo^ l-hydroksyasetofenon
Prowadzono proces opisany w przykładzie 20D ^chodząc z 2-54-51uolobenzylok(ymetylo)-35wmylo-2,3-dihydrobenzofuran i 2'-hydrdk(y-3'-jdZdacetofesosu. Otrzymano tytułowy związek, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną eter naftowy •octan etylu (wydajność 63%).
‘H NMR (300 MHz, CDCb) δ ppm; 2,54 (s, 3H); 2,96 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,63 (m, 2H); 4,50 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,43 (t, 1H); 6,99 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,227,32 (m, 4H); 7,37 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); (s, 1H).
27E. 45[(E)-25[95(4'-fłudrobenyaloksymetylo)-2,3-dihadrdbenydfuran-5-ylo]eten-1-ylo]-4-okso-4H-15benyopirandkarbok(ylan etylu
Prowadzono proces opisany w przykładzie 1A wychodząc z 3,5[(E)595[2-(4'5fluorobenzylok(ymetylo)-2,3-dihydrobenzofur;as-5-ylo]eten-1 -yld]-2'5hydroksyacetofendnu i szczawianu dietylu. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością ilościową.
189 562 łH NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm; 1,43 (t, 3H); 3,01 (dd, ‘H); 3,26 (dd, ‘H); 3, 66 (m, 2H); 4,42 (q, 2H); 4,53 (d, 1H); 4,58 (d, 1H); 6,78 (d, ‘H); 7,01 (m, 3H); 7,27-7,38 (m, 7H); 7,81 (dd, ‘H); 7,96 (d, 1H).
25F. Kwas 8-[2E)-H([2-(4'(fluoroOen/ylkasamntylo)(H,3(diyydroOezzofuoan-5-ylo]eteZ( -1 (ylo]-4-okso-4H-1 (Oen/kpioazo-H(kaoOoaoylkwa
Pokwad/kzo proces opisany w przykładzie IM wacykd/ąc z 8-[2E)-2-[2-24'(flU( oooOen/yloasame1ydo)-2,3-dihydrobenzfhlraz(5(ylo]eten-1 (ylo](4(Okso-4H-1 (0en/opirαzo-2( (aao0okoylan etylu i uzyskano tytułowy zwią/na w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 203,6-205,4°C, który kczas/czazo przez gotowanie z eterem etylowym (wydajność 53%) ‘Η NMR (300 MHz, CDCh/CDjOD) δ ppm; 3,03 (dd, ‘H); 3,31 (dd, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,55 (d, ‘H); 4,60 (d, 1H); 5,02 (m, ‘H); 6,79 (d, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,38-7,45 (m, 4H); 7,92 (dd, 1H); 8,01 (dd, IH);
Przykład 26
8- [(E)-2 - [H(24'(flhoooOen/yloksymetylo)-H,3 -diyydro0nz/ofuoaz( 5 eten- -(ylk] -4-oksO(H(25 -1 H(tntoa/klilk] (4H-1 (0nz/opiraz
26A. 8-[2E)(2([2-24,(flhoroOen/ylkkoymetalk)l2,3-diyydIΌbenzofhraZ(5(ylo]eten(5(ylk]( l4-okso-4H-1 (Onz/opirazO(2-karOokoyαmid
Pokwadzkzk proces opisany w przykładzie 12A drogą reakcji amizkli/y 8-[(E)(2([2-(4,( (fluookOnn/ylkaoymetylo)-H,3 -diyydoo0en/kfhoαz(5 -ylo] ntnz-1 -ylo] -4(kksk-4H-1 (0ez/o-pira( no-2(kao0oksylanh etylu i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego osadu (wydajność 83%).
‘H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm; 3,00 (ddd 1H\ S.^lCddd 1HH; 3,67 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,8‘ ((Γ ΙΗ^ 6,9 (s. 1H); 7,17 & 2H); 7,35-7,53 (m. 5H);
(m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,17 (d, ‘H); 8,28 2sznrkki s, 1H); 8,53 2oznoolά s, ‘H);
26B. 8- [(E)-^[H((4'(fluorf)0ez/adkksymetyło)-2,3-dihydrobeI/-ffi^·aZ(5eten-1 -ylo] (4-oksk-4H-1 (Onz/opioazO(2(karOknitral
Poowadzkzo proces opisany w pzaykładzte 2D drogą eealccji 8([2E)(2([2-24'fluoro0nz/aloasymetylo)lH,l-dihydro0ezzkfrraZ(5-ylo]eten-1 (ylo]-4-okso-4H-1 (0enzopirazo-2-aar0kksyamidu z tlenochlorkiem fosforu w DMF przez 0,5 h w temperaturze 0°C. Otr/y( mano tytułowy związek z wydajnością 76%.
*H NMR (300 MHz, CDCH) δ ppm; 3,06 (dd, ‘H); 3,32 (dd, 1H); 3,67 (m, 2H); 4,55 (d, ‘H); 4,61 (d, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,80 (s, ‘H), 6,82 (d, ‘H); 7,03 (t, 2H); 7,‘6 (d, ‘H); 7,26-7,33 (m, 4H); 7,42-7,45 (m, 2H); 7,98 (d, ^H); 8,02 (d, ‘H).
26C. 8([(E5(2-[H(24'(fluoro0ez/ylkksymetylo;-2,3-dihydrobenzofuraZ(5(ylk]etnz-1-ylo]( -4(Okso-2-(5- -H(tntra/olilo](4H-1 -0nnzopiran
Pokwadzkzo proces opisany w ρ^γΜαό/ήε 7C wyhhodąąc z 8-[(E)-2([2-(4-flukOk0nn/yloksymntylo)(2,3(diyyd0o0en/kfuraz-5-ylk]etez--(ylk]-4(kaso-4H(‘(0ez/kpioazo©-aar0onjtrylu i otO/ymazk tytułowy związek w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia ‘37,5-140,8°C, który krystalizowano z minszazin pnztaz:cylorkfkrm i onkrystalizkwa( no z metanolu (wydajność 42%).
*H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm; 3,05 (dd, ‘H); 3,33 (dd, 1H); 3,67 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 5,04 (m, ‘H); 6,84 (d, ‘H); 7,‘‘ (s, ‘H); 7,18 (t, 7,35-7,40 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,523 (t, 1H); 7,54-7,61 (m, 3H); 7,94 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
Próby aktywności 0iklogiąznnj
Aktywność aztagoniotyczą na LTD4 związków według obecnego wynalazku określano za pomocą badań inhi0itowazia wiązania receptora [3H]-LTD4 w Ołkzaąy płuc świnki morskiej
Próba izyi0itkwania wiązania receptora [3H]-LTD4 w błonach płucnych u świnki morskiej
Błony płucne świnki morskiej zawierające receptory LTD4 oczyszą/αno stosując metody opisane przez Mong i innych (Mong et al, Pokstaglαzdizo 1984,28,805). Oązaozczkne błony (‘50 pg/1) wprkwadzkzo do minszaziny inku0aąyjznj zawierającej 10 mM buforu PIPES (kwas pipnrazynk-N(N'(Ois(H-ntanosulfonkwa) (pH 7,4), 10 mM CaCl2, 10 mM MgCl2, 2 mM cysteiny, 2 mM glicyny, 0,5 nM [3H]-LTD4 (4700(6400 G Bq/mmkl) i różne stężenia produk54
189 562 tów poddawanych badaniu w końcowej objętości 310 ul. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C.
Radioligandy związane z błonami oddzielono od wolnych błon przez rozcieńczenie za pomocą 4 ml buforu przemywającego (10 mM Tris-HCl (pH, 7,4) i 100 mM NaCl) w temperaturze 0°C i filtrowanie przez filtry Whatman GF/B, za pomocą urządzenia Brandel Cell Haryester. Filtry przemyto czterokrotnie za pomocą całkowitej objętości 16 ml buforu przemywającego w temperaturze 0°C. Radioaktywność obecną w filtrach określono metodą scyntylacji cieczowej.
Specyficzne wiązanie jest określone jako różnica między wiązaniem całkowitym [3H]-LTD4 i niespecyficznym wiązaniem określonym w obecności 1 mM LTD4. Dane otrzymane w badaniach konkurencji analizowano za pomocą programu liczącego, który wyznacza stałą inhibicji każdego związku (K; za pomocą równania Cheng-Prusoff (Cheng et al., Biochem.Pharmacol., 1973, 22, 3094).
Ki = IC 50 /1+ [L] /Kd w którym IC 50 oznacza stężenie związku, które przemieszcza 50% związanego radioliganda, [L] oznacza stężenie pH] -LTD4 wolnego w badaniu i Kd oznacza stałą dysocjacji LTD4 otrzymaną w niezależny sposób za pomocą analizy Scatchard.
Wybrane związki o ogólnym wzorze I wykazują w opisanym badaniu inhibicji wiązania receptora stałą inhibicji (Ki) między 1000 a 0,1 nM. Wartości aktywności kilku reprezentatywnych związków pokazano w tabeli 1.
Tabela 1
Związek z przykładu Nr Inhibicja wiązania receptora [3h]-LTD4 Ki (nM)
1 2
1 145 ±34
2 12,0 ±4
3 5,6 ±0,5
4 2,3 ±0,2
5 24,0 ± 3
6 6,0 ± 2,1
7 1,88 ±0,2
8 1,73 ±0,2
9 1,1 ±0,2
10 9,0 ± 0,8
11 1,9 ±0,04
12 0,39 ±0,1
13 9,3 ±3
14 4,2 ±1,1
15 102 ±48
16 169 ±24
189 562 cd. tabeli 1
‘ 2
17 1200 ±440
18 174 ±43
19 6,0 ± 1,0
20 6,2 ±1,3
21 0,5 ± 0,2
22 6,0 ±3
23 0,39 ±0‘
24 22,3 ±01
25 1,25 ±0,3
26 0,46 ±01
189 562
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

Zastrzeżenia patentowe
1. Pochodne benzopiranu o wzorze I
R w którym
- A oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę metylenową;
- B może oznaczać chromanodiyl, benzofuranodiyl, 2,3-di-hydrobenzofuranodiyk
2. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy związków:
kwas 8-[2-(benz.yloksymetylo)chromano-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano2-karboksylowy; N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(benzyloksymetylo)chro-mano-6-karboksyamid;
kwas 8-[2-(3-fenylopropylo) chromano-6-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(3-fenylopropylo)chromano-6-karboksyamid;
kwas 8-[2-(benzyloksymetylo)benzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksylowy;
kwas 8-(2-benzyloksymetylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboksyamido)-4-okso-4H-1-benzopirano-2 -karboksylowy;
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-benzyloksymetylo-2,3-di-hydrobenzofurano-5-karboksyamid;
kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobeirzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(3-fenylopropylo)-2,3-di-hydrobenzofurano-5-karboksyamid;
kwas 8-(2-benzylotiometylo-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido)-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
kwas 8-[2-(4'-lfuorobenz.yloksymetylo)-2,3-dihydrobenz.ofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-( 1H-5 -tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran-8-ylo] -2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobenzofhrano-5-karboksyamid;
kwas 8-[7-chloro-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
189 562 kwas 8-[2-(3-fenylopropyło)-2,3-dihydrobemo furano-5-karboksyamido]-6-fluoro-4-okso-4H-1 -benzopiran.o-2-karboksylowy;
kwas 8-[[^--^ldiot^r>^;^-^(;^-^-^f^i^;^yioi^i^to[^P^lio)-^,^_-^ii1>^^i^rr^l^b^i^>^^(o'fn^ću^(^--^-l^;^i^l^(ol^:^s^yu^ni^oJ-^-^-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
kwas 8-[6-chloro--2-·(3-fenylopropylo))2,3-dihydrr)benzoίϊlrano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
N- [4-okso-2-( 1 H-5-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran-8-ylo] -1 -(4-fenylobutylo)-3-mety-loindolo-5-karboksyamid;
kwas 8-[[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]metyloksy]-4-okso-4H-1-benzopirano-2-karboksy-lowy;
kwas 8-[[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]sulfonyloΣanino]-4-okso-4H-l -benz.opirćmo-2-kar-boksylowy;
kwas 8- [(E)-2- [4-fenylobutoksy)fenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karbo-ksylowy;
8-[(E)-2-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]eten-1-ylo]-4-okso-2-(5-1H-tetrazolilo)-4H-1-ben-zopiran;
kwas 8 - [(E)-2- [4- [4-(4-fluorofenylo)butoksy] fenylo] eten- 1-ylo] -4-okso-4H-1 -benzopi-rano-2-karboksylowy;
8 - [(E)-2- [4- [4-(4-fluorofenylo)butoksy] fenylo] eten- 1-ylo] -4-okso-2-(5 -1 H-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran;
kwas 8-[[TX-2-[4-(4-fenylobutoksyl-2-[fuorofenylo]eten-1-y lo]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
kwas 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobeiLzofuran-5-ylo]eten-1 -ylo]-4-okso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy; .
8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo]eten-1-ylo]-4-okso-2-(5-1H-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran.
3-metyloindolodiyl, Ph, 2-FPh;
- C oznacza -C(O)NH-, -CH2O-, -SO2NH-, eten-1-yl;
- D oznacza grupę 5-tetrazolilową, oraz grupę COOH;
- R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru;
- R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru;
- m oznacza liczby całkowite 1, 2 lub 4;
- n oznacza liczby całkowite 1 lub 2. oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej:
kwas 8-[2-(benzyloksymetylo)chromano-6-karboksyamidoj-4-okso-4H-1-benzopirano2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(benzyloksymetylo)chro-mano-6-karboksyamid;
kwas 8-[2-(3-fenylopropylo)chromano-6-karboksyamido)-4-okso-4H-1-ben/.opirano-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-(1H-5-tetra/olilo)-4H-1-ben/opiran-8-ylo]-2-(3-fenylopropylo)chromano-6-karboksyamid;
kwas 8-[2-(ben/yloksymetylo)benzofurano-5-karboksyamido]-4-okso-4H-1-ben/opira-no-2-karboksylowy;
kwas 8-(22benzyloksymetylo-2,3-dihyyrooennzfuran-5-karboosyamidd)-4-ooso-4H-1 -benzopirano-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-(-H-5ltntra/olilo)-4H-1lben/kpioaz-8-alk](2-bezzyloksymetylk(2,3(dilyydrkbez/ofurano-5-karbkksyamid;
kwas 8([2-(3-fezylopokpalo)(2,3-diyydrobnnzkfurano-5-aarbkasyamido](4-okso-4H--( -benzkpioazo-2-karboasylkwy;
189 562
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-2-(3-fenylopropylo)-2,3-di-hydrobenzofurano-5-karboksyamid;
kwas 8--2-benzylotiiCirotylo-2)-dihydrobenzofura.nco5-karboksyamido)--4-okso-4H-l -benzopirano-2-karboksylowy;
kwas 8-[2-(4'-ίfuo-obenzyloksymetylo)-2,3-dihydIΌbenzofurano-5-kaaboksyamίdo]-4-okso-4H-1 -btnzopiraco-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-beczoplrac-8-ylo]-2-(4'-fluorobeczyloksymttylo)-2,3-dihydaobtnzofurano-5-kaaboksyamid;
kwas 8--7-chlotat-2-(3--enylopropylo)-2,3--rihydra}benxof^rrano-5-kaaboksyaπlido]-4-okso-4H-1 -btnzopiraco-2-karboksylowy;
kwas 8-[ 2-(3 - fc ny k^pi-t^py Io)-2,3 -d ihy dro bonzo furano - 5 - karboksyamido]-6-ff uoro-4-okso-4H-1 -btnzopiraco-2-karboksylowy;
kwas 8-[4-chlorct-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofιrrano-5-karboksyamido ]-4-okso-4H-1 -btnzopirano-2-kaaboksylowy;
kwas 8--6-chlortt-2-(3-fenylopropylo)-2,3-dihydrobenzofurano-5-kaaboksyamiιroJ-4-okso-4H-1-btczopiaano-2-karboksylowy;
N-[4-okso-2-( 1 H-5-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiaan-8-ylo] -1 -(4-fenylobutylo)-3-mttylo-indolo-5-karboksyamid;
kwas 8--[4-(4-f<tnyloblrtoksy)fenylo ]metyloksy]]4-oksst-4II-l ΉοηζορΪΓϋηο-2-karboksylowy;
kwas 8-[[4-(4-fenyloburoksy)fenylotsurfonyloaminot-4-okso-4H-l-betczopirano-2-kar-boksylowy;
kwas 8- [(E)-2-[4-fenylobutoksy)fenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-4H-1 -btnzopiraco-2-kaabo-ksylowy;
8-[(E)-2-[4-(4-fenylobutoksy)fenylo]eten-1 -ylo] -4-okso-2-(5 -1 H-tetrazolilo)-4H-1 -ben-zopiran;
kwas 8-f(LΈ-2--'4--4-(4-ίfuorofenylo)bιrtoksy]]enylo]eten-l -ylo]-4-ok so-411-1 -benzo-pirano-2-karboksylowy;
8- [(E)-2 - [4- [4-(4-fluorofenylo)butoksy] fenylo] eten-1 -ylo] -4-okso-2-(5 -1 H-tetrazolilo)-4H-1 -benzopiran;
kwas 8-[(E)-2-[4-(4-fecylobutoksy]-2-fluoIΌftnylo]eten-l -ylo]-4-okso-4H-l -benzo-pirano-2-karboksylowy;
kwas 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobenzyloksymetylo)-2,3-dihydrobenzofuaan-5-ylo]tttc-1-ylo]-4-okso-4H-1 -btnzoplaano-2-karboksylowy;
3. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonych w zastrzeżeniu 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że
a) gdy we wzorze ogólnym I D oznacza -COOH, to związek o wzorze ogólnym II w którym R1, R2, A, B, C, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
O O o H H β ReO-C—C-OR®
III w którym R9 oznacza C1-C4 alkil;
w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze IV który z kolei poddaje się działaniu kwasu otrzymując związek o wzorze V
189 562 który przekształca się w związek o wzorze 1 na drodze hydrolizy alkalicznej grupy R9;
b) gdy we wzorze I D oznacza grupę 5-tetrazolilową, to związek o wzorze VI w którym R1, R2, A, B, C, m i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azydkiem sodu otrzymując związek o wzorze VII który odpowiada związkowi o wzorze I gdy D oznacza grupę 5-tetrazolilową;
c) gdy we wzorze I C oznacza grupę -CH2O- to związek o wzorze XI
R (CHj)m— A— (CH2)n—B — CH2—X
XI w którym Ri, A, B, m i n mają wyżej podane znaczenie, zaś X oznacza atom chloru lub bromu, albo grupę alkilo- lub arylosulfonianową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XII
XII
9 . . . . .
w którym R i E mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, otrzymując związek o wzorze XIII
189 562 który odpowiada związkowi o wzorze I gdy C oznacza grupę -CH2 O-, lub przekształca się w związek o wzorze I w którym C oznacza grupę -CH 2 O- usuwając grupy zabezpieczające grupę COOH obecne w E;
d) gdy wie wzorze I C oznaczz grupę -SOęNH- i H oznacza atom tlenu lun siarbi, to związek o wzorze XIV w którym R2, B, E i n mają wyżej podane znaczenie, zaś A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XV (CH2)nf- X
XV w którym R1, X i m mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze XVI
E
XVI który odpowiada związkowi o wzorze I w którym C oznacza grupę -HO2NH- i A oznacza atom tlenu lub siarki, lub przekształca się w związek o wzorze I, w którym C oznacza grupę -HO2NH- i A oznacza atom tlenu lub siarki, usuwając grupy zabezpieczające grupę COOH obecne w E;
e) i w raziw potizeby związzw o avzoeoe I przeI sztzłca się ca żądwoą sóa przez traktowanie go zasadą lub wymieniaczem jonowym.
3-metyloindolodiyl, Ph, 2-FPh;
- C oznacza -C(O)NH-, -CH2O-, -SO2NH-, eten-1-yl;
- D oznacza grupę 5-tetrazolilową, oraz grupę COOH;
- R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru;
- R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru;
- m oznacza liczby całkowite 1, 2 lub 4;
- n oznacza liczby całkowite 1 lub 2. oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Zastosowanie związku określonego jak w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia terapeutycznego chorób wywołanych przez leukotrieny.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym chorobami wywołanymi przez leukzlrizny są choroby typu zapalnego lub alergicznego.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym chorobami zapalnymi lub alergicznymi są astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, reumatoidalne zapalenie sIowów, zapalenie kości i stawów, zapalenie ścięgna, zapalenie kaletki lub łuszczyca.
7. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym chorobami wywołanymi przez leskzlrizny są choroby typu sercowo-naczyniowego.
189 562
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym chorobami typu sercowo-naczyniowego są niedokrwienie serca, zawał serca, skurcz wieńcowy, anafilaksja sercowa, obrzęk mózgu lub wstrząs endotoksyczny.
Obecny wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzopiranu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, posiadające aktywność antagonistyczną dla leukotrienów.
Obecny wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu, jak również ich zastosowania w terapii.
Wiadomo, że większość eikozanoidów, prostagladyn, leukotrienów i pokrewnych związków pochodzi od kwasu tłuszczowego posiadającego 20 atomów węgla i cztery podwójne wiązania, zwanego kwasem arachidonowym (AA), który zasadniczo estryfikuje grupę hydroksylową w pozycji 2 gliceryny fosfolipidów zawartych w błonach komórkowych. Kwas arachidonowy uwalniany jest z zawierających go fosfolipidów działaniem lipazy, fosfolipazy A.2 (PLA2) („CRC Handbook of Eicosanoids and Related Lipids”, vol. II, wyd. A.L. Willis, CRS Press Inc., Florida (1989)). Po uwolnieniu kwas arachidonowy jest metabolizowany u ssaków głównie dwoma różnymi ścieżkami lub układami enzymów. Za pośrednictwem cyklooksygenazy ulega przemianie do prostaglandyny i tromboksazy, z których najbardziej znaczące to PGE2 i ΤΧΑ2, które bezpośrednio stymulują stany zapalne (Higgs etal. Annals of Clinical Research, 16, 287, (1984)). Za pośrednictwem lipooksygenazy metabolizuje do leukotrienów, z których najważniejszy jest LTB 4 i do peptydo-leukotrienów LTC 4, LTD4 i LTE4. Wszystkie one są zaangażowane w reakcjach zapalnych, hamowanie aktywności chemotaktycznej, stymulowanie wydzielania enzymów lizosomowych i odgrywanie ważnej roli w reakcjach bezpośredniej nadwrażliwości (Bailey and Casey, Ann. Rep. Med. Chem., 17, 203 (1982)). Leukotrien LTB4 jest silnym czynnikiem chemotaktycznym, który przyczynia się do infiltracji leukocytów i następnie ich degranulacji. (Salmon I in., Prog. Drag. Res., 37, 9 (1991)). Szeroko ukazano, że LTC 4 i LTD4 mają silne działanie zwężające ludzkie oskrzela (Dahlen i in., Nature, 288, 484 (1980)), powodujące niedrożność dróg oddechowych poprzez zapalenie i wytworzenie śluzu, (Marom i in., Am. Rev. Resp. Dis., 126, 449 (1982)) wywołując w ten sposób patogenezę astmy oskrzelowej, chronicznego bronchitu, alergicznego nieżytu śluzówki nosa, itp. Peptydo-leukotrieny prowadzą także do wynaczynienia krwi spowodowanego przez podwyższenie przepuszczalności naczyniowej (Camp. i in., Br. J. Pharmacol., 80, 497, (1983)) i wywołują niektóre choroby zapalne, takie jak wyprysk atopowy i łuszczycę. Z drugiej strony zaobserwowano kilka skutków wywołanych przez peptydo-leukotrieny w ludzkim układzie sercowo-naczyniowym; są one głównie zaangażowane w patogenezie kardiopatii ischemicznej. Ten związek potwierdza fakt, że tętnice wieńcowe mogą wytwarzać te mediatory (Piomelli i in.., J. Clin. Res., 33, 521 A (1951)). Efekty te razem z silnymi skurczami zaobserwowane w tkance sercowej, wywołanymi przez LTC 4 i LTD 4 sugerują, że mediatory te mogły przyczynić się do innych chorób sercowo-naczyniowych, takich jak skurcz wieńcowy, anafilaksja serca, obrzęk mózgu i szok endotoksyczny.
Z tego co wymieniono wyżej wynika, że regulowanie aktywności biologicznej leukotrienów za pomocą związków, które inhibitują uwalnianie ich lub antagonizowanie ich efektów, reprezentuje nowe racjonalne podejście do zapobiegania, eliminowania lub poprawę różnych alergii, anafilaktykę, warunki zapalenia lub w których mediatory te są zajęte.
W literaturze opisano kilka związków, które można uważać za strukturalnie pokrewne do związków według obecnego wynalazku, mających poza tym działanie inhibitujące leukotrieny. M. Toda i in. opisują N-[4-okso-2-(1H-5-tetrazolilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-4-(4-fenylobutoksy)-benzamid i jego pochodne (EP 173 516) jako silnych antagonistów leukotrienów. Wszystkie te pochodne mają w swej strukturze grupę amidową lub tioamidową jako mostek między częścią lipofilową a karbocyklem zawierającym część kwasową cząsteczki. Dlatego związki ujawnione w obecnym wynalazku poza innymi grupami funkcyjnymi jako mostki między innymi lipofilowymi i polarnymi fragmentami cząsteczki, mogą również mieć grupy amidowe. Takie związki nie są objęte wzorem ogólnym związków ujawnionych przez
189 562
M. Toda w wyżej wymienionym patencie EP. Z drugiej strony pochodne według niniejszego wynalazku wykazują zalety w postaci bardzo wysokiej biologicznej dostępności oralnej dzięki ich stabilności metabolicznej i/lub chemicznej.
Huang F. C. i inni (opisy patentowe USA 4977162 i 5082849) przedstawiają 4-okso-7-[[3-(2-chinolinylometoksy)fenylo]metyloksy]-2-(1H-5-tetrazolilo-4H-1-benzopiran i jego pochodne jako silnych antagonistów leukotrienowych. Wszystkie wspomniane związki są pochodnymi chinoliny zawierającymi etery, tioetery, sulfotlenki, sulfony, amidy, ketony, winyleny i aminy, jako mostki między heterocyklem chromanowym lub jego ekwiwalentem z funkcją kwasową, a fragmentem lipofilowym zawierającym chinolinę. Dlatego takie związki różnią się od związków według obecnego wynalazku, gdyż zawierają chinolinę w swej cząsteczce, który to heterocykl nigdy nie występuje we wzorze ogólnym ani zastrzeżeniach według obecnego wynalazku.
Mimo to, wytworzenie związków o wysokiej antagonistycznej aktywności leukotrienowej oraz dobrą oralną dostępnością biologiczną, stanowi dotąd nierozwiązany problem dla wielu antagonistów. Obecny wynalazek dostarcza serię nowych związków, które wykazują wyżej wymienione działanie antagonistyczne oraz dobrą adsorpcję oralną, i które są użyteczne w leczeniu.
Wynalazek przedstawia nowe pochodne benzopiranu o wzorze ogólnym I w którym
- A oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę metylenową;
- B może oznaczać chromanodiyl, benzofuranodiyl, 2,3-di-hydrobenzofuranodiyl,
8-[(E)-2-[2-(4'-fluoaobeczyloksymetylo) -2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo] tttc---ylo]-4-okso-2-(5-lH-ittrazolilo)-4H-1-btnzoplran.
PL97329027A 1996-03-21 1997-03-20 Pochodne benzopiranu o działaniu antagonistycznymdla leukotrienu i sposób ich wytwarzania PL189562B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.
PCT/EP1997/001418 WO1997034885A1 (en) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329027A1 PL329027A1 (en) 1999-03-01
PL189562B1 true PL189562B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329027A PL189562B1 (pl) 1996-03-21 1997-03-20 Pochodne benzopiranu o działaniu antagonistycznymdla leukotrienu i sposób ich wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5990142A (pl)
EP (1) EP0888327B1 (pl)
JP (1) JP3914575B2 (pl)
KR (1) KR100378892B1 (pl)
CN (1) CN1182129C (pl)
AT (1) ATE219073T1 (pl)
AU (1) AU707282B2 (pl)
BG (1) BG63433B1 (pl)
BR (1) BR9708215A (pl)
CA (1) CA2249402C (pl)
CU (1) CU22777A3 (pl)
CZ (1) CZ296260B6 (pl)
DE (1) DE69713300T2 (pl)
DK (1) DK0888327T3 (pl)
EA (1) EA001680B1 (pl)
EE (1) EE03526B1 (pl)
ES (2) ES2127106B1 (pl)
GE (1) GEP20012416B (pl)
HK (1) HK1018701A1 (pl)
HU (1) HUP9901326A3 (pl)
IL (1) IL126296A (pl)
NO (1) NO319612B1 (pl)
NZ (1) NZ331953A (pl)
PL (1) PL189562B1 (pl)
PT (1) PT888327E (pl)
RS (1) RS49588B (pl)
SI (1) SI0888327T1 (pl)
SK (1) SK282979B6 (pl)
TR (1) TR199801857T2 (pl)
UA (1) UA65535C2 (pl)
WO (1) WO1997034885A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397672T1 (de) 1999-11-24 2008-06-15 Univ New York State Res Found Katalytische rnas mit aminoacylierender aktivität
CA2476425C (en) * 2002-02-15 2012-04-17 The Research Foundation Of State University Of New York At Buffalo Ribozymes with broad trna aminoacylation activity
WO2004035741A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
EP1781599A1 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
TW200724139A (en) * 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
JP5119444B2 (ja) * 2005-12-06 2013-01-16 国立大学法人 東京大学 多目的アシル化触媒とその用途
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
PL329027A1 (en) 1999-03-01
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
AU2158797A (en) 1997-10-10
US5990142A (en) 1999-11-23
GEP20012416B (en) 2001-04-25
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
CN1214048A (zh) 1999-04-14
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
CA2249402C (en) 2006-10-24
EA001680B1 (ru) 2001-06-25
NO984330D0 (no) 1998-09-17
CN1182129C (zh) 2004-12-29
EE9800318A (et) 1999-04-15
PT888327E (pt) 2002-11-29
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
SK127298A3 (en) 1999-03-12
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
NZ331953A (en) 1999-03-29
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
CU22777A3 (es) 2002-07-24
BR9708215A (pt) 2000-01-04
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
BG102775A (en) 1999-08-31
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
NO984330L (no) 1998-10-09
NO319612B1 (no) 2005-08-29
IL126296A (en) 2002-08-14
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
YU40798A (en) 1999-11-22
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
EE03526B1 (et) 2001-10-15
UA65535C2 (en) 2004-04-15
IL126296A0 (en) 1999-05-09
RS49588B (sr) 2007-06-04
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
ES2176719T3 (es) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189562B1 (pl) Pochodne benzopiranu o działaniu antagonistycznymdla leukotrienu i sposób ich wytwarzania
DE3834204C2 (pl)
CA1338352C (en) 2-substituted quinolines
EP1354878B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives having selective activity for retinoid x receptors
DK168534B1 (da) Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
JPH0653736B2 (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
KR20130004393A (ko) 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체
Zamboni et al. Development of a novel series of styrylquinoline compounds as high-affinity leukotriene D4 receptor antagonists: synthetic and structure-activity studies leading to the discovery of (.+-.)-3-[[[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-(E)-ethenyl] phenyl][[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl] thio] methyl] thio] propionic acid
CA1298838C (en) 2-substituted quinolines
DE69521132T2 (de) Naphthalenamide als leukotrien antagonisten
CA2452105A1 (en) Dibenzocycloheptene compound
EP0024807A1 (en) Benzocycloheptapyrrolealkanoic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5910356B2 (ja) ベンゾフラン誘導体の製造方法
US6160120A (en) Process for preparing n-benzyl indoles
Landek et al. Bogdanović, 2 Mladen Merćep, 3 and Milan Mesić
HU195508B (en) Process for producing pyrazolo 1,5-a pyridine- and benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them, against allergy
JP2992033B2 (ja) オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
Landek et al. Full Text HTML
SK278786B6 (sk) Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met
EP0874826A1 (en) Naphthalene quinolines having leukotriene-antagonistic action
JPH05230053A (ja) ジベンゾオキセピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110320