RU2510938C1 - Синтез магнолола и его аналогов - Google Patents

Синтез магнолола и его аналогов Download PDF

Info

Publication number
RU2510938C1
RU2510938C1 RU2012140748/04A RU2012140748A RU2510938C1 RU 2510938 C1 RU2510938 C1 RU 2510938C1 RU 2012140748/04 A RU2012140748/04 A RU 2012140748/04A RU 2012140748 A RU2012140748 A RU 2012140748A RU 2510938 C1 RU2510938 C1 RU 2510938C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
mom
organic solvent
magnolol
Prior art date
Application number
RU2012140748/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012140748A (ru
Inventor
Баси В. Субба РЕДДИ
Джхиллу С. ЯВАД
Рави СУБРАМАНИАМ
Original Assignee
Колгейт-Палмолив Компани
Индиан Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Колгейт-Палмолив Компани, Индиан Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи filed Critical Колгейт-Палмолив Компани
Publication of RU2012140748A publication Critical patent/RU2012140748A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2510938C1 publication Critical patent/RU2510938C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/52—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by substitution of halogen only
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где R представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный фенил. Способ осуществляют путем взаимодействия соединения II с бромом в органическом растворителе с получением соответствующего производного III, которое подвергают реакции с метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания для получения соединения формулы IV. Затем соединение IV взаимодействует с R-СН=СН-СН2-Br в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с получением соединения V, которое после снятия защитной группы с помощью соответствующего агента приводит к получению соединения I. Также изобретение относится к способу получения указанным методом магнолола и промежуточного соединения V. Технический результат - усовершенствованные способы получения соединений формулы I. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Варианты настоящего изобретения относятся к способу получения магнолола или его аналогов. Варианты также относятся к фармацевтически или перорально приемлемой композиции, включающей магнолол или его аналоги, полученные в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Магнолол (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол или 5,5'-диалли-2,2'-бисфенол) совместно с хонокиолом являются основными ингредиентами, обнаруженными в экстрактах магнолии. Из уровня техники хорошо известно, что экстракты магнолии, среди прочего, находят применение в композициях для лечения заболеваний полости рта, связанных с бактериями и/или воспалением. См., например, патент США № 6544409 и заявку на патент США, опубликованную под номером 2006/0140885, описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.
Figure 00000001
Дальнейшие исследования показали, что магнолол в качестве независимого активного вещества также играет важную роль в других фармакологических процессах, помимо его антибактериальной и противовоспалительной активностей. Например, магнолол, как было показано, обладает полезной способностью защищать миокард от инфаркта и реперфузионного повреждения. Также было показано, что магнолол защищает нейроны от химической гипоксии, вызванной KCN, в кортикальных нейрон-астроцит смешанных культурах. Совсем недавно сообщалось, что магнолол обладает антиоксидантной активностью, в 1000 раз большей, чем α-токоферол, что говорит о большом потенциале магнолола для пищевых и фармацевтических применений. Все эти различные применения показывают, что существует большая необходимость в высококачественном и доступном магнололе. См. Wen-Hsin Huang et al., The Chinese Pharmaceutical Journal, 2006, 58, 115-122; Min-Min Lee et al., Chinese Journal of Physiology, 2000, 43, 61-67.
В настоящее время существует несколько синтетических способов получения магнолола, о которых сообщалось в уровне техники, один из которых описывается в статье J. Runeberg, Acta Chem Scand, 1958,12, 188-192, где ключевой реагент - метиловый эфир 5,5'-дибром-2,2'-бисфенол - подвергают взаимодействию с аллилбромидом в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии этилмагнийбромида с получением метилового эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, как показано ниже:
Figure 00000002
Для этой реакции требуются условия кипячения, что приводит к низкому выходу целевого продукта. Кроме того, для последующей стадии удаления метильной группы из метилового эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола с получением магнолола требуется даже более высокая температура, и реакционную смесь трудно разделить и очистить, что приводит к низкому выходу магнолола.
Другие синтетические способы получения магнолола, о которых сообщалось в уровне техники, также имеют подобные проблемы, такие как низкий выход, трудность в очистке, высокая стоимость синтеза и/или непрактичность или непригодность для промышленного масштаба. См., например, Wen-Hsin Huang et al., The Chinese Pharmaceutical Journal, 2006, 58,115-122; и Werxin Gu et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1377-1380. Таким образом, в уровне техники существует практическая необходимость в разработке синтетического способа получения высококачественного и доступного магнолола, как и его производных и аналогов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола) или его аналогов, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога, и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.
В другом варианте изобретение относится к способу получения МОМ эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола или его аналогов.
Еще в одном варианте изобретение относится к промежуточному соединению MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производному, или аналогу.
Еще в одном следующем варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола), или его производного, или аналога, включающему получение промежуточного соединения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.
Еще в одном следующем варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола), или его производного, или аналога, включающему превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.
В другом варианте изобретение относится к композиции, включающей перорально или фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество магнолола, или его производного, или аналога, полученного любым из способов, описанных выше.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Нижеследующие определения и неограничивающие указания, как они изложены в настоящем документе, должны учитываться при рассмотрении описания настоящего изобретения. Заголовки (такие как "Уровень техники" и "Сущность изобретения") и подзаголовки (такие как "Композиции" и "Способы"), используемые в настоящем документе, предназначены только для общей организации разделов описания изобретения и не предназначены для ограничения раскрытия изобретения или любого его аспекта. В частности, сущность изобретения, раскрытая в разделе "Уровень техники", может включать аспекты технологии в соответствии с рамками изобретения и может не являться цитированием предшествующего уровня техники. Сущность изобретения, раскрытая в разделе "Сущность изобретения", не является исчерпывающей или полным раскрытием всего объема изобретения или любых его вариантов. Классификация или обсуждение материала в разделе настоящего описания, как имеющее частичную полезность (например, "активный" ингредиент или "носитель"), сделано для удобства, а не для вывода о том, что материал должен быть обязательной или единственной функцией в соответствии с его классификацией здесь, когда он используется в той или иной композиции.
Цитирование ссылок в настоящем документе не означает признания того, что эти ссылки являются предшествующим уровнем техники или имеют какое-либо отношение к патентоспособности описанного в настоящем документе изобретения. Любое обсуждение содержания ссылок, цитированных во Введении, предназначено лишь для того, чтобы дать общее резюме утверждениям, сделанным авторами ссылок, и не означает признания точности содержания таких ссылок.
Описание и конкретные примеры, показывающие варианты осуществления изобретения, предназначены только для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, перечисление нескольких вариантов, имеющих указанные признаки, не предназначено для того, чтобы исключить другие варианты с дополнительными признаками, или другие варианты, включающие различные комбинации указанных признаков. Конкретные Примеры приведены для целей иллюстрации того, как осуществить и использовать композиции и способы настоящего изобретения, и, если явно не указано иное, не предназначены для указанием того, что данные варианты этого изобретения были или не были сделаны или испытаны.
Как подразумевается в настоящем документе, диапазоны используются для сокращения указания всех без исключения значений, находящихся в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве крайнего значения диапазона. В дополнение к этому, все цитированные в настоящем документе ссылки приведены в качестве ссылок во всей их полноте. В случае конфликта определения в настоящем описании и в цитируемой ссылке, настоящее описание имеет преимущество.
Если не указано иное, все проценты и количества, выраженные здесь и в другом месте описания, следует понимать как относящиеся к процентам по массе. Приведенные количества основаны на действительном весе материала. Указание в настоящем документе конкретного значения, относящегося к соответствующим количествам компонентов или другим признакам вариантов осуществления изобретения, предназначено для обозначения того, что значение имеет плюс или минус степени расхождения для учета погрешности в измерениях. Например, количество 10% может включать 9,5% или 10,5%, учитывая степень погрешности в измерении, что будет принято во внимание и ясно среднему специалисту в данной области техники.
В данном контексте термин "алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь с предпочтительно от 1 до 10 атомами углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и подходящие изомеры пентила и гексила, в которых метильная группа является предпочтительной.
В данном контексте термин "замещенный или незамещенный фенил" описывает фенильную группу, в которой фенильное кольцо замещено, если необходимо, один или более раз. Далее, термин "замещенный" означает, что любой один или несколько атомов водорода при указанном атоме заменены по выбору из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что эта замена приводит к устойчивому соединению.
В данном контексте термин "включающий" означает, что могут быть использованы другие стадии и другие компоненты, которые не влияют на конечный результат. Термин "включающий" включает в себя выражения "состоящий из" и "по существу состоящий из". Использование единственных идентификаторов, таких как "данный" или "какой-либо", не предназначено для ограничения только использования одного компонента, но может включать в себя несколько компонентов.
В данном контексте термин "комнатная температура" означает температуру окружающей среды в обычной типичной лаборатории, которая, как правило, равна температуре при стандартной температуре и давлении (STP). В данном контексте "очищенное" или "выделенное" соединение означает, что соединение было отделено от реакционной смеси, в которой оно было получено.
В данном контексте термин "повышенное давление" относится к давлению выше 1 атмосферы, как это обычно понимается специалистом в данной области техники. С другой стороны, в данном контексте термин "пониженное давление" означает давление ниже 1 атмосферы, как это обычно понимается специалистом в данной области техники.
В данном контексте выражения "носитель" или "перорально приемлемый носитель", используемые в данном описании, обозначают любые безопасные и эффективные материалы для использования в настоящем документе. К таким материалам относятся вода, растворители и т.д., которые могут содержать смачиватель, такой как глицерин, сорбитол, ксилит и тому подобное. Носитель или перорально приемлемый носитель также может включать дополнительные компоненты, которые, как правило, приемлемы для специалиста в данной области техники.
В данном контексте выражение "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям, носителям и/или дозированным формам, которые, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без превышенной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
В данном контексте термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицируется с получением кислой или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины, щелочи, или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и тому подобное.
В данном контексте термин "эффективное количество" относится к количеству соединения или комбинации соединений по настоящему изобретению, которые эффективны при введении по отдельности или в комбинации в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение относится к последовательности химического синтеза, которая является экономически эффективной, обладает простой методикой выделения и очистки и имеет промышленную совместимость при получении действующего вещества магнолола, и его производных, или аналогов. Последовательность химического синтеза легко воспроизводится в больших масштабах с помощью простых стадий синтеза с высоким выходом, которые приводят к высококачественным конечным продуктам. Варианты изобретения относятся к способу получения соединения формулы (I)
Figure 00000003
где R представляет собой H, алкил, замещенную или незамещенную фенильную группу; или его фармацевтически или перорально приемлемые соли. В соответствии с этим, производные и аналоги магнолола включают те, в которых R не является H. Способ предпочтительно включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
Figure 00000004
с бромом в органическом растворителе с получением соединения формулы (III)
Figure 00000005
(b) взаимодействие соединения формулы III с MOM-Cl в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением соединения формулы (IV)
Figure 00000006
(c) взаимодействие соединения формулы IV с R-CH=CH-CH2-Br, где R определен выше, в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с достижением связывания в течение достаточного количества времени с получением соединения формулы V
Figure 00000007
(d) превращение соединения формулы V с помощью подходящего агента в органическом растворителе с получением соединения формулы I
(e) необязательно, превращение соединения формулы I в его фармацевтически или перорально приемлемые соли.
В одном из предпочтительных вариантов изобретение относится к способу получения магнолола, где R представляет собой водород, или производному, или аналогу магнолола, где R представляет собой метил или фенил. Более предпочтительно изобретение относится к способу получения магнолола, где R представляет собой водород.
В другом варианте изобретение относится к способу получения магнолола, или его производного, или аналога, в котором первый процесс включает взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана, диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, гексана, ацетона, метанола, этанола, бензола, толуола. Более предпочтительно органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлороформа, дихлорметана, тетрагидрофурана, метанола.
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола, или его производного, или аналога, в котором стадия защиты двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания включает использование органического основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, пиперидина, лутидина, имидазола. Более предпочтительно органическое основание выбирают из группы, состоящей из диизопропилэтиламина, пиридина, пиперидина и лутидина.
Еще в одном дополнительном варианте изобретение относится к способу получения магнолола, или его производного, или аналога, в котором подходящий агент, используемый для удаления MOM-группы, выбирают из группы, состоящей из галогенидов бора, триметилсиланйодида и триметилхлорсилана (TMS-Cl). Более предпочтительно агент является триметилхлорсиланом (TMS-Cl). Специалисты в данной области могут определить подходящий агент, способный удалить MOM-группу (или снять защиту с MOM-содержащих производных), с использованием указаний, раскрытых в настоящем документе.
Реакция может быть проведена в течение времени, достаточного для получения желаемого продукта. "Достаточное" количество времени отчасти зависит от желаемой степени завершенности реакции и условий реакции, таких как температура. Специалист в данной области техники может без труда следить за протеканием реакции для того, чтобы определить, когда достаточное количество времени будет достигнуто. Предпочтительное количество времени, как правило, составляет от около 30 минут до около 48 часов, предпочтительно около 24 часов.
Предпочтительный вариант изобретения относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), или его производного, или аналога, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом в органическом растворителе, таком как хлороформ, с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога (в зависимости от того, является ли аллилбромид замещенным не водородом), и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола или аналогичных ему соединений подходящим агентом, снимающим защиту, таким как триметилхлорсилан (TMS-Cl), в органическом растворителе, таком как метанол, с получением магнолола, или его производного, или аналога. Магнолол, или его производное, или аналог может быть необязательно превращен в их перорально или фармацевтически приемлемые соли обычным специалистом в данной области техники.
В другом варианте изобретение относится к способу получения магнолола, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом в хлороформе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в дихлорметане в присутствии диизопропилэтиламина с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с аллилбромидом в тетрагидрофуране с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола триметилхлорсиланом (TMS-Cl) в метаноле с получением магнолола. Магнолол может быть необязательно превращен в его перорально или фармацевтически приемлемые соли обычным специалистом в данной области техники.
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенид-2,2'-диола, или его производного, или аналога, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе, таком как хлороформ, с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога.
В другом варианте изобретение относится к способу получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в хлороформе, с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в дихлорметане в присутствии диизопропилэтиламина с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с аллилбромидом в тетрагидрофуране в присутствии магниевых стружек и этилбромида с получением MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола.
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), или его производного, или аналога, включающему получение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога, и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога в магнолол или его производное, или аналог.
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола, включающему получение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола триметилхлорсиланом (TMS-Cl) в метаноле с получением магнолола.
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), или его производного, или аналога, включающему превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога в органическом растворителе подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), включающему превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола в метаноле триметилхлорсиланом с получением магнолола. В другом варианте изобретение относится к композиции, включающей перорально или фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество магнолола, или его производного, или аналога, полученного любым из способов, описанных в настоящем документе. В другом варианте изобретение относится к композиции, включающей перорально или фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество магнолола, полученного любым из способов, описанных в настоящем документе.
КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления способа получения магнолола, или его производного, или аналога.
Получение 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (формула III)
Figure 00000008
К перемешиваемому раствору 2,2'-бисфенола (1,0 г, 5,3 ммоль) в хлороформе (20 мл) медленно по каплям добавляли раствор брома (1,97 мл, 16,1 ммоль) в хлороформе (10 мл) при комнатной температуре. Спустя 2 ч реакционную смесь гасили 10% бисульфитом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, осушали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 1,72 г белого твердого 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (выход 93%) с т.п. 186-189°С.
Получение MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (формула IV)
Figure 00000009
К раствору 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (1,0 г, 2,9 ммоль) в сухом дихлорметане добавляли диизопропилэтиламин (7,3 мл, 21,5 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли MOM-Cl (1,7 мл, 10,75 ммоль) при той же температуре. Смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили водой. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 1,19 г (выход 95%) белого твердого MOM эфира с т.п. 120-122.
Получение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола
Figure 00000010
К раствору этилбромида (0,34 мл, 4,64 ммоль) порциями добавляли магниевую стружку (0,222 г, 9,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота. Когда весь этилбромид (половина магния) прореагировал, реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и медленно по каплям добавляли раствор MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (1,0 г, 2,32 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем медленно добавляли аллилбромид (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали еще 3 часа при комнатной температуре и затем гасили раствором хлорида аммония (15 мл). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 0,59 г чистого аллильного производного с 80% выходом в виде бесцветной жидкости.
Получение MOM эфира 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)-2,2'-бис(метоксиметокси)бифенила
Figure 00000011
Синтез MOM эфира 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза MOM эфира магнолола, и MOM эфир 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диол был получен с 70% выходом.
Получение MOM эфира 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола
Figure 00000012
Синтез MOM эфира 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза MOM эфира магнолола, и MOM эфир 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола был получен с 72% выходом.
Получение 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола (магнолола)
Figure 00000013
К перемешиваемому раствору MOM эфира 5,5'-диаллил-2,2'-бисфенола (1 г, 2,8 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли по каплям TMS-Cl (0,35 мл, 2,8 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали 1 ч при 25°С. После завершения, о чем свидетельствует ТСХ, смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 0,6 г (выход 90%) чистого белого твердого магнолола с т.п. 101-103°С.
Получение 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диола
Figure 00000014
Синтез 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза магнолола, и 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диол был получен с 91% выходом.
Получение 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола
Figure 00000015
Синтез 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза магнолола, и 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диол был получен с 89% выходом.
Изобретение было описано выше со ссылкой на иллюстративные Примеры, но должно быть понятно, что изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления. Изменения и модификации, которые будут встречаться специалисту в данной области по прочтении данного описания, также входят в объем изобретения, которое определено в формуле изобретения.

Claims (21)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000016

где R представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный фенил; или его фармацевтически или перорально приемлемой соли, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000017

с бромом в органическом растворителе с получением соединения формулы (III):
Figure 00000018

(b) взаимодействие соединения формулы III с МОМ-Сl в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000019

(с) взаимодействие соединения формулы IV с R-CH=CH-CH2-Br, где R определен выше, в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с получением соединения формулы V:
Figure 00000020

(d) превращение соединения формулы V с помощью подходящего агента, снимающего защиту, в органическом растворителе с получением соединения формулы I; и
(e) необязательно, превращение соединения формулы I в его фармацевтически или перорально приемлемые соли.
2. Способ по п.1, в котором R представляет собой водород.
3. Способ по п.1, в котором R представляет собой метил.
4. Способ по п.1, в котором R представляет собой фенил.
5. Способ по п.1, в котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой хлороформ.
6. Способ по п.1, в котором органический растворитель на стадии (с) представляет собой тетрагидрофуран.
7. Способ по п.5, в котором органический растворитель на стадии (с) представляет собой тетрагидрофуран.
8. Способ по п.1, в котором подходящий агент, снимающий защиту, на стадии (d) представляет собой триметилхлорсилан.
9. Способ по п.7, в котором подходящий агент, снимающий защиту, на стадии (d) представляет собой триметилхлорсилан.
10. Способ получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола) или его фармацевтически или перорально приемлемой соли, включающий:
(a) взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом в хлороформе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола;
(b) взаимодействие 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с метоксиметилхлоридом (МОМ-Сl) в дихлорметане с диизопропилэтиламином с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола;
(c) взаимодействие указанного MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с аллилбромидом в тетрагидрофуране с магнием и этилбромидом с получением MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола;
(d) превращение указанного MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола с помощью подходящего агента, снимающего защиту, в магнолол; и
(e) необязательно, превращение магнолола в его фармацевтически или перорально приемлемые соли.
11. Способ по п.10, в котором реакцию на стадии (с) проводят при комнатной температуре.
12. Способ по п.10, в котором подходящий агент, снимающий защиту, на стадии (d) представляет собой триметилхлорсилан.
13. Способ получения соединения формулы (V),
Figure 00000021

включающий взаимодействие соединения формулы IV
Figure 00000022

с R-CH=CH-CH2-Br, где R представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный фенил, в органическом растворителе в течение времени, достаточного для получения соединения формулы V.
14. Способ получения соединения I, представляющий собой способ по п.13, включающий дополнительную стадию превращения соединения формулы V в соединение формулы I
Figure 00000023
15. Способ по п.13, в котором органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
16. Способ по п.15, в котором реакцию проводят с магнием и этилбромидом с достижением связывания.
17. Способ по п.16, в котором реакцию проводят при комнатной температуре.
18. Способ по п.16, в котором молярное отношение магния к этилбромиду составляет около 2 к 1.
19. Способ по п.17, в котором R представляет собой водород.
20. Способ по п.13, в котором соединение формулы V подвергают взаимодействию с триметилхлорсиланом в метаноле с получением соединения формулы I.
21. Способ по п.20, в котором R представляет собой водород.
RU2012140748/04A 2010-02-25 2010-02-25 Синтез магнолола и его аналогов RU2510938C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2010/025378 WO2011106003A1 (en) 2010-02-25 2010-02-25 Synthesis of magnolol and its analogue compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012140748A RU2012140748A (ru) 2014-03-27
RU2510938C1 true RU2510938C1 (ru) 2014-04-10

Family

ID=42028117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012140748/04A RU2510938C1 (ru) 2010-02-25 2010-02-25 Синтез магнолола и его аналогов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8519197B2 (ru)
EP (1) EP2539310B1 (ru)
JP (1) JP2013520495A (ru)
CN (1) CN102884035B (ru)
AR (1) AR080656A1 (ru)
AU (1) AU2010346597B2 (ru)
BR (1) BR112012020603A2 (ru)
CA (1) CA2789140C (ru)
DK (1) DK2539310T3 (ru)
ES (1) ES2507615T3 (ru)
HK (1) HK1180297A1 (ru)
MX (1) MX2012009817A (ru)
MY (1) MY162466A (ru)
PL (1) PL2539310T3 (ru)
RU (1) RU2510938C1 (ru)
SG (1) SG183120A1 (ru)
TW (1) TWI438185B (ru)
WO (1) WO2011106003A1 (ru)
ZA (1) ZA201206020B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727202C2 (ru) * 2015-10-23 2020-07-21 Колгейт-Палмолив Компани Улучшенный синтез гонокиола

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2822027C (en) 2010-12-21 2016-05-31 Ravi Subramanyam Halogenated biphenols as antibacterial agents
BR112014014026B1 (pt) 2011-12-15 2018-06-05 Colgate-Palmolive Company Composições compreendendo análogos de magnolol solubilizados
MX337702B (es) 2011-12-15 2016-03-15 Colgate Palmolive Co Composicion limpiadora o de cuidado oral que comprende analogos de magnolol solubilizados y ppg-1-peg-9 lauril glicol eter.
US9045397B2 (en) 2011-12-20 2015-06-02 Colgate-Palmolive Company Processes for making magnolol analogs
US9000231B2 (en) 2011-12-20 2015-04-07 Colgate-Palmolive Company Processes for making magnolol and derivatives thereof
WO2014115156A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Colgate-Palmolive Company Processes for making magnolol derivatives
JP2015007054A (ja) * 2014-07-24 2015-01-15 コルゲート・パーモリブ・カンパニーＣｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｙ マグノロールおよびその類似体化合物の合成
CN109053387B (zh) * 2018-09-19 2021-07-09 九江学院 一种厚朴酚的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095340C1 (ru) * 1991-11-25 1997-11-10 Эли Лилли Энд Компани Замещенные фенилфенольные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544409B2 (en) 2001-05-16 2003-04-08 Petroleo Brasileiro S.A. - Petrobras Process for the catalytic oxidation of sulfur, nitrogen and unsaturated compounds from hydrocarbon streams
CN1147286C (zh) * 2001-07-18 2004-04-28 广州美晨股份有限公司 一种中药牙膏
CN1723011A (zh) * 2002-06-25 2006-01-18 Wm·雷格利Jr·公司 含有厚朴提取物的口气清新和口腔清洁产品
US20060140885A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Abdul Gaffar Method of reducing oral tissue inflammation using magnolia extract
WO2008098056A2 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Epix Pharmaceuticals, Inc. High relaxivity chelates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095340C1 (ru) * 1991-11-25 1997-11-10 Эли Лилли Энд Компани Замещенные фенилфенольные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RUNEBERG J.: "Phenol dehydrogenations" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, 1958, vol.12, p.188-192 . AGHARAHIMI M.R., LEBEL N.A.: "Synthesis of (-)-monoterpenylmagnolol and magnolol" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1995, vol.60, p.1856-1863. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727202C2 (ru) * 2015-10-23 2020-07-21 Колгейт-Палмолив Компани Улучшенный синтез гонокиола

Also Published As

Publication number Publication date
CA2789140C (en) 2015-01-27
MY162466A (en) 2017-06-15
PL2539310T3 (pl) 2015-01-30
ES2507615T3 (es) 2014-10-15
AU2010346597B2 (en) 2013-09-19
US8519197B2 (en) 2013-08-27
ZA201206020B (en) 2014-01-29
AU2010346597A1 (en) 2012-08-23
EP2539310B1 (en) 2014-07-16
SG183120A1 (en) 2012-09-27
JP2013520495A (ja) 2013-06-06
MX2012009817A (es) 2012-09-12
CA2789140A1 (en) 2011-09-01
RU2012140748A (ru) 2014-03-27
TW201141823A (en) 2011-12-01
CN102884035B (zh) 2016-01-20
BR112012020603A2 (pt) 2017-07-11
EP2539310A1 (en) 2013-01-02
WO2011106003A1 (en) 2011-09-01
CN102884035A (zh) 2013-01-16
AR080656A1 (es) 2012-04-25
TWI438185B (zh) 2014-05-21
DK2539310T3 (da) 2014-10-20
US20120302647A1 (en) 2012-11-29
HK1180297A1 (en) 2013-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2510938C1 (ru) Синтез магнолола и его аналогов
EP2791123B1 (en) Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivatives and intermediates useful thereof
HUE026133T2 (en) Process for the preparation of glycopyranosyl substituted benzylbenzene derivatives
Evans et al. 61. Dithiols. Part III. Derivatives of polyhydric alcohols
IE58958B1 (en) Leukotriene antagonists
Milas et al. Synthesis of Products Related to Vitamin A. VI. The Synthesis of Biologically Active Vitamin A Ethers1
EP2522648B1 (en) Process for producing difluorocyclopropane compound
CN105646311B (zh) 一种制备β‑阿朴‑8’‑胡萝卜醛的方法
JP2015007054A (ja) マグノロールおよびその類似体化合物の合成
Yin et al. Acid catalysed rearrangement of a spiroketal enol ether. An easy synthesis of chrycorin
FR2462432A2 (fr) Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2963730B2 (ja) ポリスルフィド化合物及びこれを有効成分とする脂質過酸化抑制剤
JPS6149294B2 (ru)
KR100225003B1 (ko) 비스페놀 유도체 및 그 제조방법bisphenol derivative and its manufacturing method
US2488499A (en) 1, 4-di(halophenoxy)-2-butenes
TW201427938A (zh) 香葉基香葉基丙酮（ｇｇａ）和其衍生物之製備方法及彼等與脲或硫脲之共結晶作用
PT937018E (pt) Processo para a preparacao do 2-metil-4-(2,2,3-trimetil-ciclopenta-3-eno-1-il)-but-2-eno-1-ol
Clutterbuck et al. Studies in the biochemistry of micro-organisms: The metabolic products of Penicillium Charlesii G. Smith. III. The molecular constitution of carlic and carlosic acids
RU2371431C2 (ru) Способ получения хинопимаровой кислоты
Rothchild et al. An Improved Synthesis of Citric Acid-1, 5-C14 1
JPS6059236B2 (ja) γ−ピロン誘導体、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
JPH03258768A (ja) １，３，５―パーヒドロトリアジン―２，４，６―トリチオン誘導体の製造方法
KR100570279B1 (ko) 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법
JPH0363270A (ja) ポリアルキル―２―アルコキシ―７―ヒドロキシクロマン類の製造法
JPS5929173B2 (ja) ジハイドロコエンザイムｑ類化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180226