TWI438185B - 厚樸酚之合成及其類似物化合物 - Google Patents

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Colgate Palmolive Co
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Description

厚樸酚之合成及其類似物化合物
本發明之具體實施例係關於一種用於生產厚樸酚(magnolol)或其類似物化合物之方法。該具體實施例也關於一種根據本文揭示的方法製備之包含厚樸酚或其類似物化合物之藥學或口服可接受的組成物。
厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或5,5’-二烯丙基-2,2’-雙酚)以及厚朴酚(honokiol)是在木蘭花萃取物中發現的主要成份。在此項技藝中公認木蘭花萃取物已被發現可特別應用在治療細菌及/或發炎相關的口腔疾病之組成物中。參見例如美國專利6,544,409號及美國專利申請公開案2006/0,140,885號，其完整揭示以併於本文供參考。
除了其抗菌及抗發炎活性之外，研究還發現厚樸酚獨立作為活性物質在其他藥理歷程中也扮演重要的角色。例如，厚樸酚經證實可顯示保護心肌防止梗塞及再灌流傷害之有益能力。在皮層神經元-星形膠質細胞混合培養液中，也證實厚樸酚可保護神經元防止受到KCN之化學性缺氧。最近，報導厚樸酚具有1000倍大於α-維生素E的抗氧化活性，表示厚樸酚在食物及醫藥應用上的巨大潛力。全部這些多方面的用途，表示對於高純度及可負擔得起的厚樸酚具有很大的需求。參見Wen-Hsin Huanget al .,The Chinese Pharmaceutical Journal ,2006,58,115-122;Min-Min Leeet al,Chinese Journal of Physiology ,2000,43,61-67。
目前，有數種用於生產厚樸酚之合成方法報導於此項技藝中，其中一種是經由J. Runeberg報導在Acta Chem Scand ,1958,12,188-192中，其中關鍵反應物5,5’-二溴-2,2’-雙酚甲醚在乙基溴化鎂存在下在四氫呋喃(THF)中與烯丙基溴反應而得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇甲醚，如下所示：
此反應需要迴流條件，並提供低產量之所要的產物。而且，後續步驟移除5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇甲醚之甲基而得到厚樸酚需要更高的溫度，而且反應混合物很難分離及純化，因此導致低產量之厚樸酚。
此項技藝中生產厚樸酚之其他報導合成方法也有類似的問題，例如低產量、純化困難、高合成的成本、及/或不實用或兼容於工業規模。參見例如Wen-Hsin Huanget al ., The Chinese Pharmaceutical Journal ,2006,58,115-122及Wenxin Guet al .,Tetrahedron: Asymmetry ,1998,9,1377-1380。因此，在此項技藝中存在需求於發展生產高品質及可負擔得起的厚樸酚以及其衍生物及類似之合成方法。
 發明概述
在一個具體實施例中，本發明包括一種用於生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)或其類似物化合物之方法，包括2,2’-雙酚與溴在室溫下在有機溶劑中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚，隨後在有機鹼存在下在有機溶劑中用甲氧基甲基氯(MOM-Cl)保護5,5’-二溴-2,2’-雙酚之兩個羥基而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚，隨後在含鎂及乙基溴的有機溶劑中使5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚與經取代或未經取代的烯丙基溴進行偶合且據此得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚，並用合適的試劑將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚轉化而得到厚樸酚或其衍生物或類似物。
在另一個具體實施例中，本發明包括一種用於生產5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚之方法，包括2,2’-雙酚與溴在室溫下在有機溶劑中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚，隨後在有機鹼存在下在有機溶劑中用甲氧基甲基氯(MOM-Cl)保護5,5’-二溴-2,2’-雙酚之兩個羥基而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚，隨後在含鎂及乙基溴的有機溶劑中使5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚與經取代或未經取代的烯丙基溴進行偶合且據此得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物化合物之MOM醚。
在又另一個具體實施例中，本發明包括5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚之中間物化合物。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一種用於生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)或其類似物化合物之方法，包括得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚之中間物化合物，並用合適的試劑將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚轉化而得到厚樸酚或其衍生物或類似物。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一種用於生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)或其類似物化合物之方法，包括用合適的試劑將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚轉化而得到厚樸酚或其衍生物或類似物。
在另一個具體實施例中，本發明包括一種組成物，其含有口服或藥學上可接受的載劑、及有效量之根據上面揭示的任何方法製備之厚樸酚或其衍生物或類似物。
詳細說明
下面的定義及非限制性的指引必須視為回顧本發明文中陳述的說明。文中使用的標題(例如「背景」及「概述」)及副標題(例如「組成物」及「方法」)是僅限於提供本發明披露的一般組織之主題，且不是要限制本發明或其任何方面之揭示。具體地說，在「背景」中揭示之主題可以包括在本發明範圍內的技術方面，且可能不會構成先前技藝之敘述。在「概述」中揭示之主題不是本發明整個範圍或其任何具體實施例之詳細或完整披露。在本說明書的章節中作為具有特定用途(例如是「活性」或「載劑」成份)的物質之分類或討論是供方便，當其在任何提供的組成物中使用時，不應該推斷該物質必須或只能根據其在文中的分類單獨作用。
本文中提到的參考文獻不是構成承認彼等參考文獻是先前技藝或與本文揭示發明的可專利性具有任何相關性。在簡介中提到的參考文獻內容之任何討論僅是提供經由參考文獻的作者所主張的一般概述，且不是構成此參考文獻內容的精確性之許可。
該敘述及特定的實例，在指出本發明具體實施例之同時，是僅供說明之目的且不是要限制本發明之範圍。而且，提到多個具體實施例具有所述之特性不是要排除具有其他特性之其他具體實施例，或摻雜所述特性的不同組合之其他具體實施例。提供特定實例之目的是說明如何製造及使用本發明之組成物及方法，且除非另外明確地說明，不是要代表此發明之具體實施例是有或沒有經製造或測試。
在本文中使用時，範圍是作為速記使用以描述在此範圍內的各個及每一個值。在此範圍內的任何值可以選擇作為該範圍之界標。此外，在本文中提到的全部參考文獻是整份併於本文供參考。在本揭示與提到的參考文獻之定義有衝突之情形時，以本揭示為主導。
除非另外明確地說明，在本文及說明書中其他地方表達的百分比及量必須知道係指重量百分比。提供的量是以物質的活性重量為基準。本文中提到的特定值，不論是指成份的各個量，或是具體實施例之其他特性，是要表示該值加上或減去一個變異程度以表示在測量時的誤差。例如，10%的值可以包括9.5%或10.5%，在此項技藝中具有一般技術者將可理解並知道所提供在測量時的誤差程度。
在本文中使用時，「烷基」一詞係指直鏈或支鏈烴鏈，較宜含有1及10之間的碳原子。此烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊基與己基之合適異構物，其中較宜是甲基。
在本文中使用時，「經取代或未經取代的苯基」一詞係描述一個苯基其苯基環如果需要時是被取代一或多次。另外，「經取代」一詞係指在指定原子上的一或多個氫被選自指定的群組代替，先決條件是沒有超過該指定的原子之正常價數，且取代後導致一個安定的化合物。
在本文中使用時，「包括(comprising)」一詞係指可以使用不會影響最後結果之其他步驟及其他成份。「包括」一詞涵蓋「包括(comprising of)」及「實質上由…組成(consisting essentially of)」。單數標識例如「the」、「a」或「an」不是要限制只使用單一成份，而是可以包括多種成份。
在本文中使用時，「室溫」一詞係指典型實驗室之環境溫度，其通常是約標準溫度及壓力(STP)。在本文中使用時，「純化」或「分離」化合物係指該化合物經從其形成的反應混合物中分離。
在本文中使用時，「加壓」一詞係指壓力超過從事此項技藝者普遍認知的1大氣壓。相反地，在本文中使用時，「減壓」一詞係指壓力低於從事此項技藝者普遍認知的1大氣壓。
在本文中使用時，「載劑」或「口服可接受的載劑」一詞在本說明書中使用時係指在文中使用的安全且有效之物質。此物質包括水、溶劑等，其可以含有保濕成份例如甘油、山梨醇、木糖醇等。該載劑或口服可接受的載劑也可以含有從事此項技藝者普遍接受之其他成份。
在本文中使用時，「藥學上可接受」一詞係指在健全的醫療判斷範圍內，合適使用與人及動物的組織接觸而不會有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，具有相稱的利益/風險比例之彼等化合物、物質、組成物、載劑及/或劑型。
在本文中使用時，「藥學上可接受的鹽類」一詞係指揭示的化合物之衍生物其中該母體化合物是經由製成其酸或鹼鹽而改良。藥學上可接受的鹽類之實例包括但不限於鹼性基質例如胺類之無機或有機酸鹽、酸性基質例如羧酸之鹼或有機鹽等。
在本文中使用時，「有效量」一詞係指本發明化合物或化合物之組合當單獨或在組合物中作為活性成份投藥時可以有效的量。
本發明提供一種化學合成順序，其符合成本效益、具有容易處理及純化的方法、並具有產量擴大兼容性，可用於生產活性物質厚樸酚及其衍生物或類似物。該化學合成順序可以經由簡單及高產量的合成步驟在大規模下輕易重現而導致高品質的最終產物。本發明之具體實施例包括一種用於生產式(I)化合物之方法
其中R代表H、烷基、經取代或未經取代之苯基；或其藥學或口服性可接受的鹽類。據此，厚樸酚之衍生物及類似物包括彼等其中R不是H。該方法較宜包括：
(a)使式(II)化合物
與溴在有機溶劑中反應而得到式(III)化合物
(b)使式III化合物與MOM-Cl在有機鹼存在下在有機溶劑中反應而得到式(IV)化合物
(c)使式IV化合物與R-CH=CH-CH2 -Br(其中R是根據上述之定義)，在含鎂及乙基溴的有機溶劑中反應，進行偶合經足夠的時間而得到式V化合物
(d)在有機溶劑中用合適的試劑轉化式V化合物而得到式I化合物
(e)隨意地將式I化合物轉化成其藥學或口服可接受的鹽類。
在一個較佳的具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚(其中R是氫)、或厚樸酚之衍生物或類似物(其中R是甲基或苯基)之方法。更宜本發明包括一個生產厚樸酚(其中R是氫)之方法。
在另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚或其衍生物或類似物之方法，其中第一個步驟包括使2,2’-雙酚與溴在室溫下在選自包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、乙醚、己烷、丙酮、甲醇、乙醇、苯、甲苯之有機溶劑中反應。更宜該有機溶劑是選自包括氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇。
在另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚或其衍生物或類似物之方法，其中在有機鹼存在下在有機溶劑中用甲氧基甲基氯(MOM-Cl)保護5,5’-二溴-2,2’-雙酚的兩個羥基之步驟包括使用選自包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、二甲基吡啶、咪唑之有機鹼。更宜該有機鹼是選自包括二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶及二甲基吡啶。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚或其衍生物或類似物之方法，其中用於移除MOM基團之合適試劑是選自包括硼鹵化物、三甲基矽烷碘及三甲基矽烷氯(TMS-Cl)。更宜該試劑是三甲基矽烷氯(TMS-Cl)。從事此項技藝者使用本文提供的指引，可以決定可以移除MOM基團(或去除保護含有MOM之衍生物)之合適試劑。
該反應可以進行足夠的時間以得到所要的產物。「足夠」量的時間一部份是取決於所要的反應程度及反應條件例如溫度。一般從事此項技藝者可以容易地監視反應以決定合何時到達足夠量的時間。較佳的時間量通常是約30分鐘至約48小時，較宜約24小時。
本發明之一個較佳具體實施例包括一個生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)或其衍生物或類似物之方法，包括2,2’-雙酚與溴在有機溶劑例如氯仿中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚，隨後在有機鹼例如二異丙基乙基胺存在下在有機溶劑(例如二氯甲烷)中以甲氧基甲基氯(MOM-Cl)保護5,5’-二溴-2,2’-雙酚之兩個羥基而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚，隨後在含鎂及乙基溴的有機溶劑(例如四氫呋喃)中使5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚與經取代或未經取代的烯丙基溴進行偶合並得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚(取決於烯丙基溴是否經氫原子之外取代)，並在有機溶劑(例如甲醇)中用合適的去除保護劑(例如三甲基矽烷氯(TMS-Cl))將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其類似物化合物之MOM醚轉化而得到厚樸酚或其衍生物或類似物。厚樸酚或其衍生物或類似物經由一般從事此項技藝者可以隨意地轉化成其口服或藥學上可接受的鹽類。
在另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚之方法，包括將2,2’-雙酚與溴在氯仿中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚，隨後在二異丙基乙基胺存在下在二氯甲烷中用甲氧基甲基氯(MOM-Cl)保護5,5’-二溴-2,2’-雙酚之兩個羥基而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚，隨後在含鎂及乙基溴的四氫呋喃中使5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚與烯丙基溴進行偶合並得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚，並在甲醇中用三甲基矽烷氯(TMS-Cl)將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚轉化而得到厚樸酚。厚樸酚經由一般從事此項技藝者可以隨意地轉化成其口服或藥學上可接受的鹽類。
在另一個具體實施例中，本發明包括一個生產5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚之方法，包括將2,2’-雙酚與溴在室溫下在氯仿中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚，且隨後在二異丙基乙基胺存在下在二氯甲烷中用甲氧基甲基氯(MOM-Cl)保護5,5’-二溴-2,2’-雙酚之兩個羥基而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚，並使5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚與烯丙基溴在四氫呋喃中經由涉及鎂條及乙基溴進一步反應而得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)或其衍生物或類似物之方法，包括得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚，並將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚轉化成厚樸酚或其衍生物或類似物。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚之方法，包括得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚，並在甲醇中以三甲基矽烷氯(TMS-Cl)將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚轉化而得到厚樸酚。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)或其衍生物或類似物之方法，包括在有機溶劑中以合適的試劑將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇或其衍生物或類似物之MOM醚轉化而得到厚樸酚或其衍生物或類似物。
在又另一個具體實施例中，本發明包括一個生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)之方法，包括在甲醇中以三甲基矽烷氯將5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚轉化而得到厚樸酚。在另一個具體實施例中，本發明包括一種組成物，其包含口服或藥學上可接受的載劑，及有效量之根據本文揭示的任何方法生產之厚樸酚或其衍生物或類似物。在另一個具體實施例中，本發明包括一種組成物，其包含口服或藥學上可接受的載劑，及有效量之根據本文揭示的任何方法生產之厚樸酚。
下面的實例說明用於生產厚樸酚或其衍生物或類似物的方法之特定具體實施例。
製備5,5’-二溴-2,2’-雙酚(式III)
在2,2’-雙酚(1.0克，5.3毫莫耳)於氯仿(20毫升)的攪拌溶液中，在室溫下以逐滴方式緩慢加入溴(1.97毫升，16.1毫莫耳)於氯仿(10毫升)的溶液。經2小時後，用10%亞硫酸氫鈉將反應混合物淬滅且隨後用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取。將合併的萃取液用鹽水清洗，經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將所得的粗殘留物經由快速管柱層析法純化後得到1.72克的5,5’-二溴-2,2’-雙酚(93%產量)之白色固體。熔點186-189℃。
製備5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚(式IV)
將5,5’-二溴-2,2’-雙酚(1.0克，2.9毫莫耳)於無水二氯甲烷中的溶液在0℃加入二異丙基乙基胺(7.3毫升，21.5毫莫耳)。將所得的溶液攪拌30分鐘且隨後在相同溫度加入MOM-Cl(1.7毫升，10.75毫莫耳)。使混合物攪拌過夜且隨後用水淬滅。將水層用二氯甲烷(2x50毫升)萃取兩次。將合併的有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將所得的粗殘留物經由快速管柱層析法純化後得到1.19克的MOM醚(95%產量)之白色固體。熔點120-122℃。
製備5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚
將乙基溴(0.34毫升，4.64毫莫耳)在氮氣壓下逐份添加至在四氫呋喃(10毫升)之鎂條(0.222克，9.3毫莫耳)。當全部的乙基溴(一半的鎂存在)反應後，將反應混合物在冰浴中冷卻並在氮氣壓下逐滴緩慢加入5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚(1.0克，2.32毫莫耳)在無水THF(20毫升)之溶液。將所得的混合物在室溫攪拌24小時後在0℃加入緩慢加入烯丙基溴(2毫升)。使混合物在室溫再攪拌3小時後用氯化銨溶液(15毫升)淬滅。將水層用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取兩次。將合併的有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將所得的粗殘留物經由快速管柱層析法純化後得到0.59克的純烯丙基衍生物(80%產量)之無色液體。
製備5,5’-二((E)-丁-2-烯基)-2,2’-雙(甲氧基甲氧基)聯苯之MOM醚
根據用於合成厚樸酚之MOM醚之敘述，類似地進行5,5’-二((E)-丁-2-烯基)聯苯-2,2’-二醇之MOM醚之合成，並在70%產量得到5,5’-二((E)-丁-2-烯基)聯苯-2,2’-二醇之MOM醚。
製備5,5’-二肉桂基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚
根據用於合成厚樸酚之MOM醚之敘述，類似地進行5,5’-二肉桂基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚之合成，並在72%產量得到5,5’-二肉桂基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚。
製備5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇(厚樸酚)
在5,5’-二烯丙基-2,2’-雙酚之MOM醚(1克，2.8毫莫耳)於甲醇(10毫升)之攪拌溶液中，在室溫下逐滴加入TMSCl(0.35毫升克，2.8毫莫耳)。將所得的溶液在25℃攪拌1小時。經由TLC指示完成後，用飽和的碳酸氫鈉溶液將混合物淬滅並用醋酸乙酯(2x50毫升)萃取兩次。將合併的有機層用鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將所得的粗產物經由快速管柱層析法純化後得到0.6克的純厚樸酚(90%產量)之白色固體，熔點101-103℃。
製備5,5’-二((E)-丁-2-烯基)聯苯-2,2’-二醇
根據用於合成厚樸酚之敘述，類似地進行5,5’-二((E)-丁-2-烯基)聯苯-2,2’-二醇之合成，並在91%產量得到5,5’-二((E)-丁-2-烯基)聯苯-2,2’-二醇。
製備5,5’-二肉桂基聯苯-2,2’-二醇
根據用於合成厚樸酚之敘述，類似地進行5,5’-二肉桂基聯苯-2,2’-二醇之合成，並在89%產量得到5,5’-二肉桂基聯苯-2,2’-二醇。
本發明經由上面參考說明實例而敘述，但是必須理解本發明不受限於所揭示的具體實施例。從事此項技藝者讀取本發明說明書後可能出現的變化及修改，也包括在附錄的申請專利範圍中所定義之本發明範圍內。

Claims (20)

  1. 一種用於生產式I化合物之方法， 其中R代表H、烷基、經取代或未經取代之苯基；或其藥學或口服性可接受的鹽類，其包括：(a)使式II化合物 與溴在有機溶劑中反應而得到式III化合物； (b)使式III化合物與MOM-Cl在有機鹼存在下在有機溶劑中反應而得到式IV化合物； (c)使式IV化合物與R-CH=CH-CH2 -Br(其中R是根據上述之定義)，在含鎂及乙基溴的有機溶劑中反應而得到式V化合物； (d)在有機溶劑中以合適的去除保護劑轉化式V化合物而得到式I化合物；及(e)隨意地將式I化合物轉化成其藥學或口服可接受的鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R是氫。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R是甲基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R是苯基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在(a)的有機溶劑是氯仿。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在(c)的有機溶劑是四氫呋喃。
  7. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中在(c)的有機溶劑是四氫呋喃。
  8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在(d)之合適的去除保護劑是三甲基矽烷氯。
  9. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中在(d)之合適的去 除保護劑是三甲基矽烷氯。
  10. 一種生產厚樸酚(5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇)之方法，其包括：(a)2,2’-雙酚與溴在氯仿中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚；(b)5,5’-二溴-2,2’-雙酚與甲氧基甲基氯(MOM-Cl)在含有二異丙基乙基胺的二氯甲烷中反應而得到5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚；(c)該5,5’-二溴-2,2’-雙酚之MOM醚與烯丙基溴在含有鎂及乙基溴之四氫呋喃中反應而得到5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚；(d)使用合適的去除保護劑轉化該5,5’-二烯丙基聯苯-2,2’-二醇之MOM醚而得到厚樸酚；及(e)隨意地將厚樸酚轉化成其藥學或口服可接受的鹽類。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中(c)之反應是在室溫進行。
  12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中在(d)之合適的去除保護劑是三甲基矽烷氯。
  13. 一種生產式V化合物之方法， 其包括使式IV化合物 與R-CH=CH-CH2 -Br(其中R代表H、烷基、經取代或未經取代之苯基)，在有機溶劑中反應經足夠的時間而得到式V化合物，且隨意地將式V化合物轉化成式I化合物
  14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該有機溶劑是四氫呋喃。
  15. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該反應是用鎂及乙基溴進行而進行偶合。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該反應是在室溫進行。
  17. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中鎂及乙基溴之莫耳比例是約2比1。
  18. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中R是氫。
  19. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中式V化合物是 與三甲基矽烷氯在甲醇中反應而得到式I化合物。
  20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中R是氫。
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