MXPA02004646A - Antagonistas de leucotrieno de difenilo substituido con heterociclo. - Google Patents

Antagonistas de leucotrieno de difenilo substituido con heterociclo.

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Abstract

La invencion se refiere a antagonistas de leucotrieno B4 (LTB4) de difenilo substituido con heterociclo, novedosos, a composiciones que contienen tales compuestos, y a metodos de uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

-ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENO DE DIFENILO SUBSTITUIDO CON HETEROCICLO .antecedentes de la Invención Las rutas metabólicas en las cuales varios compuestos son biosintetizados a partir del ácido araquidónico, son llamadas colectivamente la "Cascada del Acido Araquidónico". El leucotrieno B4 (LTB4) es uno de muchos productos resultantes de la cascada del ácido araquidónico. Además, el LTB4 en una concentración elevada ha sido detectado en los sitios de varias condiciones inflamatorias, por ejemplo, reumatismo, artritis espinal (véase Klickstein L.B., Shappleigh, C. y Goetzl, E. J. (1980) J. Clin. Invest., 66, 1166-1170, gota (Rae, S.A., Davidson, E. M. y Smith, M, J. H. (1982) Lancet II 1122-1123), psoriasis (véase Grabbe, J., Czarnetzki, B. M., Rosenbach, T. y Mardin, M, . (1984) J. Invest. Dermatol., 82, 477-479), colitis ulcerativa (véase Sharon, P. y Stenson, W. F. (1984) Gastroenterology 86, 453-460), y enfermedad respiratoria (véase O'Driscoll, B. R., Cromwell, O. y Kay, A. B. (1984) Clin. Exp., Immunol., 55, 397-404) . Los hechos descritos anteriormente muestran que el LTB4 está relacionado profundamente con varias formas de Re .137117 inflamación. Se ha sugerido que los compuestos que antagonizan la actividad de LTB4 pueden ser valiosos en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias provocadas por las enzimas que degradan el tejido y las substancias químicas reactivas liberadas por los leucocitos poli orfonucleares que se infiltran y se agregan en el tejido. Por ejemplo, la Publicación Nacional Japonesa PCT No. 6-502164 describe compuestos de arilo onocíclicos o bicíclicos novedosos que son antagonistas selectivos para LTB y son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, gota, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino. La Solicitud de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) No. 4-244023 describe que los ácidos grasos insaturados de la serie omega 6 tales como el ácido ?-linolénico son útiles para el tratamiento de la arritmia, infarto agudo al miocardio etc., inhibiendo la producción de LTB4. La Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 5-310668 describe que un derivado de leucina novedoso tiene una acción inhibidora con respecto a la LTA} hidrolasa y es útil para el tratamiento y profilaxis de enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial, varias enfermedades inflamatorias, y desordenes de reperfusión-isquemia. La Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) No. 1-190656 describe que la dimetil amida de leucotrieno B3 novedosa tiene una acción antagonista con respecto a LTB4 y es útil como fármaco antiinflamatorio, fármaco antirreumático y fármaco para el tratamiento de la gota. El artículo, "Second Generation Leukotriene B4 Receptor .Antagonists Related to SC-41930: Heterocyclic Replacement of the Methyl Ketone Pharmacophore", J. Med.
Chem., 1995, 38, p. 858-868 por Penning, Thomas D. et al.; describe antagonistas de LTB4 substituidos con heterociclo. Los antagonistas de LTB4 de pirazol son descritos en el artículo, "Leukotriene B4 (LTB4) Receptor Antagonists: A Series of "Hydroxyphenyl)pyrazoles" por Richard . Harper, et al., ". Med. Chem. 1994, 37, páginas 2411-2420. Los antagonistas de Leucotrieno B4, inclusive de éster difenílicos tales como el ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi]propoxi] fenoxi] -benzoico, son descritos en la Patente de los Estados Unidos de América No. 5,462,954, la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia. El mismo tipo de antagonistas de leucotrieno B4 se describen en el artículo, "Synthetic and Structure/Activity Studies on Acid-Substituted 2-Arylphenols: Discovery of 2- [2-Propyl-3- [3- [2-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxyfenoxy] -propoxy]phenoxy] benzoico, a High-Affinity Leukotriene B4 Receptor Antagonist" por J. Scott Sa yer, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, páginas 4411-4432. Estos antagonistas de leucotrieno B4 de éter difenílico, en combinación con un análogo de 2', 2'-difluronucleósido (por ejemplo, GEMCITABINE HCl), también se ha encontrado que tienen utilidad en el tratamiento de varios cánceres, como se describió adicionalmente en la Solicitud de Patente Provisional Número de Serie 60/164786, presentada el 11 de noviembre de 1999, la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia. Habitualmente, los fármacos anti-inflamatorios son clasificados como esteroidales y no esteroidales. Aunque estos fármacos proporcionan acción antiinflamatoria todos ellos tienen desventajas las cuales limitan su uso. Un enfoque más reciente a la moderación de la inflamación se enfoca en el bloqueo de la acción de los metabolitos del ácido araquidónico. Los antagonistas de leucotrieno B4 son útiles para una amplia variedad de Enfermedades Inflamatorias, pero se espera que varios de estos antagonistas mostrarán resultados superiores con los estados de la enfermedad particulares. Esta es una razón por la que es deseable desarrollar nuevos antagonistas del leucotrieno B4 tales como los compuestos de esta invención.
Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a nuevos compuestos de difenilo substituidos con heterociclo de la fórmula (I) (i) Otro aspecto de esta invención son las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) . Otro aspecto de esta invención es un método para utilizar los compuestos de la invención en la prevención y tratamiento de la enfermedad inducida por el LTB4. Otro aspecto de esta invención es un compuesto de la formula (I) para su uso como un medicamento en el tratamiento o prevención de las Enfermedades Inflamatorias. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones: El término, "Grupo Acido" significa un grupo orgánico el cual cuando es fijado como el substituyente "Z" de la fórmula (I) o el substituyente "Z2" de la fórmula (II) actúa como un donador de protones capaz de unión al hidrógeno. Un grupo ácido ilustrativo es el carboxilo. El término, "Ingrediente Activo" significa los compuestos antagonistas de leucotrieno B4 de difenilo descritos generalmente por la fórmula I y la fórmula II o la lista de compuestos de difenilo específicos descrita, infra., así como las sales, solvatos y profármacos de tales compuestos . El término, "alquenilo" significa un radical monovalente de la fórmula general CnH2n tales como etenilo, n-propenílo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo. El término, "alquilo" por sí mismo o como parte de otro substituyente significa, a menos que se defina de otra manera, un radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, sec-butilo, n-pentilo, y n-hexilo.
El término, "alcarilo" significa un radical arilo substituido con un alquilo o grupo arilo substituido, por ejemplo: En el término, "alcarilo C6-C20" los subíndices numéricos se refieren al número total de átomos de carbono en el radical. El término, "aralquilo C6-C2o" significa un radical alquilo substituido con un arilo o grupo arilo substituido, por ejemplo: En el término, "aralquilo con C6-C20" los subíndices numéricos se refieren al número total de átomos de carbono en el radical . El término, "grupo carbocíclico" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático de cinco, seis, siete, u ocho elementos que contiene solamente carbono e hidrógeno (por ejemplo, benceno, ciciohexeno, ciciohexano, ciclopentano) . El término, "cicloalquilo" significa un radical monovalente no aromático carbocíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término, "halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. El término, "radical (es) heterocíclico (s) " se refiere a un radical que tiene un anillo substituido o no substituido de cinco elementos, saturado, insaturado o aromático que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos. El término, "Enfermedades Inflamatorias" se refiere a enfermedades tales como enfermedad inflamatoria del intestino, sepsis, choque séptico, síndrome de tensión respiratoria del adulto, pancreatitis, choque inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrocis cística, accesos, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, espondilartropatris, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía Juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o posinfecciosa, artritis gonocóccica, artritis tuberculosa, artritis viral, artritis fungosa, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatris por deposición de cristales de calcio, seudo gota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista) , síndrome de túnel carpiano, lesiones por uso repetitivo (tipificación) , formas misceláneas de artritis, enfermedad de las articulaciones neuropáticas (formación de charcos y articulaciones) , hemartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células anémicas y otras hemoglobinopatrias, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre del Mediterráneo familiar, Enfermedad de Behat, lupus eritematosis sistémico, o policondritis por recaídas y enfermedades relacionadas las cuales comprenden administrar a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de la fórmula I en una cantidad suficiente para actuar como un antagonista para el leucotrieno B4 y sus productos perjudiciales. El término, "antagonista de LTB4" significa un agente farmacéutico capaz de prevenir o reducir a un grado significativo terapéuticamente la actividad adversa del LTB4 en mamíferos y tiene un resultado del ensayo de IC50 (nM) de Cllb/CD18 promedio de 10000 o menor y preferentemente de 100 o menor. El término, "mamífero" incluye el ser humano. El término, "N-sulfsnamidilo" significa el radical: en donde R12 es alquilo Ci-Cio, arilo, arilo substituido con alquilo Ci-Cß, alcarilo C6-C2o/ o aralquilo C6-C2o• El término, "alquilo substituido" significa un grupo alquilo substituido adicionalmente con uno o más radical (es) seleccionado (s) de halo, alquilo C?-C6, arilo, bencilo, alquenilo C-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Cß, haloalquilo C?-C6 (por ejemplo, -CF3) . El término, "arilo substituido" significa un grupo arilo substituido adicionalmente con uno o más radical (es) seleccionado (s) de halo, alquilo C?-C6, arilo, bencilo, alquenilo C2~ s, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Cs, haloalquilo Ci-Cg (por ejemplo, -CF3) . El término, "tetrazolilo" se refiere a un grupo ácido representado por cualquiera de las fórmulas: II. Compuestos de la Invención: La presente invención está dirigida a compuestos novedosos de difenilo substituidos con heterociclo de la fórmula (I) en donde : X se selecciona del grupo que consiste de: (i) un radical heterocíclico substituido o no substituido de cinco elementos que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de azufre, nitrógeno u oxígeno; o (ii) un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico está fusionado a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco elementos, (i); Y? es un enlace o grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos; Y2 e Y3 son grupos de enlace divalentes seleccionados independientemente de -CH2-, -0-, y -S-; Z es un Grupo Acido; Rl es alquilo Ci-Cio, arilo, cicloalquilo C3-C?0, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, aralquilo C6-C2o, alcarilo C6-C2o, haloalquilo C?-C?0, ariloxi C6-C20, o alcoxi C?-C?0; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo CI-CIQ, alcoxi Ci-Cio, alquilo C?-C?0, cicloalquilo C3-C8, Grupo Acido, o -(CH2)?_ 7 (Grupo Acido); R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cio, arilo, haloalquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, ariloxi Ci-Cio, cicloalquilo C3-C8; R4 es alquilo Cx-C4/ cicloalquilo C3-C4, -(CH2)?_ 7 (cicloalquilo) , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, bencilo, o arilo; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o una sal, solvato, o derivado de profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. III. Compuestos Preferidos de la Invención: III A. Substituyentes X preferidos: Un "radical heterocíclico substituido" está substituido preferentemente con desde 1 hasta 3 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Ci-Cio, haloalquilo C?-C?0, alcoxi Ci-Cio, arilo, o ariloxi C6- C2o.
Grupo 1 Preferido del substítuyente X (símbolo, "PG1-X") Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde X es un radical heterociclico seleccionado del grupo que consiste de los substituyentes representados por las siguientes fórmulas estructurales: en donde RIO es un radical seleccionado de hidrógeno o alquilo C?-C4; y Rll es un radical seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo C?-C?0, haloalquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, arilo, o ariloxi C6-C20. Los grupos RIO preferidos son hidrógeno, metilo, o fenilo. Además, cualquiera de los radicales heterocíclicos anteriores ilustrados por las fórmulas estructurales pueden fijarse al antagonista de leucotrieno de difenilo de las fórmulas (I) por cualquier enlace monovalente que se origina sobre un átomo de carbono o nitrógeno adecuado en su estructura del anillo. Por ejemplo, el radical pirrol puede fijarse a la molécula de difenilo por un enlace sencillo que se origina en cualquier átomo de carbono o cualquier _ átomo de nitrógeno el cual tiene menos de tres enlaces en el anillo heterocíclico; Localización del enlace de fijación para el pirrol, Una forma preferida del substituyente X es un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico está fusionado a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco elementos, por ejemplo; IIIB. Grupo 2 Preferido del substituyente X (símbolo, "PG2-X") : Más preferidos que los substituyentes X son los radicales heterocíclicos; CH, III C. Substituyentes X excluidos: El radical heterocíclico X de la Fórmula (I) no incluye el 3-bromo-l, 2, 4 tiadiazol puesto que la actividad antagonista de LTB4 de los compuestos que contienen este radical se considera demasiado pequeña para que sea un aspecto de esta invención.
III D. Substituyentes Yi preferidos: Yi es un enlace o grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos seleccionados independientemente de carbono, hidrógeno, azufre, nitrógeno, y oxígeno.
Grupo 1 Preferido del substituyente Yx (símbolo, "PG1-Y?") Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde Yx es un grupo de enlace divalente seleccionado del grupo que consiste de los substituyentes representados por las siguientes fórmulas: -SO; Hß C— — c H2 V H2 25 en donde R13 es hidrógeno, metilo, o etilo; Los grupos divalentes anteriores pueden ser utilizados en sus posiciones hacia delante y invertida. Por ejemplo, el grupo; puede ser colocado como ya sea, en el fragmento exhibido de la fórmula (I) .
III E. El Grupo 2 Preferido del substituyente Yx (símbolo, "PG2-YX") : El substituyente Yx divalente más preferido es el grupo; O III F. Grupo 1 Preferido del substituyente Y2 (símbolo, "PGI-Y2") y el Grupo 1 Preferido del substituyente Y3 (símbolo, "PGI-Y3") : Los substituyentes Y2 e Y3 son seleccionados preferentemente de -S- y -0- .
III G. El Grupo 2 Preferido del substituyente Y2 (símbolo, "PG2-Y2") y el Grupo 2 Preferido del substituyente Y3 (símbolo, "PG2-Y3") : Aún más preferentemente ambos de Y2 e Y3 son el grupo, O III H. Grupo 1 Preferido del substituyente Z (símbolo, "PG1-Z": Z es el Grupo Acido como se definió previamente. Se prefiere un grupo ácido seleccionado de lo siguiente: tetrazolilo, -SO3H, 10 15 en donde R12 es alquilo C1-C10, arilo, alcarilo C6-C20, o aralquilo C6-C20. Los grupos R12 preferidos están representados por las fórmulas: III I. El Grupo 2 Preferido del substituyente Z (símbolo, "PG2-Z") : Son muy preferidos los grupos ácidos; -5-tetrazolilo, N-acil sulfonamida, -S03H, y carboxilo.
III J. El Grupo 3 Preferido del substituyente Z (símbolo, "PG3-Z") : El carboxilo es el substituyente Z más preferido.
III K. El Grupo 1 Preferido de la variable del subíndice n (símbolo, "PGl-n") Los valores de los números enteros más preferidos para el grupo de enlace divalente, -(CH2)n-, son n=l, n=2, y n=3.
III L. El Grupo 2 Preferido de la variable del subíndice n (símbolo, "PG2-n") El valor del número entero más preferido de n para el grupo de enlace divalente, -(CH2)2 - es n = 1.
III M. El Grupo 1 Preferido del substituyente Rl (símbolo, "PG1-R1") : Un grupo Rl preferido es metilo, etilo, n-propilo, isopropílo, n-butilo, sec-butilo, y 2-propenilo; con n-propilo que es más preferido.
III N. El Grupo 1 Preferido del substituyente R2 (símbolo, "PG1-R2") y el Grupo 1 Preferido del substituyente R3 (símbolo, "PG1-R3") : Los grupos R2 y R3 preferidos son aquellos en donde R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o -CF3; con R2 y R3 siendo ambos hidrógeno que es el más preferido. III O. El Grupo 1 Preferido del substituyente R4 (símbolo, "PG1-R4":) Los substituyentes R4 preferidos son etilo, propilo, e isopropilo.
III P. Las combinaciones de los substituyentes del compuesto de la Fórmula (I) : Los substituyentes de la fórmula (I) están definidos como "Z", "X", "n", "Rl", "R2", "R3", "R4", "Yl", "Y2", e "Y3". Además, como se describió en la sección precedente, dentro de cada uno de los substituyentes definidos de la Fórmula (I) existen subgrupos "preferidos" y "más preferidos" los cuales definen la variedad de substituyentes que van a ser utilizados en la definición de los antagonistas de LTB4 de la invención. Estos subgrupos preferidos están definidos por designaciones tales como "PG1-R4" como se describieron anteriormente. Frecuentemente es ventajoso utilizar combinaciones de los grupos preferidos o las combinaciones de los grupos preferidos junto con la definición general de las variables dadas en la Fórmula (I) . Las combinaciones adecuadas de los substituyentes son mostradas en las siguientes tres Tablas (es decir, la Tabla R, la Tabla Y y la Tabla XZn) . La siguiente Tabla R es utilizada para seleccionar combinaciones de agrupaciones generales y preferidas de las variables Rl, R2, R3 y R4 para la substitución en la fórmula (I), como sigue: Tabla R Por consiguiente, por ejemplo, la combinación de substituyentes, "R14" describe una elección combinatoria de substituyentes para la Fórmula (I) en donde Rl es seleccionado del conjunto preferido de variables, "PG1-R1", es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y 2-propenilo; el substituyente R2 es seleccionado del conjunto preferido de variables "PG1-R2", es decir, hidrógeno o metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o -CF3; la variable R3 tiene el alcance definido en la fórmula general (I), y los substituyentes adecuados para R4 son seleccionados del grupo preferido, "PG1-R4" que tiene el conjunto preferido de variables, etilo, propilo, e isopropilo. La siguiente Tabla Y es utilizada para seleccionar agrupaciones amplias y preferidas de las variables Yl, Y2, e Y3 para la substitución en la fórmula (I), como sigue: Tabla Y 10 15 20 25 La siguiente Tabla XZn es utilizada para seleccionar agrupaciones amplias y preferidas de las variables X, Z, y n para substitución en la fórmula (I), como sigue: Tabla XZn Co o Utilizar las Tablas: Cualquiera de las 16 combinaciones individuales de los substituyentes R mostradas en la Tabla R pueden ser utilizadas en combinación con cualquiera de las 27 combinaciones individuales de los substituyentes Y mostrados en la Tabla Y, las cuales pueden ser utilizadas con cualquiera de las 24 combinaciones de los substituyentes XZn mostradas en la Tabla XZn. Por ejemplo, la elección de la combinación de substituyentes "R07, Y21, XZn03", define selecciones del conjunto de substituyentes para un subconjunto de la fórmula (I) útil en la práctica de la invención.
III Q. Los compuestos preferidos de la invención son descritos por la fórmula (II) : en donde; X2 es un radical heterocíclico seleccionado de, R21 es etilo, 2-propen-l-ilo, 3-propen-l-ilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo; y R22 es hidrógeno, n-butilo, sec-butilo, fluoro, cloro, -CF3, o terc-butilo. Z2 es carboxilo, tetrazolilo, N-sulfonamidilo.
Los Compuestos Preferidos de la Invención: III R. Los compuestos específicos preferidos como antagonistas de LTB4 están representados por las siguientes fórmulas estructurales: (C2): <C3) (C4) (C5) (C6) ÍC7) 20 (C8): (C9) (CIO) : (Cll) : (C12) (C13) (C14) (C15) (C16) (C17) (C18): 20 (C19) : 25 10 (C20) (C21) (C23) y todos los ácidos, sales, solvatos y derivados de profármacos de los mismos.
III S. Los Compuestos Altamente Preferidos de la Invención son como sigue: y todos los ácidos, sales, solvatos y derivados de profármacos de los mismos.
Las sales de los antagonistas de LTB4 de difenilo anteriores de la invención, representados por las fórmulas (I) y (II) y los compuestos específicos descritos por las fórmulas estructurales en las secciones IIIR y IIIS de aquí, son un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la invención poseen un (os) Grupo (s) Acido (s) y en estos sitios varias sales pueden ser formadas las cuales son más solubles en agua y/o adecuadas fisiológicamente que el compuesto original en su forma acida. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas, incluyen pero no están limitadas a, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y semejantes. Las sales de sodio son preferidas particularmente. Las sales son preparadas convenientemente a partir del ácido libre por tratamiento de la forma acida en solución con una base o por exposición del ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, el (Grupo Acido) de Z de la Fórmula (I) puede ser seleccionado como -C02H y las sales pueden ser formadas por la reacción con las bases apropiadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para dar la sal de sodio o potasio correspondiente. Están incluidas dentro de la definición de las sales farmacéuticamente aceptables los sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario, y amina, derivados de bases nitrogenosas de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos antagonistas de LTB de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y pueden existir así en formas activas ópticamente. La totalidad de tales estereoisómeros así como las mezclas de los mismos están propuestas para ser incluidas en la invención. Si un estereoisómero particular es deseado, el mismo puede ser preparado por los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo, utilizando las reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y los cuales ya están resueltos o, alternativamente, por los métodos los cuales conducen a mezclas de los estereoisómeros y la resolución subsiguiente por los métodos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un solo enantiómero de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de diastereómeros. Luego, a causa de que los diastereómeros tienen puntos de fusión diferentes, puntos de ebullición diferentes, y solubilidades diferentes, los mismos pueden ser separados por los métodos convencionales, tales como cristalización. Los profármacos son derivados de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), supra., los cuales tienen grupos segmentables química o metabólicamente y llegan a ser por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas del derivado ácido como básico, pero la forma del derivado ácido frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad del tejido, o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen los derivados ácidos bien conocidos por aquellos practicantes del arte, tales como, por ejemplo, los esteres preparados por la reacción del compuesto ácido original con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por la reacción del compuesto ácido original con una amina adecuada. Los esteres alifáticos o aromáticos simples derivados de los grupos ácidos colgantes de los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del tipo de los esteres dobles tales como los esteres de (aciloxi) alquilo o esteres de ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo.
Los esteres preferidos particularmente son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo, y N,N-dietilglicolamido. Los esteres de los ácidos carboxílicos son los profármacos preferidos de los compuestos de la invención (es decir, los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y los compuestos específicos descritos en las Secciones IIIR y IIIS, de aquí) . Los profármacos del éster metílico pueden ser preparados por la reacción de la forma acida de un compuesto de la fórmula (I) en un medio tal como metanol con un catalizador de esterificación ácido o básico (por ejemplo, NaOH, H2S0) . Los profármacos del éster etílico con preparados de un modo similar utilizando etanol en lugar de metanol. Los profármacos del éster de ?,?-dietilglicolamido pueden ser preparados por la reacción de la sal de sodio de un compuesto de la Fórmula (I) (en un medio tal como la dimetilformamida) con 2-cloro-?, ?-dietilacetamida (disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EUA; Artículo ?o. 25,099-6) . Los profármacos del éster morfoliniletílico pueden ser preparados por la reacción de la sal de sodio de un compuesto de la Fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina (disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EUA, Punto No. C4, 220-3). Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), o la Fórmula (II) de los compuestos específicos de las secciones IIIR y IIIS mostrados anteriormente por la fórmula estructural; en donde los derivados del ácido, la sal y profármacos del mismo son seleccionados respectivamente de: ácido carboxílico, sal de sodio, y profármaco de éster.
IV. Método de Fabricación de los Compuestos de la Invención Los esquemas de reacción generales (no representados por ser Ejemplos específicos) aplicables para la síntesis de los compuestos antagonistas de LTB4 representados por la fórmula (I) son descritos posteriormente. Numerosas referencias de literatura y números de registro del Resumen (por ejemplo, RN 152609-60-4) son suministrados como ayudantes adicionales para preparar los reactivos utilizados en la práctica de los esquemas de síntesis de la invención.
ESQUEMAS DE REACCIÓN PARA FABRICAR LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (1), un antagonista del receptor de LTB de oxazol 4-substituido: Esquema de Reacción 1 expuesto » conocido, RN# 156005-61-7 fí. W . Hßtpßr ßt at., J. Mßd. Cft-m. 1894, 37(15), 2411 1 (36) (38) El cloruro conocido (26) puede ser alquilado con bromuro de bencilo para proporcionar el cloruro (28) . La reacción con el éster conocido (30), catalizado por una base adecuada, proporciona la acetofenona (32) . La oxidación con bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno proporciona la alfa-hidroxi cetona (34), que puede ser ciclizada con anhídrido tríflico y formamida para dar el oxazol 4-substituido (36) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol proporciona el oxazol (38), que es hidrolízado y protonado para proporcionar el Ejemplo (1) .
Esquema de Reacción 2 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (2), un antagonista del receptor de LTB4 de imidazol 5 (4) -substituido: Esquema de Reacción 2 (44) El enol éter trimetilsilílico de la acetofenona (32) es formado y tratado con N-clorosuccinimida seguido por fluoruro de tetra-n-butilamonio para proporcionar la clorocetona (40) . El tratamiento de (40) con 2-bencil-2-tioseudourea y la base proporciona el imidazol (42), que es tratado con eterato de trifluoruro de boro y etantiol para dar el imidazol (44) . La hidrólisis y protonación proporcionan el Ejemplo (2) como la sal de clorhidrato.
Esquema de Reacción 3 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (3), un antagonista del receptor de LTB de tiazol 4-substituido: Esquema de Reacción 3 tJLofarmti-oiQa, MgCQ3 dioxano (40) BFjEtjO, EtSH (46) (48) La clorocetona (40) es tratada con tioformamida y carbonato de magnesio para dar tiazol (46) , que es desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etantiol para dar el tiazol (48) . La hidrólisis y protonación proporcionan el Ejemplo (3) .
Esquema de Reacción 4 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (4), un antagonista del receptor de LTB4 de pirazol 5 (3) -substituido.
Esquema de Reacción 4 (32) 25 El tratamiento de la acetofenona (32) con dimetil acetal de N,N-dimetilformamida proporciona la enona (50), que puede ser hidrolizada, protonada, y luego calentada con el hidrato de hidrazina para proporcionar el pirazol (52) . La desbencilación del pirazol resultante con eterato de trifluoruro de boro y etantiol proporciona el Ejemplo (4) .
Esquema de Reacción 5 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (5), un antagonistas del receptor de LTB4 de isoxazol 5-substituido: Esquema de Reacción 5 (50) (5ß) El tratamiento de la enona (50) con hidroxilamina proporciona el isoxazol (54), que es desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etantiol para dar el isoxazol (56) . La hidrólisis y protonación proporciona el Ejemplo (5) .
Esquema de Reacción 6 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (6), un antagonista del receptor de LTB4 de 1, 2, 3-triazol 5 (4) -substituido : Esquema de Reacción 6 El fenol conocido (30) es alquilado con el cloruro conocido (58) para dar el bromuro de arilo (60) . El tratamiento de (60) con tri-n-butiletinilestaño y un catalizador de paladio proporciona el alquilo (62) . El calentamiento (62) con azida de trimetilsililo proporciona el triazol (64), que es desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etantiol para dar el triazol (66). La hidrólisis y protonación proporcionan el Ejemplo (6).
Esquema de Reacción 7 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (7), un antagonista del receptor de LTB4 de pirrólo 1-substituido: Esquema de Reacción 7 (68) (70) (74) Keferencias para la formación de pirróles 1-aril substituidos: M. Mure y J. P. Klinman, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(34), 8698; Y. Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(30), 7241 El 4-etilbencen-l, 3-diol (68) es tratado con nitrosodisulfonato de potasio seguido por 3-pirrolina y bromuro de bencilo y una base para proporcionar el pirrol (70) . La alquilación con l-bromo-3-cloropropano proporciona el cloruro (72) , que es utilizado para alquilar el fenol (30) para dar el pirrol (74) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol proporciona el Ejemplo (7).
Esquema de Reacción 8 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (8), un antagonista del receptor de LTB de 1, 2, 4-tiadiazol 5-substituido: Esquema de Reacción 8 P CI2(ppf) ) COOMß La adición catalizada con paladio de 4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano al bromuro (60) proporciona el éster borónico (76) . La adición catalizada con paladio de 3-bromo-5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol a (76) proporciona el éster (78) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonación, proporciona el Ejemplo (8) .
Esquema de Reacción 9 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (9), un antagonista del receptor de LTB4 de tiofeno 2-substituido : Esquema de Reacción 9 ß) La adición catalizada con paladio del éster borónico (76) al 2-bromotiofeno, seguido por desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, proporciona el tiofeno (80) . La hidrólisis y la formación de la sal proporciona el Ejemplo (9) . Esquema de Reacción 10 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (10), un antagonista del receptor de LTB4 de pirazol 4-substituido : Esquema de Reacción 10 (10) La adición catalizada con paladio del éster borónico (76) al l-metil-4-yodopirazol proporciona el pirazol (82) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonación, proporciona el Ejemplo (10) .
Esquema de Reacción 11 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (11), un antagonista del receptor de LTB de tiazol 2-substituido : Esquema de Reacción 11 (76) BFjEtjO. EtSH (84) (86) La adición catalizada con paladio del éster borónico (76) al 2-bromotiazol proporciona el tiazol (84) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, proporciona el tiazol (86) . La hidrólisis y protonación proporciona el Ejemplo (11) .
Esquema de Reacción 12 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (12), un antagonista del receptor de LTB4 de isoxazol 4-substituido: Esquema de Reacción 12 (76) (88) La adición catalizada con paladio del éster borónico (76) al 3, 5-d.imetil-4-yodoisoxazol proporciona el oxazol (88) . La desbencilación con yoduro de trimetilsililo, seguido por hidrólisis y formación de la sal, proporciona el Ejemplo (12) .
Esquema de Reacción 13 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (13) , un antagonista del receptor de LTB4 de furano 2-substituido : Esquema de Reacción 13 (94) La desbencilación del bromuro (60) con tribromuro de boro proporciona fenol (90) , que es tratado con cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol para dar el éter silílico (92) . La adición catalizada con paladio de (92) al ácido furan-2-borónico proporciona el furano (94) . La hidrólisis y la formación de la sal proporciona el Ejemplo (13) .
Esquema de Reacción 14 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (14), un antagonista del receptor de LTB4 de furano 3-substituido : Esquema de Reacción 14 (92) (14) La adición catalizada con paladio de (92) al ácido furan-3-borónico proporciona el furano (96) . La hidrólisis y la formación de la sal proporciona el Ejemplo (14) .
Esquema de Reacción 15 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ej emplo ( 15) , un antagonista del receptor de LTB4 de tetrahidrofurano 3-substituido : Esquema de Reacción 15 (98) (15) La adición catalizada con paladio del bromuro (60) al ácido furan-3-borónico proporciona el furano (98) . La hidrogenación sobre un catalizador de paladio proporciona el tetrahidrofurano (100) . La hidrólisis y la formación de la sal proporcionan el Ejemplo (15) .
Esquema de Reacción 16 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (16), un antagonista del receptor de LTB4 de pirrolidina 2-substituida.
Esquema de Reassión 16 (108) La adición catalizada con paladio del bromuro (60) al ácido N-boc pirrolo-2-borónico proporciona el pirrol .(102) . La hidrogenación sobre un catalizador de paladio proporciona la pirrolidina (104) . La hidrólisis y la formación de la sal proporciona la pirrolidina (106) . El tratamiento con ácido clorhídrico proporciona el Ejemplo (16) como la sal de clorhidrato.
Esquema de Reacción 17 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (17) , un antagonista del receptor de LTB4 de tiofeno 3-substituido: Esquema de Reassión 17 (68) (108) (112) BBrJ.CHlClt (114) La adición catalizada con paladio del bromuro (58) al ácido tiofen-3-borónico proporciona el tiofeno (108) . La alquilación del fenol conocido (110) con (108) catalizado por una base proporciona el tiofeno (112) . La desbencilación con tribromuro de boro proporciona el tiofeno (114) . La hidrólisis y protonación proporcionan el Ejemplo (17) .
Esquema de Reacción 18 El siguiente esquema ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (18), un antagonista del receptor de LTB4 del 1, 2, 3, -tiatriazol 5-substituido: Esquema de Reacción 18 2)C?-CO„ BnBf, DMF 1) BFjEtjO. CHjd, 2) NaGH ac. U . OOOMß 3) H& ac. (124) Referencia para la formación de ditioácidos: N. C. Gonnella et al. Syn. Común. 1979, 17 Referencia para la formación de 1,2,3,4-tiatriazoles 5-substituidos a partir de ditioácidos: S. I. I eda et al., Synthesis 1990, 415 El fenol (30) es alquilado con l-bromo-3-cloropropano para dar el cloruro (116), que a su vez va a ser tratado con el aldehido conocido (118) y una base, seguido por bencilación con bromuro de bencilo y una base, para proporcionar el aldehido (120) . A partir del aldehido (120) se hace el tioacetal por el tratamiento con 1, 2-etanditiol . El tioacetal resultante va a ser tratado entonces con una base para proporcionar el tioácido. El tratamiento con piperidina proporciona la sal de piperidinio (122) . Por la enseñanza de I eda, infra, (la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia) el tratamiento de (122) con yoduro de 2-cloropiridinio metilo seguido por el ion azida dará el 1, 2, 3, 4-tiatriazol (124). La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonoación, proporcionará el producto del Ejemplo (18) .
Esquema de Reacción 19 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (19), un antagonista del receptor de LTB de 1, 2, 3-tiadiazol 4-substituido: Esquema de Reassión 19 NHjNHCOOEt (32) (130) Referencia para la formación de 1,2,3-tiadiazol: E. W. Thomas et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 442.
El tratamiento de acetofenona (32) con carbazato de etilo dará la hidrazona (128) . El uso de cloruro de tionilo por el método de Thomas et. al. (infra., la descripción del cual es incorporada aquí para referencia) dará un 1,2,3-tiadiazol intermedio (130), que va a ser desbencilado con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, luego se hidroliza y se protona para dar el producto del Ejemplo (19) .
Esquema de Reacción 20 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (20) , un antagonista del receptor de LTB4 de 1, 2, 5-tiadiazol 3-substituido: Esquema de Reassión 20 tiazilo) (62) (132) Referencia para la formación de 1,2,5-tiadiazol: E. W: Thomas et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 442.
El alquino (62) va a ser tratado con tricloruro de tritiazilo por el método de Thomas et. Al. (infra., la descripción del cual es incorporado aquí para referencia) para proporcionar el tiadiazol (132) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonación, proporcionará el producto del Ejemplo (20) .
Esquema de Reacción 21 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (21), un antagonista del receptor de LTB4 de 1, 3, 4-tiadiazol 2-substituido : Esquema de Reassión 21 (76) (134) La adición catalizada con paladio del éster borónico (76) al 2-bromo-l, 3, 4-tiadiazol proporcionará el éster (134) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonación, proporcionará el producto del ejemplo (21) .
Esquema de Reacción 22 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (22), un antagonista del receptor de LTB4 de isotiazol 5-substituido.
Esquema de Reassión 22 La adición catalizada con paladio del bromuro (58) 2 a? ácido 3-metilisotiazol-5-borónico proporcionará el isotiazol (136) . La alquilación del fenol (30) con (136) catalizado por la base proporcionará el isotiazol (138) . La desbencilación con eterato de trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonación, proporcionará el producto del Ejemplo (22) .
Esquema de Reacción 23 El siguiente esquema de reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (23), un antagonista del receptor de LTB4 2-substituido: Esquema de Reassión 23 La adición catalizada con paladio del éster borónico (76) al 2-bromooxazol proporcionará el oxazol (140) . La desbencilación con eterato del trifluoruro de boro y etantiol, seguido por hidrólisis y protonación, proporcionará el producto del Ejemplo (23) .
Esquema de la Reacción 24 El siguiente esquema de la reacción ilustra un procedimiento para fabricar el Ejemplo (24), un antagonista del receptor de LTB de tiofano 3-substituido: Esquema de Reassión 24 BaSiH. TFA, benceno (114) (142) Referencia para la formación del tetrahidrotiofenos: D. N. Kursanov et al. Tetrahedron 1975, 31, 311 El tiofeno (114) puede ser reducido en la presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético por el método de Kursanov et. al. (infra., la descripción del cual es incorporada aquí para referencia) para proporcionar el tiofano (142) . La hidrólisis y protonación dará el producto del Ejemplo (24) .
V. EJEMPLOS PREPARATIVOS 1 A 17: Ejemplo 1 Preparasión del áaido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-oxazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi .benzóiao.
Compuesto conocido: RN# 156005-61-7 R. W. Harper et al., J. Med. Chem. 1994, 37 (15) , 2411-20 A. Preparación de la 1- [2-benciloxi-4- (3-cloropropoxi) -5-etilfenil] etanon . Una mezcla de la 1- [2-hidroxi-4- (3-cloropropoxi) -5-etilfenil] etanona (26.1 g, 102 mmoles), carbonato de cesio (33.4 g, 103 mmoles), y bromuro de bencilo (12.2 ml, 103 mmoles), en N, N-dimetilformamida (300 ml) se agita durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava cuatro veces con agua. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. El aceite resultante se tritura con acetato de etilo y hexano, seguido por reposo durante 18 h, luego se enfría a 0 °C durante 3 h. El precipitado resultante se colecta por filtración al vacío para proporcionar 24.3 g (69%) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 60-61 °C.
RMN XH (CDC13) d 7.68 (s, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 6.48 (s, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.13 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.75 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.55 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.26 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H) , masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C20H24C103 (p+l) : m/z = 347.1414. Encontrada: 347.1402; IR (CHC13, cm"1) 1659, 1602, 1266. Anal. Cale. Para C2oH24C103: C, 69.26; H, 6.68. Encontrado: C, 69.30; H, 6.52.
Octp con RN# 152808-76-2 J. S. Sawyer et al., J. Med. C ßm.1995, 38,4411 B. Preparasión del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(4-aaetil-5-benailoxi-2-etilfenoxi)propoxi] -2-propil- enoxi}benzóiso. Una mezcla de 1- [2-benciloxi-4- (3-cloropropoxi) -5-etilfenil] etanona (7.27 g, 21.0 mmoles) e yoduro de sodio (3.14 g, 23.1 mmoles) en 2-butanona (100 ml) se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en N, N-dimetilformamida (100 ml) y se trata con éster metílico del ácido 2- (3-hidroxi-2-propilfenoxi) benzoico (6.0 g, 21 mmoles) y carbonato de potasio (3.2 g, 23 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava cuatro veces con agua y una vez con una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 9.2 g (72%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.38 ( , 6H) , 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.57 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; IR (CHC13, cm"1) 2965, 1726, 1602, 1461. Anal. Cale, para C37H4o07: C, 74.48; H, 6.76. Encontrado: C, 74.39; H, 6.77.
C. Preparasión del éster metílico del ásido 2-(3-{3-[5-bensiloxi-2-etil-4- (2-hidroxiacetil) fenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi)benzoico. Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(4-acetil-5-benciloxi-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi }benzóico (5.31 g, 8.89 mmoles) y agua (10 ml) en acetonitrilo (50 ml) se trata con ácido trifluoroacético (1.4 ml, 18 mmoles) y [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno (7.65 g, 17.8 mmoles). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 h luego se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se lava una vez con agua. La capa acuosa se extrae dos veces con porciones frescas de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con una solución de bicarbonato de sodio saturada, una vez con una solución de cloruro de sodio saturada, se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 20% acetato de etilo/80% hexano) del residuo proporcionó 1.68 g (31%) del compuesto del título como un aceite café. RMN 1H (CDC1 ) d 7.92 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.22 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (m, 4H) , 2.34 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 8 Hz, 3H) ; masa exacta por TOS EM ES+ calculada para C37H4?08 (p+l) : m/z = 613.2801. Encontrada: 613.2833.
D. Preparasión del éster metiliso del ásido 2-{3-[3-(5-bensiloxi-2-etil-4-oxazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi.benzóiao. A una solución del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (2-hidroxiacetil) fenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico (1.39 g, 2.27 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) enfriada a -78 °C se agrega anhídrido tríflico (0.57 ml, 3.4 mmoles) y 2, 6-lutidina (0.40 ml, 3.4 mmoles) . La mezcla resultante se agita durante 1 h luego se vierte en éter y agua. La capa orgánica se separa y se lava una vez con una solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla 2:1 de formamida/N,N-dimetilformamida (9 ml) y se calienta a 120 °C en un tubo sellado durante 4 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La mezcla se lava cuatro veces con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/90% hexano) del residuo proporcionó 89 mg (6%) del producto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.92 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.35 (m, 6H) , 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H) , 4.14 ( , 4H) , 3.76 (s, 3H) , 2.61 (m, 4H) , 2.26 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.48 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.84 (t, J = 8 Hz, 3H) .
E. Preparasión de éster etíliso del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-oxazol- -il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi} -benzoico . A una solución del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-2-etil-4-oxazol-4-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (89 mg, 0.14 mmoles) en etantiol (2 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (0.27 ml, 2.2 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se vierte en éter y se lava una vez con agua, una vez con solución de bicarbonato de sodio saturada, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 15% acetato de etilo/85% hexano) del residuo proporcionó 34 mg (45%) del producto del título como un aceite café tenue. RMN ^ (CDC13) d 7.99 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (c, J = 8 Hz, 2H) , 2.33 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 8 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e = 532 (p + 1) .
F. Preparación del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-oxazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi }benzóiso . A una solución del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-oxazol-4-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (89 mg, 0.14 mmoles) en metanol (2 ml) se agrega una solución de hidróxido de litio 1 M (0.28 ml) y la mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 3.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo acuoso se diluye con agua y el pH se ajustó a ~ . La mezcla se extrae tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo para proporcionar 27 mg (92%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN aH (DMSO-d6) d 12.83 (sa, 1H) , 10.12 (sa, 1H), 8.39 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.78 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.80 (t, J = 8 Hz, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.12 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.24 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.43 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 8 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3oH32N07 (p+l): m/z = 518.2179.
Encontrada: 518.2206; IR (KBr, cm"1) 2961, 1696, 1460, 1222.
Anal. Cale. Para C30H3?N07: C, 69.62; H, 6.04; N, 2.71. Encontrado: C, 68.71; H, 5.82; N, 2.65.
Ejemplo 2 Preparasión del slorhidrato del ásido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (3H-imidazol-4-il) enoxi ]propoxi } -2-propil-fenoxi)benzóiso.
J COOMe A. Preparasión del éster etiliso del ásido 2-(3-{3-[5-benciloxi-4- (2-cloroas til) -2-etilfenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi) benzóiso . A una solución del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (4-acetil-5-benciloxi-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico (3.04 g, 5.09 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) enfriada a -78 °C se agrega una solución de hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (11.2 ml, 11.2 mmoles) en porciones. Después de agitación durante 20 minutos, se agrega cloruro de trimetilsililo (2.6 ml, 20 mmoles) y la mezcla se calienta a 0 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla se evapora in vacuo y el residuo se disuelve en hexano. La solución resultante se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (50 ml) , se enfría a 0 °C, y se trata con N-clorosuccinimida (750 mg, 5.6 mmoles). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos, luego se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se trata con agua (4 ml) y una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 N en tetrahidrofurano (6 ml) . Después de agitación durante 15 minutos la mezcla se diluye en éter y se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/90% hexano) del residuo proporcionó 1.94 g (60%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN tE (CDC13) d 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 4.20 (c, J = 6 Hz, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.59 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quinteto, J - 6 Hz, 2H) , 1.54 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C37HoC107 (p+l) : m/z = 631.2463. Encontrada: 631.2470; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1720, 1603, 1461. Anal. Cale. Para C37H39C107: C, 70.41; H, 6.23. Encontrado: C, 70.04; H, 5.97.
B. Preparasión del éster metiliso del ásido 2-(3-{3-[5-bensiloxi-4- (2-bensilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-fenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi)benzoico. Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-4- (2-cloroacetil) -2-etilfenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) enzoico (800 mg, 1.27 mmoles), clorhidrato de 2-bencil-2-tioseudourea (313 mg, 1.52 mmoles), yoduro de sodio (77 mg, 0.51 mmoles), y carbonato de potasio (700 mg, 5.06 mmoles) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se trata a 80 °C durante 6 h. La mezcla se enfría, se diluye con éter dietílico, y se lava una vez con agua. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 30% acetato de etilo/70% hexano) del residuo proporcionó 376 mg (40%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (CDCI3) d 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.36 (m, 9H) , 7.20 (m, 5H) , 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.63 ( , 4H) , 2.31 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C45H47N206S (p+l): m/z = 743.3155.
Encontrada: 743.3142; IR (CHC13, cm"1) 2693, 1720, 1602, 1453.
Anal . Cale , para C45H46N206S : C, 72 . 75; H, 6.24 ; ?, 3 . 77 . Encontrado : C, 72 . 69; H, 6 . 17 ; ?, 3 . 56.
C. Preparación del éster metílico del ásido 2- (3-{3- [4- (2-bensilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi)benzóiso Una solución del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-4- (2-bencilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-fenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico (360, 0.49 mmoles) en etantiol (7 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla se diluye con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separa y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 20% acetato de etilo/80% hexano) del residuo proporcionó 154 mg (48 %) del compuesto del título como un aceite anaranjado. RMN ?E (CDC13) d 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.20 (m, 7H) , 7.12 (s, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.41 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.17 (m, 4H), 3.82 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.53 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 8 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C38H4?N206S (p+l) : m/z = 653.2685. Encontrada: 653.2669. Anal. Cale. Para C3B?.4o^2 6S : C, 69.92; H, 6.18; N, 4.29. Encontrado: C, 69.44; H, 6.25; N, 3.99.
D. Preparasión del clorhidrato de ácido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (3H-imidazol-4-il) fenoxi]propoxi} -2-propil-fenoxi) enzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-(3-{3-[4- (2-bencilsulfanil-3H-imidazol-4-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi] propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (154 mg, 0.235 mmoles) en metanol (3 ml) se trata con solución de hidróxido de litio 1 N a 60 °C durante 3.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. La solución se diluye con agua y se ajusta a pH 4. la solución acuosa se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en etanol (3 ml) y se trata con solución de hidróxido de sodio 0.2 N (1 ml) y níquel Raney (75 mg) a 75 °C durante 4 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite™, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se diluye con agua y se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se colecta por medio de filtración al vacío para proporcionar 27 mg (21%) del compuesto del título. Masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3oH33N2?6 (p+l) : m/z = 517.2339. Encontrada: 517.2340.
Ejemplo 3 Preparación del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi}benzóiao A. Preparación del éster metílico del ácido 2-{3-[3-[5-bensiloxi-2-etil-4-tiazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóico Una mezcla de éster métilico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-4- (2-cloroacetil) -2-etilfenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi) benzoico (500 mg, 0.792 mmoles), tioformamida (20 ml, 8.0 mmoles), y carbonato de magnesio en dioxano (10 ml) se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con éter dietílico y solución de hidróxido de sodio 0.2 M. La capa orgánica se separa, se lava con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10 % acetato de etilo/90% hexano) del residuo proporcionó 254 mg (50%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN lH (CDC13) d 8.91 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.87 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 7.08 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.68 (m, 4H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.56 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C38H4oN06S (p+l) : m/z - 638.2576. Encontrada: 638.2579; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1719, 1563, 1461.
B. Preparación del éster metíliao del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-4-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóiso . Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-tiazol-4-il-fenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi }benzóico (243 mg, 0.366 mmoles) en etantiol (7 ml) se trata con eterato de trifluoro de boro a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluye con éter dietílico, se lava una vez con agua, una vez con solución de bicarbonato de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 15% acetato de etilo/85% hexano) del residuo proporcionó 131 mg (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN R (CDCI3) d 8.88 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.88 (dd, J = 1 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.38 ( , 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.81 (d, J - 8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.33. (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.56 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3?H34N06S (p+l) : m/z = 548.2107. Encontrada: 548.2085.
C. Preparación del ásido 2-{3-[3-(2-etil-5-hidroxi-4-tiazol- -il- enoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóiso. Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-4-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (130 mg, 0.236 mmoles) en metanol (4 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio 1 M a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra in vacuo, y se diluye con agua. La solución se ajusta a ~4 y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en un mínimo de cloruro de metileno y se agrega hexano hasta que la solución llegó a ser turbia. La mezcla se concentra lentamente in vacuo para dar 96 mg (76%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 8.90 (s, 1H) , 8.23 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.25 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.59 ( , 4H) , 2.35 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.50 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3oH3N06S (p+l) : m/z = 534.1950. Encontrada: 534.1957; IR (CHC13, cm"1) 2965, 1738, 1454.
Anal. Cale. Para C3oH3?N06S: C, 67.52; H, 5.86; N, 2.62, Encontrado: C, 67.19; H, 5.72; N, 2.53.
Ejemplo 4 Preparasión del ásido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (2H-pirazol-3-il) fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi)benzoico.
) COOMe A. Preparación del éster metílico del ásido 2-(3-{3-[5-benailoxi-4- (3-dimetilaminoasriloil) -2-etil-fenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi}benzóiso Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3- {3- [4-acetil-5-benciloxi-2-etilfenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico (3.07 g, 5.04 mmoles) y dimetilacetal de dimetilformamida (0.9 ml, 7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se calienta a 110-120 °C durante 35 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con una mezcla de acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separa, se lava dos veces con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano hasta acetato de etilo) del residuo proporcionó 2.1 g (63%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C40H46NO7 (p+l) : m/z = 652.3274. Encontrada: 652.3270; IR (CHC13, cm"1) 2965, 1720, 1605. Anal. Cale. para C40H45NO7: C, 73.71; H, 6.96; N, 2.15. Encontrado: C, 73.72; H, 6.95; N, 2.18.
B. Preparasión del ácido 2- (3-{3- [5-benciloxi-2-etil-4- (2H-pirazol-3-il) fenoxi ]propoxi}-2-propi1fenoxi}benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-(3-{3- [5-benciloxi-4- (3-dimetilaminoacriloil) -2-etil-fenoxi]propoxi }-2-propilfenoxi }benzóico (550 mg, 0.843 mmoles) en metanol (30 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio 1 M a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.5 M. La capa orgánica se separa, se lava con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en metanol (15 ml) y se trata con agua (4 ml) y monohidrato de hidracina (0.50 ml, 7.7 mmoles) a reflujo durante 3 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separa, se lava con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra in vacuo. La cromatografía (30% acetato de etilo/69% hexano/1% ácido acético) del residuo proporcionó 350 mg (65%) del compuesto del título como la sal de acetato. Una porción de este material se basificó libremente con bicarbonato de sodio para proporcionar una muestra analítica. RMN XH (CDC13) d 8.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 7.15 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H) , 6.55 (sa, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.47 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C37H3SN2?6 (p+l) : m/z - 607.2808. Encontrada: 607.2831; IR (CHC13, cm"1) 2695, 1739, 1604, 1454. Anal. Cale, para C37H38?206: C, 73.25; H, 6.31; ?, 4.62. Encontrado: C, 73.31; H, 6.30; ?, 4.62.
C. Preparación del ácido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (2H-pirazol-3-il) fenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi}benzóiso. Una solución del ácido 2- (3-{3- [5-benciloxi-2-etil-4- (2H-pirazol-3-il) fenoxi]propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (300 mg, 0.490 mmoles) en etantiol (2.5 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h, tiempo en el cual una porción adicional de eterato de trifluoruro de boro (1 ml) fue agregada y la agitación se volvió a asumir durante 1 h adicional. La mezcla se diluye con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 15% acetato de etilo/85% hexano hasta 60% acetato de etilo/40% hexano) del residuo proporcionó 60 mg (24%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.42 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 2.58 ( , 4H) , 2.33 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.48 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3oH33 206 (p+l) : m/z = 517.2339. Encontrada: 517.2334. IR (CHC13, cm-1) 2695, 1738, 1454. Anal . Cale . Para C3oH32N2?6 : C, 69. 75; H, 6 .24 ; N, 5. 42 . Encontrado : C, 69. 73 ; H, 6. 33 ; N, 5 . 25 .
Ejemplo 5 Preparasión del ásido 2-{3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-isoxazol-5-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi }benzóiso .
A. Preparasión del éster etíliso del ácido 2-{3-[3-(5-bensiloxi-2-etil-4-isoxazol-5-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóiso Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-4- (3-dimetilaminoacriloil) -2-etilfenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi}benzóico (280 mg, 0.43 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (75 mg, 1.1 mmoles), y agua (1 ml) en metanol (4 ml) se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con éter dietílico y agua.
La capa orgánica se separa, se lava con una solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/90% hexano) del residuo proporcionó 202 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (CDC13) d 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.40 ( , 7H) , 7.08 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 4H) , 3.82 (s, 3H), 2.65 (m, 4H) , 2.33 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.56 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C38H40NO7 (p+l) : m/z = 622.2805. Encontrada: 622.2817; IR (CHC13, cm"1) 2946, 1720, 1461. /Anal . Cale . para CseHsgNO. : C, 73.41 ; H, 6. 32; N, 2 .25. Encontrado : C, 73 . 20 ; H, 6. 34 ; N, 2 .27 .
B. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-isoxazol-5-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi}benzóico Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-isoxazol-5-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (180 mg, 0.289 mmoles) en etantiol (5 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (1.5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h, tiempo en el cual se agregó una porción adicional de eterato de trifluoruro de boro (0.5 ml) y se volvió a asumir la agitación durante 1 h adicional. La mezcla se diluye con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separa, se lava una vez con una solución de bicarbonato de sodio saturada, una vez con una solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 15% acetato de etilo/85% hexano) del residuo proporcionó 94 mg (61%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC1 ) d 8.28 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.34 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.54 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3?H34N?7 (p+l) : m/z = 532.2335. Encontrada: 532.2335; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1715, 1601, 1461. Anal. Cale, para C3?H33N07: C, 70.04; H, 6.26; N, 2.63. Encontrado: C, 70.13; H, 6.35; N, 2.63.
C. Preparasión del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-isoxazol-5-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóiso A una solución del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-isoxazol-5-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (94 mg, 0.18 mmoles) en metano (3 ml) se agrega una solución de hidróxido de litio 1 M (1 ml) y la mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo acuoso se diluye con agua y el pH se ajusta a ~4. La mezcla acuosa se extrae tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo para proporcionar 12 mg (13%) del compuesto del título como un sólido amorfo color blanco mate. RMN XH (CDC13) d 8.26 (s, 1H) , 8.20 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.02 (sa, 1H) , 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H) ; 2.57 ( , 4H) , 2.34 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.47 (sexteto,- J = 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOS EM ES+ calculada para C3oH32N07 (p+l) : m/z = 518.2179. Encontrada: 518.2175. Anal. Cale. para C30H3?NO7: C, 69.92; H, 6.04; N, 2.71. Encontrado: C, 69.57; H, 6.15; N, 2.74.
Ejemplo 6 Preparación del ácido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (3H- [1,2,3] triazol-4-il) fenoxi]propoxi}-2-propil-fenoxi)benzoico.
A. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3-[3-(5-bensiloxi-4-bromo-2-etilfenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi} -benzoico. Una mezcla de 5-benciloxi-4-bromo-l- (3-cloropropoxi) -2-etilbenceno (1.19 g, 3.11 mmoles), éster metílico del ácido 2- (3-hidroxi-2-propilfenoxi) benzoico (0.89 g, 3.1 mmoles), carbonato de potasio (1.29 g, 9.34 mmoles), yoduro de potasio (0.52 g, 3.1 mmoles), y sulfóxido de metilo (2 ml) en 2-butanona (20 ml) se calienta a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico, y se lava una vez con agua. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 6% acetato de etilo/94% hexano) del residuo proporcionó 1.34 g (68%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN lE (CDC1 ) d 7.91 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = J = 7 Hz, 2H) , 7.38 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.48 (, J = 8 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.68 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.31 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.58 (sexteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H) .
B. Preparación del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-2-etil-4-etinilfenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi} enzóico. Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }-benzoico (1.50 g, 2.37 mmoles), tri-n-butiletinilestaño (0.82 ml, 2.8 mmoles), y tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (1.0 g, 0.95 inmoles) en N, N-dimetilformamida (25 ml) se purga con argón y se calienta en un tubo sellado a 120 °C durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se diluye con acetato de etilo, se lava cuatro veces con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/90% hexano) del residuo proporcionó 532 mg (39%) del compuesto del título como un aceite café. RMN XH (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.20-7.50 (m, 6H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6. 66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.43 (m, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.23 (s, 1H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.53 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.27 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C37H3906 (p+l) : m/z 579.2747. Encontrada: 579.2739.
COOMß C. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-(3-{3-[5-bensiloxi-2-etil-4- (3H- [1,2,3] riazol-4-il) fenoxi] -propoxi}-2-propilfenoxi)benzóiso. Una mezcla de éster metílico del ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-2-etil-4-etinilfenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzóico (517 mg, 0.893 mmoles) y azida de trimetilsililo (3.0 ml, 18 mmoles) se calienta en tolueno (20 ml) en un tubo sellado a 130 °C durante 120 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/90% hexano hasta 50% acetato de etilo/50% hexano) del residuo proporcionó 347 mg (88% con base en el material de partida recuperado) del compuesto del título como un sólido café. RMN XH (CDC13) d 8.10 (sa, 1H) , 7.89 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.40 (m, 7H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.21 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H), 2.65 (na, 4H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.56 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C37HÍ0N3O6 (p+l) : m/z = 622.2917. Encontrada: 622.2946. IR (CHC13, cm""1) 3400, 1721, 1602, 1453. Anal. Cale, para C37H39N3?6: C, 71.48; H, 6.32; ?, 6.76. Encontrado: C, 70.28; H, 6.07; ?, 6.54.
D. Preparasión del éster metíliso del ásido 2- (3-{3- (2-etil-5-hidroxi-4- (3H- [1,2 ,3] triazol-4-il) fenoxi] -propoxi } -2-propilfenoxi)benzóiso . Una solución del éster metílico del ácido 2-(3-{3- (5-benciloxi-2-etil-4- (3H- [1, 2, 3] triazol-4-il) fenoxi] propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (330 mg, 0.531 mmoles) en etantiol (9 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (2.0 ml, 16 mmoles) durante 1 h a temperatura ambiente y luego con una porción adicional del eterato de trifluoruro de boro (1.0 ml) durante 1 h. La mezcla se diluye con éter dietílico y agua. La capa orgánica se lava una vez con solución de bicarbonato de sodio saturada, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, , se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 30% acetato de etilo/70 % hexano hasta 50% acetato de etilo/50% hexano) del residuo proporcionó 180 mg (63%) del compuesto del título como un sólido café. RMN XH (CDC13) d 7.97 (s, 1H) , 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.34 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C30H34N306 (p+l) : m/z = 532.2447. Encontrada: 532.2466. IR (CHC13, c "1) 2964, 1718, 1453. .Anal. Cale, para C30H33N3O6: C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90. Encontrado: C, 66.80; H, 6.02; N, 7.53.
E. Preparación del ácido 2- (3-{3- (2-etil-5-hidroxi-4- (3H- [1,2,3] riazol-4-il) fenoxi] -propoxi} -2-propil enoxi)benzóiso. Una solución del éster metílico del ácido 2-(3-{3- (2-etil-5-hidroxi-4- (3H- [1,2,3] triazol-4-il) fenoxi ] propoxi }- 2-propilfenoxi) benzoico (160 mg, 0.30 mmoles) en metanol (5 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (1.5 ml) a 60 °C durante 3.5 h. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con agua, y se ajusta a ~ pH 4. La mezcla resultante se extrae tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo para proporcionar 134 mg (86%) del compuesto del título como un sólido de color canela. RMN XH (DMSO-d) d 14.98 (sa, 1H) , 12.80 (sa, 1H), 10.02 (sa, 1H) , 8.17 (sa, 1H) , 7.77 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H) , 7.60 (sa, 1H) , 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.25 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.45 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C23H32N3?6 (p+l) : m/z = 518.2291. Encontrada: 518.2302. IR (CHC13, cm"1) 2965, 1738, 1454. Anal. Cale, para C29H3?N306: C, 67.30; H, 6.04; N, 8.12. Encontrado: C, 67.15; H, 5.98; N, 7.93.
Ejemplo 7 Preparasión del éster metílico del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-pirrol-1-il-fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi)benzóiso .
A. Preparasión del 5-bensiloxi-2-etil-4-pirrol-l-il-fenol . A una mezcla de nitrosodisulfonato de potasio (40.0 g, 149 mmoles) y fosfato ácido de potasio (10 g) en agua (1.2 1) a temperatura ambiente se agrega una solución de 4-etilbenceno-1, 3-diol" (10.0 g, 2.37 mmoles) y fosfato ácido de potasio (10.5 g) en agua (150 ml) . La mezcla se agita durante 15 minutos y se ajusta a pH ~3. La solución se extrae tres veces con éter dietílico. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en acetonitrilo (70 ml) y se trata a temperatura ambiente con 65% de 3-pirrolina (12 ml) . La mezcla resultante se agita durante 1 hora y se concentra in vacuo, se disuelve en acetato de etilo y hexano, y se filtra descendentemente sobre una columna corta de gel de sílice. La solución resultante se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en N, N-dimetilformamida (10 ml) y se trata con bromuro de bencilo (0.85 ml, 7.1 mmoles) y carbonato de potasio (960 mg, 6.9 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava cuatro veces con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano) del residuo proporcionó 316 mg (2%) del compuesto del título. Masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C?3H20NO2 (p+l) : m/z = 294.1494. Encontrada: 294.1471.
B. Preparasión del 1- [2-benciloxi-4- (3-cloropropoxi) -5-etil enil] -lH-pirrol .
Una mezcla de 5-benciloxi-2-etil-4-pirrol-l-il-fenol (316 mg, 1.08 mmoles), carbonato de potasio (223 mg, 1.62 mmoles), y l-bromo-3-cloropropano (0.16 ml, 1.6 mmoles), en N, N-dimetilformamida (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua, se lava cuatro veces con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 314 mg (79%) del compuesto del título como un aceite incoloro. masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C2H25NC102 (p+l) : m/z = 370.1574. Encontrada: 370.1548.
T J n COvOMe C. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3-[3-(5-bensiloxi-2-etil-4-pirrol-l-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi)benzóiso Una mezcla del 1- [2-benciloxi-4- (3-cloropropoxi) -5-etilfenil] -lH-pirrol (310 mg, 0.85 mmoles) e yoduro de sodio (140 mg, 0.94 moles) en 2-butanona (5 ml) se calienta a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en N, N-dimetilformamida (7 ml) y se trata con el éster metílico del ácido 2- (3-hidroxi-2-propilfenoxi) benzoico (242 mg, 0.85 mmoles) y carbonato de potasio (129 g, 93 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y agua, se lava cuatro veces con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 196 mg (37%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.86 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.37 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.30 (m, 5H) , 7.07 (m, 3H), 6.84 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.29 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 4.17 (t, J == 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C39H42N0Ó (p+l) : m/z = 620.3012. Encontrada: 620.3021.
D. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-pirrol-1-il-fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi}benzóiso. Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-pirrol-l-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi) benzoico (195 mg, 0.315 mmoles) en etantiol (5 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (1.3 ml, 9.5 mmoles) a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se diluye con éter dietílico y agua. La capa orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 39 mg (23%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN lE (CDC13) d 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.68 (m, 3H) , 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.35 (m, 2H) , 5.04 (sa, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C32H36N06 (p+l) : m/z = 530.2543. Encontrada: 530.2516.
Ejemplo 8 Preparasión del ásido 2- (3-{3- [4- (3-bromo- [1,2 ,4] tiadiazol-5-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi] -propoxi}-2-propilfenoxi) benzóiso.
A. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-(3-{3-[5-bensiloxi-2-etil-4- (4,4 ,5 , 5-tetrarnetil- [l,3,2]dioxoborolan-2-il) fenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi) benzóiso . Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }-benzoico (8.30 g, 13.1 mmoles), trietilamína (5.2 ml, 39 mmoles), y PdCl2(dppf) (320 mg, 0.39 mmoles) en tolueno desoxigenado (80 ml) se trata con una solución 1 M de 4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxoborolano en tetrahidrofurano (20 ml, 20 mmoles) y se calienta a reflujo durante 6h. La mezcla se filtra descendentemente sobre una columna corta de gel de sílice y el filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 35% de acetato de etilo/65% de hexano) del residuo proporcionó un aceite oscuro que se sometió a cromatografía adicional (gel de sílice, hexano hasta 30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar 7.70 g (84 %) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 7.86 (dd, J - 8, 2 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H) , 1 . Al (s, 1H) , 7.34 (m, 3H) , 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.18 (m, 4H), 3.81 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.56 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.53 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.34 (s, 12H) , 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C4iH53NB08 (p + NH4) : m/z = 698.3864. Encontrada: 698.3889. IR (CHC13, cm"1) 2964, 1720, 1604, 1453. Anal. Cale, para C4?H49B08: C, 72.35; H, 7.26. Encontrado: C, 72.30; H, 7.12.
B. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-(3-{3-[5-bensiloxi-4- (3-bromo- [1,2,4] iadiazol-5-il) -2-etil-fenoxi] -propoxi] -2-propilfenoxi)benzoico . Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2-il) fenoxi]propoxi}-2-propílfenoxi) benzoico (310 mg, 0.46 mmoles), 3-bromo-5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol (120 mg, 0.60 mmoles), carbonato de cesio (300 mg, 0.92 mmoles), y PdCl2(dppf) (20 mg, 0.024 mmoles) en tolueno desoxigenado (10 ml) se calienta a 100 °C durante 15 h. La mezcla se diluye con una solución de 35% de acetato de etilo/65% de hexano y se filtra descendentemente sobre una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, hexano hasta 30% de acetato de etilo/70% de hexano) del residuo proporcionó 232 mg (70%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 8.13 (s, 1H) , 7.87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.08 (t, dJ = 8, 1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H) , 2.34 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e 717, 719.
C. Preparasión del ásido 2- (3-{3- [4- (3-bromo- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi]propoxi } -2-propil enoxi) enzóiso. Una solución del éster metílico del ácido 2-(3-{3- [5-benciloxi-4- (3-bromo- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -2-etil-fenoxi] ropoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (230 mg, 0.31 mmoles) en etantiol (4 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (0.32 ml, 2.5 mmoles) a temperatura ambiente durante 6 h, en tal intervalo de tiempo se agrega una porción adicional de eterato de trifluoruro de boro y se continua la agitación durante 7 h. La mezcla de reacción se diluye con agua, se concentra in vacuo, y se extrae con éter dietílico. El residuo se disuelve en metanol (5 mi) y se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (2 mi) a 65 °C durante 1 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se diluye con agua y se ajusta a ~pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se colecta por medio de filtración al vacío y se disuelve en una base acuosa diluida. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua 1:1) proporcionó 43 mg (23%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN tE (DMSO-d6) d 7.85 (s, 1H) , 7.80 (dd, J - 8, 2 Hz, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 2.27 (quinteto, J = 5 Hz, 2H) , 1.44 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e 551 (p+NH4+-Br) ; IR (KBr, cm"1) 2900, 1696, 1603, 1461. Anal. Cale, para C29H29BrN206S : C, 56.77; H, 4.76; N, 4.56. Encontrado: C, 56.63; H, 4.72; N, 3.98.
Ejemplo 9 Preparación de la sal de sodio del ácido 2-{3-[3-(2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-2-il-fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi} enzoico.
A. Preparación del éster metílico del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hic±roxi-4-tiofen-2-±l-fTer?oxi)propox±] -2— propilfenoxi)benzóiso. Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxoborolan-2-il) fenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico (300 mg, 0.44 mmoles), 2-bromotiofeno (110 mg, 0.66 mmoles), carbonato de cesio (300 mg, 2.17 mmoles), y PdCl2(dppf) (20 mg, 0.024 inmoles) en tolueno desoxigenado (10 ml) se calienta a 105 °C durante 66 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra descendentemente sobre una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano) del residuo proporcionó un aceite que se disolvió en etantiol (4 ml) y se trató con eterato de trifluoruro de boro (0.44 ml, 3.4 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, hexano hasta 30% de acetato de etilo/70 % de hexano) del residuo proporcionó 120 mg (50%) del compuesto del título como una película amarilla. RMN tE (CDC13) d 7.85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.03-7.15 (m, 5H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.44 (sa, 1H) , 4.18 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.58 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.54 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.52 (sexteto, J - 8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES" m/e 545 (p - 1) .
B. Preparasión de la sal de sodio del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-2-il-fenoxi)propoxiJ -2-propilfenoxi}benzóiso.
Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-2-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (120 mg, 0.22 mmoles) en metanol (3 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (0.5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h luego con una porción adicional de solución de hidróxido de litio 1 N (0.75 ml) durante 18 h. La mezcla se calienta a 50 °C luego se concentra in vacuo. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico diluido y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se lava una vez con agua y se concentra in vacuo. El residuo se diluye con una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.22 ml), éter dietílico, y tolueno. La mezcla se concentra in vacuo, se disuelve en cloruro de metileno, y se concentra in vacuo para proporcionar 120 mg (98%) del compuesto del título como una película verde. RMN 2H (DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 6.76 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 6.30 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4.07 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.50 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.77 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e 533 (p + l - Na+) . IR (CHC13, c "1) 2900, 1738, 1604, 1454.
Ejemplo 10 Preparación del ácido 2- (3-{3-[2-etil-5-hidroxi-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -fenoxi]propoxi} -2-propilfenoxi) benzóiso.
? N-N A. Preparasión del 4-?odo-l-metilpirazol (Compuesto sonosido: RN 39806-90-1) . A una solución del 4-yodopirazol (1.3 g, 6.8 mmoles) en dioxano (10 ml) se agrega yodometano (0.42 ml, 6.8 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se mezcla con cloruro de metileno y se filtra. El filtrado se concentra in vacuo para proporcionar 1.35 g (95%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN lE (CDC13) d 7.47 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) .
B. Preparasión del ester metíliso del ácido 2-(3-{3-[5-bensiloxi-2-etil-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) enoxi] -propoxi}-2-propilfenoxi)benzóiso. Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxoborolan-2-il) fenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico (1.00 g, 1.47 mmoles), 4-yodo-l-metilpirazol (450 mg, 2.16 inmoles), carbonato de cesio (1.20 g, 3.62 mmoles), y PdCl2 (dppf) (72 mg, 0.088 mmoles) en tolueno desoxigenado (35 ml) se calienta a 100 °C durante 24 h. Se agregan porciones adicionales de 4-yodo-1-metilpirazol (~30 mg) y PdCl2 (dppf) (~30 mg) y se continúa el calentamiento a 100 °C durante 40 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra in vacuo, se diluye con cloruro de metileno, y se filtra descendentemente sobre un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 35% de acetato de etilo/65% de hexano hasta 65% de acetato de etilo/35% de hexano) del residuo proporcionó 710 mg (76%) del compuesto del título. RMN 2H (CDC13) d 7.86 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.37 (m, 6H) , 7.28 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.59 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J == 7 Hz, 3H) .
C. Preparasión del áaido 2- (3-{3-[2-etil-5-hidroxi-4- (1-metil-IH-pirazol-4-il) -fenoxi]propoxi } -2-propilfenoxi) benzóiso . Una solución de éster metílico del ácido 2-(3-{3-[5-benciloxi-2-etil-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzoico (710 mg, 1.12 mmoles) en etantiol (5 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (1.42 ml, 11.2 inmoles) a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de la reacción se diluye con agua, se concentra in vacuo, y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se tritura dos veces con hexano y el residuo se disuelve en metanol (5 ml) . Esta solución se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (5 ml) a ~95 °C durante 2 horas. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se diluye con agua, se lava dos veces con éter dietílico, y la capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1 N. La solución resultante se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% de metanol/90% de cloruro de metileno) proporcionó 338 mg (57 %) del compuesto del título como una espuma de color canela. RMN aH (DMSO-d6) d 12.85 (sa, 1H) , 9.50 (sa, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.48 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.08 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.50 (m, 4H) , 2.24 (quinteto, J = 5 Hz, 2H) , 1.45 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.09 (t, 7 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e 531 (p+l) .
IR (KBr, cm"1) 2961, 1697, 1602, 1460, 1222. Anal. Cale, para C3?H34N206: C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28.
Encontrado: C, 69.27; H, 6.08; N, 4.63.
Ejemplo 11 Preparación del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-2-il- enoxi)propoxi ] -2-propi1- enoxi }benzoico .
A. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3-[3-(5-bensiloxi-2-etil-4-tiazol-2-il-fenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi}benzóiso. Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3- {3- [5-benciloxi-2-etil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxoborolan-2-il) fenoxi] propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (960 mg, 1.41 mmoles), 2-bromotiazol (0.25 ml, 2.8 mmoles), carbonato de cesio (1.15 g, 3.52 inmoles), y PdCl2(dppf) (35 mg, 0.040 mmoles) en tolueno desoxigenado (35 ml) se calienta a 60 °C durante 16 h luego a 100 °C durante 7 h. Se agregan porciones adicionales de 2-bromotiazol (0.13 ml) y PdCl2 (dppf) (~30 mg) y se continúa el calentamiento a 100 °C durante 72 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra in vacuo, se diluye con cloruro de metileno, y se filtra descendentemente sobre un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, hexano hasta 35% de acetato de etilo/65% de hexano) del residuo proporcionó 282 mg (31%) del compuesto del título. RMN aH (CDC13) d 8.20 (s, 1H) , 7.86 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 7.23 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.17 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (m, 4H) , 2.33 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) .
B. Preparación del éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-2-il-fenoxi)propoxi ] -2-propilfenoxi}benzoico . Una solución de éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-2-etil-4—tiazol-2-il) fenoxi] propoxi } -2-propilfenoxi) benzoico (282 mg, 0.442 inmoles) en etantiol (3 ml) se trata con eterato de trifluoruro de boro (0.56 ml, 4.4 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reacción se diluye con agua, se concentra in vacuo, y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó 107 mg (44 %) del compuesto del título. RMN lE (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.35 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.09 (dt, J = 9, 2 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.24 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.58 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.34 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.52 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e 548 (p+l) .
C. Preparación del ácido 2-{3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-2-il-fenoxi)propoxi ] -2-propilfenoxi }benzoico . El éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiazol-2-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (107 mg, 0.196 mmoles) se disuelve en una solución 1:1 de metanol/dioxano (3 ml) y se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (1 ml) a 60 °C durante 2 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se diluye con agua, se lava dos veces con éter dietílico, y la capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico ÍN. La solución resultante se extrae dos veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) , se filtran, y se concentran in vacuo. La trituración (hexano) del residuo proporcionó 72 mg (69%) del compuesto del título como un polvo de color canela. RMN XH (CDC13) d 8.22 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.41 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.57 ( , 4H) , 2.35 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.49 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/e 534 (p+l); IR (KBr, cm"1) 2957, 1695, 1599, 1457. Anal. Cale, para C3oH3?N06S: C, 67.52; H, 5.86; N, 2.62. Encontrado: C, 67.44; H, 5.95; N, 2.55.
Ejemplo 12 Preparasión de la sal de sodio del áaido 2-(3-{3-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) -2-etil-5-hidroxifenoxi]propoxi}-2-propilfenoxi) benzóiso .
Una mezcla del éster metílico del ácido 2-(3-{3-[5-benciloxi-2-etil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) fenoxi] propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (305 mg, 0.448 mmoles) , 3, 5-dimetil-4-yodoisoxazol (110 mg, 0.493 mmoles), carbonato de cesio (293 mg, 0.899 mmoles), y PdCl2 (dppf) (15 mg, 0.018 mmoles) en tolueno desoxigenado (10 ml) se calentó a 95 °C durante 10 h. Se agregan porciones adicionales de 3, 5-dimetil-4-yodoisoxazol (100 mg) , carbonato de cesio (260 mg) , y PdCl2 (dppf) (~15 mg) y se continuó el calentamiento a 110 °C durante 20 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra in vacuo, se diluye con cloruro de metileno, y se filtra descendentemente sobre un tapón corto de gel de sílice con 20% de acetato de etilo/80% de hexano. El filtrado se concentra in vacuo. El aceite incoloro resultante se disuelve en cloruro de metileno (4 ml) , se enfría a 0 °C, y se trata con yodotrimetilsilano (0.40 ml, 2.7 inmoles) . La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Una porción adicional de yodotrimetilsilano (0.70 ml) fue agregada y la agitación se continua durante 72 h. La mezcla se vierte en solución de tiosulfato de sodio diluida. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La espuma resultante se disuelve en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentra in vacuo y se trata con 1 equivalente de solución de hidróxido de sodio 1 N en éter. La mezcla resultante se concentra in vacuo para proporcionar 59 mg (23%) del compuesto del título como un sólido de color blanco mate. RMN aH (DMSO-d6) d 7.40 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H) , 7.13 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.21 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.01 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.48 (c, J = 8 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.17 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 2.07 ( (s, 3H) , 1.49 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.07 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C32H36N07 (p+l): m/z = 546.2492. Encontrada: 546.2514. IR (KBr, cm"1) 3400, 1605, 1460.
Ejemplo 13 Preparasión de la sal de sodio del ásido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-2-il-5-hidroxifenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi } -benzóiso .
A. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3-[3-(4-bromo-2-etil-5-hidroxifenoxi)propoxi ] -2-propilfenoxi}benzóiso. Una solución del éster metílico del ácido 2-{3-[3- (5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }-benzoico (2.50 g, 3.95 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) se enfría a -70 °C y se trata con tribromuro de boro (0.25 ml, 2.6 mmoles) . Después de 25 minutos la mezcla se vierte en agua fría y la mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se secan (sulfato de sodio), se filtran, y se concentran in vacuo para proporcionar 1.1 g (52 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo tenue. RMN XH (CDC13) d 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H, , 2.65 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.54 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES" m/z = 541 (M - H), 543 (M - H + 2) .
B. Preparación del éster metíliso del ásido 2-(3-{3-[4-bromo-5- (ters-butildimetilsilaniloxi) -2-etilfenoxi] -propoxi}-2-propilfenoxi)benzóiso . Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (4-bromo-2-etil-5-hidroxifenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (1.00 g, 1.84 inmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se trata con imidazol (0.19 g, 2.8 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0.388 g, 2.57 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vierte en agua y la capa orgánica se separa, se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se filtra a través de una almohadilla corta de gel de sílice, y se concentra in vacuo para proporcionar 1.1 g (91%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN lE (CDC13) d 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.54 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.54 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.03 (s, 9H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.23 (s, 6H) .
COOMß C. Preparasión del éster metíliso del ásido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-2-il-5-hidroxifenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi}benzoico . Una mezcla del éster metílico del ácido 2- (3- {3- [4-bromo-5- (terc-butildimetilsilaniloxi) -2-etilfenoxi] propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (1.05 g, 1.60 inmoles), ácido furan-2-borónico (0.358 g, 3.20 mmoles), tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.185 g, 0.160 mmoles), y solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (8 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 0.8 g (94%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC1 ) d 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.52 (m, 3H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.20 ( , 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.67 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.59 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.32 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES" m/z = 589 (p + AcO") . Anal. Cale, para C32H3407: C, 72.43; H, 6.46. Encontrado: C, 72.21; H, 6.15.
COONa D. Preparación de la sal de sodio del ásido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-2-il-5-hidroxifenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóiso. El éster metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-2-il-5-hidroxifenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }benzóico (250 mg, 0.47 mmoles) se disuelve en tetrahidrofurano (4 ml) y se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (2 ml) a 50 °C durante 16 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan una vez con agua, una vez con una solución de cloruro de sodio saturada, se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se agita con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en éter dietílico y se trata con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.32 ml). La mezcla se concentra in vacuo y se convierte en un azeótropo sucesivamente con éter dietílico, cloroformo, y éter dietílico y se seca para proporcionar 168 mg ( 66% ) del compuesto del título como una crema sólida. RMN iH (DMSO-dó) d 7.56 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.65 (m, 4H) , 6.48 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.42 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.13 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.48 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) , masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3?H3307 (p+l): m/z = 517.2226. Encontrada: 517.2230. IR (KBr, cm"1) 3400, 2961, 1599, 1460.
Ejemplo 14 Preparasión del ásido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4-furan-3-il] fenoxi ]propoxi } -2-propilfenoxi) benzoico .
A. Preparación del éster metíliso del ácido 2-{3-[3-(2-etil- -furan-3-il-5-hidroxifenoxi) propoxi] -2-propil-fenoxi }benzóiao . Una mezcla del éster metílico del ácido 2-(3-{3-[4-bromo-5- (terc-butildimetilsilaniloxi) -2-etilfenoxi] propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (2.10 g, 3.19 mmoles) , ácido furan-3-borónico (0.722 g, 6.45 inmoles), tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.37 g, 0.32 mmoles), y solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (16 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) se calienta a reflujo durante 48 h.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 15% acetato de etilo/85% de hexano) del residuo proporcionó 0.29 g (17%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C32H3507 (p+l): m/z = 531.2383. Encontrada: 531.2396.
COOMe B. Preparasión de la sal de sodio del ásido 2-{3- [3- (2-etil- -furan-3-il-5-hidroxifenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi)benzoico. Ester metílico del ácido 2-{3- [3- (2-etil-4-furan-3-il-5-hidroxifenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi) benzoico (170 mg, 0.32 inmoles) se disuelve en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (1 ml) y se trata con una solución de hidróxido de litio 1 N (4 ml) a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico y la mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se secan (sulfato de sodio), se filtran, y se concentran in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 2% de metanol/98% de cloroformo) del residuo dio 45 mg del material que se sometió nuevamente a cromatografía (gel de sílice, 1% de metanol/99 % de cloroformo) para proporcionar 25 mg (15%) del compuesto del título como un aceite. masa exacta por TOF EM ES+ calculada para C3?H3307 (p+l) : m/z = 517.226. Encontrada: 517.2230.
Ejemplo 15 Preparasión del hemihidrato de la sal de sodio del ásido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (tetrahidrofuran-3-il) fenoxi ]propoxi} -2-propil enoxi) benzóiso.
COOMe A. Preparación del éster metíliso del áaido 2-{3-[3-(5-bensiloxi-2-etil-4-furan-3-il-fenoxi)propoxi] -2-propil enoxi)benzóiso . Una mezcla del éster metílico el ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propi1fenoxi }-benzoico (3.00 g, 4.73 inmoles), ácido furan-3-borónico (1.06 g, 9.47 mmoles), tetraquis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.54 g, 0.47 mmoles), y solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (20 ml) en tetrahidrofurano (40 ml) se calienta a 100 °C durante 48 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo propocionó 1.9 g (65%) del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.40 (m, 7H) , 7.26 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.18 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.62 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.57 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES+ m/z = 621 (p + 1); IR (CHC13, cm"1) 3000, 1727, 1603, 1461.
B. Preparación del éster metílico del ácido 2- (3-{3-[2-etil-5-hidroxi-4- (tetrahidrof ran-3-il) fenoxi ]propoxi }-2-propilfenoxi)benzóiso Una solución del éster metílico del ácido 2- {3- [3- (5-benciloxi-2-etil-4-furan-3-il-fenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi}-benzoico (1.8 g, 2.9 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) se trata con paladio al 10% sobre carbón (0.39 g) y se hidrogena a 3.38 kg/cm2 (48 psi) y 45 °C durante 72 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite™, y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar 1.2 g (77%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN aH (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.57 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.19 (m, 3H) , 4.10 (m, 2H) , 4.02 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.73 (c, J = 9 Hz, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.53 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.38 (m, 1H) , 2.28 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.99 (m, 1H) , 1.55 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES" m/z = 593 (p + CH3C00") ; IR (CHC13, cm"1) 2963, 1719, 1589, 1461. Anal. Cale, para C32H3807: C, 71.89; H, 7.16. Encontrado: C, 71.41; H, 7.06.
C. Preparación del hemihidrato de la sal de sodio del ásido 2- (3-{3- [2-etil-5-hidroxi-4- (tetrahidrofuran-3-il) fenoxi]propoxi } -2-propilfenoxi) benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2- (3- {3-[2-etil-5-hidroxi-4- (tetrahidrofuran-3-il) fenoxi]propoxi }-2-propilfenoxi) benzoico (0.92 g, 1.7 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio acuosa 1 M (10 ml) a 55 °C durante 2 h. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 18 h adicionales. La mezcla se concentra in vacuo y la mezcla acuosa restante se lava una vez con éter dietílico. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. El aceite incoloro resultante se disuelve en éter dietílico y se trata con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (1.72 ml) . La mezcla bifásica resultante se diluye con cloroformo y se concentra in vacuo. Se agrega éter dietílico y la mezcla se concentra in vacuo. La espuma blanca resultante se seca in vacuo a temperatura ambiente durante 60 h para proporcionar 0.78 g (84 %) del compuesto del título: p.f. 67-71 °C. RMN lE (DMSO-de) d 7.62 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.30 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.70 (d, J - 9 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.04 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 3.88 ( , 1H), 3.75 (c, J = 9 Hz, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 2.60 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.45 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.15 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 1.48 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H) ; EM ES" m/z = 519 (p - Na+) ; IR (CHCl3, cm"1) 2964, 1783, 1604, 1461. Anal. Cale, para C3?H35Na7 • 0.5 H20: C, 67.50; H, 6.58. Encontrado: C, 67.76; H, 6.68.
Ejemplo 16 Preparaaión del hidrato del slorhidrato del ásido 2-{3-[3-(2-etil-5-hidroxi-4-pirrolidin-2-il) fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi}benzóiso A. Preparasión del éster ters-butíliso del ásido 2- (2-bensiloxi-5-etil-4-{3- [3- (2-metoxicarbonil-2-propí1fenoxi]propoxi }fenil) pirrol-1-sarboxílico Una mezcla del éster metílico del ácido 2-{3-[3-(5-benciloxi-4-bromo-2-etilfenoxi) propoxi] -2-propilfenoxi }-benzoico (3.00 g, 4.73 inmoles), ácido N-Boc pirrol-2-borónico (1.99 g, 9.43 mmoles), tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.54 g, 0.47 inmoles), y solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (25 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) se calienta a reflujo durante 40 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava una vez con agua, una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 10% de acetato de etilo/90% de hexano) del residuo proporcionó 2.6 g (76%) del compuesto del título como un sólido. RMN tE (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.15-7.40 (m, 7H) , 7.08 (m, 3H) , 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 4 Hz, 1H) , 6.12 ( , 1H) , 4.95 (s, 2H) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) ; 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.60 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.30 (quinteto, J = 6 Hz, 2H) , 1.57 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.28 (s, 9H) , 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOS EM ES* calculada para C44H53N208 (p + NH4+) : m/z = 737.3802; Encontrada: 737.3804; IR (CHC13, cm"1) 2964, 1730, 1461. Anal. Cale. para C44H49N08: C, 73.41; H, 6.86; N, 1.94. Encontrado: C, 73.76; H, 6.76; N, 2.04.
B. Preparación del éster tera-butíliso del ácido 2-(5-etil-2-hidroxi-4-{3- [3- (2-metoxicarbonilfenoxi) -2-propilfenoxi]propoxi}fenil) -pirrolidin-l-carboxí1iso. Una solución del éster terc-butílico del ácido 2- (2-benciloxi-5-etil-4- {3- [3- (2-metoxicarbonilfenoxi] -2-propilfenoxi]propoxi} fenil) pirrol-1-carboxílico (0.98 g, 1.4 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) se trata con 10% de paladio sobre carbón (0.98 g) y se hidrogena a 3.17 kg/cm2 (45 psi) durante 25 h, a temperatura ambiente durante 20 h, luego a 45 °C durante 19 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite™, y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar 0.76 g (88%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.37 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H, , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.18 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.54 (m, 3H) , 2.25 (m, 5H) , 2.06 (m, 1H) , 1.54 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H) .
C. Preparasión del hidrato de la sal de litio del éster ters-butíliso del ásido 2- (4-{3- [3- (2-sarboxifenoxi] -2-propilfenoxi]propoxi}-5-etil-2-hidroxifenil) pirrolidin-1-sarboxíliso. Una solución del éster terc-butílico del ácido 2- (5-etil-2-hidroxi-4-{3- [3- (2-metoxicarbonilfenoxi) -2-propilfenoxi]propoxi} fenil)pirrolidin-l-carboxílico (0.114 g, 0.18 mmoles) en una mezcla 1:1 de metanol/tetrahidrofurano (4 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio 1 M (4 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se disuelve en agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se diluye con éter dietílico, se concentra in vacuo, y se seca para proporcionar 90 mg (78%) del compuesto del título. EM ES" m/z = 620 (p + - Li+) ; IR (KBr, c "1) 2964, 1672, 1603, 1416. 7Anal. Cale, para C3SH44N08Li • E20 : C, 67.17; H, 7.20; N, 2.18. Encontrado: C, 66.72; H, 6.99; N, 2.27.
D. Preparasión del hidrato del slorhidrato del ásido 2-{3-[3- (2-etil-5-hidroxi-4-pirrolidin-2-il-fenoxi)propoxi] -2-propilfenoxi}benzóiso En una solución del hidrato de la sal de litio del éster terc-butílico del ácido 2- (4- {3- [3- (2-carboxifenoxi] -2-propilfenoxi]propoxi} -5-etil-2-hidroxifenil) pirrolidin-1-carboxílico (0.100 g, 0.16 mmoles) en éter dietílico anhidro (5 ml) se burbujea HCl gaseoso. La mezcla resultante se deja agitar durante 1 h. La mezcla se concentra in vacuo. La cromatografía (resina de intercambio catiónico SCX, 1:1 tetrahidrofurano/metanol hasta amoníaco/metanol diluido) del residuo proporcionó un sólido de color canela. Este material se disolvió en éter y se trató co -HCl gaseoso. Esta mezcla se concentra in vacuo para proporcionar 48 mg (52 %) del compuesto del título. RMN XH (DMSO-d6) d 12.80 (sa, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 9.34 (sa, 1H) , 8.36 (sa, 1H) , 7.79 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.50 (m, 5H) , 1.90-2.60 (m, 5H) , 1.44 (sexteto, J = 8 Hz, 2H) , 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H) ; masa exacta por TOS EM ES+ calculada para C3?H38N?6 (p + 1 ) : m/z = 520.2699. Encontrada: 520.2672.
Ejemplo 17 Preparasión del hidrato del ásido 2-{3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-tiofen-3-il-fenoxi)propoxi] -2-propil-fenoxi}benzóiao , Compuesto conocido: Sawyer et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4411.
A. Preparación del 3- [2-bensiloxi-4- (3-sloropropoxi) -5-etilfenil] tiofeno. Una mezcla del 4- (benciloxi) -5-bromo-2- (3-cloropropoxi) etilbenceno (1.90 g, 5.30 mmoles), ácido 3-tiofenborónico (2.00 g, 15.9 mmoles), tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (312 mg, 0.270 inmoles), solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (4 ml) , y n-propanol (4 ml) en tolueno (16 ml) se somete a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico, se lava una vez con agua y una vez con una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 1.54 g (80%) del producto del título como un sólido blanco: p.f. 65-67 °C. AIMN XH (CDC13) d 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.45-7.30 (m, 7H) , 6.62 (s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.66 (c, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.29 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; EM FD m/e 386 (p) ; IR (CHCI3, cm"1) 2969, 1613, 1501, 1138. Anal. Cale, para C22H2302C1S: C, 68.29; H, 5.99. Encontrado: C, 68.53; H, 6.00.
Con iesto ajnocido, Sawyßr ßt ai., J. Mßd. Chem.1995, 38, 4411.
B. Preparasión del 2- [2-propil-3- [3- [5- (bensiloxi) -2-etil-4- ( iofen-3-il) fenoxi]propoxi] fenoxi]benzoni rilo. Una mezcla de 4- (benciloxi) -2- (3-cloropropoxi) -5- (tiofen-3-il) etilbenceno (1.25 g, 3.23 inmoles), 3- (2-cianofenoxi) -2-propilfenol (0.82 g, 3.2 mmoles), yoduro de potasio (0.21 g, 1.3 mmoles), carbonato de potasio (1.12 g, 8.08 mmoles), y sulfóxido de dimetilo (2 ml) en 2-butanona (10 ml) se somete a reflujo durante 60 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter, y se lava con agua. La capa orgánica se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 5% de acetato de etilo/95% de hexano) del residuo proporcionó 1.31 g (67%) del producto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.45-7.25 ( , 8H) , 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 2.36 (quinteto, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.58 (sexteto, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; EM FD m/e 603 (p) ; IR (CHC13, cm"1) 2967, 2250, 1613, 1501. Anal. Cale, para C38H37N04S: C, 75.59; H, 6.18; N, 2.32.
Encontrado: C, 74.65; H, 6.21; N, 2.57.
C. Preparaaión del 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (tiofen-3-il) fenoxi]propoxi] fenoxi]benzonitrilo.
A una solución del 2- [2-propil-3- [3- [5- (benciloxi) -2-etil-4- (tiofen-3-il) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzonitrilo (900 mg, 1.49 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) enfriada a -78 °C se agrega una solución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (2.99 ml, 2.99 inmoles) durante 2 minutos. La solución violeta intenso resultante se agita durante 30 minutos y se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y se agita. La capa orgánica se separa, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra in vacuo. La cromatografía (gel de sílice, 25% de acetato de etilo, 75% de hexano) proporcionó 400 mg (52%) del producto del título como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H) , 7.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H, -OH), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 4H) , 2.72 (c, J = 7.4 dHz, 2H) , 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.39 (quinteto, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.54 (sexteto, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
D. Preparaaión del hidrato del ásido 2- [2-propil—3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (tiofen-3-il) fenoxi]propoxi] fenoxi]benzóiao.
Una solución de 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (tiofen-3-il) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzonitrilo (400 mg, 0.780 mmoles) en metanol/agua 2:1 (6 ml) se trata con hidróxido de sodio acuoso 12.5 M (4.0 ml) a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae una vez con éter dietílico. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se extrae dos veces con cloruro de metileno. Las capas de cloruro de metileno combinadas fueron secadas (sulfato de magnesio) , se filtran, y se concentran in vacuo para proporcionar un sólido color canela: p.f. 90-95 °C (descomp.) RMN aH (CDC13) d 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.19 ( , 2H) , 7.09 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.38 (sa, 1H, -OH), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.60 (m, 4H) , 2.36 (quinteto, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.51 (sexteto, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; EM FD m/e 532 (p) ; IR (KBr, cm"1) 3200 (amplio), 2961, 1697, 1457, 1110.
Anal. Cale. para C3?H3?6S • H20: C, 67.62; H, 6.22. Encontrado: C, 67.34; H, 5.87.
VI. Composiciones Farmacéutisas de la Invensión Preferentemente los compuestos de la invención por las fórmulas I o II) o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en la forma de dosificación unitaria para administración a un mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, una bolsa IV, una tableta, o una ampolleta. La cantidad del Ingrediente Activo en una dosis unitaria de la composición es una cantidad efectiva terapéuticamente y se puede hacer variar de acuerdo con el tratamiento particular involucrado. Se puede apreciar que puede ser necesario hacer variaciones de rutina con respecto a la dosificación dependiendo de la edad y la condición del paciente. La dosificación también dependerá de la ruta de administración. El compuesto puede ser administrado por una variedad de rutas que incluyen las rutas oral, en aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Las formulaciones farmacéuticas de la invención son preparadas combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II) junto con un portador o diluyente para el mismo farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas son preparadas por procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y disponibles fácilmente. Para fabricar las composiciones de la presente invención, el Ingrediente Activo será mezclado usualmente con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, el mismo puede ser un sólido, sólido liofilizado o pasta, semi-sólido, o material líquido el cual actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, comprimidos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , o ungüento, que contiene, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención son formulados preferentemente previo a la administración. Para las formulaciones farmacéuticas se puede utilizar cualquier portador adecuado conocido en el arte. En tal formulación, el portador puede ser un sólido, líquido, o mezcla de un sólido y un líquido. Por ejemplo, para inyección intravenosa los compuestos de la invención pueden ser disueltos a una concentración de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 5.0 mg/ml en una solución acuosa de 4% de dextrosa/0.5% de citrato de Na.
Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más substancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, aglutinadores, agentes desintegrantes de tabletas y material encapsulante. Las tabletas para administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes desintegrantes, tales como maíz, fécula, o ácido algínico, y/o agentes aglutinadores, por ejemplo, gelatina o acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. En polvos el portador es un sólido finamente dividido el cual está mezclado con el Ingrediente Activo finamente dividido. En tabletas el Ingrediente Activo es mezclado con un portador que tiene las propiedades aglutinadoras necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados . Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de la Fórmula (I) pueden ser provistos en la forma unitaria de dosificación, preferentemente cada unidad de dosificación contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg (desde aproximadamente 5 hasta 50 mg en el caso de administración parenteral o por inhalación, y desde aproximadamente 25 hasta 500 mg en el caso de administración oral o rectal) . Las dosificaciones desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 300 mg/kg por día, preferentemente 0.5 a 20 mg/kg, del Ingrediente Activo pueden ser administradas aunque, por supuesto, se entenderá fáciLmente que la cantidad del compuesto o compuestos de la Fórmula I que realmente va a ser administrada será determinada por el médico, teniendo en cuenta todas las circunstancias relevantes. Los polvos y tabletas preferentemente contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del Ingrediente Activo el cual es el compuesto novedoso de esta invención. Los portadores sólidos adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sodio, ceras de punto de fusión bajo, y manteca de cacao. Las formulaciones en la forma líquida estéril incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El Ingrediente Activo puede ser disuelto o suspendido en un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, solvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el Formulación 3 Una solución en aerosol es preparada conteniendo los siguientes componentes: Peso Ingrediente Activo 0. .25 Etanol 25 , . 75 Propulsor 22 (clorodifluojrometano) 74 . . 00 Total 100.00 El ingrediente activo es mezclado con etanol y la mezcla agregada a una porción del propulsor 22, enfriada a —30 °C y transferida a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es alimentada entonces a un recipiente de acero inoxidable y diluida con el resto del propulsor. Las unidades de la válvula son equipadas entonces al recipiente.
Formulación 4 Las tabletas, que contienen cada una 60 mg del Ingrediente Activo, son fabricadas como sigue: Ingrediente activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10 % 4 mg en agua) Almidón de carboximetilo sodio 4 . . 5 mg Estearato de magnesio 0 . . 5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El Ingrediente Activo, la fécula y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 (355 µm) y se mezclan completamente. La solución acuosa que contiene la polivinilpirrolidona es mezclada con el polvo resultante, y la mezcla se hace pasar entonces a través de un tamiz U.S. de malla No. 14 (1.4 mm) . Los granulos así producidos son secados a 50 °C y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 18 (1.00 mm) . El almidón de carboximetilo sodio, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 60 (250 µm) , son agregados entonces a los granulos los cuales, después del mezclado, son comprimidos sobre una máquina tabletadora para producir tabletas que pesan cada una 150 mg.
Formulación 5 Las cápsulas, conteniendo cada una 80 mg del Ingrediente Activo, se hacen como sigue: Ingrediente activo 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El Ingrediente Activo, la celulosa, el almidón, y el estearato de magnesio son combinados, pasados a través de un tamiz U.S. No. 45 (355 µm) , y llenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6 Los supositorios, que contienen cada uno 225 mg del Ingrediente Activo, se hacen como sigue: Ingrediente Activo 225 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados 2,000 mg Total 2,225 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. del No. 60 (250 µm) y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados fundidos previamente utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla es vertida entonces en un molde de supositorio de capacidad nonimal de 2 g y se deja enfriar.
Formulación 7 Las suspensiones, cada una conteniendo 50 mg del Ingrediente Activo por dosis de 5 ml, se hacen como sigue: Ingrediente Activo 50 mg Carboximetilcelulosa sodio 50 mg Jarabe 1.25 ml Solución de ácido benzoico 0.10 ml Sabor lo que se desee Color lo que se desee Agua purificada hasta un total de 5 ml El ingrediente activo es pasado a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 (355 µm) y se mezcla con la carboximetilcelulosa sodio y el jarabe para formar una pasta fluida. La solución del ácido benzoico, el sabor y el color son diluidos con una porción del agua y agregados, con agitación. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8 Una formulación intravenosa puede ser preparada como sigue: Ingrediente Activo 100 mg Solución salada isotónica 1,000 ml La solución de los materiales anteriores generalmente es administrada intravenosamente a un sujeto a una tasa de 1 ml por minuto. Todos los productos de los ejemplos descritos posteriormente así como los compuestos intermedios utilizados en los siguientes procedimientos mostraron espectros de RMN e IR satisfactorios. También tuvieron valores espectrales de la masa correctos.
VII. Método de utilizasión de los Compuestos de la Invensión Esta invención es un método para prevenir o tratar la inflamación inducida por LTB4 en un mamífero, poniendo en contacto el LTB4 en un mamífero con una cantidad antagonizante del LTB4 de los compuestos de difenilo substituidos con heterocíclicos de la invención (como para las fórmulas I o II) o una sal, solvato o profármaco de los compuestos .
Otro aspecto de esta invención es un método para prevenir o tratar Enfermedades Inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, choque séptico, síndrome de tensión respiratoria del adulto, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades relacionadas, el cual comprenden administrar a un mamífero (incluyendo un ser humano) una dosis efectiva terapéuticamente de los compuestos de difenilo substituidos heterocíclicos de la invención (como para las fórmulas I o II) o una sal, solvato o profármaco de los compuestos . La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos será determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares acerca del caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración y la condición que es tratada. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel de dosificación no tóxico del compuesto de las fórmulas (I) . Cuando la ruta de administración es parenteral, la dosis es aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos por día. La administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Cuando la ruta es oral, la dosis es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 miligramos por día. Las dosificaciones preferidas son de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 300 mg/kg por día, más preferentemente 0.5 a 20 mg/kg, del Ingrediente Activo pueden ser administrados aunque, por supuesto, se entenderá fácilmente que la cantidad del compuesto o compuestos de la Fórmula I que realmente va a ser administrada será determinada por un médico, tomando en cuenta todas las circunstancias relevantes.
VIII. Método de Ensayo El siguiente método de Ensayo fue utilizado para evaluar Tos efectos de 3 compuestos para la regulación ascendente del CDllb mediada por LTB4 sobre los neutrófilos humanos : Nota: El procedimiento de Ensayo descrito aquí fue modelado después de un método publicado previamente (es decir, Prostaglandins, Leukot, Essent. Fatty Acids. 46:265-270. 1992, Biochem. Pharmacol. 49:1683-1690. 1995), la descripción del cual es incorporado aquí para referencia. El compuesto C (dentro del alcance de la invención) fue evaluado para verificar su eficacia antagonista para LTB4. Los compuestos A y B fueron compuestos de control. El compuesto A es un antagonista de leucotrieno B4 que se sabe que va a ser efectivo, pero que pertenece a una clase diferente de compuestos que los representados por las fórmulas I o II, supra. El compuesto B de comparación es estructuralmente similar a los compuestos de la invención, pero carece de ciertos grupos funcionales esenciales para un antagonista de LTB4 efectivo. Aproximadamente 1-2 mg de cada compuesto fueron pesados y diluidos hasta 1 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) puro. Estas materias primas fueron diluidas entonces (utilizando diluciones de "duplicación") en el amortiguador de ensayo. El amortiguador de ensayo utilizado de principio a fin de los estudios consistió de la Solución de Sales Balanceadas de Hanks (HBSS) con 0.5% de albúmina del suero de bovino agregada, de contenido bajo de endotoxina (ICN Biomedicals Catalog # 16-980-49) . Después de disolver el BSA en el HBSS, el amortiguador fue filtrado en la membrana (0.2µ) antes de su uso. La sangre humana fue extraída en tubos Vacutainer EDTA-K3 de 3 x 10 ml, los cuales fueron agrupados y mezclados en un tubo de polipropileno de tapa azul, de 50 ml. Porciones de tres ml del medio de Resolución Mono-Poly (MPRM; ICN #16-980-49) fueron distribuidas en 4 tubos desechables de vidrio de 13 x 100 separados. Unos 0.3 ml adicionales de PBS (solución salada amortiguada con fosfato) se agregaron a cada tubo y se mezclaron con el MPRM agitando vigorosamente en forma de remolino. Exactamente 3.5 ml de la sangre fueron estratificados cuidadosamente sobre la parte superíor de las cuatro mezclas de agua-MPRM. Los tubos fueron acelerados gradualmente a 400 x g y se centrifugaron a esta velocidad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los tubos fueron removidos de la máquina centrífuga y las placas tanto del plasma como de las células superiores (mononucleares) fueron removidas y desechadas. La segunda capa de las células fue colectada cuidadosamente, agrupada y lavada con la solución amortiguadora de ensayo. La preparación de las células neutrófilas colectadas fue centrifugada entonces a 400 x g durante 5 minutos y se vuelve a lavar otra vez. Las células fueron resuspendidas en el amortiguador de ensayo y se contaron utilizando un contador de células Cell-Dyn 1600 (Abbott Diagnostics Co.). Las mismas fueron resuspendidas en el amortiguador a 9 x 10s células/ml y retenidas brevemente para la adición en un paso posterior del ensayo. El LTB4, (Biomol; materia prima de EtOH a 148.5 µM) se diluye hasta 3.9 µM de las materias primas en el amortiguador de ensayo por la dilución de 10 µl de las materias primas de ETOH + 371 µl del amortiguador de ensayo, se mezclan bien y se diluyen adicionalmente 1:100 (100 µl + 9.9 ml de amortiguador) para fabricar unas materias primas de uso de 39 nm en el amortiguador para uso posterior. La j cj.a: -cr - -a Kf— ~¿% — tj - — ~ fórmulas I o II, supra. El compuesto B de comparación es estructuralmente similar a los compuestos de la invención, pero carece de ciertos grupos funcionales esenciales para un antagonista de LTB4 efectivo. Aproximadamente 1-2 mg de cada compuesto fueron pesados y diluidos hasta 1 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) puro. Estas materias primas fueron diluidas entonces (utilizando diluciones de "duplicación") en el amortiguador de ensayo. El amortiguador de ensayo utilizado de principio a fin de los estudios consistió de la Solución de Sales Balanceadas de Hanks (HBSS) con 0.5% de albúmina del suero de bovino agregada, de contenido bajo de endotoxina (ICN Biomedicals Catalog # 16-980-49) . Después de disolver el BSA en el HBSS, el amortiguador fue filtrado en la membrana (0.2µ) antes de su uso. La sangre humana fue extraída en tubos Vacutainer EDTA-K3 de 3 x 10 ml, los cuales fueron agrupados y mezclados en un tubo de polipropileno de tapa azul, de 50 ml. Porciones de tres ml del medio de Resolución Mono-Poly (MPRM; ICN #16-980-49) fueron distribuidas en 4 tubos desechables de vidrio de 13 x 100 separados. Unos 0.3 ml adicionales de PBS (solución salada amortiguada con fosfato) se agregaron a cada tubo y se mezclaron con el MPRM agitando vigorosamente en forma de remolino. Exactamente 3.5 ml de la sangre fueron estratificados cuidadosamente sobre la parte superior de las cuatro mezclas de agua-MPRM. Los tubos fueron acelerados gradualmente a 400 x g y se centrifugaron a esta velocidad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los tubos fueron removidos de la máquina centrífuga y las placas tanto del plasma como de las células superiores (mononucleares) fueron removidas y desechadas. La segunda capa de las células fue colectada cuidadosamente, agrupada y lavada con la solución amortiguadora de ensayo. La preparación de las células neutrófilas colectadas fue centrifugada entonces a 400 x g durante 5 minutos y se vuelve a lavar otra vez . Las células fueron resuspendidas en el amortiguador de ensayo y se contaron utilizando un contador de células Cell-Dyn 1600 (Abbott Diagnostics Co.). Las mismas fueron resuspendidas en el amortiguador a 9 x 106 células/ml y retenidas brevemente para la adición en un paso posterior del ensayo. El LTB4, (Biomol; materia prima de EtOH a 148.5 µM) se diluye hasta 3.9 µM de las materias primas en el amortiguador de ensayo por la dilución de 10 µl de las materias primas de ETOH + 371 µl del amortiguador de ensayo, se mezclan bien y se diluyen adicionalmente 1:100 (100 µl + 9.9 ml de amortiguador) para fabricar unas materias primas de uso de 39 nm en el amortiguador para uso posterior. La concentración final del LTB4 (3 nm) se determinó después de varias corridas experimentales. Exactamente 10 µl de cada dilución/compuesto supuesto y 10 µl del anti-DCllb-FITC (FITC = Isotiocianato de Fluoresceína; Biosource Intl., # AHS1148) fueron agregados cuidadosamente al fondo de tubos de polipropileno de 12 x 75 mm (Falcon # 2063) como se determinó por el diseño experimental. A continuación de esto, se agregan 100 µl de la preparación del neutrófilo humano (9E6/ml) y se mezclan bien por agitación en forma de remolino. Las mezclas de las células/compuesto fueron incubadas conjuntamente durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación de esta incubación, se agregaron 10 µl de las materias primas de LTB diluidas (para hacer una concentración de LTB4 final de 3 nM) , se mezclaron por agitación en forma de remolino y se incubaron en un baño de agua en agitación a 37 °C durante 30 minutos. A continuación de esto los tubos fueron colocados inmediatamente sobre hielo durante 10 minutos. A continuación de esto se agregó 1 ml de BD FACS Lyse diluido (Becton Dickinson Fluorescense Activated Cell Sorting Lyse) a los tubos y se agitaron en forma de remolino. 10 minutos más tarde los tubos fueron centrifugados a 400 x g a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, los tubos fueron aspirados y resuspendidos en 1.0 ml de solución de paraformaldehído al 1%. Las muestras fueron analizadas entonces para verificar la intensidad de la fluorescencia (escala lineal) utilizando un citómetro de flujo EPICS XL y el protocolo "Mo-1 Isolated Neutrophil". La intensidad de fluorescencia promedio (MFl) para cada muestra fue calculada utilizando el programa WinList y expresada como el porcentaje de MFl .Microsoft Excel máximo y se gráfico y analizó adicionalmente utilizando regresión lineal.
Tabla 1 Resultados de Ensayo Compuestos de la invención 10 15 20 * Nota - determinaciones de ensayo individuales 25 separadas de las semicolonias Tabla 2 Resultados de Ensayo para los Compuestos de Comparación * = promedio de 3 pruebas Compuesto A - un antagonista de LTB4 conocido (véase, el Ejemplo 66 de la Patente U.S. No. 5,462,954) el cual no está substituido por heterociclo y no es un aspecto de esta invención: Compuesto B - un compuesto de control relacionado con el Compuesto A y no es un aspecto de esta invención, representado por la fórmula: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) caracterizado porque: X se selecciona del grupo que consiste de: (i) un radical heterocíclico substituido o no substituido de cinco elementos que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de azufre, nitrógeno u oxígeno; o (ii) un radical bicíclico fusionado en donde un grupo carbocíclico está fusionado a dos átomos de carbono adyacentes del radical heterocíclico de cinco elementos, (i); Y? es un enlace o grupo de enlace divalente que contiene 1 a 9 átomos; Y2 e Y3 son grupos de enlace divalentes seleccionados independientemente de -CH2-, -O-, y -S-; Z es un Grupo Acido; Rl es alquilo C1-C10, arilo, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-Cío, alquinilo C2-C?0, aralquilo C6-C2o, alcarilo C6-C20, haloalquilo C1-C10, ariloxi C6-C20, o alcoxi Ci-Cio," R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, un Grupo Acido, o -(CH2)?_ ? (Grupo Acido); R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C1 , arilo, haloalquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, ariloxi C6-C20 o cicloalquilo C3-C8; R4 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, - (CH2) 1-7 (cicloalquilo C3-C4) , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, bencilo, o arilo; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; o una sal, solvato, o derivado de profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de los substituyentes representados por las siguientes fórmulas: en donde RIO es un radical seleccionado de hidrógeno o alquilo C?-C4; y Rll es un radical seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo Ci-Cio, haloalquilo C?-C?o, alcoxi C1-C10, arilo, o ariloxi Ce-C2o.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el radical heterocíclico es seleccionado del grupo que consiste de los substituyentes representados por las fórmulas;
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque Yi es un grupo de enlace divalente seleccionado de las siguientes fórmulas: -so5 «a
H2 H- -O- H, -S- en donde R13 es hidrógeno, metilo, o etilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Yi es el grupo de enlace divalente; O . 6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque el grupo ácido Z es seleccionado de los siguientes: tetrazolilo,
-S03H, . en donde R12 es alquilo C1-C10, arilo, alcarilo C6-C2o, o aralquilo C6-C20.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo ácido Z se selecciona de -5-tetrazolilo, N-acil sulfonamida, -S03H, o carboxilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo ácido Z es carboxilo.
9. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque Rl se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o 2-propenilo.
10. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo, etilo, metoxi, etoxi, halo, o -CF3.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno .
12. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque R4 es etilo, propilo, o isopropilo.
13. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque el valor numérico del subíndice n es 1.
14. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque Y e Y3 mbos son -O- .
15. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque está en la forma de una sal de sodio .
16. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3, caracterizado porque está en la forma de un profármaco el cual es un éster del Grupo Acido; siempre que el Grupo Acido sea un carboxilo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el Grupo ácido es el carboxilo y el profármaco es seleccionado del éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster n-butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster orfolinoetílico, o éster de N, -dietilglicolamido.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos Rl, R2, R3 y R4 para la substitución en la fórmula (I) son seleccionados de las siguientes variables codificadas ROÍ a R16. los grupos Yl, Y2, e Y3 para la substitución en la fórmula (I) son seleccionados de las siguientes tablas codificadas YOl a Y27: 10 15 20 25 los grupos X y Z y la variable n para substitución en la fórmula (I) son seleccionados de las siguientes variables codificadas XZnOl a XZn24:
19. Un compuesto efectivo como un antagonista de leucotrieno B4 descrito por la fórmula (II) : caracterizado porque; X2 es un radical heterocíclico seleccionado de, , o R21 es etilo, 2-propen-l-ilo, 3-propen-l-ilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo; y R22 es hidrógeno, n-butilo, sec-butilo, fluoro, cloro, -CF3, o terc-butilo; Z2 es el Grupo Acido seleccionado de carboxilo, tetrazolilo, o N-sulfonamidilo; o una sal, solvato o profármaco del mismo.
20. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: 15 25 20 < COOH 15 20 25 25 10 25 o un ácido, sal, solvato o derivado de profármaco de los mismos.
21. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: ,ó 20 o un ácido, sal, solvato o derivado -de profármaco de los mismos .
22. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 20 o 21, caracterizado porque el ácido, la sal y los derivados del profármaco son seleccionados respectivamente de; ácido carboxílico, sal de sodio, y profármaco del éster.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3 o 18 o 19 o 20 o 21 y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente .
24. Un método para el tratamiento o prevención de Enfermedades Inflamatorias, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3 o 18 o 19 o 20 o 21.
25. Un método para la inhibición in vivo del leucotrieno B4 en un mamífero que tenga la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3 o 18 o 19 o 20 o 21.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la ruta de administración es oral y la dosis es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 miligramos por día.
27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la ruta de administración es parenteral y la dosis es de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 miligramos por día.
28. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones I o 2 o 3 o l8 o l o 20 o 21, caracterizado porque se usa como un medicamento en el tratamiento o prevención de Enfermedades Inflamatorias .
29. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 o 3 o 18 o 19 o 20 o 21 para su uso como un medicamento en la inhibición in vivo de leucotrieno B en un mamífero que tenga la necesidad del mismo.
30. Un compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque substancialmente es como se describió aquí anteriormente con referencia a cualquiera de los Ejemplos o los Esquemas de Reacción.
31. Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque es substancialmente como se describió aquí anteriormente con referencia a cualquiera de los Ejemplos o Esquemas de Reacción.
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