CN103936637B

CN103936637B - E-3,4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用

Info

Publication number: CN103936637B
Application number: CN201310017220.0A
Authority: CN
Inventors: 刘俊义; 宁显玲; 张志丽; 郭莹; 王孝伟; 田超
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2013-01-18
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2016-04-06
Anticipated expiration: 2033-01-18
Also published as: CN103936637A

Abstract

本申请涉及通式E-3，4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物I在制备神经退行性疾病的神经保护药物或药物组合物中的用途，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及所述化合物的制备方法。

Description

E-3,4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用

技术领域

本专利涉及E-3，4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物在制备神经退行性疾病的神经保护性药物中的用途，同时还涉及此类化合物的制备方法。

背景技术

神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经疾病。该类疾病主要包括阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化等。近年来，神经退行性疾病发病人数日益增多，例如，阿兹海默病症在我国患病率达2％～5％，且每年新发病达1％。研究发现，神经退行性疾病是由多种不同原因造成的，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、线粒体能量产生减少、炎症、病毒感染以及细胞核或线粒体DNA突变等，它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。由于作用机制复杂多样，至今尚无有效成熟的方法和药物防治该疾病。因此有必要寻找治疗此类疾病高效且多靶点的药物。

咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一种从天然蜂胶中提取的天然产物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗动脉粥样硬化以及抗HIV-1整合酶等(ChenY.，WangS.，etal.Anti-cancerdrugs.2001，12(2)，143-149)。最近，研究发现咖啡酸苯乙酯可以通过阻断神经退行性损伤，发挥神经保护作用(WeiX，MaZ.，FontanillaCV.，etal.Neuroscience.2008，155(4)，1098-1105)。由于咖啡酸苯乙酯不易透过血脑屏障，且在体内代谢速度快(NicolaC.，LuanaK.，etal.JouralofAgricultrualandFoodChemistry.2007，55，3398-3407)，因此神经保护活性受到一定的限制。发明人以咖啡酸苯乙酯为先导化合物，根据生物电子等排原理和氢键作用理论等设计了一类新型化合物，更易通过血脑屏障，稳定性更强，从而大大提高神经保护活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种E-3，4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物在神经退行性疾病药物的应用，及此类化合物的制备方法。

针对咖啡酸苯乙酯不易透过血脑屏障，且在体内代谢速度快的缺点，我们对其进行结构修饰，使新化合物更易透过血脑屏障，稳定性更强，从而提高神经保护活性。将酯基团改进为亚砜基团，原因在于α，β-不饱和亚砜基团存在于多个神经保护靶点药物(Caspase3抑制剂、NMDA受体拮抗剂和支链转氨酶抑制剂)的母核结构中，因此α，β-不饱和亚砜基团在神经保护活性方面起着至关重要的作用，另外，亚砜基团可以降低代谢速度、增强稳定性；将酚羟基进行选择性保护，可以增加脂溶性，从而增强透过血脑屏障能力。本发明进一步涉及化合物透过血脑屏障能力评价。

本发明人通过体外抗氧化能力评价及细胞水平的神经保护活性评价发现，通式I化合物能够通过清除自由基活性评价、抑制一氧化氮生成模型评价、抑制H₂O₂诱导细胞损伤模型评价、抑制6-OHDA诱导细胞损伤模型评价等体现神经保护作用，其活性明显强于先导化合物咖啡酸苯乙酯(CAPE)。因此本发明通式I化合物可用于神经保护作用的药物，治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化等。

根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I类衍生物：

通式I

通式I化合物中具体的化合物：E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯乙基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丙基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丁基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯乙基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丙基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丁基亚砜。

本发明通式I化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

其中，

R为H，或任选地被1-4个选自溴、氯、氟、碘或1-4个碳的饱和烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、芳基氧基、羧基、氨基、羟基、氰基、巯基或硝基的取代基取代；

R’为H或羟基保护基，所述羟基保护基通常指一步或多步反应中具有保护羟基功能的官能团，可为选自取代甲酰基、取代乙酰基、取代丙酰基、取代丁酰基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基、取代苯丁酰基、取代氨基甲酰基、对甲苯磺酰基、新戊酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、叠氮甲基、氰甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲氧基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、亚甲基缩醛、二苯亚甲基缩酮、二甲亚甲基缩酮、环己亚基缩酮；

n＝1-5个饱和或不饱和碳链。

以上合成路线以溴代烷为起始原料，与巯基乙酸在NaOH催化下反应生成硫醚(1a-1h)，硫醚(1a-1h)用H₂O₂氧化选择性生成含有活泼亚甲基的亚砜化合物(2a-2h)，亚砜化合物(2a-2h)与3，4-二羟基苯甲醛在吡咯烷催化下生成带有酚羟基的单一构型的反式α，β-不饱和亚砜类化合物(3a-3h)，最后以吡啶为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的单一构型的反式目标产物(4a-4h)。此合成路线中，第二步反应硫醚制备为亚砜化合物用醇类作为溶剂，优选的所用醇为甲醇。

另一方面，本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种通式I类化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐以及药用载体或赋形剂。

本发明化合物的药物组合物可采用下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心内室、胸骨内或静脉内给药方式。本发明的药物组合物可单独给药也可与其它神经保护药物联合用药。被治疗动物包括哺乳动物、爬行动物、甲壳动物、两栖类、鱼类、家禽类。主要范围为哺乳动物特别是人。

当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体可包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂。填充剂可包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氧化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉。崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂。粘合剂可包括但不限于羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬乳液制剂则是将活性成分与适宜的悬浮剂混合使用，悬浮剂可包括但不限于润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼镜、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明的化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：

当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用的载体为等渗的具有一定PH的无菌盐水，其中可加入也可不加入防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏形式如凡士林膏。

当皮肤局部使用时，本发明化合物可制成适当地软膏、洗剂或霜制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮或无菌注射溶液。其中，可使用的载体或溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速度、病症的严重程度，具体剂量和使用方法由主治医师根据患者的具体病情判断。

附图说明

图1是PC12细胞被目标化合物(2.5μM/L，5μM/L)预保护3h后，用500μM/LH₂O₂处理，置于37℃孵箱中孵育5h，采用MTT法检测细胞存活率，其中Control组为空白对照，H₂O₂组为只加毒素H₂O₂而未加化合物组，其余为既加药也加毒素H₂O₂组；

图2是PC12细胞被目标化合物(1μM/L，10μM/L)预保护3h后，用400μM/L6-OHDA处理，置于37℃孵箱中孵育48h，采用MTT法检测细胞存活率，其中Control组为空白对照，6-OHDA组为只加毒素6-OHDA而未加化合物组，其余为既加药也加毒素6-OHDA组。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。如无特殊说明，下述实施例中“减压旋干溶剂”一般指“水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂”。

实施例1：

2-苄硫基乙酸的制备(1a)

将巯基乙酸(0.69ml，10mmol)溶解在15ml甲醇中，滴加NaOH(0.8g，20mmol)的甲醇溶液(10ml)，搅拌，接着慢慢滴加溴苄(1.19ml，10mmol)，室温反应6h，TLC检测反应完全，减压旋干溶剂，加入少量水，用1N盐酸中和至PH值为7，乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色固体1a，1.7g，产率93.4％，m.p.62-63℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.61(s，1H，COOH)，7.24-7.35(m，5H，ArH)，3.81(s，2H，SCH₂COOH)，3.12(s，2H，ArCH₂S).

2-(4-氯)苄硫基乙酸的制备(1b)

使用如上化合物1a的合成方法，以4-氯苄溴为反应物得到白色固体1b，收率85.5％，m.p.51-52℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.62(s，1H，COOH)，7.32-7.50(m，4H，ArH)，3.82(s，2H，SCH₂COOH)，3.14(s，2H，ArCH₂S)

2-(4-叔丁基)苄硫基乙酸的制备(1c)

使用如上化合物1a的合成方法，以4-叔丁基溴苄为反应物得到白色固体1c，收率73.9％，m.p.75-76℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.58(s，1H，COOH)，7.22-7.36(m，4H，ArH)，3.77(s，2H，SCH₂COOH)，3.12(s，2H，ArCH₂S)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃).

2-(4-三氟甲基)苄硫基乙酸的制备(1d)

使用如上化合物1a的合成方法，以4-三氟甲基苄溴为反应物得到白色固体1d，收率88.0％，m.p.64-65℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.68(s，1H，COOH)，7.55-7.71(m，4H，ArH)，3.92(s，2H，SCH₂COOH)，3.16(s，2H，ArCH₂S).

2-(4-甲氧基)苄硫基乙酸的制备(1e)

使用如上化合物1a的合成方法，以4-甲氧基苄溴为反应物得到白色固体1e，收率80.0％，m.p.47-48℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.57(s，1H，COOH)，6.88-7.23(m，4H，ArH)，3.75(s，2H，SCH₂COOH)，3.74(s，3H，CH₃O)，3.09(s，2H，ArCH₂S).

2-苯乙基硫基乙酸的制备(1f)

使用如上化合物1a的合成方法，以苯乙基苄溴为反应物得到白色固体1f，收率75.1％，m.p.52-53℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.61(s，1H，COOH)，7.24-7.35(m，5H，ArH)，3.81(s，2H，SCH₂COOH)，3.12(s，2H，ArCH₂S).

2-苯丙基硫基乙酸的制备(1g)

使用如上化合物1a的合成方法，以苯丙基苄溴为反应物得到无色液体1g，收率90.5％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.51(s，1H，COOH)，7.16-7.28(m，5H，ArH)，3.22(s，2H，SCH₂COOH)，2.63(t，2H，SCH₂CH₂CH₂Ar)，2.57(t，2H，SCH₂CH₂CH₂Ar)，1.81(m，2H，SCH₂CH₂CH₂Ar)

2-苯丁基硫基乙酸的制备(1h)

使用如上化合物1a的合成方法，以苯丁基苄溴为反应物得到无色液体1h，收率91.3％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.50(s，1H，COOH)，7.15-7.30(m，5H，ArH)，3.20(s，2H，SCH₂COOH)，2.55-2.62(m，4H，SCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，1.64(m，2H，SCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，1.54(m，2H，SCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)

实施例2：

2-苄亚磺酰基乙酸的制备(2a)

将2-苄硫基乙酸(182mg，1mmol)溶解在甲醇(3ml)中，加入30％的过氧化氢溶液(1ml)，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全，减压旋干溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色固体2a，160mg，产率80.0％，m.p.126-127℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.15(s，1H，COOH)，7.32-7.40(m，4H，ArH)，4.24(d，J＝12.8Hz，1H，SCH₂COOH)，4.07(d，J＝12.8Hz，1H，SCH₂COOH)，3.85(d，J＝14.4Hz，1H，ArCH₂SO)，3.55(d，J＝14.4Hz，1H，ArCH₂SO)

2-(4-氯)苄亚磺酰基乙酸的制备(2b)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-(4-氯)苄硫基乙酸为反应物得到白色固体2b，收率82.0％，m.p.146-147℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.14(s，1H，COOH)，7.31-7.44(m，4H，ArH)，4.22(d，J＝12.4Hz，1H，SCH₂COOH)，4.05(d，J＝12.4Hz，1H，SCH₂COOH)，3.83(d，J＝14.8Hz，1H，ArCH₂SO)，3.50(d，J＝14.8Hz，1H，ArCH₂SO)

2-(4-叔丁基)苄亚磺酰基乙酸的制备(2c)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-(4-叔丁基)苄硫基乙酸为反应物得到白色固体2c，收率73.8％，m.p.145-146℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.14(s，1H，COOH)，7.24-7.42(m，4H，ArH)，4.21(d，J＝12.8Hz，1H，SCH₂COOH)，4.02(d，J＝12.8Hz，1H，SCH₂COOH)，3.86(d，J＝14.4Hz，1H，ArCH₂SO)，3.56(d，J＝14.4Hz，1H，ArCH₂SO)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

2-(4-三氟甲基)苄亚磺酰基乙酸的制备(2d)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-(4-三氟甲基)苄硫基乙酸为反应物得到白色固体2d，收率80.8％，m.p.112-113℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.18(s，1H，COOH)，7.51-7.75(m，4H，ArH)，4.34(d，J＝12.8Hz，1H，SCH₂COOH)，4.16(d，J＝12.8Hz，1H，SCH₂COOH)，3.89(d，J＝14.4Hz，1H，ArCH₂SO)，3.54(d，J＝14.4Hz，1H，ArCH₂SO)

2-(4-甲氧基)苄亚磺酰基乙酸的制备(2e)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-(4-甲氧基)苄硫基乙酸为反应物得到白色固体2e，收率79.6％，m.p.134-135℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.12(s，1H，COOH)，6.94-7.26(m，4H，ArH)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H，SCH₂COOH)，4.01(d，J＝13.2Hz，1H，SCH₂COOH)，3.81(d，J＝15.4Hz，1H，ArCH₂S)，3.76(s，3H，CH₃OAr)，3.51(d，J＝15.4Hz，1H，ArCH₂S).

2-苯乙基亚磺酰基乙酸的制备(2f)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-苯乙基硫基乙酸为反应物得到白色固体2f，收率81.4％，m.p.110-111℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.11(s，1H，COOH)，7.24-7.35(m，5H，ArH)，3.95(d，1H，J＝14.4Hz，SOCH₂COOH)，3.70(d，1H，J＝14.4Hz，SOCH₂COOH)，3.10(m，2H，SOCH₂CH₂Ar)，2.99(m，2H，SOCH₂CH₂Ar)

2-苯丙基亚磺酰基乙酸的制备(2g)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-苯丙基硫基乙酸为反应物得到白色固体2g，收率83.6％，m.p.111-112℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.06(s，1H，COOH)，7.17-7.29(m，5H，ArH)，3.88(d，1H，J＝14.4Hz，SOCH₂COOH)，3.61(d，1H，J＝14.4Hz，SOCH₂COOH)，2.79(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂Ar)，2.69(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂Ar)，1.93(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂Ar)

2-苯丁基亚磺酰基乙酸的制备(2h)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-苯丁基硫基乙酸为反应物得到白色固体2h，收率86.1％，m.p.40-41℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.14(s，1H，COOH)，7.17-7.29(m，5H，ArH)，3.89(d，1H，J＝14.4Hz，SOCH₂COOH)，3.63(d，1H，J＝14.4Hz，SOCH₂COOH)，2.84(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，2.61(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，1.66-1.73(m，4H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝168.04，142.19，128.76，126.24，56.60，51.41，35.13，30.48，22.11

MS(ESI)m/z：239.2291[M-H]^-.

实施例3：

2-苄亚磺酰基乙酸的制备(2a)

将2-苄硫基乙酸(182mg，1mmol)溶解在乙腈(3ml)中，加入30％的过氧化氢溶液(1ml)，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全，减压旋干溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色固体2a，134mg，产率67.5％。2-(4-氯)苄亚磺酰基乙酸的制备(2b)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-(4-氯)苄硫基乙酸为反应物得到白色固体2b，收率70.0％。

实施例4：

2-苄亚磺酰基乙酸的制备(2a)

将2-苄硫基乙酸(182mg，1mmol)溶解在乙酸(3ml)中，加入30％的过氧化氢溶液(1ml)，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水中搅拌，用乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色固体2a，10mg，产率5％，主要产物为2-苄磺酰基乙酸。

2-(4-氯)苄亚磺酰基乙酸的制备(2b)

使用如上化合物2a的合成方法，以2-(4-氯)苄硫基乙酸为反应物得到白色固体2b，收率4％，主要产物为2-(4-氯)苄磺酰基乙酸。

实施例5：

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苄基亚砜的制备(3a)

将2-苄亚磺酰基乙酸(930mg，4.7mmol)溶解在无水THF(10ml)中，加入催化量的吡咯烷和醋酸，搅拌，接着慢慢滴加3，4二羟基苯甲醛(324mg，2.35mmol)的THF(10ml)溶液，加入分子筛，加热回流，避光反应过夜，TLC检测反应产物点不再增多，终止反应，减压旋干溶剂，加入少量水，用1MHCl中和至PH为7，用乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色固体3a，365mg，产率58.2％，m.p.175-176℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.42(s，1H，p-ArOH)，9.12(s，1H，m-ArOH)，6.73-7.36(m，10H，ArH，CH＝CH)，4.25(d，J＝16.4Hz，1H，ArCH₂SO₂)，4.00(d，J＝16.4Hz，1H，ArCH₂SO₂).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝147.68，145.96，136.70，131.46，130.91，128.72，128.37，128.16，126.00，120.61，116.12，114.68，59.51.HR-MS(ESI⁺)m/z：275.07364[M+H]⁺.Found：275.07355[M+H]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜的制备(3b)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-(4-氯)苄亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3b，收率65.4％，m.p.190-191℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.44(s，1H，p-ArOH)，9.11(s，1H，m-ArOH)，6.69-7.42(m，9H，ArH，ArCH＝CHSO)，4.26(d，J＝12.4Hz，1H，ArCH₂SO)，4.02(d，J＝12.4Hz，1H，ArCH₂SO).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝147.72，145.97，136.40，132.96，132.76，130.29，128.62，128.00，125.96，120.64，116.12，114.69，58.14.HR-MS(ESI⁺)m/z：309.03467[M+H]⁺.Found：309.03483[M+H]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜的制备(3c)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-(4-叔丁基)苄亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3c，收率52.5％，m.p.206-207℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.43(s，1H，p-ArOH)，9.12(s，1H，m-ArOH)，6.74-7.37(m，9H，ArH，ArCH＝CHSO)，4.22(d，J＝12.4Hz，1H，ArCH₂SO)，3.92(d，J＝12.4Hz，1H，ArCH₂SO)，1.26(s，9H，(CH₃)₃Ar).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝150.59，147.67，145.98，136.55，130.57，128.66，128.61，126.04，125.85，120.62，116.13，114.73，59.48，34.74，31.56.HR-MS(ESI⁺)m/z：331.13624[M+H]⁺.Found：331.13626[M+H]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜的制备(3d)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-(4-三氟甲基)苄亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3d，收率70.3％，m.p.216-217℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.45(s，1H，p-ArOH)，9.12(s，1H，m-ArOH)，6.73-7.71(m，8H，ArH，ArCH＝CHSO)，6.71(d，J＝15.2Hz，1H，ArCH＝CHSO)，4.39(d，J＝12.4Hz，1H，ArCH₂SO)，4.12(d，J＝12.4Hz，1H，ArCH₂SO).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝147.76，145.98，136.96，136.14，131.77，127.88，125.92，125.42，125.39，120.67，116.12，114.71，58.35.HR-MS(ESI⁺)m/z：343.06103[M+H]⁺.Found：343.06116[M+H]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜的制备(3e)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-(4-甲氧基)苄亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3e，收率55.3％，m.p.190-191℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.43(s，1H，p-ArOH)，9.12(s，1H，m-ArOH)，6.73-7.23(m，9H，ArH，ArCH＝CHSO)，4.18(d，J＝12.8Hz，1H，ArCH₂SO)，3.94(d，J＝12.8Hz，1H，ArCH₂SO)，3.73(s，3H，CH₃OAr).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝159.36，147.66，145.97，136.70，132.09，128.42，126.07，123.13，120.60，116.13，114.68，114.19，58.85，55.51.HR-MS(ESI⁺)m/z：305.08421[M+H]⁺Found：305.08429[M+H]⁺，327.06628[M+Na]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯乙基亚砜的制备(3f)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-苯乙基亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3f，收率62.7％，m.p.152-153℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.43(s，1H，p-ArOH)，9.10(s，1H，m-ArOH)，6.75-7.33(m，10H，ArH，CH＝CH)，2.87-3.21(m，4H，ArCH₂CH₂SO₂).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝147.62，145.98，139.88，136.31，129.05，128.97，128.45，126.81，126.08，120.63，116.11，114.86，53.98，27.69.HR-MS(ESI⁺)m/z：289.08929[M+H]⁺.Found：289.08885[M+H]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丙基亚砜的制备(3g)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-苯丁基亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3g，收率63.0％，m.p.114-115℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.42(s，1H，p-ArOH)，9.08(s，1H，m-ArOH)，6.74-7.30(m，10H，ArH，ArCH＝CHSO)，2.69-2.90(m，4H，SOCH₂CH₂CH₂Ar)，1.91(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂Ar).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝147.57，145.97，141.53，135.95，128.86，128.82，128.59，126.46，126.05，120.57，116.11，114.84，55.39，52.40，34.46，23.78.HR-MS(ESI⁺)m/z：303.10494[M+H]⁺.Found：303.10420[M+H]⁺

E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丁基亚砜的制备(3h)

使用如上化合物3a的合成方法，以2-苯丁基亚磺酰基乙酸为反应物得到白色固体3h，收率65.6％，m.p.84-85℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.41(s，1H，p-ArOH)，9.09(s，1H，m-ArOH)，6.74-7.28(m，10H，ArH，ArCH＝CHSO)，2.90(m，1H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，2.71(m，1H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，2.60(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，1.59-1.70(m，4H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ＝147.55，145.97，142.24，135.89，128.77，128.72，126.19，126.08，120.54，116.11，114.81，52.77，35.14，30.51，21.49.HR-MS(ESI⁺)m/z：317.12059[M+H]⁺.Found：317.12073[M+H]⁺

实施例6：

E-2-(3，-二乙酰氧基苯基)乙烯基苄基亚砜的制备(4a)

将化合物E-2-(3，-二羟基苯基)乙烯基苄基亚砜(274mg，1mmol)溶解在醋酐(10ml)中，加入无水吡啶(0.16ml，2mmol)，搅拌反应1h，TLC检测反应完全，将反应液倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，合并酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到白色固体4a，340mg，产率95.1％，m.p.137-138℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.06-7.40(m，9H，ArH，ArCH＝CHSO₂)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO₂)，4.10(q，2H，ArCH₂SO₂)，2.33(s，3H，p-ArOCOCH₃)，2.32(s，3H，m-ArOCOCH₃).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.09，142.94，142.42，135.13，132.77，131.16，130.31，129.18，128.91，128.53，125.87，123.97，122.30，61.11，20.68.HR-MS(ESI⁺)m/z：359.09477[M+H]⁺.Found：359.09541[M+H]⁺

E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜的制备(4b)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜为反应物得到白色固体4b，收率96.0％，m.p.119-120℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.03-7.37(m，8H，ArH，ArCH＝CHSO₂)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO₂)，4.04(q，2H，ArCH₂SO₂)，2.32(m，6H，2ArOCOCH₃).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.09，143.05，142.45，135.54，135.50，134.63，132.58，131.65，130.80，129.05，127.63，125.93，124.03，122.31，59.96，20.67.HR-MS(ESI⁺)m/z：393.05580[M+H]⁺.Found：393.05618[M+H]⁺

E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜的制备(4c)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜为反应物得到白色固体4c，收率96.6％，m.p.85-86℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.20-7.42(m，7H，ArH)，7.08(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO₂)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO₂)，4.08(q，2H，ArCH₂SO₂)，2.32(s，6H，ArOCH₃)，1.33(s，9H，(CH₃)₃Ar).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.09，151.59，142.91，142.40，135.0l，132.84，131.35，130.03，126.11，125.91，125.87，123.95，122.30，60.83，34.66，31.27，20.68，20.65.HR-MS(ESI⁺)m/z：415.15737[M+H]⁺.Found：415.15809[M+H]⁺.

E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜的制备(4d)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜为反应物得到白色固体4d，收率97.5％，m.p.116-117℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.05-7.67(m，8H，ArH，ArCH＝CHSO)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO)，4.12(q，2H，ArCH₂SO)，2.33(s，6H，2ArOCOCH₃).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝215.25，168.04，143.15，142.49，135.84，132.45，130.73，130.69，125.91，125.75，125.72，125.68，124.05，122.32，60.16，20.65.HR-MS(ESI⁺)m/z：427.08216[M+H]⁺.Found：427.08312[M+H]⁺

E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜的制备(4e)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜为反应物得到白色固体4e，收率95.3％，m.p.106-107℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.90-7.30(m，8H，ArH，ArCH＝CHSO₂)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO₂)，4.07(q，2H，ArCH₂SO₂)，3.82(m，3H，ArOCH₃)，2.32(s，3H，p-ArOCOCH₃)，2.31(s，3H，m-ArOCOCH₃).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.10，159.80，142.90，142.41，135.03，132.83，131.52，131.24，125.87，123.96，122.28，120.95，114.34，60.39，55.31，20.67.HR-MS(ESI⁺)m/z：389.10534[M+H]⁺.Found：389.10640[M+H]⁺，411.08778[M+Na]⁺

E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯乙基亚砜的制备(4f)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，-二羟基苯基)乙烯基苯乙基亚砜为反应物得到白色固体4f，收率95.5％，m.p.116-117℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.20-7.36(m，9H，ArH，ArCH＝CHSO₂)，6.78(d，J＝15.2Hz，1H，ArCH＝CHSO₂)，2.99-3.19(m，4H，ArCH₂CH₂SO₂)，2.32-2.36(m，6H，2ArOCOCH₃).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.11，168.06，142.96，142.46，138.72，134.95，132.72，131.49，128.84，128.63，126.81，125.98，123.99，122.28，55.01，54.97，27.90，20.67.HR-MS(ESI⁺)m/z：373.11042[M+H]⁺.Found：373.11077[M+H]⁺

E-2-(3，-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丙基亚砜的制备(4g)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丙基亚砜为反应物得到白色固体4g，收率96.0％，m.p.110-111℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.16-7.35(m，9H，ArH，)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO)，2.74-2.86(m，4H，SOCH₂CH₂CH₂Ar)，2.33(s，3H，m-ArOCOCH₃)，2.32(s，3H，p-ArOCOCH₃)，2.12(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂Ar).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.14，168.08，142.93，142.45，140.35，134.76，132.74，131.63，128.62，128.52，126.36，126.00，123.98，122.24，53.02，34.63，23.48，20.67.HR-MS(ESI⁺)m/z：387.12607[M+H]⁺.Found：387.12606[M+H]⁺

E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丁基亚砜的制备(4h)

使用如上化合物4a的合成方法，以E-2-(3，-二羟基苯基)乙烯基苯丁基亚砜为反应物得到无色液体4h，收率98.8％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.17-7.37(m，9H，ArH，ArCH＝CHSO)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝CHSO)，2.82(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，2.69(m，2H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar)，2.34(s，3H，p-ArOCOCH₃)，2.33(s，3H，m-ArOCOCH₃)，1.77-1.88(m，4H，SOCH₂CH₂CH₂CH₂Ar).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ＝168.14，168.07，142.93，142.46，141.55，134.81，132.77，131.71，128.45，128.39，126.00，123.98，122.24，53.88，35.49，30.56，21.63，20.67.HR-MS(ESI⁺)m/z：401.14172[M+H]⁺.Found：401.14104[M+H]⁺

实施例7：

对所合成通式I类化合物进行体外清除自由基(DPPH)能力评价

一实验原理

1，1-二苯基-2-苦肼基(1，1-diphenyl-2-picryhydrazyl，DPPH))是一种稳定的以氮为中心的自由基，当DPPH溶液中加入自由基清除剂时，其孤对电子被配对时，吸收消失或减弱，导致溶液颜色变浅，其变化程度与自由基清除程度呈线性关系。

二实验方法

将DPPH配成0.1mM/L的乙醇溶液；将化合物原液稀释为不同浓度乙醇溶液。分别取100μl不同浓度的化合物溶液于96孔板内，加入100μl/孔DPPH溶液，避光震荡30min后，于波长517nm测定OD值。每个化合物设定5-6个浓度，每个浓度平行3-4个孔，重复实验3次。

化合物的自由基清除率如表1所示。

三实验结果(见表1)

表1化合物的自由基清除率(％)

由上表结果可以看出，通式I类化合物3b-3h具有明显清除自由基能力，其中3b、3c、3d、3e、3f清除自由基的能力强于CAPE。

实施例8：

对所合成通式I类化合物进行H₂O₂诱导细胞损伤模型活性评价

一实验原理

氧化应激是神经细胞损伤的主要分子机制。当细胞内自由基含量超过自身的清除能力时，可产生破坏脂质和细胞膜的作用，并导致蛋白质、核酸损坏等氧自由基毒性作用。H₂O₂可通过生成羟自由基引起细胞脂质过氧化、损伤DNA分子、调节细胞凋亡相关基因而诱导细胞凋亡。利用H₂O₂建立神经细胞损伤模型可用于筛选神经保护类药物。

二实验方法

(1)将PC12细胞接种于96孔板内(4*10⁴个细胞/100μL)，在37℃，5％CO2和95％空气环境的孵箱内孵育1天；

(2)每块96孔板设置空白对照组、H₂O₂组、给药组，给药组分别加入终浓度为2.5μM/L，5μM/L的化合物溶液，每个浓度平行8个孔，置于孵箱中孵育3h；

(3)H₂O₂组和给药组分别加入H₂O₂溶液，H₂O₂终浓度为500μM/L，置于孵箱中孵育5h；

(4)加入5mg/mlMTT溶液，置于孵箱中孵育4h；

(5)吸走四甲基偶氮唑蓝溶液，加入二甲基亚砜，轻轻震摇，在波长570nm处测定OD值。重复实验3次。

三实验结果(见附件图2)

由附件图2所列实验结果可看出通式I化合物具有明显抑制6-OHDA诱导细胞损伤的作用。其中化合物3a、4a、3d、4d、3e、4e、3f、4f、3g抑制6-OHDA诱导细胞损伤的作用明显强于CAPE和Ac-CAPE。

实施例9：

对所合成通式I类化合物进行6-OHDA诱导细胞损伤模型活性评价

一实验原理

6-OHDA为选择性DA神经元化学损毁剂。利用6-OHDA建立神经细胞损伤模型可用于筛选神经保护类药物。

二实验方法

(2)每块96孔板设置空白对照组、6-OHDA组和给药组，给药组分别加入终浓度为1μM/L、10μM/L的化合物溶液，置于培养箱中孵育3h；

(3)空6-OHDA组和给药组分别加入6-OHDA溶液，6-OHDA终浓度为400μM/L，置于培养箱中孵育48h；

(4)加入5mg/ml的MTT溶液，置于培养箱中孵育4h；

三实验结果(见附件图2)

由附件图2所列实验结果可看出通式I化合物具有明显抑制6-OHDA诱导细胞损伤的作用。其中化合物3a、4a、3d、4d、3e、4e、3f、4f、3g抑制6-OHDA诱导细胞损伤的作用明显强于CARE和Ac-CAPE。

实施例10：

对所合成通式I类化合物进行平行人工膜渗透模型(PAMPA)评价

一实验原理

血脑屏障(BBB)是中枢神经系统药物治疗的一道障碍，将脑实质与外环境血液分隔开，维持了内环境的稳定。能够穿透血脑屏障进入病灶发挥药效是成为神经系统药物的重要前提，因此在药物研究早期评价药物透过血脑屏障能力具有重要的意义。我们使用平行人工膜渗透模型实验(PAMPA)对所合成的化合物进行透过血脑屏障能力的评价。

二实验方法

(1)将化合物的原液用PH为7.4的缓冲液稀释成25μg/ml的溶液；

(2)将猪脑脂质提取物(PBL)溶解在十二烷中配成20mg/ml的溶液作为磷脂膜；

(3)在96孔滤板的聚氟乙烯膜上滴加4μlPBL溶液以形成模拟脑内环境的磷脂膜；

(4)在磷脂膜上方加入300μl/孔缓冲液作为受体管，另一块96孔板中加入150μl/孔的25μg/ml的药物溶液作为供体管，每个药物平行三个孔；

(5)将两块板叠合，使磷脂膜能接触到供体液，形成三明治结构，置于37℃恒温环境中放置18h；

(6)将96孔滤板中溶液取出移至一空白96孔板中，在340nm处测定OD值。平行3次实验。根据文献(KiyohikoS.，etal.Optimizedconditionsofbio-mimeticartificialmembranepermeationassay[J].Int.J.Pharm.，2001，228，181-188)计算有效渗透率P_e值。

三实验结果(见表2)

化合物编号	P_e值(*10^-6cm/s)	化合物编号	P_e值(*10^-6cm/s)
				CAPE	0.66	3d	2.32
Ac-CAPE	2.50	3e	1.54
				3a	1.26	3f	2.11
3b	1.52	3g	2.35
				3c	0.76	3h	1.38
4c	3.10	4h	1.73

表2化合物的P_e值

由以上结果可以看出：所合成亚砜类通式I化合物透过血脑屏障能力强于CAPE且酚羟基被乙酰基保护后，透过血脑屏障能力增强。

通过实施例2、3和4的比较可以看出，在其它条件相同的情况下，合成2a使用甲醇做溶剂得到的产率为80％，高于使用乙腈做溶剂的产率67％，高于使用乙酸做溶剂的产率5％。合成2b使用甲醇做溶剂得到的产率为82％，高于使用乙腈做溶剂的产率70％，高于使用乙酸做溶剂的产率4％。

通过实施例7，8和9可以看出，通式I类化合物具有体外清除自由基和抑制H₂O₂和6-OHDA诱导细胞损伤等神经保护作用，且其作用活性大于咖啡酸苯乙酯(CAPE)。

通过实施例10可以看出，通式I类化合物透过血脑屏障能力强于咖啡酸苯乙酯(CAPE)。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims

1.通式I化合物

其中，

R为H，或任选地被1-4个选自溴、氯、氟、碘或1-4个碳饱和烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、芳氧基、羧基、氨基、羟基、氰基、巯基或硝基的取代基取代；

R’为H或羟基保护基，所述羟基保护基指一步或多步反应中具有保护羟基功能的官能团，选自取代甲酰基、甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、叠氮甲基、氰甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲氧基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基；

n＝1-5。

2.权利要求1所述的通式I化合物，其具体化合物为：E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯乙基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丙基亚砜、E-2-(3，4-二羟基苯基)乙烯基苯丁基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-氯苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-叔丁基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-三氟甲基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基-4-甲氧基苄基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯乙基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丙基亚砜、E-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丁基亚砜。

3.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，其合成路线如下：

1a-4hR＝H、Cl、OMe、CF₃、C(CH₃)₃、CH₃、F

R’＝Ac、Me、MOM、Bz

n＝1、2、3、4、5。

4.权利要求3所述的制备方法，以为起始原料，与巯基乙酸在NaOH催化下反应生成硫醚1a-1h，硫醚1a-1h用H₂O₂氧化选择性生成含有活泼亚甲基的亚砜化合物2a-2h，亚砜化合物2a-2h与3，4-二羟基苯甲醛在吡咯烷和醋酸催化下生成带有酚羟基的单一构型的反式α，β-不饱和亚砜类化合物3a-3h，最后以吡啶为催化剂，与R’OR’或R’Cl反应生成酚羟基被保护的单一构型的反式目标产物4a-4h，其中R’的定义如权利要求3所示。

5.药物组合物，其含有权利要求1-2中任一项所述的化合物以及至少一种可药用载体。

6.权利要求1-2中任一项所述化合物在制备神经保护剂药物中的用途。

7.权利要求6所述的用途，其中所述神经保护药物为用于治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化的药物。