FI88293B - Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister Download PDF

Info

Publication number
FI88293B
FI88293B FI861635A FI861635A FI88293B FI 88293 B FI88293 B FI 88293B FI 861635 A FI861635 A FI 861635A FI 861635 A FI861635 A FI 861635A FI 88293 B FI88293 B FI 88293B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
mixture
phenyl
give
compound
Prior art date
Application number
FI861635A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI88293C (fi
FI861635A0 (fi
FI861635A (fi
Inventor
John Gerald Gleason
Carl David Perchonock
Ralph Floyd Hall
Thomas Wen-Fu Ku
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of FI861635A0 publication Critical patent/FI861635A0/fi
Publication of FI861635A publication Critical patent/FI861635A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88293B publication Critical patent/FI88293B/fi
Publication of FI88293C publication Critical patent/FI88293C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

1 88293
Menetelmä leukotrieeniantagonistien valmistamiseksi SRS-A:n ("Slow Reacting Substance of Anaphylaxis") on osoitettu olevan erittäin voimakas keuhkoputkea supistava eli bronkokonstriktiota aiheuttava aihe, jota vapautuu pääasiassa syöttösoluista ja basofiileista antigeenisen ärsytyksen seurauksena. SRS-A:n on oletettu olevan pääasiallisena välittäjäaineena ihmisen astmassa. Paitsi, että SRS-A saa aikaan voimakkaita vaikutuksia keuhkokudoksessa, se myös aiheuttaa muutoksia ihon permeabiliteettiin ja saattaa olla mukana ihon äkillisissä allergisissa reaktioissa. Edelleen SRS-A:n on havaittu heikentävän kammion supistumista ja voimistavan histamiinin kardiovaskulaarisiä vaikutuksia.
Luonnostaan esiintyvien leukotrieenien löytyminen ja niiden suhde SRS-A;hän on voimistanut SRS-A:ta ja muita arakidonaat-timetaboliitteja kohtaan tunnettua mielenkiintoa. Hiirestä, rotasta, marsusta ja ihmisestä johdettujen SRS-A-laatujen on kaikkien havaittu olevan leukotrieeni-C^:n (LTC^), leukotriee-ni-D^tn (LTD^) ja leukotrieeni-E^:n (LTE^) seoksia. Näiden leukotrieenien rakennekaavat ovat seuraavat: OH "j-Glu C02H LTO, R" = Cys-Gly / en''* ltd4 rm = Cys-G1y V-=7 5 11 SR" LTE; R" . Cys
Kun ihmisen tai eläinten herkistettyä keuhkokudosta ärsytetään antigeenillä, aiheuttavat leukotrieenit C^, ja voimakasta keuhkoputken supistumista, mikroverisuonten läpäisevyyden kohoamista ja limantuotannon ja -kuljetuksen muuttumista. Näin ollen uskotaan yleisesti, että nämä leukotrieenit ovat avainasemassa allergisen astman ja muiden välittömien yliherkkyyssairauksien patofysiologiassa.
2 882Ϊ3
Nyt esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ja farmaseuttiset seokset ovat hyödyllisiä sellaisten sairauksien, kuten astman, hoidossa, joissa leukotrieenit ovat tekijänä, sillä mainitut yhdisteet antagonisoivat LTC4:n, LTD4:n ja LTE4:n ja muiden farmakologisten välittäjäaineiden vaikutukset pääte-elimessä, kuten ilmatiehyen sileässä lihaksessa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat yleisen kaavan (I) mukaisia
R
\
S
jossa kaavassa Rx on C8-C13-alkyyli, C7-C12-alkoksi, C10-C12-l-alkynyyli, 10-undekynyylioksi, ll-dodekynyyli, fenyyli-C4-C10-alkyyli, fenyyli-C3-C9-alkoksi, fenyylitio-C3-C9-alkyyli, joiden fenyyli voi haluttaessa olla monosubstituoitu tri-: fluorimetyylillä, furyyli-C4-C10-alkyyli, trifluorimetyyli- C7-C12-alkyyli tai sykloheksyyli-C4-C10-alkyyli; Y on COR, tai CHCOR-, R4 R3 on hydroksi; R4 on vety, metyyli, metoksi, fluori tai hydroksi; R on (CH2)nCH2COR6, CH2CH2Z tai R8 jF- 9 π
<VN
n on 0 tai 1; R6 on hydroksi tai amino; i 3 88293 Z on S03H tai CN; R7 on C^-C^-alkyyli; R8 on COOH, ja R9 on C^-C^-alkyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat .
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden erityisjoukko ovat kaavan (I) mukaiset substituoidut alkaanihappoanalogit, joita edustaa rakennekaava (II)
R
\
S
(CH2)0.3CO2H
jossa kaavassa Rx ja R ovat edellä määriteltyjä.
Tämän yhdistejoukon erityisiä edustajia ovat ne kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on (CH2) j^CC^H tai
Ro Rq w
N . N
ja Rlf R7, R8 ja R9 ovat edellä määriteltyjä.
··. Näiden yhdisteiden alaluokka ovat di happo johdannaiset, joita ·. edustaa rakennekaava (III) 4 88253 ch2ch2co2h s (III)
Uk jossa Rx on edellä määritelty, ja erityisesti ne, joissa on fenyylialkyyli.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat: (1) 3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)propaani-happo , (2) 3-(2-karboksietyylitio)-3-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyy-1i]propionihappo, j a (3) 3-(2-karboksietyylitio)-3-[2-(8-fenyylioktyyli)-5-tri-fluorimetyy1i f enyy1i]propaanihappo.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden toisen alaluokan muodostavat kaavan (IV) mukaiset dihappoyhdisteet:
CH2CH2C02H
S
av) TT co,h jossa Rx on edellä määritelty, ja erityisesti ne, joissa Rx on fenyylialkyyli.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat: (1) 2-(2-karboksietyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)-etikka-happo j a 5 882'3 (2) 2-(2-karboksietyylitio)-2-[2-(8-fenyylioktyyli)-fenyy- 1i]et ikkahappo.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kolmas alaluokka ovat yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet
Rl~7N~TRe
ΛI
S N—L-Rg (V)
CO,H
jossa kaavassa Rlf R7, R8 ja R9 ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat: (1) 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(l-metyyli-4-propyyli-5-karboksi-2-imidatsolyylitio)etikkahappo ja (2) 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(l,4-dimetyyli-5-karboksi-2-imidatsolyylitio)etikkahappo.
Vielä eräs tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden erikois-luokka ovat kaavan (I) mukaiset hydroksilla substituoidut ____ alkaanihappoanalogit, joita edustaa kaava (VI)
CH2CH2C02H
S
(VD
| CH(0H)C02H
jossa kaavassa Rx on edellä määritelty, ja Rx on erityisesti fenyylialkyyli.
6 8 8 2c; 5
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat: (1) 3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)-2-hydr-oksipropaanihappo ja (2) 3-(2-karboksietyylitio)-3-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyy-li]-2-hydroksipropaanihappo.
Eräät kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi asymmetristä keskusta. Näin on esimerkiksi silloin, kun R4 on metyyli, metoksi, fluori tai hydroksi tai R on CH(C02H)CH2C02H. Tämä tekee mahdolliseksi sen, että kullakin tällaisella yhdisteellä on neljä stereoisomeeriä. Käytännössä tällaiset yhdisteet valmistetaan kahden stereoisomeerin seoksina. Erotusmenetelmillä, joissa käytetään esimerkiksi optisesti aktiivisia amiineja, saadaan erilleen 2S,3R- ja 2R,3S-diastereomeerit.
Keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät rakenteestansa riippuen muodostamaan suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen ja emästen kanssa tavallisia alan menetelmiä noudattaen. Tällaisia hyväksyttäviä happoja ovat mm. epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolu-eenisulfonihappo ja etikkahappo. Tällaisia hyväksyttäviä emäksiä ovat mm. orgaaniset ja epäorgaaniset emäkset, kuten ammoniakki, arginiini, orgaaniset amiinit ja alkalimetalli-emäkset. Erittäin käyttökelpoisia ovat kaavan (I) mukaisten dihappoyhdisteiden dikalium- ja dinatriumsuolat.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on C02H, on edullista valmistaa kaavan (VIII) mukaisista alkehydiprekursoreista j 7 88293 ^YCH0 i (VIII) ^^Rl jossa kaavassa on edellä määritelty. Kaavan (VIII) mukainen yhdiste käsitellään trimetyylisilyylisyanidil-la sinkkijodidin läsnäollessa matalassa lämpötilassa inertissä liuottimessa niin, että saadaan trimetyylisilyylillä suojattu syanohydriini. Kun tämä käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä metanolissa, saadaan metyyli-2-hydroksiasetaattijohdannainen, joka muunnetaan 2-klooriasetaatiksi tionyylikloridil-la. Tämä arvokas välituote saatetaan sen jälkeen reagoimaan halutun substituoidun tiolin kanssa niin, että esterisuoja-ryhmien poistamisen jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen tuote.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on CI^CC^H, valmistetaan saattamalla vastaava kaavan (VIII) mukainen aldehydi ja esteröity bromiasetaatti, mielellään tert.-butyylibromiasetaatti, reagoimaan seoksen kanssa, jossa on dietyylialumiinikloridia, sinkkipölyä ja katalyyttinen määrä kupari(1)bromidia, mata-. . lassa lämpötilassa inertissä liuottimessa niin, että saadaan esteröitynyt 3-hydroksipropionaattijohdannainen, joka saatetaan välittömästi reagoimaan substituoidun tiolin kanssa tri-fluorietikkahapossa. Vaihtoehtoisesti voidaan 3-hydroksipro-- pionaattijohdannaisen valmistuksessa käyttää seosta, jossa on trimetyyliboraattia ja sinkkiä tetrahydrofuraanissa. Kun • : : edellä kuvatussa kaavan (VIII) mukaisen aldehydin kanssa ta pahtuvassa reaktiossa käytetään esteröityä 2-bromipropiönaat- • tia, saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on CH(CH3)C02H.
Kaavan (VIII) mukaiset aldehydit ovat ennestään tunnettuja tai ne voidaan helposti valmistaa tavallisilla menetelmillä ·"' seuraavasti.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aldehydiprekursorit, joissa R·^ on esimerkiksi 8-13 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, e 88293 valmistetaan vastaavista 2-metoksifenyyli-4,4-dimetyylioksatsolmineista ^ks. Meyers et ai., J. Org. Chem. , £3 1372 (1978]_7.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aldehydiprekursorit, joissa R^ on esimerkiksi 7-12 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, valmistetaan O-alkyloimalla vastaava 2-hydroksibentsaldehydi vastaavalla alkylointiaineella.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aldehydiprekursorit, joissa R^ on 10-12 hiiliatomia sisältävä 1-alkynyyliryhmä, valmistetaan liittämällä 2-halogeenibentsaldehydiin vastaava 1-alkyy-ni kupari (1) jodidin ja (^3)2^^2^ läsnäollessa /ks .
Hagihara et ai., Synthesis, 627, (1980_Γ7· Kun nämä alkynyyli-pitoiset prekursorit hydrataan katalyyttisesti standardiolo-suhteissa, saadaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aldehydi-prekursoreja, joissa R^ on alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tioalkyylipitoiset aldehydiprekursorit valmistetaan saattamalla vastaavasti substituoidut halogeenitioalkyylibentseenit reagoimaan magnesiumin ja di-metyyliformamidin kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden fenyylitioalkyylipitoiset aldehydiprekursorit valmistetaan saattamalla vastaavasti substituoidut halogeenialkyylibentsaldehydit reagoimaan tio-fenolin ja trietyyliamiinin kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on C^CC^H, valmistaa kaavan (IX) mukaisista propenoaatti-prekursoreista ^^ν^^°2Κΐ° ] dx) R1 jossa kaavassa on edellä määritelty ja R^q on esterisuojaryhmä, kuten tert.-butyyli. Kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan seoksen kanssa, jossa on alkali- 9 88293 metallialkoksidia, kuten natriummetoksidia, ja substituoitua tiolia, jolloin esterisuojaryhmän poistamisen jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (IX) mukaiset propenoaattiprekursorit valmistetaan vastaavista kaavan (VIII) mukaisista aldehydeistä reaktiolla alkyyli (trifenyylifosforanylideeni)asetaatin kanssa tai muuntamalla aldehydi 3-hydroksipropionaattijohdannaiseksi, kuten edellä on kuvattu, ja suorittamalla sen jälkeen eliminointi-reaktio niin, että muodostuu kaksoissidos. Lisäksi propenoaat-tiprekursori saadaan 3-metaanisulfonyylioksipropionaattijohdannaisesta trietyyliamiinikäsittelyllä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on CH(0H)C02H, valmistetaan kaavan (X) mukaisista epoksidiprekursoreista ex *1 jossa kaavassa on edellä määritelty ja on alempi alkyyli, kuten metyyli tai etyyli. Kaavan (X) mukainen yhdiste saatetaan inertissä liuottimessa reagoimaan trietyyli-amiinin ja halutun substituoidun tiolin kanssa, jolloin esterisuo jaryhmien poistamisen jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen tuote.
•10 B8293
Kaavan (X) mukaiset epoksidiprekursorit valmistetaan saattamalla kaavan (VIII) mukainen aldehydi, reagoimaan alempi alkyyliklooriasetaatin ja alkalimetallialkoksi-din, kuten natriummetoksidin, kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on CH(OH)COR3 valmistaa kaavan (IX) mukaisista propenoaatti-prekursoreista, joissa on alempi alkyyli, kuten jäljempänä esimerkeissä tarkemmin selostetaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on (CI^)valmistetaan kaavan (XII) mukaisista tetrahydro-4H-pyran-2-onipre-kursoreista
O
<s (XII)
«I
jossa kaavassa R^ on edellä määritelty. Kaavan (XII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan seoksen kanssa, jossa on sinkkijodidia ja -substituoitua tiolia inertissä liuottimessa, tai substituoidun tiolin kanssa trifluorietikka-hapossa, jolloin esterisuojaryhmän poiston jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen tuote.
Kaavan (XII) mukaiset tetrahydro-4H-pyran-2-oniprekursorit valmistetaan saattamalla kaavan (XI) mukaisen bromibentseeni-yhdisteen Grignard-johdannainen reagoimaan kloorititaani-t,ri-isopropoksidin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen reaktio 5-oksovaleraattialkyyliesterin kanssa.
27-tioimidatsoliprekursorit, joita tarvitaan kaavan (I) mukaisten R-heterosyklisten johdannaisten valmistukseen, ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne on helppo valmistaa tavanomaisilla kemiallisilla reaktioilla. Näitä reagensseja, joissa on karboksyyli- tai karboksimetyylisubstituentti, n 88293 kuten edellä on mainittu ryhmien Rg ja Rg kohdalla, käytetään mielellään vastaavina karboalkoksijohdannaisina, jolloin alkoksiryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia. Jos alkoksisubstituent-ti on läsnä, se hydrolysoidaan myöhemmin niin, että saadaan vapaita karboksyylillä tai karboksimetyylillä substituoituja tuotteita.
Kun edellä selostettuja yleismenetelmiä muunnellaan sopivasti, kuten jäljempänä esimerkeissä tarkemmin selostetaan, saadaan aikaan erilaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen yhdisteiden leukotrieeni-antagonistiaktiivisuus mitataan niiden kykynä estää leukotrieenien Indus o ima marsun henkitorvikudoksen supistuminen in vitro ja niiden kykynä estää leukotrieenien indusoima keuhkoputken supistuminen marsuilla in vivo. Käytettiin seuraavia menetelmiä: in vitro: marsun (koiraspuolinen albiino, Kartley-kanta) henkitorvikierrekaistoja, joiden halkaisija oli noin 2-3 mm ja pituus noin 3,5 cm, pidettiin muunnetussa Krebs-puskurissa vaipallisessa 10 ml:n hauteessa ja ilmastettiin jatkuvasti seoksella, jossa oli 95 % ja 5 % CO^. Kudokset yhdistettiin - silkkiompeleella voimanmuuntolaitteeseen, jonka avulla rekis- teröitiin isometrinen jännitys. Kudoksia tasapainotettiin .·. 1 tunti, esikäsiteltiin 15 minuuttia meklofenamiinihapolla (1 ^,uM) , jotta sisäiset prostaglandiinivasteet saatiin poistetuiksi, ja sen jälkeen esikäsiteltiin vielä 30 minuuttia joko koeyhdisteellä tai kantaja-aineverrokilla. LTD4:n kumulatiivinen annos-vastekäyrä kudosten kolmoiskappaleille-mitat-' tiin lisäämällä hauteen LTD^-pitoisuutta peräkkäisesti. Jotta kudosten välinen vaihtelu saataisiin minimoiduksi LTD4:llä, aiheutuneet supistukset standardisoitiin prosentteina siitä . . maksimivasteesta, joka saavutettiin vertailuagonistilla, joka oli karbakoli {10 ^uM).
Laskentatapa: kolmen LTD4~annos-vastekäyrän keskiarvot, jotka oli saatu koeyhdisteelle ja ilman sitä, piirrettiin logaritmipaperille. LTD4~pitoisuus, joka tarvittiin saamaan 12 882:3 aikaan 30 % karbakolilla indusoituneesta supistumisesta, mitattiin ja määritettiin EC^Q-pitoisuudeksi. Koeyhdisteen -log K -arvo määritettiin seuraavista yhtälöistä:
O
EC30 (koeyhdisteen läsnäollessa)
1. —-π-r—i-r~- —~—Γϊ-r = annossuhde = X
EC30 (kantaja-verrokin läsnäollessa) 2. K = koeyhdisteen pitoisuus/(X-l)
D
In vivo: nukutettuja spontaanisti hengittäviä marsuja (koi-raspuolinen albiino, Hartley-kanta) seurattiin Buxon keuhko-mekaniikkatietokoneella. Muutokset ilmatiehyeiden vastuksessa (R ) laskettiin tietokoneella hengitys hengitykseltä samaa tilavuutta osoittavissa pisteissä signaaleista, jotka mitta-sivat ilmavirtausta ja keuhkojen aiheuttamaa painetta käyttämällä differentiaalisia paineenmuuntojärjestelmiä. Eläimet esikäsiteltiin propranololilla (1 mg/kg, iv) ja sen jälkeen annettiin 100 suihkausta koeyhdisteen tai kantaja-aineverro-kin vesiliuosta aerosolina käyttämällä Monaghan-sumutinta.
Sen jälkeen ilmatiehyeeseen annettiin LTD^:ää aerosolina. Keuhkoputken supistuminen ilmeni ilmatiehyen vastuksen prosentuaalisina muutoksina verrattuna perusarvoihin, jotka oli saatu ennen koeyhdisteen tai kantaja-aineverrokin antamista. Kukin marsu sai joko kantaja-aineverrokkia tai koeyhdistettä.
Laskentatapa: kantaja-aineverrokkia saaneille ja koeyhdistettä saaneille laskettiin käsittelyä kohti 3-6 eläimen keskiarvo käyttämällä keuhkoparametrien prosentuaalisia muutoksia. Koeyhdisteen aikaansaama keskimääräinen prosentuaalinen inhi-bitio laskettiin seuraavasta yhtälöstä:
Inhibitio - % = RL rl (kanta ja-aineverrokki) - (koeyhdiste)_
RL
(kantaja-aineverrokki) Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on biologisesti merkitsevä leukotrieenejä, pääasiassa leukotrieeniä , antagonisoiva i 13 8 8 2 S: 3 vaikutus. Eräiden tätä keksintöä edustavien yhdisteiden omaama antagonistiaktiivisuus on esitetty seuraavassa taulukossa (muut tiedot on esitetty valmistusesimerkeissä). -Log K - arvot ja R -arvot laskettiin edellä esitetyistä koetuloksista.
Jos yhdisteet testattiin enemmän kuin kerran, edustavat tässä annetut -log Kg-arvot tulosten keskiarvoja.
_In vivo__ T .. Esikäsit- R,. :n _^· ·° Pitoi- telyaika inhi-
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet b suus (min) bitio Κχ «2 -CgH16 fenyyli CFg 7,3 0,4 % 30 93 % -CgH16 fenyyli H 7,1 0,4 % 30 81 % -C12H25 H 6,7 0,4 % 30 63 %
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet h h -CgH16 fenyyli H 6,6 -C12H25 H 6,3 0,4 % 30 0 %
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet *L ^2 R7' R8> **9 -Ci2H25 H CHg, 002H, propyyli 6,8 ^12^5 H > 002h, CHg 6,7 1 % 5 61 %
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet h *2 -Ci2H25 (erytro) H 7,8
CgHlr fenyyli (erytro) H 7,5
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet h R, -Ci2H25 H -C-tetratsolyyli 6,0 ^12^25 H -CH2-C-tetratsolyyli 7,4
Useiden tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden omaavan anta-gonistiaktiivisuuden spesifisyys osoitettiin sillä, että ne antagonisoivat suhteellisen pienessä määrin sellaisia ago-nisteja kuin kaliumkloridi, karbakoli, histamiini ja PGF2.
14 88293 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä tehdyt farmaseuttiset seokset sisältävät farmaseuttista kantaja-ainetta tai laimenninta sekä sellaisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kuten alkalimetallisuolaa, että se riittää saamaan aikaan leukotrieenien aiheuttamien vaikutusten, kuten astman ja muiden yliherkkyyssairauksien oireiden, estymisen.
Kun farmaseuttinen seos annetaan liuos- tai suspensiomuodos-sa, sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita tai laimentimia ovat mm. vesisysteemeissä vesi, vedettömissä systeemeissä etanoli, glyseriini, propyleeniglykoli, maissiöljy, pellavan-siemenöljy, maapähkinäöljy, seesamöljy ja nestemäiset paraf-fiinit ja näiden vesiseokset; kiinteissä systeemeissä laktoosi, kaoliini ja mannitoli; ja aerosolisysteemeissä dikloori-difluorimetaani, klooritrifluorietaani ja puristettu hiilidioksidi. Farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen lisäksi seokset voivat sisältää muita aineosia, kuten stabilointiaineita, antioksidantteja, säilöntäaineita, liukuaineita, suspendointiair.eita, viskositeetinsäätöaineita tms. edellyttäen, ettei näillä aineilla ole haitallista vaikutusta näiden seosten hoitovaiku-tukseen.
Seoksen luonne ja farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimennus-aineen valinta riippuu tietysti halutusta antotavasta eli siitä, annetaanko aine parenteraalisesti, paikallisesti vai sisäänhengittämällä.
Yleensä, ennen kaikkea astman ennaltaehkäisevässä hoidossa, ovat seokset sisäänhengittämällä annettavassa muodossa. Niinpä seokset ovat suspensioina tai liuoksina, joissa vaikuttava aine on vedessä, ja jotka annetaan tavallisen sumuttimen avulla. Vaihtoehtoisesti voivat seokset olla suspensioita tai liuoksia, joissa vaikuttava aine on tavallisessa nestey-tetyssä ponneaineessa tai kokoonpuristetussa kaasussa, jolloin anto tapahtuu paineistetun aerosolisäiliön avulla. Seokset voivat myös muodostua kiinteästä vaikuttavasta aineosasta, joka on laimennettu kiinteällä laimentimella, ja anto tapah- i is 88293 tuu jauheenhengityslaitteen avulla. Edellä mainituissa seoksissa kantaja-aineen tai laimennusaineen määrä vaihtelee, mutta se muodostaa mielellään pääosan vaikuttavan aineen suspensiosta tai liuoksesta. Kun laimennin on kiinteä aine, sitä voi olla läsnä vähemmän, enemmän tai sama määrä kuin kiinteätä vaikuttavaa ainetta.
Parenteraalista antoa varten farmaseuttinen seos on steriilin injektioliuoksen muodossa, kuten ampullissa vesisuspensiona tai vedettömänä nestesuspensiona.
Paikallista antoa varten farmaseuttinen seos on vedettömän voiteen tai emulsiovoiteen muodossa.
Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan eläinkunnan edustajalle seoksena, joka sisältää myrkkyvaikutuksettoman määrän vaikuttavaa ainetta, joka määrä kuitenkin riittää estämään allergisen vasteen oireet. Tällä tavoin annettuna, antokertaa kohti tarkoitettu annos sisältää 350-700 mg vaikuttavaa ainetta. Tarkoituksenmukaisuussyistä annetaan vuorokaudessa kaikkiaan 1-4 yhtä suurta annosta, jolloin vuorokausiannokseksi muodos-' · : tuu noin 350 - 2800 mg.
Nämä farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavallisilla farma- ____: sian menetelmillä, jotka sovelletaan halutun lopputuotteen mukaan.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä _ voidaan välittäjäaineen vapautumisesta johtuvan allergisen vas-• teen oireet estää antamalla eläinkunnan edustajalle terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä farmaseuttisen - seoksen muodossa niin, että saadaan aikaan mainittu estyminen. Anto voidaan suorittaa yksikköannoksina sopivin välein tai yhtenä annoksena tarpeen mukaan. Tätä menetelmää käytetään tavallisesti kun halutaan helpottaa erityisesti allergisia oireita. Hoito voidaan kuitenkin toteuttaa myös jatkuvana tai ennaltaehkäisevänä. Alan ammatti-ihmiset pystyvät rutiinikokeilla määrittämään, mikä annostus on sopivin kun otetaan huomioon 16 8825 3 potilaan allergisen tilan vakavuusaste ja muut asiaan liittyvät seikat.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat yksin käytettyinä ja histamiini H^-reseptorien antagonistin kanssa käytettyinä marsun eristettyjen ja herkistettyjen henkitorvien antigeenillä indusoitua supistumista (hengitystieanafylak-siamalli). Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan mainita esimerkkinä 2(S)-hydroksi-3(R)-(2-karboksietyy1 itio)-3-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyyl iTpropaanihappo (yhdiste A) ja sen rasemaatti. Histamiini H^-reseptorin antagonisteja ovat esimerkiksi mepyramiini ja 2-/4-(5-bromi-3-metyyli-pyrid-2-yy 1 i) butyyliamino/-5-/ (6-metyyl i-pyrid-3-yy 1 i) metyyli7-4-pyrimidoni (yhdiste B) . Käytetyt testimenetelmät ja tulokset ovat seuraavat: A. In vitro-kokeet 1. Marsun eristetyt henkitorvet. Koiraspuoliset aikuiset (400-600 g) albiinomarsut (hartley-kanta) herkistettiin aktiivisesti ovalbumiinille (OA) injektoimalla lihaksensisäisesti 0,7 ml 5 %:sta OA-liuosta. Eläimet, jotka 2 viikkoa myöhemmin reagoivat positiivisesti aerosolilla suoritetulle antigeeni-ärsytykselle, valittiin jatkokäyttöön vielä 2 viikon viiveen jälkeen. Normaaleja, herkistämättömiä marsuja käytettiin kokeissa, joissa määritettiin yhdisteen B ja mepyramiinin K -S-arvot. Henkitorvet irrotettiin, niistä poistettiin yli-
O
määräinen kudos, leikattiin spiraalikaistoiksi ja sijoitettiin vesivaipallisiin 10 ml:n kudoskylpyihin, jotka oli täytetty muunnetulla Krebs-Henseleit-liuoksella, joka pidettiin 37°C:n vakiolämpötilassa, ja jota ilmastettiin jatkuvasti seoksella, jossa oli 95 % ja 5 % CC^ · Henkitorvikaistat laitettiin 2,0 g:n passiiviseen jännitykseen ja niitä tasa-painoitettiin 60 minuuttia, jonka jälkeen kaikki kudokset käsiteltiin 1 ^,uM meklofenamiinihapolla, joka on syklo-oksy-genaasin inhibiittori, jotta saatiin elimonoiduksi prostanoi-dien muodostuminen.
i 17 3 8233
Yhdisteen Β kyky inhiboida histamiinin aiheuttamaa supistumista määritettiin inkuboimalla kudoksia kantaja-aineen kanssa tai 1, 10 tai 100 nM kanssa yhdistettä B 30 minuuttia, ennenkuin aloitettiin histamiinin kumulatiiviset pitoisuus-vastekokeet. Vastaavia mepyramiinikokeita varten kudoksia inkuboitiin kantaja-aineen kanssa tai 10, 100 tai 1000 nM kanssa mepyramiinia. Kumulatiiviset pitoisuus-vastekäyrät tuotettiin kullekin kudokselle lisäämällä histamiinin pitoisuutta peräkkäisesti 10-kertaiseksi edelliseen verrattuna sen jälkeen kun edellisen pitoisuuden maksimaalinen vaste oli saavutettu. Kaikki histamiinille saadut vasteet standardisoitiin lisäämällä hauteisiin 10 ^uM karbakolia kokeiden lopussa. Yhdisteen B ja mepyramiinin dissosioitumisvakiot (KgS) määritettiin näistä tuloksista menetelmällä Arunlakshana ja Schild (Brit. J. Pharmacol. 3^4:48, 1959).
Yhdessä koesarjassa, jossa määritettiin supistumisvaste antigeeni (OA) -herkistykselle , kudoksia ei käsitelty tai ne käsiteltiin 1 ^,uM:lla yhdistettä B ja 1 ^uM:lla yhdistettä A (yksin tai yhdistelmänä) 30 minuuttia ennenkuin lisättiin 0,01 ^ug/ml 0A:ta. Toisessa koesarjassa käytettiin mepyramiinia (10 ^uM) yhdisteen B tilalla ja yhdisteen A rasemaattia (1 ^uM) yhdisteen A tilalla. OA:n aiheuttamaa supistumisvas-tetta rekisteröitiin 15 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin karbakolia (10 ^uM), joka on muskariininen agonisti, jotta saatiin aikaan maksimaalinen supistuminen. 0A:n supistamis-vaste laskettiin prosentteina standardikarbakoliärsytysvas-teesta.
2. Ihmiseltä eristetty keuhkoputki. Onnettomuuksien uhreiksi joutuneilta ihmisiltä otettiin keuhkonäytteitä samalla, kun heiltä poistettiin elimiä elimensiirtoja varten. Perus-kudos leikattiin huolellisesti pois keuhkonulkoisista ilma-tiehyeistä, ennenkuin ilmatiehyeistä otettiin leikkeet toisesta seitsemänteen generaatioon asti. Keuhkoputkista poistettiin ylimääräinen kudos, ne avattiin pituussuunnassa niin, että muodostui kaistoja, ja suspendoitiin kudoskylpyihin. Ihmisen keuhkoputket herkistettiin passiivisesti käsittele- 1β 88253 mällä 30 minuuttia ihmisen IgE-seerumilla (2,8 ^ug/ml).
Sitten kudokset pestiin perusteellisesti ja altistettiin kantaja-aineelle tai halutuille antagonisteille 30 minuutin ajaksi ennenkuin herkistettiin lampaan anti-ihmis-JqE:llä. Näissä kokeissa käytettiin yhdisteen A rasemaattia (10 ^,uM) leukotrieenin antagonistina ja mepyramiinia (10 ^uM) käytettiin H^-reseptorien antagonistina. Vasteet antigeeniärsy-tykselle määritettiin samoin kuin edellä on selostettu marsuilta eristettyjen henkitorvien kohdalla.
B. In vivo-tutkimukset 1. Valveilla olevat marsut. Tapa, jota käytettiin yhdisteen B, yhdisteen A rasemaatin ja mepyramiinin testaamiseen valveilla olevilla, OA:lle herkistetyillä marsuilla, on Herxheimer-tekniikan muunnos, jossa eläimet sijoitetaan ylösalaisin käännettyyn 9 litran lasipurkkiin, joka toimii aerosol ikammiona . Kammio on varustettu DeVilbiss n:o 40-lasisumu-tuslaitteella, joka antaa aerosolia nopeudella 340 ^ul/min, kun ajopaine on 35 kPa (5 psi). Eri antagonistien vaikutuksen tutkimiseksi OArlle herkistetyt marsut sijoitettiin aerosoli-kammioon ja altistettiin halutun aineen 0,1 % aerosolille 1 minuutiksi. Sen jälkeen eläimet poistettiin kammiosta joko 59 minuutiksi (koe 1) tai 4 minuutiksi (koe 2), ennenkuin ne palautettiin ja altistettiin 0,1 %:sen OA-aerosolin ärsytykselle. Marsut saivat antigeeniaerosolia siihen asti, kunnes ne osoittivat merkkejä ja oireita astmankaltaisesta keuhkoputken supistumisesta (so. yskiminen ja hengenahdistus) tai, kunnes 6 minuuttia oli kulunut, jossa vaiheessa koe keskeytettiin. Hengenahdistuksen alkamisajankohta (sekuntia) rekisteröitiin ennen suojaavalla aineella tapahtunutta esikäsittelyä ja sen jälkeen. Hengenahdistuksen alkamisajankohdan siirtyminen myöhemmäksi oli antagonistin tehokkuuden indikaattori. Eläimet poistettiin nopeasti kammiosta kokeen loputtua ja elvytettiin, mikäli se oli tarpeen.
Edellä kuvatut marsun eristetyillä henkitorvilla suoritetut in vitro-kokeet osoittivat, että sekä yhdiste B (1 ^uM) että 19 382:3 mepyramiini (10 uM) viivyttivät OA:lla indusoidun supistumisen alkamista,^mutta niillä ei ollut mitään vaikutusta lopulliseen maksimaaliseen vasteeseen. Sitävastoin ei yhdisteellä A (1 ^uM) eikä sen rasemaatilla (1 ^uM) ollut vaikutusta OA:lla indusoidun supistumisen varhaisessa vaiheessa (0-5 min), mutta kumpikin yhdiste vähensi loppuvaiheen aikana (5-15 min) kehittyneen voiman määrää 50-60 %:sta 30-35 ?,:iin karbakolilla aiheutetusta. OA:n vaste poistui lähes kokonaan (vain 10 % karbakolin indusoimasta vasteesta pysyi), kun kudokset esikäsiteltiin jommalla kummalla seuraavista yhdistelmistä: yhdiste A (1 ^uM) plus yhdiste B (1 ^uM) tai yhdisteen A rasemaatti (1 ^uM) plus mepyramiini (10 ^uM). Samoin poisti mepyramiinin (10 ^uM) ja yhdisteen A rasemaatin (10 ^.uM) yhdistelmä ihmisen eristetystä keuhkoputkesta anti-IgE-vasteen lähes kokonaan (vain 15 % karbakolilla indusoidusta supistumisesta säilyi).
Edellä kuvatuissa in vivo-kokeissa yhdessä kokeessa pidensi aerosolisoitu yhdisteen B rasemaatti (0,1 % liuos, 1 min ajan), joka annettiin 59 minuuttia ennen aerosolilla tapahtunutta OA-ärsytystä (0,1 %), OA:n indusoiman hengenahdistuksen alkamisajankohtaa 65 sekunnista (verrokki) 180 sekuntiin (käsitelty) . Aerosolisoitu yhdiste B (0,1 % liuos, 1 minuutin ajan) annettuna 60 minuuttia ennen aerosolisoidulla OA:lla tapahtunutta ärsytystä pidensi OA:n indusoiman hengenahdistuksen alkamisajankohtaa 65 sekunnista (verrokki) 230 sekuntiin (käsitelty); mepyramiini (0,1 %) pidensi alkamisajankohtaa 105 sekuntiin. Toisessa koesarjassa OA:lle herkistetyille marsuille annettiin 1 minuutin aerosolialtistus yhdellä seuraavista yhdistelmistä: yhdisteen A rasemaatti (0,1 %) plus mepyramiini (0,1 %) tai yhdisteen A rasemaatti (0,1 %) plus yhdiste B (0,1 %). Neljän minuutin kuluttua esikäsittelystä eläimiä ärsytettiin aerosolisoidulla OA:lla (0,1 %). Näissä kokeissa pidensi ensimmäinen yhdistelmä~OA:n indusoiman hengenahdistuksen alkamisajankohtaa 60 sekunnista (verrokki) 190 sekuntiin (käsitelty); toinen yhdistelmä oli paljon tehokkaampi pidentäen alkamisajankohtaa 340 sekuntiin .
20 88253
Keksintö koskee myös edelläkuvattuja farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät farmaseuttista kantaja-ainetta tai laimen-ninta sekä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä histamiini-H^-reseptorien antagonistia sellaiset määrät, jotka riittävät antigeenin indusoiman hengitysteiden anafylaksian estämiseen. Edellä määriteltyä kaavan I mukaisen yhdisteen annosta on edullista käyttää tähän tarkoitukseen ja histamiini-H^-reseptorien antagonistia tarvitaan ennestään tunnettu tehokas määrä. Edellä kuvatut yhden aktiivisen aineosan antamiseen käytetyt antotavat sopivat yhtä lailla niiden yhdistelmien antamiseen, jotka sisältävät histamiini-H^-reseptorien antagonistia.
Seuraavissa esimerkeissä selostetaan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja niiden sisällyttämistä farmaseuttisiin seoksiin. Keksintö rajataan vain liitteenä olevilla patenttivaatimuksilla, ei näillä esimerkeillä.
Esimerkki 1 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)etikkahapon valmistus_ (a) 2- (2-dodekyylifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliini
Seokseen, jossa oli vastavalmistettua dodekyylimagnesiumbro-midia (30,13 mmoolista dodekyylibromidia ja 26,20 mmoolista magnesiumia) tislatussa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin seos, jossa oli 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyyli-oksatsoliinia /_A.l. Meyers et ai., J. Org. Chem. , 43, 1372 (1978]_7 (17,88 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (30 ml). Saatua keltaista liuosta sekoitettiin argonin alla ympäristön lämpötilassa 20 h. Liuos jäähdytettiin jäävesihauteessa ja reaktio pysäytettiin ammoniumkloridin vesiliuoksella (100 ml). Reaktiotuote uutettiin dietyylieetteriin (100 ml) ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml) ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun orgaaninen faasi haihdutettiin, saatiin väritön öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikagee-lissä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin 5 % heksaani-liuosta ja haluttu tuote saatiin vaaleankeltaisena öljynä.
i 2i 3 8 2 S 3
Analyysi C23II37NO: laskettu: C 80,41; H 10,85; N 4,08 löydetty: C 80,22; H 10,56; N 3,87 (b) 2-(2-dodekyylif enyyli) - 3,4,4-trimetyylioksatsol in iumjodidi Liuosta, jossa oli esimerkin 1(a) mukaista yhdistettä (17,2 mmoolia) metyylijodidissa (20 ml), palautettiin argonin alla 18 tuntia. Haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa ja kiinteä jäännös hierrettiin etyyliasetaattiin (25 ml), jolloin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä (sp. 78-84°C).
(c) 2-dodekyylibentsaldehydi Jääkylmään liuokseen, jossa oli esimerkin 1(b) mukaista yhdistettä (10,0 mmoolia) metanolissa (50 ml), lisättiin 15 minuutin aikana pienissä erissä natriumboorihydridiä (10,0 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen reaktio pysäytettiin 5 %:sella natriumhydroksidiliuok-sella (50 ml). Reaktioseos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml) ja uute pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuoksel-la (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Kun uute haihdutettiin, saatiin öljy, joka liuotettiin asetoniin (50 ml) ja lisättiin 3N suolahappoa (10 ml). Seosta huuhdeltiin argonilla ja sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin dietyylieetterin (50 ml) ja veden (50 ml) välille. Vesifaasi uutettiin vielä dietyylieetterillä (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä ruokasuo-laliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Kun orgaaninen faasi haihdutettiin, saatiin öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikagee-lillä käyttämällä etyyliasetaatin 2 % heksaaniliuosta eluent-tina ja saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä.
Analyysi C19H3Q0: laskettu: C 83,15; H 11,02.
löydetty: C 82,59; H 10,65.
Vaihtoehtoisesti esimerkin 21(a) yhdiste hydrataan 10 %:sen palladium/hiilen läsnäollessa (ks, esimerkki 7b), jolloin saadaan 2-dodekyylibentsaldehydi.
22 8 82' 3 (d) Metyyli-2-(2-dodekyylifenyyli)-2-hydroksiasetaatti
Esimerkin 1(c) (17,2 mmoolia) mukainen yhdiste liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) ja sekoitettiin 0°C:ssa argonin alla. Lisättiin sinkkijodidia (1,87 mmoolia) ja sen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli trimetyylisilyyli-syanidia (2,45 ml, 18,3 mmoolia) metyleenikloridissa (30 ml). Seosta pidettiin ensin 1 tunti 0°C:ssa jäähauteella ja sen jälkeen sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja lisättiin metanolia (100 ml) sen jälkeen kun jäännös oli jäähdytetty jäähauteella. Liuokseen kuplitet-tiin ylimäärin kloorivetyä samalla kun seosta sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa. Sen jälkeen jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Lisättiin vettä (20 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 2 h. Liuotin haihdutettiin ja vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluentti-na etyyliasetaatin 20 % heksaaniliuosta, jolloin saatiin tuote värittömänä kirkkaana nesteenä.
(e) Metyyli-2-kloori-2-(2-dodekyylifenyyli)asetaatti Esimerkin 1(d) mukaista tuotetta (12 mmoolia) sekoitettiin argonin alla jäähauteessa ja tionyylikloridi (20 ml) lisättiin yhdessä erässä. Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin argonin alla 18 h. Liuotin tislattiin pois ja jäännös flash-kromatografoitiin 200 g:11a silikageeliä käyttämällä eluentti-na metyleenikloridin 20 % hiilitetraklorodiliuosta, jolloin saatiin tuote kirkkaana värittömänä nesteenä.
(f) Metyyli-2-(karbometoksimetyylitio)-2-(2-dodekyylife- nyyli)-asetaatti__
Esimerkin 1(e) mukainen yhdiste (1,42 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 0° C:ssa argonin alla. Lisättiin metyylitioglykolaattia (4,26 mmoolia) ja sen jälkeen trietyyliamiinia (1,56 mmoolia). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoi- 23 38 213 tiin 50 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliase taatin 5-10 % heksaaniliuosta, jolloin saatiin tuote kirk kaana värittömänä nesteenä.
(g) 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)etikkahappo
Esimerkin 1(f) mukainen yhdiste (0,9 mmoolia) liuotettiin metanoliin (7,2 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin argonin alla jäähauteessa. Lisättiin tipoittain IN natriumhydroksidi-liuosta (3,6 ml, 3,6 mmoolia) ja jäähaude poistettiin. Seosta pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, metanoli haihdutettiin pois, lisättiin vettä (15 ml) ja seos lämmitettiin 45°C:een. Seosta pidettiin vielä 2 h huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 15 ml metanolia. Seosta sekoitettiin 18 h ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös jäähdytettiin jäähauteella, tehtiin happamaksi suolahapolla, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote uudelleenki-teytettiin kahdesti heksaani-etyyliasetaattiseoksesta ja lopuksi vielä heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena kiteisenä aineena, sp. 65-66°C, -logK -arvo 5,4.
D
Analyysi C22H34°4S: laskettu: C 66,97; H 8,69; S 8,13 löydetty: C 67,01; H 8,58; S 8,32
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinista ja vastaavasta alkyylihalogenidista: 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-dekyylifenyyli)etikkahappo; ja 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-oktyylifenyyli)etikkahappo.
Esimerkki 2 2-(2-karboksietyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)etikkahapon valmistus__ (a) Metyyli-2-(2-karbometoksietyylitio)-2-(2-dodekyylife- nyyli)asetaatti_
Esimerkin 1(e) mukainen yhdiste (3,04 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja sekoitettiin argonin alla 24 88293 0°C:ssa. 5 minuutin kuluessa lisättiin tipoittain liuos, jossa oli metyyli-3-merkaptopropionaattia (3,3 mmoolia) ja trietyyliamiinia (3,3 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 2,5 vuorokautta. Kun suoritettiin Flash-kromatografia 100 g :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin 10 % heksaaniliuosta, saatiin tuote kirkkaana värittömänä öljynä.
(b) 2-(2-karboksietyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)etikkahappo
Esimerkin 2(a) mukainen tuote (1,95 mmoolia) liuotettiin meta-noliin (16 ml) ja jäähdytettiin 0°C:een sekoittamalla samalla argonin alla. 1 minuutin aikana lisättiin tipoittain IN natriumhydroksidiliuos (8 ml, 8 mmoolia). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 18 h. Metanoli haihdutettiin pois ja jäännös jäähdytettiin jäähauteella ja tehtiin happamaksi suolahapolla. Epäpuhdas tuote uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote kiteytettiin ensin heksaanista, joka sisälsi hieman etyyliasetaattia ja sen jälkeen uudelleenki-teytettiin vielä heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä, sp. 44-46°C.
Analyysi C-,Η,.,.0 . S : J 23364 laskettu: C 67,61; H 8,88; S 7,85 löydetty: C 67,51; H 8,94; S 7,75
Esimerkki 3 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(1,4-dimetyyli-5-karboksi-2- imidatsolyylitio)etikkahapon valmistus_ (a) Metyyli-2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(1,4-dimetyyli-5- karbetoksi-2-imidatsolyylitio)asetaatti_
Esimerkin 1(e) mukainen yhdiste (1 mmoolia), trietyyliamiini (1,5 mmoolia) ja 1,4-dimetyyli-2-merkapto-5-karbetoksi-imi-datsoli (1,33 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (25 ml) ja sekoitettiin 18 h argonin alla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoitiin 50 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin 15 % heksaaniliuosta, jolloin saatiin haluttu tuote.
i 25 88293 (b) 2- (2-dodekyylifenyyli)-2-(1,4-dimetyy1i-5-karboksi-2- imidatsolyylitio)etikkahappo__
Esimerkin 3(a) mukainen yhdiste (0,87 mmoolia) liuotettiin metanoliin (10,5 ml) ja sekoitettiin argonin alla 0°C:ssa.
Lisättiin tipoittaan IN natriumhydroksidiliuosta (5,2 ml, 5,2 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 44 h. Metanoli haihdutettiin pois ja jäännös laimennettiin vedellä, jäähdytettiin jäähauteessa ja pH säädettiin suolahapolla arvoon 4,0. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati1la ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä, sp. 104-106°C.
Analyysi C.,,H,oN_,0. S: 2 6 3 o 2 4 laskettu: C 65,79; H 8,07; N 5,90; S 6,75 löydetty: C 65,44; H 8,13? N 5,76; S 6,68
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 3(a) ja 3(b) mukaisesti tarvittavista lähtöaineista: 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(l-metyyli-2-imidatsolyylitio)-etikkahappo; 2- (2-dodekyylifenyyli)-2-(1-metyyli-5-karboksiamido-2-imidatsolyy1it io)etikkahappo; 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(]-etyyli-2-imidatsolyylitio)--·· · etikkahappo; 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(1-allyy1i-2-imidatsolyy1i tio)-·.·etikkahappo; ja f'- 2- (2-dodekyy lif envy 1 i-2 - (1,4,5- tr imetyy 1 i-2- imidatsolyy li- - tio) etikkahappo .
26 3 8 2 9 3
Esimerkki 4 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(l-metyyli-4-propyyli-5-karboksi-2-imidatsolyvlitio)etikkahapon valmistus_ (a) Metyyli-2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(1-metyyli-4-propyyli- 5-karbetoksi-2-imidatsolvYlitio)asetaatti_
Esimerkin 1(e) mukainen yhdiste (1 mmoolia), l-metyyli-2-merkapto-4-propyyli-5-karbetoksi-imidatsoli (1,33 mmoolia) ja trietyyliamiini (1,5 mmoolia) liuotettiin metyleeniklori-diin (25 ml) ja sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 18 h. Reaktioseosta palautettiin 8 h ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoitiin 50 g:11a silika-geeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin 10 % heksaani-liuosta, jolloin saatiin tuote kirkkaana värittömänä öljynä.
(b) 2-(2-dodekyylifenyyli)-2-(l-metyyli-4-propyyli-5-karb- oksi-2-imidatsolYylitio)etikkahappo_
Esimerkin 5(a) mukainen yhdiste (0,94 mmoolia) liuotettiin metanoliin (11,2 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin argonin alla 0°C:ssa. Lisättiin tipoittain IN natriumhydroksidia (5,6 ml, 5,6 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin 18 h huoneen lämpötilassa. Seosta kuumennettiin 7 h 45°C:ssa samalla argonin alla sekoittaen ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. pH säädettiin arvoon 3,97 lai-.: mealla suolahapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja ! haihdutettiin. Epäpuhdas tuote uudelleenkiteytettiin etyy- liasetaatti/heksaanista ja saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä, sp. 124-125°C.
Analyysi C28H42N204S: laskettu: C 66,90; H 8,42; N 5,57; S 6,38 löydetty: C 66,82; H 8,40; N 5,52; S 6,68 27 88 2::
Esimerkki 5 2-(2-karboksietyylitio)-2-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli]- etikkahapon Valmistus_ (a) 2-(8 - fenyylioktyyli)bentsaldehydi
Noudattamalla esimerkin 1 kohtien (a), (b) ja (c) mukaisia menetelmiä lisättiin seokseen, jossa oli 8-fenyylioktyyli-magnesiumbromidia (valmistettu 24,25 mmoolista 8-fenyyli-oktyylibromidia ja 21,27 mmoolista magnesiumia) tislatussa tetrahydrofuraanissa (40 ml), seos, jossa oli 2-(2-metok-sifenyyli)4,4-dimetyylioksatsoliinia (17,10 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml). [8-fenyylioktyylibromidi valmistettiin 8-fenyylioktanolista, hiilitetrabromidista ja trifenyylifosfiinsta metyleenikloridissa samoin kuin esimerkissä 22(a) on kuvattu.] Kun oli sekoitettu 24 h, reak-tioseos käsiteltiin vastaavalla tavalla ja saatiin 2- [2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli]-4,4-dimetyylioksatsoliini öljynä. Liuosta, jossa oli oksatsoliinia (11,58 mmoolia) metyyli jodidissa (20 ml), palautettiin argonin alla 18 h.
Kun haihtuvat aineosat oli poistettu, saatiin vastaava 3,4,4-trimetyylioksatsoliniumjodidi valkoisena kiinteänä aineena (sp. 76,5-78°C). Jääkylmään liuokseen, joissa oli • näin saatua jodidia (9,46 mmoolia) metanolissa (35 ml), lisättiin pienissä erissä natriumboorihydridiä (9,20 mmoo- • *'- lia). Kun reaktioseos käsiteltiin esimerkin 1(c) mukaises- ti, saatiin haluttu tuote öljynä.
zb 3 82S 3
Analyysi ^21^2(3®' laskettu: C 85,67; H 8,90 löydetty: C 85,12, 85,22; H 8,94, 8,96 (b) Vaihtoehtoinen 2-(8-fenyylioktyyli)bentsaldehydin val- mistusmenetelmä__
Liuos, jossa oli 5-heksynyylialkoholia (102 mmoolia) pyridii-nissä (150 ml) argonin alla, jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia (204 mmoolia). Reaktioseos-ta pidettiin 18 h noin 4°C:ssa, kaadettiin jääveteen ja sekoitettiin sen jälkeen veteen. Eetteriuute pestiin kylmällä 10 % suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 5-heksynyyli-p-tolueenisulfonaatti.
Liuos, jossa oli fenyyliasetyleeniä (97 mmoolia) tetrahydro-furaanissa (200 ml), jossa oli hieman trifenyylimetaania, jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin tipoittain n-butyylilitiumia (37,3 ml, 2,6M heksaanissa). Saatua liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin tipoittain heksametyylifosforamidia (21 ml). Kun oli sekoitettu 10 min, lisättiin liuos, jossa oli 5-heksynyyli-p-tolueenisulfonaattia (97,1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (200 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h, laimennettiin eetterillä ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen liuos väkevöitiin ja tuote puhdistettiin flash-kromatografi-sesti ja saatiin 1-fenyyliokta-1,7-diyyni. Seosta, jossa oli tätä yhdistettä (43 mmoolia), 2-bromibentsaldehydiä (35,8 mmoolia), kupari(1)jodidia (0,5 mmoolia) ja bis (trifenyyli-fosfiini)palladium(2)kloridia (0,7 mmoolia) trietyyliamiinissa (100 ml), kuumennettiin öljyhauteella (95°C) 1 h. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een, suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin 10 % suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti ja saatiin 2-(8-fenyyli-1,7-oktadiynyyli)bentsaldehydi. Liuos, jossa oli tätä yhdis- 29 8 8 2 93 tettä (24,1 initioolia) etyyliasetaatissa (100 ml) ja 10 %:sta palladium/hiiltä (1 g) (vetypaine 280 kPa, 40 psi), hydrattiin huoneen lämpötilassa 15 min. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 2-(8-fenyyliok-tyyli)bentsaldehydiä.
(c) Metyyli-2-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli7~2-hydroksi- asetaatti_
Esimerkin 7(a) tai 7(b) mukainen yhdiste (10 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa argonin alla. Lisättiin sinkkijodidia (1,1 mmoolia) ja sen jälkeen tipoittain liuos, jossa oli trimetyyli-silyylisyanidia (1,47 ml, 11 mmoolia) liuotettuna metyleenikloridiin (20 ml). Seosta pidettiin ensin 1 h 0°C:ssa jää-hauteella ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 1 h huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja lisättiin metanolia (60 ml) jäähaudelämpötilassa. Liuokseen kuplitettiin ylimäärä kloorivetyä samalla sekoittaen. Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Lisättiin vettä (12 ml) ja seosta sekoitettiin 2 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote flash-kromatografoitiin 200 g:lla silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin 20 % heksaaniliuosta ja saatiin tuote kirkkaana värittömänä nesteenä.
(d) Metyyli-2-kloori-2-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli7asetaatti Kaavcn 7(c) mukaista yhdistettä (6,8 mmoolia) sekoitettiin argonin alla jäähauteella ja tionyylikloridi (15 ml) lisättiin yhdessä erässä. Jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 18 h. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös flash-kromatografoitiin 100 g:lla silikageeliä käyttämällä eluenttina metyleenikloridin 20 % hiilitetrakloridiliuosta, jolloin saatiin tuote kirkkaana värittömänä nesteenä.
(e) Metyyli-2-(2-karbometoksietyylitio)-2-/2- (8-fenyyli- oktyyli)fenyyli7asetaatti_
Esimerkin 7(d) mukainen yhdiste (5,4 mmoolia), metyyli-3- 30 88253 merkaptopropionaatti (5,9 mmoolia) ja trietyyliamiini (5,9 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (30 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 5 vuorokautta. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös flash-kroma-tografoitiin 100 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin 10 % heksaaniliuosta, jolloin saatiin tuote kirkkaana värittömänä nesteenä.
(f) 2-(2-karboksietyylitio)-2-(2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli/ etikkahappo_
Esimerkin 7(e) mukainen yhdiste (3,3 mmoolia) liuotettiin metanoliin (25 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin argonin alla 0°C:ssa. Lisättiin IN natriumhydroksidiliuos (13,2 ml, 13,2 mmoolia) ja jäähaude poistettiin. Seosta sekoitettiin 18 h huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutettiin pois ja jäännös tehtiin happamaksi suolahapolla 0°C:ssa. Epäpuhdas tuote uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote uudel-leenkiteytettiin kahdesti heksaanista, jossa oli hieman etyyliasetaattia, ja saatiin haluttu tuote valkoisena kiteisenä aineena, sp. 86-87°C.
Analyysi C25H32°4S: laskettu: C 70,06; H 7,53 löydetty: C 69,72; H 7,47
Esimerkki 6 : 2-(2-karboksiamidoetyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)etikka- : hapon valmistus__ (a) 3-merkaptopropionamidi
Suspensioon, jossa oli 3,3 1 -ditiodipropionihappoa (0,04 moolia) kloroformissa (250 ml), lisättiin tionyylikloridia (21 ml) ja 4 tippaa dimetyy1 iformamidia. Seosta palautettiin 1 h ja sen jälkeen sen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 18 h. Reak-tioseos väkevöitiin vakuumissa ja aseotropoitiin tolueenin kanssa. Cljymäinen jäännös (happokloridi) liuotettiin pieneen määrään eetteriä ja saatu liuos lisättiin tipoittain kylmään, väkevään ammoniumhydroksidiin (25 ml) samalla sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 15 min. Seos suodatettiin ja pestiin 31 8 8 2 S i suurella määrällä kylmää vettä. Näin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka kuivattiin uunissa ja saatiin 3,31-ditiodipro-pionamidi, sp. 178-180°C. Liuokseen, jossa oli tätä amidia (28,8 mmoolia) asetonissa (200 ml), lisättiin tri-n-butyyli-fosfiinia (63,5 mmoolia) ja sen jälkeen vettä (200 ml). Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Reaktioseos väkevöitiin vakuumissa, aseotropoitiin tolueeniylimäärän kanssa ja öljymäinen jäännös käsiteltiin eetterillä. Erottunut kiinteä aine suodatettiin, liuotettiin uudestaan metyleeniklori-diin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä tuote, sp. 100-101°C.
(b) Metyyli-2-(2-karboksiamidoetyylitio)-2-(2-dodekyyli- fenyyli)asetaatti_
Liuokseen, jossa oli esimerkin 1(e) mukaista yhdistettä (1 mmoolia) ja esimerkin 8(a) mukaista yhdistettä (1,33 mmoolia) metyleenikloridissa (10 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1,5 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Reaktioseos pestiin vedellä, 5 %:sella kalium-karbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. öljymäinen jäännös kiinteytyi jäähdytettäessä ja hierrettäessä eetterin kanssa, jolloin saatiin tuote, sp. 119-120°C.
(c) 2-(2-karboksiamidoetyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)- etikkahappo_
Liuokseen, jossa oli esimerkin 8(b) mukaista yhdistettä (0,446 mmoolia) metanolissa (5 ml), lisättiin 3M kaliumkarbonaattia (5 m_L) ja saatua seosta sekoitettiin 48 h. Reaktioseos väkevöitiin vakuumissa ja kiinteä jäännös liuotettiin uudestaan veteen. pH säädettiin lisäämällä laimeata fosforihappoa, kunnes kiinteä aine erottui. Kiinteä aine uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Kun hierrettiin petrolieetterillä,saatiin haluttu tuote, sp. 117-119°C, -logK -arvo 5,8.
h>
Analyysi C^^H^-^NO^S: laskettu: C 67,77; H 9,15; N 3,44 löydetty: C 67,89; H 9,09; N 3,51 32 88293
Esimerkki 7 3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)propaanihapon valmistus_ (a) tert.-butyyli-3-hydroksi-3-(2-dodekyylifenyyli)- propionaatti_
Argonin alla 20°C:ssa sekoittaen liuos, jossa oli dietvyli-alumiinikloridia (54,7 mmoolia) heksaanissa, lisättiin suspensioon, jossa oli sinkkipölyä (74,5 mmoolia) ja katalyyttinen määrä kupari(1)bromidia (2,5 mmoolia) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (300 ml). Saatu seos jäähdytettiin 0°C:een jää-metanolihauteessa. Liuos, jossa oli tert.-butyylibromiase-taattia (49,8 mmoolia) ja esimerkin 1(c) mukaista yhdistettä (54,7 mmoolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin hitaasti 60 minuutin kuluessa 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 24 h ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seoksesta poistettiin sinkki suodattamalla, väkevöitiin, tehtiin happamaksi 3N suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä materiaali flash-kromatografoitiin käyttämällä etyyliasetaatin 8 % heksaaniliuosta, jolloin saatiin tuote.
(b) 3- (2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)propaanihappo Trifluorietikkahappoon (80 ml), joka oli jäähdytetty jää-metanolihauteessa 0°C:een, lisättiin 3-merkaptopropionihappoa (25,6 mmoolia) ja sen jälkeen esimerkin 9(a) mukainen yhdiste (12,8 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 24 h argonin alla. Reaktioseos väkevöitiin, jäännös liuotettiin hiilitetrakloridiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote, sp. 55-56°C.
Analyysi C24H3g04S: laskettu: C 68,21; H 9,06; S 7,59 löydetty: C 68,01; H 9,03; S 7,35 33 8 8 29 2
Esimerkki 8 3- (2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)propaanihapon vaihtoehtoinen valmistus__ (a) tert.-butyyli-3-(2-dodekyylifenyyli)propenoaatti Esimerkin 1(c) mukainen yhdiste (32 mmoolia) liuotettiin tolueeniin (50 ml) ja jäähdytettiin 0°C:een jää-vesihauteessa sekoittamalla samalla argonin alla. Tert.-butyyli-(trifenyyli-fosforanylideeni)asetaatti (32 mmoolia) lisättiin yhdessä erässä. Seosta kuumennettiin 24 h 110°C:ssa. Tolueeni haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoitiin käyttämällä etyyliasetaatin 6 % heksaaniliuosta, jolloin saatiin tuote.
(b) tert.-butyyli-3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyyli- fenyyli)propionaatti_
Metanoliin (200 ml) lisättiin hitaasti natriumia (155,5 mmoolia) argonatmosfäärissä. Seos jäähdytettiin 0°C:een jäähau-teella ja 3-merkaptopropionihappoa (78 mmoolia) lisättiin ti-poittain. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin tipoittain esimerkin 10(a) mukainen yhdiste (7,8 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 24 h. Liuotin haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin jääveteen ja pH säädettiin 10 %:sta ' ] fosforihappoa lisäämällä arvoon 6,5. Tuote uutettiin etyyli- asetaattiin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magne-: ;'· siumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatu ____: jäännös flash-kromatografoitiin käyttämällä seosta, jossa oli 1,0 % metanolia ja 1,0 % muurahaishappoa metyleenikloridissa. Näin saatiin tuote öljymäisenä.
(c) 3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)propaani- happo_____
Esimerkin 10(b) mukaiseen yhdisteeseen (5,6 mmoolia), joka oli jäähdytetty -10°C:een jää-metanolihauteella, lisättiin kylmää trifluorietikkahappoa (10-15 ml). Seosta sekoitettiin argonin alla 2,5 h. Haihduttamalla saatiin kiinteä aine, joka uudel-·· leenkiteytettiin dietyylieetteri-heksaaniseoksesta ja saatiin haluttu tuote, sp. 55-56°C, joka oli identtinen esimerkin 9 mukaisen tuotteen kanssa.
34 8 8293
Esimerkki 9 2-metyyli-3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)- propaanihapon valmistus__ (a) Metyyli-2-metyyli-3-hydroksi-3-(2-dodekyylifenyyli)- propanoaatti_
Suspensioon, jossa oli sinkkipölyä (15 mmoolia) ja kupari- (l)bromidia (5 mmoolia) tislatussa tetrahydrofuraanissa (10 ml) 25°C:ssa, lisättiin dietyylialumiinikloridia (10 mmoolia). Seosta sekoitettiin 5 min ja sen jälkeen se jäähdytettiin 35 882Π 0°C:een jää-metanol ihauteessa. Liuos, jossa oli esimerkin 1(c) mukaista yhdistettä (10 mmoolia) ja motyyl i -cl, Ί -2-bromi -propionaat t. i a (10 mmoolia) tetrahydrof uraan i ssa (10 ml), lisättiin tipoittain kylmään suspensioon. Saatua seosta sekoitettiin 3 h 25°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
(b) Metyyli-2-metyyli-3-(2-karboksietyylitio)-3- (2- dodekyylifenyyli)propanoaatti___
Liuokseen, jossa oli trifluorietikkahappoa (15 ml) ja 3-merkaptopropionihappoa (2,4 ml), 0°C:ssa, lisättiin esimerkin 12(a) mukaista yhdistettä. Reaktioseosta sekoitettiin 3 h ja sen jälkeen se haihdutettiin. Saatu jäännös flash-kromatogra-foitiin silikageelistä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 20 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin tuotteen erytro- ja treo-isomeerin seos.
(c) 2-metyyli-3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)- propaanihappo_
Liuokseen, jossa oli 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta (50 ml), metanolia (12 ml) ja etyleeniglykolidimetyylieetteriä, lisättiin esimerkin 12(b) mukaisten yhdisteiden seos (93,9 mmoolia). Seosta sekoitettiin 24 h 25°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jää-metanolihauteella 0°C:een ja tehtiin happamaksi suolahapolla (pH 3,5), uutettiin dietyylieetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu isomeeriseos flash-kromatografoitiin silikageelillä , eluoitiin seoksella, jossa oli 30 % etyyliasetaattia heksaanissa, ja saatiin treo- ja erytro-isomeerin l:4-seos.
Analyysi C25H4()04S: laskettu: C 68,77; H 9,23 Löydetty isomeerille A (erytro)*: C 68,59; H 9,29.
Löydetty isomeerille B (treo)*: C 68,30; H 9,23. Isomeerin
A-logK -arvo 6,4; isomeerin B -logK -arvo 5,5. b B
*Nimitykset perustuvat julkaisuun: J. Canceill, J-J Basseller ja J. Jacques, Bull. Soc. Chim., 1967, 1024.
36 88293
Esimerkki 10 3- (2-karboetoksietyylitio) -3-_/2- (8-fenyylioktyyli) fenyyliV-propaanihapon valmistus__ (a) tert.-butyyli-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli7-3- hydroksipropanoaatti__
Seos, jossa oli esimerkin 7(a) tai 7(b) mukaista yhdistettä (6,79 mmoolia) tetrahydrofuraanin (7 ml) ja trimetyyliboraa-tin (7 ml) seoksessa, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 25°C:ssa sinkkimetalliin (8,8 mmoolia). 5 minuutin kuluttua lisättiin tert.-butyylibromiasetaatti (6,79 mmoolia) kerralla ja saatua seosta sekoitettiin 24 h. Lisättiin vielä 2 ml tert.-butyyliasetaattia ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 36 h. Reaktioseos laimennettiin eetterillä, jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin jääkylmää ammoniumhydroksidi-vesi-glyseriiniseosta tipoittain samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuok-sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 5 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin tuote kirkkaana värittömänä öljynä.
Analyysi C27H38°3: laskettu: C 78,98; H 9,33 . . löydetty: C 79,09 ; H 9,33 (b) 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli- propaanihappo_
Esimerkin 13(a) mukainen yhdiste (5,5 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (25 ml) argonin alla ja liuos jäähdytettiin -15°C:een ja lisättiin 3-merkaptopropionihappoa (16,6 mmoolia). Trifluorietikkahappoa (25 ml) lisättiin tipoittain 30 min aikana. Reaktioseos pidettiin -15°C:ssa 30 min ja sen jälkeen lämpötilan annettiin nousta 0°C:een 5 tunnissa. Seosta sekoitettiin 2 h ja sen jälkeen se väkevöitiin vakuumissa 0°C:ssa. Jäännös uudelleenliuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin. öljy-mäinen jäännös flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 20 % etyyliasetaattia 37 88293 heksaanissa ja 0,5 % muurahaishappoa. Halutut jakeet yhdistettiin, väkevöitiin, sekoitettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, neutraaleiksi, kuivattiin ja väkevöitiin. Tämä öljy flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 15 % etyyliasetaattia heksaanissa ja 0,5 % happoa, jolloin saatiin haluttu yhdiste öljynä. Öljyä (1,1477 mmoolia) sekoitettiin pyörteenä kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa (9,6 ml, 2,869 mmoolia) 20 min. Liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen flash-kromatografoitiin käänteis-faasitukiaineessa käyttämällä eluenttina asetonitriili-vesiseosta 50:50, jolloin lyofilisoinnin jälkeen saatiin dikaliumsuola, sp. 270°C (haj.).
Analyys i C26H32S04 K2 3/4 H20: laskettu: C 58,67; H 6,34; S 6,02 löydetty: C 58,73; H 6,13; S 6,25
Esimerkki 11 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-undekyylioksifenyyli)etikka- hapon valmistus_ (a) 2 -undekvylioksibentsaldehvdi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (10,0 ; ‘ mmoolia), joka oli esipesty petrolieetterillä, seulalla kuivatussa dimetyyliformamidissa (10 ml) , lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli salisyylialdehydiä (10,1 mmoo-- .·. lia) dimetyyliformamidissa (1 ml) . Sen jälkeen reaktio- seokseen lisättiin undekyylibromidia (10,0 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin 16 h ympäristön lämpötilassa . . typen alla. Reaktioseos sekoitettiin heksaaniin (50 ml) ja pestiin 10 %:sella natriumhydroksidilla (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridilla (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Kun haihtuvat aineosat poistettiin, saatiin väritön neste, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 2 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin haluttu tuote öljynä.
38 8 8253
Analyysi C^H^O.,! laskettu: C 78,21; H 10,21 löydetty: C 77,92; H 9,95 (b) 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-undekyylioksifenyyli)- etikkahappo_____
Esimerkin 19(a) mukainen yhdiste muunnetaan halutuksi tuotteeksi käyttämällä esimerkin 1(d)-1(f) mukaisia menetelmiä.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan tarvittavalla tavalla substi-tuoiduista hydroksibentsaldehydeistä ja vastaavista alkyyli-halogenideista: 2-(karboksimetyylitio)-2-(2-nonyylioksifenyyli)etikkahappo; 2-(karboksimetyylitio)-2-(5-metoksi-2-undekyylioksifenyyli)-etikkahappo; 2-(karboksimetyylitio)-2-(5-bromi-2-undekyylioksifenyyli)-etikkahappo; ja 2-(karboksimetyylitio)-2-(5-nitro-2-undekyylioksifenyyli)-etikkahappo.
2- (karboksimetyylitio)-2-(2-undekyylitiofenyyli)etikkahappo valmistetaan 2-undekyylitiobentsaldehydistä.
Esimerkki 12
Alkoksibentsaldehydivälituotteiden vaihtoehtoinen valmistustapa_ (a) 2-undekyylioksibentsaldehydi
Seosta, jossa oli salisyylialdehydiä (10,15 mmoolia), undekyy-libromidia (10,3 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (11,7 mmoolia) dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennetaan 1 h 100°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään. Reaktioseos sekoitetaan heksaaniin ja pestään 5 %:sella natriumhydroksidilla ja kyllästetyllä iuokasuolaliuoksella. Sen jälkeen käsitellään vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä ja haihtuvat aineosat poistetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan flash-kromatogra-fisesti, jolloin saadaan haluttu tuote.
39 88293
Esimerkki 13 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(1-dodekyn-l-yyli)fenyyli/-propaanihapon valmistus_ (a) 2-(1-dodekyn-l-yyli)bentsaldehydi
Seosta, jossa oli 2-bromibentsaldehydiä (10,05 mmoolia), 1-dodekyyniä (12,03 mmoolia), kupari(1)jodidia (0,11 mmoolia) ja bis (trifenyylifosfiini)palladiumkloridia (0,20 mmoolia) vastatislatussa trietyyliamiinissa (30 ml), kuumennettiin 1 h palautuksessa, jolloin saatiin valkoinen sakka. Reaktio-seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja sen jälkeen liuotettiin dietyylieette-riin (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella (50 ml). Liuos käsiteltiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä ja sen jälkeen haihdutettiin, jolloin saatiin tumma öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (2 % dietyy-lieetteri/heksaani), jolloin saatiin haluttu tuote.
(b) 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(1-dodekyn-l-yyli)fenyyli/- propaanihappo_
Esimerkin 21(a) mukainen yhdiste muunnettiin halutuksi tuotteeksi käyttämällä esimerkin 13 mukaisia menetelmiä
Esimerkki 14 : :\ 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(6-fenyyliheksyylioksi)fenyyli/- -v: propaanihapon valmistus_ . .·. (a) 2- (6-fenyyliheksyylioksi )bentsaldehydi
Liuosta, jossa oli 6-fenyyliheksaanihappoa (19,8 mmoolia) seulalla kuivatussa tetrahydrofuraanissa (5 ml), pelkistettiin . . diboraanilla tetrahydrofuraanissa (30 ml, 29,1 mmoolia) 0° C:ssa 4 h, jolloin saatiin 6-fenyyliheksanoli. Jääkylmään liuokseen, jossa oli heksanolia (n. 19,8 mmoolia), hiilitet-:T: rabromidia (21,98 mmoolia) ja metyleenikloridia (50 ml), lisät tiin tipoittain liuosta, jossa oli trifenyylifosfiinia (22,30 mmoolia) metyleenikloridissa (50 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin 2,5 h. Haihtuvat aineosat haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin eetteriin (100 ml) , jäähdytettiin jäässä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja tislattiin niin, että 40 38293 saatiin 6-fenyyliheksyylibromidi öljynä. Seos, jossa oli bromidia (8,00 mmoolia), salisyylialdehydiä (8,19 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (9,33 mmoolia) dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennettiin 100°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 1 h. Jäähdytetty reaktioseos sekoitettiin heksaaniin (50 ml) ja pestiin 5 %:sella natriumhydroksidilla (50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Haihduttamalla saatiin väritön öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 5 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin haluttu tuote öljynä.
Analyysi ClgH2202: laskettu: C 80,82; H 7,85 löydetty: C 80,62; H 7,72 (b) 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(6-fenyyliheksyylioksi)- fenyyli/propaanihappo
Esimerkin 22 (a) mukainen yhdiste muunnettiin halutuksi tuotteeksi käyttämällä esimerkin 13 mukaisia menetelmiä.
Esimerkki 15 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(12,12,12-trifluoridodekyyli)- fenyyli7propaanihapon valmistus__ (a) 2-(12,12,12-trifluoridodekyyli)bentsaldehydi
Esimerkkien 1(a), (b) ja (c) mukaisesti saatettiin 12,12,12-trif luoridodekyylimagnesiumbromidi (valmistettu 29,19 mmoolis-ta 12,12,12-trifluoridodekyylibromidia ja 25,71 mmoolista magnesiumia) reagoimaan 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyyli-oksatsoliinin (20,17 mmoolia) kanssa tetrahydrofuraanissa, jolloin saatiin 2-/2-(12,12,12-trifluoridodekyyli)fenyyli/- 4,4-dimetyylioksatsoliini. Oksatsoliini (14,39 mmoolia) muunnettiin metjodidisuolaksi ja saatettiin sen jälkeen reagoimaan natriumboorihydridin (13,43 mmoolia) kanssa, jolloin syntyi haluttu tuote öljymäisenä.
Analyysi ClgH27F30: laskettu: C 69,49; H 8,29 löydetty: C 69,14; H 8,31 (12,12,12-trifluoridodekyylibromidi saatiin saattamalla 12- bromidodekaanihappo reagoimaan ylimäärän kanssa rikkitetra- fluoridia paineen alaisena 125°C:ssa 10 h ajan).
41 8 8293 (b) 3- (2-karboksietyylitio)-3-/2-(12,12,12-trifluoridodekyyli- fenyyli7propaanihappo
Esimerkin 23 (a) mukainen yhdiste muunnettiin halutuksi tuotteeksi noudattamalla esimerkin 13 mukaisia menetelmiä.
Esimerkki 16 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-svkloheksyylioktyyli)fenyyli/- propaanihapon valmistus_ (a) 2- (8-sykloheksyylioktyyli)bentsaldehvdi Jääkylmään liuokseen, jossa oli 1-heksyyniä (49,6 mmoolia) vastatislatussa tetrahydrofuraanissa (50 ml), joka sisälsi hieman trifenyylimetaania, lisättiin tipoittain n-butyvlili-tiumia heksaanissa (49,5 mmoolia). Noin 10 minuutin kuluttua lisäys lopetettiin, lisättiin seulalla kuivattua heksametyyli-fosforamidia (57,5 mmoolia) ja saatua liuosta sekoitettiin 10 min. Lisättiin liuos, jossa oli 2-sykloheksyylietyylibromi-. . dia (51,3 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja saatua '1 reaktioseosta sekoitettiin'noin 3 h samalla, kun lämpötila : - nousi huoneen lämpötilaan. Seos sekoitettiin eetteriin (100 ml) ja pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja natriumkloridiliuoksella (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljymäiseksi jäännökseksi, joka puhdistettiin '· flash-kromatografisesti ja saatiin l-sykloheksyyliokt-3-yyni. Tämä yhdiste (20,8 mmoolia) käsiteltiin kaliumhydridillä · (36,8 mmoolia) propyleenidiamiinissa, jolloin saatiin isomee- . rinen 8-sykloheksyyliokt-l-yyni öljymäisenä. Seosta, jossa oli • 2-bromibentsaldehydiä (12,59 mmoolia), 8-sykloheksyyliokt-l- yyniä (14,87 mmoolia), kupari(l) jodidia (0,17 mmoolia) ja : ...· bis (trifenyylifosf iini) palladium (2) kloridia (0,26 mmoolia) . trietyyliamiinissa (35 ml), palautettiin argonin alla 1,5 h.
Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml), pestiin 3N suolahapolla (50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok- 42 8 8293 sella (50 ml) ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Liuos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (2 % eetteri/heksaani), jolloin saatiin 2-(8-sykloheksyyli-l-okty-nyyli)bentsaldehydi öljynä. Tämä bentsaldehydi (10,22 mmoolia) hydrattiin 10 %:sella palladium/hiilellä etyyliasetaatissa, jolloin saatiin haluttu tuote öljymäisenä, kun ensin suoritettiin kromatografinen puhdistus (3 % eetteri/heksaani).
Analyysi C2iH320: laskettu: C 83,94; H 10,73 löydetty: C 82,70, 82,53; H 10,49, 10,68 (b) 3- (2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-sykloheksyylioktyyli)- fenyyli/propaanihappo_
Esimerkin 24(a) mukainen yhdiste muunnettiin halutuksi tuotteeksi noudattamalla esimerkin 13 mukaista menetelmää.
Esimerkki 17 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(11-dodekynyyli)fenyyli/propaani- hapon valmistus_ (a) 2- (ll-dodekynyyli)bentsaldehydi
Argonin alla olevaan, -15°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli trimetyylisilyyliasetyleeniä (66,6 mmoolia) tetra-hydrofuraanissa (25 ml), lisättiin tipoittain n-butyylilitiu-mia (25,6 ml, 2,6 M heksaanissa). Liuosta sekoitettiin 15 min ja sen jälkeen se jäähdytettiin -78°C:een ja sitten lisättiin kerralla liuos, jossa oli 1,10-dekyylidibromidia (66,6 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (150 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen se kaadettiin jääveden ja eetterin seokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja väkevöi-tiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (pii-dioksidipylväs, eluenttina heksaani), jolloin saatiin 12-tri-metyylisilyyli-ll-dodekynyylibromidi. Seos, jossa oli tämä yhdiste (26,15 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin magnesiumkierteisiin (22,35 mmoolia) ja näin saatuun Grignard-reagenssiin lisättiin 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinia (14,9 mmoolia) tetrahydrofuraanissa 43 8 8 2 S 3 (30 ml). Liuosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 18 h, jäähdytettiin ja lisättiin tipoittain ammoniumklo-ridin vesiliuosta. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja eetterillä ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografises-ti niin, että saatiin 2-(12-trimetyylisilyyli-ll-dodekynyyli-fenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliini. Liuosta, jossa oli tämä yhdiste (7,36 mmoolia) metyylijodidissa (25 ml), palautettiin 15 h. Haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa, jolloin jäi jäännökseksi puolikiinteä 2-(12-trimetyylisilyyli-ll-dodekynyy-lifenyyli)-3,4,4-trimetyylioksatsoliniumjodidi. Jäähdytettyyn liuokseen (0°C), jossa oli tätä yhdistettä (6,96 mmoolia) metanolissa (30 ml), lisättiin pienissä erissä natriumboori-hydridiä (7,30 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 min ja sen jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä 5 %:sta nat-riumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin eetteriin ja kuivattu uute väkevöitiin niin, että saatiin öljy, joka liuotettiin asetoniin (50 ml). Lisättiin suolahappoa (10 ml, 3N) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Asetoni poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veden ja eetterin välille. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin niin, että saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin öljymäinen 2-(12-trimetyylisilyyli-ll-dodeky-nyyli)bentsaldehydi. Tämä yhdiste (2,86 mmoolia) liuotettiin metanoliin (10 ml) argonin alla ja lisättiin kaliumkarbonaattia (100 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin ja liuos pestiin 5 %: sella natriumbikarbonaat-tiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella.
Kun kuivattu liuos väkevöitiin, saatiin haluttu 2-(11-dodeky-nyyli)bentsaldehydi öljymäisenä.
(b) 3- (2-karboksietyylitio) -3-/2- (11-dodekynyyli) fenyylj.7- propaanihappo_
Esimerkin 25(a) mukainen yhdiste muunnettiin halutuksi tuotteeksi käyttämällä esimerkin 13 mukaista menetelmää.
44 8 82 53
Esimerkki 18 2-(2-dodekyylifenyyli)-5-sulfo-3-tiapentaanihapon valmistus (a) Metyyli-2-(2-dodekyylifenyyli)-5-sulfo-3-tiapentano- aatti_
Esimerkin 1(e) mukainen yhdiste (0,75 g, 2,13 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) argonin alla, lisättiin trietyyliamiinia (0,41 ml, 2,98 mmoolia) ja sen jälkeen natriumtioetyylisulfonaattia (0,49 g, 2,98 mmoolia). Lisättiin dimetyyliformamidia (7 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 72 h. Reaktioseos kaadettiin jääkylmään 3N suolahapon ja etyyliasetaatin seokseen. Erottunut orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin tuote.
(b) 2-(2-dodekyylifenyyli)-5-sulfo-3-tiapentaanihappo Esimerkin 28(a) mukainen yhdiste (0,37 g, 0,8 mmoolia) liuotettiin metanoliin (4 ml) ja sen jälkeen lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli natriumhydroksidia (0,128 g 1,5 ml:ssa vettä). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h, metanoli poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös flash-kromatografoitiin käyttämällä eluenttina aseto-nitriilin ja veden seosta 50:50. Asetonitriili poistettiin vakuumissa ja vesi lyofilisoitiin pois, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka oli haluttu tuote, dinatrium-suolana, -logKB-arvo 5,8.
Analyysi C22H3405S2 'Na2 3/4 H20: laskettu: C 52,62; H 7,13 löydetty: C 52,41; H 7,09 45 88222
Esimerkki 19 2-(2-syanoetyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)etikkahapon valmistus____ (a) Metyyli-2-(2-syanoetyylitio)-2-(2-dodekyylifenyyli)- asetaatti______
Liuokseen, jossa oli esimerkin 1(e) mukaista yhdistettä (704 mg, 2 mmoolia) ja 3-merkaptopropionitriiliä (232 mg, 2,66 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml), lisättiin tri-etyyliamiinia (3 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Reaktioseos pestiin vedellä, 5 %:sella kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedellä ja suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuote öljynä.
(b) 2-(2-syanoetyylitio)-2-(2-dodekyvlifenyyli)etikkahappo Liuosta, jossa oli esimerkin 34(a) mukaista yhdistettä (0,3 g, 0,81 mmoolia), metanolia (5 ml) ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta (5 ml, 3M), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Reaktioseos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin uudestaan veteen. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin happamaksi, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuote, jonka -logKB-arvo oli 5,4.
46 88293
Analyysi ^23^35^2^1 laskettu: C 70,90; H 9,05; N 3,59 löydetty: C 70,15; H 9,08; N 3,90
Esimerkki 20 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8—fenyylioktyyli)fenyyli/-2-hydroksipropaanihapon valmistus_ (a) Metyyli-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli/-2,3-epoksi- propionaatti____
Esimerkin 7(a) mukainen yhdiste (2,94 g, 10 mmoolia) liuotettiin dietyylieetteriin (25 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin argonin alla 0°C:ssa. Lisättiin metyyliklooriasetaat-tia (1,32 ml, 15 mmoolia) ja sen jälkeen natriummetoksidia (810 mg, 15 mmoolia). Seosta sekoitettiin 2,5 h jäähauteen lämpötilassa. Lisättiin pieni määrä vettä, eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös flash-kromatografoitiin 80 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina 5-30 % etyyli-asetaatti/heksaania, jolloin saatiin tuote.
(b) Metyyli-3-(2-karbometoksietyylitio)-3-/2-(8-fenyyliok- tyyli)fenyyli/-2-hydroksipropionaatti_
Esimerkin 35(a) mukainen yhdiste (1,2 g, 3,28 mmoolia) liuotettiin metanoliin (20 ml), jossa oli 2 % trietyyliamii-nia, ja samalla sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa. Metyyli-3-merkaptopropionaatti (0,623 ml, 5,45 mmoolia) ja trietyyliamiini (1,45 ml, 9,84 mmoolia) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja saatu liuos lisättiin tipoittain. Saatua seosta sekoitettiin 18 h. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös eluoitiin 20 % etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin halutun tuotteen ja sen alueisomeerin eli me-tyyli-2-(2-karbometoksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli.7~3-hydroksipropionaatin seos. Halutun tuotteen erottamiseksi seos kromatografoitiin uudestaan 100 g:11a neutraalia alumiinioksidia.
(c) Erytro-3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli7-2-hydroksipropaanihappo 47 882T3
Haluttu esimerkin 35(b) mukainen tuote (320 mg, 0,66 mmoo-lia) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja samalla sekoitettiin argonin alla jäähaudelämpötilassa. Lisättiin tipoittain IN natriumhydroksidiliuos (2,5 ml, 2,5 mmoolia), jäähaude poistettiin, saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 h ja sen jälkeen jäähdytettiin 18 tunniksi. Sekoitettiin vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen metanoli haihdutettiin pois, jäännös laimennettiin vedellä ja pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 3,5. Uutettiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin jolloin saatiin epäpuhdas tuote, joka flash-kromatografoitiin 20 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin, heksaanin ja muurahaishapon seosta 30:70:0,5 ja saatiin tuote vapaana happona.
Tähän happoon (230 mg, 0,5 mmoolia) lisättiin jäähauteella argo-gonin alla sekoitettuna liuos, jossa oli kaliumkarbonaattia (276 mg, 2,0 mmoolia) vedessä (5 ml). Seosta sekoitettiin 10 min 0°C:ssa ja sen jälkeen poistettiin suola C^g-pylvääs-sä käyttämällä noin 6 pylvästilavuutta vettä, jolloin poistui suola ja ylimääräinen kaliumkarbonaatti. Tuote eluoitiin sen jälkeen asetonitriilin ja veden seoksella 1:1, liuottimet haihdutettiin ja vesipitoinen jäännös lyofilisoitiin, jolloin saatiin dikaliumsuola hydraattina.
Analyysi C26H34°5S 2K H20: laskettu: C 56,49; H 6,20; S 5,80 löydetty: C 56,12; H 6,47; S 5,51
Vastaavasti noudattamalla esimerkin 7(b) mukaista menetelmää saatettiin 3-bromibentsaldehydi reagoimaan 1-fenyyliok-ta-1,7-diyynin kanssa ja saatiin 3-(8-fenyyli-l,7-okta-diynyyli)bentsaldehydi, joka pelkistettiin 3-(8-fenyyliok-tyyli)bentsaldehydiksi ja viimeksimainittu saatettiin esimerkin 35(a), (b) ja (c) mukaisesti reagoimaan niin, että saa tiin 3- (2-karboksietyylitio) -3-/3- (8-fenyylioktyyli) fenyyli./-2-hydroksipropaanihapon dikaliumsuolan hydraatti isomeeri-seoksena, -logK -arvo 6,2.
n
Analyysi ·Κ . · 1/4 ^O: 48 8829 3 laskettu: C 54,28; H 6,39 löydetty: C 54,05; H 6,14
Esimerkki 21 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli7-2- hydroksipropaanihapon erottaminen_
Menetelmä I
Liuosta, jossa oli esimerkin 35(b) mukaista raseemista di-metyyliesteriä (28,0 g, 0,0576 moolia) 500 ml:ssa pyridii-niä, käsiteltiin argonin alla -5°C:ssa 10 minuutin ajan suspensiolla, jossa oli N-trikloorietoksikarbonyyli-L-pro-liinin happokloridia (89,0 g, 0,288 moolia) 500 ml:ssa pyri-diiniä. Saatu keltainen liuos lämmitettiin 25°C:een ja sitä sekoitettiin 12 h. Reaktioseos väkevöitiin ja kromatografoltiin 1,5 kg :11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta 25:75, jolloin saatiin prolyy-lidiastereomeerien seos. Kun suoritettiin kromatografia käyttämällä 1,5 kg silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatin ja 1,2-dikloorietaanin seosta 1:99, saatiin 19,2 g (88 %) haluttua 2S,3R-diastereomeeria; / = -58,6° (04 , CHC13) .
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2S,3R-propyyliesteriä (19,0 g, 0,025 moolia) 600 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin 200 ml litiumhydroksidin 0,75 M vesiliuosta 10 minuutin kuluessa 0°C:ssa. Sekoitettiin 4 h 0°C:ssa ja sen jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi (pH 6) jääetikalla ja väkevöitiin niin, että 1,2-dimetoksietaani poistui. Vesi-liuos jäähdytettiin 5°C:een ja sen pH säädettiin 3N suolahapolla arvoon 3 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiliuos väkevöitiin ja kromatografoitiin 650 g:lla silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin, heksaanin ja muurahaishapon seosta 50:50:1 ja sen jälkeen suoritettiin kromatografia käyttämällä eluenttina metanolin, veden ja etikkahapon seosta 80:20:1, jolloin saatiin 8,0 g (70 %) haluttua 2 (S)-hydroksi-3(R)-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli/propaanihappoa, -logK_-arvo 8,5; /o/Ώ = -41,1° (C = l, CHC13) .
8829! 49
Menetelmä II
Liuos, jossa oli esimerkin 35(c) mukainen raseeminen di-happo (63,5 g, 0,138 mmoolia) 700 ml:ssa isopropanolia, käsiteltiin 25°C:ssa liuoksella, jossa oli (R)-4-bromi-a-fenetyyliamiinia (57,1 g, 0,286 moolia) 200 ml:ssa isopropanolia. Saatua liuosta sekoitettiin 3 h, jolloin 2S,3R-diamiinisuola kiteytyi. Suspensio jäähdytettiin 5°C:een ja suola uudelleenkiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin 37,7 g (72 %) 2S,3R-diamiinisuolaa, sp. 146-147°C; /“cC = -15,8° (C=l, CH3OH) .
Diamiinisuola (37,7 g, 0,0497 moolia) lisättiin pienissä erissä 400 mlraan kylmää kloorivedyn 0,5N vesiliuosta. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiliuos pestiin kolme kertaa 0,5N suolahapolla. Etyyliasetaattiliuos pestiin kyllästetyllä- natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 2(S)-hydroksi-3(R)-(2-karboksi-etyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli/-propaanihappoa; / o./q = -40,8° (C=l, CHC13).
Esimerkki 22 2(S)-hydroksi-3(R)-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyyli-: oktyyli)fenyyli/propaanihapon diarginiinisuola
Liuokseen, jossa oli 2 (S) -hydroksi-3 (R) -(2-karboksietyyli-tio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli/propaanihappoa (0,58 g, 1,27 mmoolia) 200 ml:ssa metanolia, lisättiin vedetöntä arginiinia (0,441 g, 2,53 mmoolia). Seosta kuumennettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti ja sen jäl-·. · keen liuotin haihdutettiin. Jäännös hierrettiin asetoniin.
. Sen jälkeen suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa ja saa tiin diarginiinisuola, 0,98 g (96 %) vapaasti juoksevana valkoisena kiinteänä aineena, sp. 172-176°C.
Esimerkki 23 2 (S) -hydroksi-3 (R) - (2-karboksietyylitio) -3-/2- (8-fenyylioktyyli) fenyyl/7propaanihapon dinatriumsuola
Liuos, jossa oli 2(S)-hydroksi-3(R)-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli/propaanihappoa (3,18 g, 6,94 50 38293 mmoolia) etanolin (40 ml) ja veden (0,4 ml) seoksessa, laskettiin milliporesuodattimen (0,45 ^um) läpi. Suodos käsiteltiin liuoksella, jossa oli natriumhydroksidia (0,556 g, 13,9 mmoolia) 27 ml:ssa etanolia. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin vakuumissa ensin 23°C:ssa 4 h ja sen jälkeen 60°C:ssa 3 h, jolloin saatiin dinatriumsuola vapaasti juoksevana valkoisena jauheena, 3,12 g (89,7 %), sp. >220°C.
Analyysi C26H32C>5S · 2Na · 1/10 C^OH: laskettu: C 61,54; H 6,48; S 6,62 löydetty: C 61,47; H 6,50; S 6,33
Esimerkki 24 2-hydroksi-3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-undekyylioksife-nyyli)propaanihapon valmistus_ (a) 2-undekyylioksi-5-metoksibentsaldehydi Liuokseen, jossa oli 2-hydroksi-5-metoksibentsaldehydiä (10 g, 65,7 mmoolia) 100 ml:ssa seulalla kuivattua dimetyyli-formamidia, lisättiin vastajauhettua kaliumkarbonaattia (10 g, 72,3 mmoolia) ja undekyylibromidia (15 ml, 67,3 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 100°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen kaadettiin jääkylmään veden ja heksaanin seokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen uute pestiin jääkylmällä 5 %:sella natrium-hydroksidiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin hiilellä ja väkevöitiin vakuumissa. Saatu keltainen kiinteä aine uudelleenkiteytet-tiin heksaanista, jolloin saatiin 16,2 g (80 %) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
(b) 2-undekyylioksi-5-hydroksibentsaldehydi Liuokseen, jossa oli 2-undekyylioksi-5-metoksibentsaldehy-diä (16,2 g, 52,9 mmoolia) 100 ml:ssa metaanisulfonihappoa, käsiteltiin L-metioniinilla (16 g, 0,1057 moolia) huoneen lämpötilassa 48 h. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin jääkylmällä vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella. Orgaaninen uute kuivattiin vedettö- si 98292 mällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin hiilellä ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu kiinteä aine uudelleenkitey-tettiin kahdesti heksaanista, jolloin saatiin 7,7 g (50 %) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 66-67°C.
Analyysi C18H2803: laskettu: C 73,93; H 9,65 löydetty: C 73,64; H 9,56
Esimerkki 25 2-hydroksi-3-(2-karboksietyylitio)-3-[2-(10-undekynyyli- oksi)fenyylilprooaanihapon valmistus_ Jääkylmään liuokseen, jossa oli 11-hydroksiundekyyniä (10 g, 58,4 mmoolia) 400 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin argonin alla yhdessä erässä hiilitetrabromidia (40,5 g, 0,1224 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin 5 min 0°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin trifenyylifosfiinia (29,43 g, 0,1122 moolia). Reaktioseosta pidettiin 0°C:ssa vielä 15 min ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Metyleenikloridi poistettiin vakuumissa. Jäännös käsiteltiin heksaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin vakuumissa.
52 88293
Epäpuhdas tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti sili-kageelillä käyttämällä eluenttina pelkkää heksaania, jolloin saatiin 7,2 g (52 %) 11-bromiundekyyniä värittömänä öljynä. Esimerkkien 20 ja 39 (a) mukaisia menetelmiä noudattamalla saatetaan salisyylialdehydin, 11-bromiundekyynin ja kalium-karbonaatin seos reagoimaan dimetyyliformaldehydissä, jolloin saadaan 2-(10-undekynyylioksi)bentsaldehydi.
Esimerkin 35(a) - (c) mukaista menetelmää noudattamalla saatiin 2-(10-undekynyylioksi)bentsaldehydistä haluttu tuote dikaliurasuolana, -ΙοσΚ -arvo 6,7.
O
Analyysi C23H30°6S*K2: laskettu: C 53,88; H 5,90; S 6,25 löydetty: C 54,23; H 5,94; S 5,92
Esimerkki 26 3-(2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)-2-metoksi- propaanihapon valmistus_ (a) Metyyli-2-metoksi-3-hydroksi-3-(2-dodekyylifenyyli)- propionaatti_
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (0,77 ml, 5 itunoo-lia) tetrahydrofuraanissa. (10 ml), lisättiin argonin alla -78°C:ssa n-butyylilitiumia (2,1 ml, 5,5 mmoolia) . 15 mi nuutin kuluttua lisättiin tipoittain metyylimetoksiasetaat-tia (0,52 g, 5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (2 ml) samalla sekoittaen. Saatua enolaattiliuosta sekoitettiin 45 min -78°C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 2-dodekyylibentsalde-hydiä (1,65 g, 6 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Näin muodostunut vaaleansininen seos muuttui suspensioksi 1,5 tunnin kuluttua. Reaktio pysäytettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, laimennettiin eetterillä ja jääve-dellä. Vesifaasi uutettiin eetterillä. Yhdistetty orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (silika-geeli, 15 % etyyliasetaatti/heksaani). Kun jakeet yhdistettiin, saatiin 620 mg (33 %) tuotetta.
i 53 88293 (b) 3- (2-karboksietyylitio)-3-(2-dodekyylifenyyli)-2- metoks ipropiortihappo__
Argonin alla 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli trifluori-etikkahappoa (10 ml) ja 3-merkaptopropionihappoa (1 ml, 0,01 moolia), lisättiin yhdessä erässä metyyli-2-metoksi-3-hydroksi-3-(2-dodekyylifenyyli)propionaattia (0,45 g, 1,2 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 80 ml:aan hiili-tetrakloridia ja pestiin perusteellisesti vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin monometyyliesteri, joka hydrolysoitiin seoksella, jossa oli 2 ml natriumhydroksidiliuosta (10 %) ja 15 ml metanolia, huoneen lämpötilassa 18 tunnissa. Reak-tioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös laimennettiin kylmällä vedellä, neutraloitiin suolahappoliuoksella (3N) pH-arvoon 3. Hapan vesifaasi uutettiin eetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tuote puhdistettiin flash-pylväskromatografisesti (piidioksidi, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa, ja 0,3 % muurahaishappoa).
, . Jakeet yhdistettiin ja saatiin 165 mg (30 %) isomeerien seos ta, -logK -arvo 7,5.
. - D
Analyysi C25H4Q05S: ’·: ’ laskettu: C 66,34; H 8,91; S 7,08 löydetty: C 66,40; H 8,90; S 6,72 ‘ . ' Esimerkki 27 2-metoksi-3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioktyyli)-\ fenyyli/propaanihapon valmistus (a) Metvyli-2-metoksi-3-hydroksi-3-/2-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli7propanoaatti
Argonin alla -78°C:een jäähdytettyyn tetrahydrofuraaniin (50 ml) lisättiin hitaasti ensin di-isopropyyliamiinia (5,7 ml, 0,041 moolia) ja sen jälkeen n-butyylilitiumia ..... (16 ml, 0,041 moolia). 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittaan liuos, jossa oli metyylimetoksiasetaattia (4,25 g, 0,041 moolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Saatua liuosta sekoitettiin 30 min ja sen jälkeen lisättiin tipoittain 54 38293 liuos, jossa oli 2-(8-fenyylioktyyli)bentsaldehydiä tetra-hydrofuraanissa (10 ml). 2 tunnin kuluttua reaktio pysäytettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja sen jälkeen laimennettiin jäävedellä. Vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin 10 %:sella natrium-hydroksidilla (jääkylmä), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
(b) Metyyli-2-metoksi-3-(2-karbometoksietyylitio)-3-/2-(8- fenyylioktyyli) fenyyli/propanoaatti______
Argonin alla olevaan 0°C:een jäähdytettyyn trifluorietikka-happoon (100 ml) lisättiin metyyli-3-merkaptopropanoaattia (0,5 ml, 4,5 mmoolia). Seosta sekoitettiin 10 min ja sen jälkeen jäähaude poistettiin. Lisättiin 2-metoksi-3-hydroksi- 3-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyl/7propanoaattia (1,5 g, 4 mmoo-lia) ja saatua seosta sekoitettiin 18 h. Reaktioseos haihdutettiin ja laimennettiin metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros pestiin 10 %:sella natriumhydroksidilla (jääkylmä) ja sen jälkeen jäävedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kun suoritettiin flash-kromatografia silikageelillä, saatiin haluttu tuote.
(c) 2-metoksi-3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyylioksi)-fenyyl/7propaanihappo
Liuos, jossa oli metyyli-2-metoksi-3-(2-karbometoksietyylitio) -3-/2-(8-fenyylioktyyli) f enyyl_i7propionaattia (0,5807 g, 1,2 mmoolia) metanolissa (5 ml) argonin alla, jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin 10 %:sta natriumhydroksidia (1,5 ml, 3,5 mmoolia) Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2 h. Metanoli haihdutettiin ja seos laimennettiin vedellä. Vesikerroksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 2 ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Diastereomeeristen tuotteiden seos erotettiin si-likageelipylväässä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 23 % etyyliasetaattia heksaanissa ja 0,5 % muurahaishappoa. Suoritettiin viisi ajoa ja jakeet analysoitiin analyyttisessä ss 88293 pylväässä. Erotustoimenpiteillä saatiin kumpikin diastereo-meeri yli 99 %:n puhtaana. Erytroisomeerin saanto oli 28 % ja treoisomeerin 22 %.
Erytroisomeeri : Analyysi C^-^H^gSO^ · 1/8 i^O: laskettu: C 68,28; H 7,64 löydetty: C 68,12; H 7,63
Treoisomeeri : Analyysi C2-yH^gS0^ · 1/2 F^O: laskettu: C 67,33; H 7,53 löydetty: C 67,18; H 7,54
Esimerkki 28 2-fluori-3-(2-karboksietyylitio)-3-/7-(8 — fenyylioktyyli)-fenyyli7propaanihapon valmistus (a) Etyyli-2-fluori-3-hydroksi-3-/2-(8—fenyylioktyyli) -fenyyll.7propanoaatti
Suspensioon, jossa oli sinkkipölyä (4,8 g, 0,074 moolia) ja kupari(1)bromidia tislatussa tetrahydrofuraanissa (250 ml), lisättiin liuos, jossa oli dietyylialumiinikloridia (0,054 moolia, 54 ml) heksaanissa, ja samalla sekoitettiin argonin alla 25°C:ssa. Saatu seos jäähdytettiin -20°C:een ja siihen lisättiin hitaasti 90 minuutin aikana -20°C:ssa liuos, jossa :·' oli 2-(8-fenyylioktvyli)bentsaldehydiä (0,049 moolia, 14,5 g) ja etyylibromifluoriasetaattia (0,049 moolia, 9,0 g). Reak-·/ tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua sinkki suodatettiin pois ja pestiin eetterillä. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoitiin sil ikageelillä käyttämällä eluenttina liuosta, jossa oli 10 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin haluttu tuote.
(b) Etyyli-2- (8-fenvylioktyyli) -ot-f luorikinnamaatti ‘ · - Esimerkin 43(a) mukainen yhdiste (0,03 moolia, 12 g) liuo tettiin metyleenikloridiin (150 ml) ja liuos jäähdytettiin - 0°C:een. Lisättiin trietyyliamiinia (0,75 moolia, 105 ml) argonin alla ja lämpötila pidettiin samalla 0°C:ssa. Seos jäähdytettiin -20°C:een ja sen jälkeen lisättiin hitaasti metaanisulfonyylikloridia (0,45 moolia, 35 ml). Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpöti- so 88293 laan. 17 tunnin kuluttua seos pestiin jääkylmällä 3N suolahapolla ja sen jälkeen vedellä ja natriumbikarbonaatilla. Vesifaasi pestiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja aktiivihiilellä, suodatettiin ja metyleenikloridi haihdutettiin, jolloin saatiin 10 g epäpuhdasta tuotetta.
(c) 2-fluori-3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(8-fenyyliok- tyyli)fenyyli7propaanihappo_
Natriumia (0,52 moolia, 12 g) lisättiin pienissä erissä metanoli'in (400 ml) , jäähdytettiin 0°C:een argonin alla ja annettiin liueta. 1 tunnin kuluttua kaikki natrium oli liuennut ja sen jälkeen lisättiin 3-merkaptopropionihappoa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja lisättiin esimerkin 43(b) mukainen yhdiste. Noin 18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin vettä ja sen kälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Hydroly-soitumisen jälkeen seos jäähdytettiin, tehtiin happamaksi (pH 3) ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Diastereoisomeerien seos erotettiin käyttämällä silikageeli-: pylvästä ja eluenttina seosta, jossa oli 25 % etyyliasetaat tia heksaanissa ja 0,5 % muurahaishappoa, jolloin saatiin 150 mg erytroisomeeriä ja 40 mg treoisomeeriä; -logK -ar-
D
vot: erytroisomeerille 7,4 ja treoisomeerille 7,1. Erytro-isomeerin analyysitulos C26H33S04F: ·. laskettu: C 67,14; H 7,15 löydetty: C 66,81; H 7,31
Esimerkki 29 3- (2-karboksietyylitio)-3-/2-(7-(3-trifluorimetyylitio)-heptyyli)fenyyli7propaanihapon valmistus (a) 2-(7-bromiheptyyli)bentsoehappo
Argonin alla olevaan, 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vastatislattua tetrahydrofuraania (200 ml), heksa-metyylifosforamidia (20 ml) ja tolueenihappoa (0,22 moolia, 30 g), lisättiin n-butyylilitiumia (0,44 moolia, 170 ml).
i 57 3 8 2 S' 3 Tämä seos lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 1,6-di-bromiheksaania (0,55 moolia, 84 ml), tetrahydrofuraania (200 ml) ja heksametyylifosforamidia (20 ml), ja joka oli jäähdytetty 0°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa useita tunteja. Tetrahydrofuraani haihdutettiin ja reaktio-seos jaettiin eetterin ja IN natriumhydroksidin (kylmä) välille. Vesikerros poistettiin ja tehtiin hitaasti happamaksi (pH 8,5) lisäämällä väkevää suolahappoa. Vesikerros uutettiin eetterillä.
Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 23 g epäpuhdasta tuotetta. Kun suoritettiin flash-kromatografia silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 7 % etyyliasetaattia heksaanis-sa, saatiin haluttu tuote.
(b) 2-(7-bromiheptyyli)bentsyylialkoholi
Seokseen, jossa oli 2-(7-bromiheptyyli) bentsoehappoa (8,0 g, 0,027 moolia) ja tislattua tetrahydrofuraania (75 ml), lisättiin diboraania (40 ml, 0,04 moolia) huoneen lämpötilassa argonin alla. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 18 h argonin alla, jäähdytettiin 0°C:een ja reaktio pysäytettiin lisäämällä etanolia. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin väritön öljy, joka jaettiin metyleeni-kloridin ja veden välille. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Saatu öljy flash-kro-matografoitiin käyttämällä silikageeliä ja eluenttina seosta, jossa oli 10 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin haluttu tuote.
(c) 2-(7-bromiheptyyli)bentsaldehydi 0°C:een jäähdytettyyn etyyliasetaattiin (150 ml) lisättiin mangaanioksidia (15 g) ja sen jälkeen 2-(7-bromiheptyyli)-bentsyylialkoholia (3,39 g, 1,2 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan hitaasti ja sekoitettiin 1 h. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0oC;een ja sekoitettiin 18 h. Sitten seos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
se 3829? (d) 2-/7-(3-trifluorimetyylifenyylitio)heptyyli/bents- aldehydi_ N,N-dimetyyliformamidin (30 ml) ja 2-(7-bromiheptyyli)-bentsaldehydin (1,5 g, 5 mmoolia) seokseen lisättiin liuos, jossa oli 3-trifluorimetyylitiofenolia (1,0 ml, 8 mmoolia) ja trietyyliamiinia (3,0 ml, 0,02 mmoolia) N,N-dimetyyli-formamidissa (20 ml). Reaktioseos kuumennettiin 90°C:een 1 tunniksi ja sen jälkeen sekoitettiin 1,5 h ja samalla seos jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin ja sen jälkeen laimennettiin metyleenikloridilla. Liuos haihdutettiin ja flash-kromatografoitiin käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 8 % etyyliasetaattia heksaanissa, ja saatiin haluttu tuote.
(e) Tert.-butyyli-3-hydroksi-3-/2-(7-(3-trifluorimetyyli- fenyylitio)heptyyli)fenyyli7propanoaatti_
Suspensioon, jossa oli sinkkipölyä (0,25 g, 3 mmoolia) ja kupari(1)bromidia (0,02 g, 0,129 mmoolia) tislatussa tetra-hydrofuraanissa (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli dietyy-lialumiinikloridia (2,8 ml, 2,8 mmoolia) heksaanissa, ja samalla sekoitettiin argonin alla 25°C:ssa. Saatu seos jäähdytettiin -20°C:een ja tässä lämpötilassa lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 2-/7-(3-trifluorimetyylifenyylitio)-heptyyli.7bentsaldehydiä (1,08 g, 2,8 mmoolia) ja tert.-butyylibromiasetaattia (0,42 ml, 2,8 mmoolia) tetrahydro-furaanissa (6 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 h kuluttua sinkki suodatettiin pois ja pestiin eetterillä. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 10 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin haluttu tuote.
(f) 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(7-(3-trifluorimetyyli-fenyylitio)heptyyli)fenyyl/7propaanihappo 0°C:een jäähdytettyyn trifluorietikkahappoon (20 ml) lisättiin ensin 3-merkaptopropionihappoa (0,26 ml, 3 mmoolia) ja sen jälkeen tert.-butyyli-3-hydroksi-3-/2-(7-(3-trifluori- 59 88293 metyylifenyylitio)heptyyli)fenyyli/propanoaattia. Reaktio-seosta sekoitettiin 1 h ja sen jälkeen se haihdutettiin.
Saatu jäännös laimennettiin hiilitetrakloridilla ja pestiin jäävedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy flash-kromatogra-foitiin, jolloin saatiin haluttu tuote, -logKg-arvo 6,8. Analyysi C26H3iS2°4F3: laskettu: C 59,07; H 5,91 löydetty: C 59,50: H 6,02
Kun noudatettiin esimerkin 29(d) - (f) mukaisia menetelmiä, saatiin mainituista fenoleista vastaavat tuotteet:
Tiofenoli Tuote 4-metoksitiofenoli 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2- (7- (4-metoksifenyylitio)heptyyli)-fenyyl/7propaanihappo, -logKg-arvo 5,6 tiofenoli 3-(2-karboksietyylitio)-3-/2-(7- fenyylitioheotyyli) fenyyli/pro-paanihappo, -logKg-arvo 5,9 : V Esimerkki 30 2-hydroksi-3- (2-karboksietyylitio) -3-/2- (8- (2-furyyli) -·:·: oktyyli) fenyyli/propaanihapon valmistus - ; : (a) 2- (7-trifenyylifosfoniumbromiheptyyli)bentsoehappo •V: Seosta, jossa oli tolueenia (100 ml), trifenyylifosfiinia (9,68 g, 37 mmoolia) ja esimerkin 44(a) mukaisesti valmistet-.·. : tua 2-(7-bromiheptyyli) bentsoehappoa (10 g, 0,033M), kuumen- nettiin 3 vuorokautta 80°C:ssa. Saatu kumi hierrettiin hek-saanin kanssa ja sen jälkeen metyleenikloridin kanssa, jol-• · loin saatiin tahmea kiinteä aine tuotteeksi.
(b) 2-/T7- (Z) -oktenyyli-8- (2-furyyli) fenyyli7bentsoehappo : Tetrahydrofuraaniin (75 ml), joka oli jäähdytetty -60°C:een, lisättiin 2- (7-trifenyylifosfoniumbromiheptyyli)bentsoehappoa (4,3 g, 7,7 mmoolia). Saatuun suspensioon lisättiin 60 8 8 2 S 3 n-butyylilitiumia (6,55 ml, 0,02M) argonin alla hitaasti 20 minuutin kuluessa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 40 min. Sen jälkeen lisättiin heksametyylifosforamidi (17,5 ml) yhdessä erässä ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 2-furaldehydiä (0,77 ml, 0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin 20 min -60°C:ssa, jonka jälkeen se sijoitettiin vesihauteelle ja annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin eetterin ja kylmän 3N suolahapon välille. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy flash-kromatografoitiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
(c) /2” (8- (2-furyyli) oktyyli) fenyyl^7bentsoehappo Hydrauskolviin laitettiin etyyliasetaattia (150 ml), 2 — _/ (7 — (Z) — oktenyyli-8-(2-furyyli)fenyyli7bentsoehappoa (1,8 g, 6 mmoolia) ja 10 %:sta palladium/hiiltä (91 mg) argonilla suojattuna. Kolvia hydrattiin 4 h. Sen jälkeen saatu seos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
(d) /2-(8-(2-furyyli)oktyyli)fenyyli7bentsyylialkoholi Vastatislattuun, 0°C:een jäähdytettyyn tetrahydrofuraaniin lisättiin yhdessä erässä litiumalumiinihydridiä (0,23 g, 5,8 mmoolia). Seosta sekoitettiin 5 min ja sen jälkeen lisättiin esimerkin 45(c) mukainen yhdiste ja samalla lämpötila pidettiin 0°C:ssa. Reaktio pysäytettiin lisäämällä jää-vettä ja sen jälkeen natriumhydroksidia ja lopuksi vettä. Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
(e) /2-(8-(2-furyyli)oktyyli)fenyyli7bentsaldehydi Argonin alla oleva suspensio, jossa oli mangaanioksidia (10 g) ja etyyliasetaattia (70 ml), jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin esimerkin 45(c) mukainen yhdiste (1,4 g, 5 mmoolia) etyyliasetaatissa (10 ml). Reaktioseok-sen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3 h. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy flash-kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin haluttu tuote.
ei 3825’ (f) Metyyli-/2-(8-(2-furyyli)oktyyli)fenyyli/-2,3-epoksi- propanoaatti____
Argonin alla olevaan seokseen, jossa oli metyleenikloridia (5 ml) ja esimerkin 45(e) mukaista yhdistettä (0,4561 g, 6 mmoolia), lisättiin metyyliklooriasetaattia (0,2 ml, 22 mmoolia) ja seos jäähdytettiin -20°C:een. Liuos, jossa oli 25 % natriummetoksidia metanolissa (0,4 ml, 2 mmoolia), lisättiin nopeasti ja seoksen annettiin hitaasti lämmetä 0°C:een. Seosta sekoitettiin 1 h 0°C:ssa ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktio pysäytettiin lisäämällä jäätä ja jaettiin kylmän veden ja metyleeniklo-ridin välille. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
(g) Metyyli-2-hydroksi-3-(2-karbometoksietyylitio)-3-/2-(8-(2-furyyli)oktyyli)fenyyli7propanoaatti
Metanoliin (8,3 ml), jossa oli 2 % trietyyliamiinia, lisättiin esimerkin 45(f) mukaista yhdistettä (0,4327 g, 1,2 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 10 min. 3-merkaptopropionaatti (0,23 ml, 2 mmoolia) ja trietyyliamiini (0,53 ml, 3 mmoolia) liuotettiin metanoliin (5,3 ml) ja saatu liuos lisättiin tipoittaan huoneen lämpötilassa edellä olevaan seokseen. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 h ja sen jälkeen se haihdutettiin. Sitten jäännös kromatografoitiin alumiini-oksidilla käyttämällä eluenttina seosta, jossa on 20 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin haluttu tuote.
(h) 2-hydroksi-3-(2-karboetyylitio)-3-/2-(8-(2-furyyli)-oktyyli)fenyyli/propaanihappo
Metyyli-2-hydroksi-3-(2-karbometoksietyylitio)-3-/2-(8- (2-furyyli)oktyyli)fenyyl/7propanoaatti (0,068 g, 0,14 mmoolia) liuotettiin metanoliin (2,0 ml) argonin alla, jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin tipoittain IN natriumhydroksidiliuos (0,54 ml). Jäähaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 5 tunnin kuluttua metanoli 62 88293 haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesikerrok-sen pH säädettiin arvoon 2 laimealla suolahapolla. Sitten happokerros uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös flash-kromatogra-foitiin silikageelillä, jolloin saatiin haluttu tuote dia-stereomeeriseoksena, -logK -arvo 7,7.
D
Analyysi C^H^S Og: laskettu: C 62,38; H 6,98 löydetty: C 62,19; H 7,15

Claims (5)

63 882^:7
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi R \ S (1 > f T Y R1 jossa kaavassa R^ on Cg-C^-alkyyli, CyC^-alkoksi, CiQ-Ci2~^~a^ynyyli, 10-undekynyylioksi, 11-dodekynyyli, fenyyli-C^CiQ-alkyyli, fenyyli-C3-Cg-alkoksi, fenyylitio-Cs-Cg-alkyyli, joissa fenyyli voi haluttaessa olla monosub-stituoitu trifluorimetyylillä, furyyli-C4-CiQ-alkyyli, trif luorimetyyli-CyC^-alkyyli tai sykloheksyyli-C4-CiQ-alkyyli; Y on C0R3 tai CHCOR3 R4 R3 on hydroksi; R4 on vety, metyyli, metoksi, fluori tai hydroksi; R on (CH2)nCH2COR6, CH2CH2Z tai *8ν_ N N *7' ν' joissa n on 0 tai 1; R5 on hydroksi tai amino; Z on SO3H tai CN; R7 on C^-C4-alkyyli; Rq on COOH, j a Rg on C^-C4-alkyyli, 64 3825 3 sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vastaavasti substituoitu tioli, RSH, jossa R on johdanto-osassa määritelty, saatetaan reagoimaan (a) seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa L Ov jossa kaavassa R^ on johdanto-osassa määritelty, L on poistuva ryhmä, joka voidaan valita kloorin, bromin tai hydrok-sin joukosta; Y on CO2R10 tai CH( R·^ JCC^RiO' jossa R^q on esterisuojaryhmä ja R^2 on vety, metyyli, metoksi tai fluori, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y on CO2H tai CH( R12 )c°2h/‘ tai (b) seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa (yy1—(cH2) ~c°2Ri1 R1 jossa kaavassa R^ on johdanto-osassa määritelty ja R^ on alempi alkyyli, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y on CH(OH)(CH2)C02H; tai (c) seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 10 ^ I jossa kaavassa on johdanto-osassa määritelty ja R^q on esterisuojaryhmä, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa Y on CH2C02H; jolloin lisäksi poistetaan mahdolliset suojaryhmät ja mah dollisesti erotetaan diastereomeerien seos osiinsa ja mah dollisesti muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. «s «8293
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metyyli-3-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyy-li]-2,3-epoksipropionaatti ja metyyli-3-merkaptopropionaatti saatetaan reagoimaan keskenään niin, että saadaan 3-(2-karboksietyylitio)-3-[2 — (8-fenyylioktyyli)fenyyli]-2-hydrok-sipropaanihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diastereomeerien erytroseos erotetaan osiinsa niin, että saadaan 2(S)-hydroksi-3(R)-(2-karbok-sietyylitio)-3-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli]propaanihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote muunnetaan dinatriumsuolaksi.
5. Patenttivaatimuksen 1(a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että t-butyyli-3-[2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli]-3-hydroksipropanoaatin annetaan reagoida 3-merkaptopropaani-hapon kanssa 3-(2-karboksietyylitio)-3-[2-(8-fenyylioktyyli )fenyyli]propaanihapon tuottamiseksi. 66 382S3
FI861635A 1985-04-19 1986-04-17 Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister FI88293C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72526485A 1985-04-19 1985-04-19
US72526485 1985-04-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861635A0 FI861635A0 (fi) 1986-04-17
FI861635A FI861635A (fi) 1986-10-20
FI88293B true FI88293B (fi) 1993-01-15
FI88293C FI88293C (fi) 1993-04-26

Family

ID=24913819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861635A FI88293C (fi) 1985-04-19 1986-04-17 Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0202759B1 (fi)
JP (3) JPS61249958A (fi)
KR (1) KR950003335B1 (fi)
CN (2) CN1008091B (fi)
AT (2) ATE90330T1 (fi)
AU (3) AU595193B2 (fi)
CA (2) CA1276937C (fi)
CY (1) CY1733A (fi)
DE (2) DE3688561T2 (fi)
DK (1) DK176586A (fi)
EG (1) EG18226A (fi)
ES (1) ES8801175A1 (fi)
FI (1) FI88293C (fi)
GR (1) GR860993B (fi)
HK (2) HK106893A (fi)
HU (2) HU198918B (fi)
IE (1) IE58958B1 (fi)
IL (1) IL78495A (fi)
MY (1) MY102219A (fi)
NO (1) NO164414C (fi)
PH (1) PH23745A (fi)
PT (1) PT82394B (fi)
ZA (1) ZA862794B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
AU595193B2 (en) 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
CA1334200C (en) * 1987-06-24 1995-01-31 James Simpson Frazee Leukotriene antagonists
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT94376A (pt) * 1989-06-14 1991-03-20 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de derivados de feniloxirano, intermediarios na preparacao de acidos 2-hidroxi-3-(tio substituido)-3-(fenil substituido)carboxilicos, de amidas e esteres
US5110959A (en) * 1989-06-14 1992-05-05 Smithkline Beckman Corp. Process for preparation of epoxy esters and intermediates prepared thereby
EP0480060B1 (en) * 1990-04-26 1996-10-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative
CA2081462A1 (en) * 1990-05-01 1991-11-02 James S. Frazee Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
JPH05506662A (ja) * 1990-05-01 1993-09-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３―ナフチル―３―カルボキシアルキルチオまたはオキシ置換アルカン酸ロイコトリエン拮抗剤
ATE127784T1 (de) * 1990-08-01 1995-09-15 Smithkline Beecham Corp Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3- phenylpropansäuren.
DE102005051788B3 (de) 2005-10-28 2007-05-16 Novelis Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Wickelrohres

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1090811A (en) * 1976-10-18 1980-12-02 Genichi Tsuchihashi .alpha.-THIO-ALKANOIC ACID DERIVATIVES
FR2468362A1 (fr) * 1978-07-12 1981-05-08 Oreal Compositions cosmetiques a base de dithioethers pour le traitement de l'etat gras des cheveux et de la peau, nouveaux composes et leur procede d'obtention
DE3068213D1 (en) * 1979-09-05 1984-07-19 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
DE3360677D1 (en) * 1982-11-11 1985-10-03 Beecham Group Plc Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
GB8320943D0 (en) * 1983-08-03 1983-09-07 Lilly Industries Ltd Organic compounds
NO160576C (no) * 1984-01-19 1989-05-03 Smithkline Beckman Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karboksylsyrederivater.
EP0161172A1 (fr) * 1984-04-19 1985-11-13 Synthelabo Dérivés d'acide n-(phenylmethylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacétique, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU595193B2 (en) 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU7929187A (en) 1988-03-17
JPH0643358B2 (ja) 1994-06-08
PT82394A (en) 1986-05-01
DE3672130D1 (de) 1990-07-26
IL78495A0 (en) 1986-08-31
AU5789790A (en) 1990-12-13
EG18226A (en) 1992-10-30
IE861025L (en) 1986-10-19
NO164414B (no) 1990-06-25
ATE90330T1 (de) 1993-06-15
HK106893A (en) 1993-10-15
EP0358240B1 (en) 1993-06-09
EP0202759A2 (en) 1986-11-26
JPS61249958A (ja) 1986-11-07
ES554135A0 (es) 1987-12-16
CY1733A (en) 1994-05-06
EP0358240A2 (en) 1990-03-14
KR950003335B1 (ko) 1995-04-10
CN1040586A (zh) 1990-03-21
PT82394B (pt) 1988-08-17
MY102219A (en) 1992-05-15
CN1025564C (zh) 1994-08-03
AU595193B2 (en) 1990-03-29
DK176586D0 (da) 1986-04-17
CN86102482A (zh) 1987-02-04
ATE53991T1 (de) 1990-07-15
JPH05194460A (ja) 1993-08-03
HU196365B (en) 1988-11-28
FI88293C (fi) 1993-04-26
FI861635A0 (fi) 1986-04-17
CA1276937C (en) 1990-11-27
NO164414C (no) 1990-10-03
EP0202759B1 (en) 1990-06-20
EP0358240A3 (en) 1990-06-20
HUT43812A (en) 1987-12-28
HK1006838A1 (en) 1999-03-19
DK176586A (da) 1986-10-20
JPH0692380B2 (ja) 1994-11-16
AU5605086A (en) 1986-10-23
FI861635A (fi) 1986-10-20
ES8801175A1 (es) 1987-12-16
DE3688561T2 (de) 1993-09-23
JPH0474348B2 (fi) 1992-11-26
IL78495A (en) 1993-01-14
EP0202759A3 (en) 1988-09-07
DE3688561D1 (de) 1993-07-15
HU198918B (en) 1989-12-28
JPH05194302A (ja) 1993-08-03
ZA862794B (en) 1987-06-24
AU604060B2 (en) 1990-12-06
CN1008091B (zh) 1990-05-23
KR860008131A (ko) 1986-11-12
NO861534L (no) 1986-10-20
CA1314899C (en) 1993-03-23
IE58958B1 (en) 1993-12-01
PH23745A (en) 1989-11-03
GR860993B (en) 1986-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88293B (fi) Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister
EP0106565B1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
FI90974B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-substituoitujen 1-naftolijohdannaisten valmistamiseksi
US4874792A (en) Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
EP0296732B1 (en) Leukotriene antagonists
US4808572A (en) α-Hydroxy thioethers
US4937253A (en) Ester prodrugs
US4730005A (en) Leukotriene antagonist
FI79698C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror.
US4871771A (en) Leukotriene antagonists
US5314918A (en) Leukotriene antagonists
US5034537A (en) Leukotriene antagonists
US4985442A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
EP0528957A1 (en) Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
US5189226A (en) Ortho-substituted benzaldehydes
US5026759A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
PT94373A (pt) Processo de preparacao de compostos de acido alcanoico com substituintes fenilo e heteroariltio e de composicoes farmaceuticas que os contem
CZ396991A3 (cs) Deriváty alifatických kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP0532674A1 (en) Leukotriene antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION

MA Patent expired