HU196365B - Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions - Google Patents

Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions Download PDF

Info

Publication number
HU196365B
HU196365B HU861607A HU160786A HU196365B HU 196365 B HU196365 B HU 196365B HU 861607 A HU861607 A HU 861607A HU 160786 A HU160786 A HU 160786A HU 196365 B HU196365 B HU 196365B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
mmol
compound
reaction mixture
Prior art date
Application number
HU861607A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43812A (en
Inventor
John G Gleason
Ralph F Hall
Ku T Wen-Fu
Carl D Perchonock
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of HUT43812A publication Critical patent/HUT43812A/hu
Publication of HU196365B publication Critical patent/HU196365B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás leukotrién antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az „anapliytaxis lassan reagáló anyagai (SRS-A) erős hőrgőszííkítő hálásunk, ezek a fehérvérsejtekből és az antigének hatására kialakult basophil sejtekből válnak szabaddá. Az SRS-A a humán asztma elsődleges közvetítőjeként ismert. Az SRS-A a tüdőszövetre kifejtett előnyös hatása mellett megváltoztatja a bőr áteresztőképességét és így részt vesz akut kután allergiás reakciókban. Az SRS-A emellett csökkenti a szisztolét és erősíti a hisztamin kardiovaszkuláris hatását.
Az SRS-A és egyéb arachidonát metabolitok szempontjából fokozott jelentősége van a természetben előforduló ieukotriéneknek és ezeknek az SRS-A anyagokhoz való hasonlóságának. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és az emberből származó SRS-A a leukotricn-C4 (LTC4), leukotrién-l)4 (L'i D4) és a Ictikotrién-E4 (LTE4) elegye. A vegyületek szerkezeti képletét a (XIV) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben LTC4 esetén R jelentése
Y-Glu (tys-Gly, LTD4 esetén Cys-Gly, LTE4 esetén Cys.
Szenzibilizált humán és állati tüdőszövet antigén ingerlése esetén a leukotrién C4, D4 és E4 hörgőszűkítő hatásúak, növelik á mikrovaszkuláris permebilitást és megváltoztatják a· nyálkatermelést és transzportot. így tehát a ieukotriéneknek kulcsszerepük van az allergiás asztma cs egyéb közvetett túlérzékenységből eredő betegségek patofiziológiájában.
Mivel az LTC4, LTD4 és LIE4 és egyéb gyógyászatilag hatásos közvetítők hatását a találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászati készítmények antagonizálják - például a légúti sima izmokban ezek a vegyületek alkalmazhatók olyan megbetegedések kezelésére, melyeket a leukotriének okoznak, mint például az asztma.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, ebben
Rj jelentése 10-12 szénatomos alkil-, 10-12 szénatomos alkoxi-, 10-iindecinil-oxi-, fenil-(7—9 szénatomos alkil)-, luril-(7—9 szénatomos alkil)- vagy fenil-tio-(6—8 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehel trifluor-metil- vagy mctoxicsoporttal,
K2 jelentése hidrogénatom vagy triíluor-nietil-csoport,
Y jelentése COR3 vagy CH(CH2)mCOR3 általános R4 kcpletű csoport, vagy -CH-tetrazoIil-csoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxil- vagy aminocsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxiesoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
R jelentése (CH2)nCHCOR6, CH(CORe)CH2COR6, Rs
Cl l2CI I2Z. vagy (a) képletű csoport, n érteke 0, 1 vagy 2,
Rs jelentése hidrogénatom vagy
NHC0CH2CH2CH(NH2)CO2H képletű csoport,
Rn jelentése I 1 szénatomos alkoxiesoport, hidroxicsopoit, aminocsoport vagy Nf ICI l2CO2f 1 képletű csoport,
Z jelentése SO3H, SO2NH2 vagy CN képletű csoport,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, '
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor Rs jelentése hidrogénatom, és R3 és R^ közül az egyik jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A találmány szerint előállított vegyíiletek magukban foglalják a vegyületeknek gyógyászati szempontból elfogadható sóit is.
A találmány szerint előállított vegyületek előnyös csoportját képviselik az (1) általános képletnek megfelelő helyettesített alkánsavszármazékok, amelyeket a (11) általános képlet jellemez. Ebben a képletben R,, R2 és R jelentése a már megadott.
A (11) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol R jelentése (CH2),_3CO2H vagy (a) képletű csoport, és R,, R2, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott.
A (11) általános képletű vegyületek szükebb csoportját képezik a (III) általános kcpletű disavszárniazckok, ahol R, cs Rz jelentése a megadott. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R, jelentése fenil-alkilcsoport.
A (111) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket:
(1) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-(2-dodecil-fenil)-propánsav, (2) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenilj-propánsav és (3) 3-(2-karboxÍ-/etil-tio/)-3-[2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-fcnilj-propánsav.
A (II) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik a (IV) általános képletű disavszármazékok, ahol Rí és R2 jelentése a megadott. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Rí jelentése fenil-alkil-csoport.
A (IV) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket:
(1) 2-(2-karboxi-/etil-tio/)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav és (2) 2-(2-karboxi-/etil-tio/)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-ccetsav.
A (II) általános képletű vegyületek harmadik előnyös csoportját képviselik az (V) általános képletű heterociklusos vegyületek, ahol R1? R2, R7, R8 és Rs jelentése a megadott.
Az (V) általános kcpletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket:
196 365 (1) 2-(2-dodecil-feni 1)-2-( 1 -metil-4-propil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-ecetsav és (2) 2-(2-dodecil-fenil)-2-( 1,4-dimetil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-ecetsav.
A találmány szerinti vegyületek következő előnyös csoportját képezik az (I) általános képletnek megfelelő hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak, amelyeket a (VI) általános képlet jellemez, ahol R, és R2 jelentése a megadott. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Rí jelentése fenil-alkil-csoport.
A (VI) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket:
(1) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-(2-dodecil-fenií)-2-hidroxi-propánsav és (2) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-[2-(8-fenil-óktil)-fenil]-2 -hidroxi-propánsav.
A találmány szerint előállított vegyületek további előnyös csoportját képezik az (1) általános képletnek megfelelő tetrazolilcsoporttal helyettesített vegyületek, amelyeket a (VII) általános képlet jellemez, ahol R, és R2 jelentése a megadott.
A (VII) általános képletű vegyületek példáiként megemlítjük a következő vegyületeket:
(1) 4-tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-(tetrazol-5-il)-pentánsav és (2) 4-tia-5-(2-dodecil-fenil)-6-(tetrazol-5-il)-hexánsav.
Az (1) általános képletű vegyületek közül némelyek két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, így ha R4 jelentése metil- vagy metoxiesoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport, vagy ha R jelentése
CH(CO2H)CH2CO2H képletű csoport. így minden vegyületnek négy lehetsé ges sztereoizomerje van. A gyakorlatban a vegyületeket két sztereoizomer elegyeként kapjuk. Ismert rezolválási eljárással, például optikailag aktív aminokkal elválaszthatók a 2S,3R és 2R,3S diasztereomerek.
A találmány szerint előállított vegyületek szerkezetüktől függően sót képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savak a szervetlen és szerves savak, így a sósav, a kénsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és az ecetsav. A gyógyászatilag elfogadható bázisok lehetnek szerves vagy szervetlen bázisok, így ammónia, arginin, szerves aminok és alkálifém-bázisok. Különösen előnyösek az (I) általános képletű disavaknak a dikálium- és a dinátriumsói.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően védett RSH általános képletű helyettesített tiolt - a képletben R jelentése a már megadott - a következő vegyülettel reagáltatjuk:
a) az olyan (1) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése
COR3,
CH-COR3 általános képletű cscport vagy CH-tetrazolil-csoport és R, R,, R2 jelentése a megadott, a (XIII) általános kcplctű vegyülettel — a képletben Rí és R2 jelentése a már megadott,
L jelentése lehasadó csoport, így klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport,
Y jelentése CO2Ri0 vagy CH(Ri2)CO2Ri0 általános képletű csoport — ahol
R10 jelentése 1—4 szénatomos aikoxicsoport vagy karbonsav-védőcsoport és
R12 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxiesoport vagy fluoratom —, vagy b\) az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése
CH—(CH2)niCOR3 OH általános képletű csoport, és R,Ri és R2 a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel —a képletben R1t R2 jelentése és m értéke a már megadott és
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-, vagy bz) az olyan (I) általános képletű monoészter vegyületek előállítására, ahol az észtercsoport az R szubsztitucnsben van és Y, Rí és R2 jelentése a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt, R2 jelentése és m értéke a már megadott és RM jelentése hidrogénatom vagy sav-védőcsoport -, vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CH2)3COH általános képletű csoport, R, R, és R2 jelentése a megadott, a (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí és R2 jelentése a már megadott -, majd kívánt esetben a kapott vegyületet az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CII2)CORj általános képletű csoport, R, Rí és R2 jelentése a megadott, észteresítjük, vagy dj az olyan (I) általános képlető mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése CH2COR3 általános képletű csoport, R, Rí és R2 jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí és R2 jelentése a már megadott és R10 jelentése 1-4 szénatomos aikoxicsoport vagy karbonsav-védőcsoport -, vagy d2) az olyan (I) általános képletű monoészterek előállítására, amelyeknek képletében az. észtercsoport az R szubsztitucnsben van és Rí, R2 és Y jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí és R2 jelentése a megadott és Ri0 jelentése a
196 365 hidrogénatom vagy karbonsav-védőcsoport —, majd a kapott vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk, adott esetben a vegyületek diasztereomer elegyét rezolváljuk és kívánt esetben a kapott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóját képezzük.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Y jelentése CO2H csoport, a (Vili) általános képletű aldehidekből — a képletben Rj és R2 jelentése a megadott - állítjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületet cinkjodid jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal kezeljük alacsony hőmérsékleten inért oldószerben és így a trimetil-szilil-csoporttal védclt cianohidrint kapjuk. A kapott vegyületet hidrogén-klorid gázzal kezeljük metanolban, így a metil-2-hidroxi-acetát-származékot kapjuk, amelyet tionil-kloriddal a 2-klór-acetát-származékká alakítunk. Ezt az értékes intermediert azután a megfelelően helyettesített tiollal reagáltatjuk és az észter-védőcsoport eltávolítása után az (I) általános képletű végterméket kapjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Y jelentése CH2CO2H csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (VIII) általános képletű aldehidet és észteresített bróm-acetátot, célszerűen terc-butíl-bróm-acetátot dietil-alumínium-klorid, cinkpor és katalitikus mennyiségű réz-bromid elegyével reagáltatunk alacsony hőmérsékleten inért oldószerben. így az észteresített 3-hidroxi-propionát-származékot kapjuk, amelyet ezután közvetlenül reagáltatunk a helyettesített tiollal trifluor-ecetsavban. Ezzel analóg módon a trimetil-borát és cink tetrahidrofuránban készített elegyét is alkalmazhatjuk a 3-hidroxi-propionátszármazék előállítására. Ha a reakcióban az észteresített 2-bróm-propionátot a (Vili) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Y jelentése CH(CH3)CO2H képletű csoport.
A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Az olyan (VIII) általános képletű aldehid prekurzorokat, amelyeket az R, helyén például 10-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazunk, a megfelelő 2-metoxi-fenil-4,4-dimetil-oxazoIinból állítjuk elő [Meyers és mtsai, J. Org. Chem., 43 1372 (1978)].
Az olyan (Vili) általános képletű aldehid-prekurzorokat, amelyeket az R, helyén például 10-12 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazunk, a megfelelő 2-hidroxi-benzaIdehidnek megfelelő alkilezőszerrel történő O-alkilezésével állítjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló tio-alkil-csoportot tartalmazó ahlchid-prckurzorokat a megfelelően helyettesített halogén-tio-alkil-benzolokból állítjuk elő magnéziummal és dimetil-formamiddal.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fenil-alkil-csoportot tartalmazó aldchid-prckurzorokat a megfelelően helyettesített halogén-aikil-benzaldehidekből tio-fenollal és trietil-aminnal állítjuk elő.
A (IX) általános képletű propenoát-prekurzorokat a megfelelő (VIII) általános képletű aldehidekből állítjuk elő ismert módon, így például alkil-(trifenil-foszforanilidén)-acetáttal vagy az aldehidnek a 3-hidroxi-propionát-származékká a fentiek szerint való átalakításával, majd ezt követően a kettős kötésen végrehajtott eliminációs reakcióval. A propenoát-prekurzor ezenkívül előállítható a 3-metánszuIfonil-oxi-propionátszármazékból is trietilaminnal való kezeléssel.
Az olyan (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyeknek képletében m értéke 2, a (XI) általános képletű bróm-benzol-származék Grignard-vegyületének akrolcinnel végbemenő reakciójával állítjuk elő és így a megfelelő fenolszármazékot kapjuk, amelyet ezután trialkil-ortoacetáttal kezelünk, majd a kapott vegyületet metaklór-perbenzoesawal epoxidáljuk.
Az olyan (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyeknek képletében ni értéke 0, a (Vili) általános képletű aldehidből állítjuk elő rövid szénláncú alkil-klór-acetáttal és alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal.
A (XII) általános képletű tetrahidro-4H-pirán-2-on-prekurzorokat a (XI) általános képletű bróm-benzolszármazék Grignard-vegyületének klór-titán-tri-izopropoxiddal való reakciójával, majd a kapott vegyületnek 5-oxo-valerát-alkil-észterrel való reakciójával állítjuk elő.
Az (I) általános képletű R-heterociklusos vegyületek előállításához szükséges 2-tio-imidazol-prekurzorok ismert vegyületek és ismert módon állíthatók elő. Ezeket a reagenseket, amelyek Ra és Re jelentésének megfelelően karboxi- vagy karboxi-mclil-szubsztituenst tartalmaznak, a megfelelő karboalkoxi-származékként alkalmazzuk, ahol az alkoxiesoport 1—6 szénatomot tartalmaz. Ha alkoxi-szubsztituens jelen van, ezt később hidrolizáljuk, és így a szabad karboxil- vagy karboxi-metil-csoporttal helyettesített terméket kapjuk.
A leírt eljárások különböző módosításával, illetve a példákban bemutatottak szerint különböző (I) általános képletű vegyületet állítottunk elő.
A találmány szerint előállított vegyületek leukotriénantagonista hatását in vitro tengerimlac légzőszövetén vizsgáljuk a vegyületeknek a leukotrién által kifejtett összehúzódást gátló hatásával, in vivő pedig a leukotriénnek tengerimlac hörgőinek összehúzódására kifejtett hatása révén.
A következő módszereket alkalmazzuk: ln vitro
Tengerimalacok (albínó Hartley törzsű, érett hímek) mintegy 2-3 mm átmérőjű és 3,5 cm hosszú iégcsőspirál-darabjait köpennyel ellátott 10 ml-es szervfürdőben módosított Krebs-pufferoldatba helyezzük és folyamatosan 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó eleggyel levegőztetjük. A szövetdarabokra sebvarró selyemmel az izometrikus tenzió regisztrálása céljából átalakító mérőfejet erősítünk. A szöveteket 1 órán át egyensúlyozzuk, a belső prosztaglandin-reakció elhárítása céljából 15 percig (1 μπιόΐ) meklofenaminsawal előkezeljük, majd további 30 percen át a vizsgálati vegyülettel vagy a kontrollként alkalmazott hordozóval kezeljük. Kumulatív koncentráció - válasz görbét veszünk fel az LTD4-re háromszori szövetvizsgálattal, a fürdőben növelt LTD4-koncentrác:ó mellett. A szövetek közötti különbségek minimalizálása céljából az LTD4-gyel kapott összehúzódásokat a referens agonistához, a kaibacholhoz (10 pmói) viszonyított maximális válasz százalékaként standardizáljuk.
196 365
Számítások
A vizsgálati vegyületek jelenlétében és azok nélkül kapott, háromszor felvett LTD4-koncentráció - válasz görbék átlagát logaritmuspapíron ábrázoljuk. Meghatározzuk az LTD4-nek azt a koncentrációját, amely megfelel a karbachollal előidézett összehúzódás 30 %-ának, ez az EC30-érték. A vizsgált vegyület -lóg K B értékét a következő egyenlettel számítjuk:
mennyiségben propanolollal intravénásán előkezeljük, majd Monagha aeroszol készülékkel 100 befúvást alkalmazunk a vizsgálati vegyület vagy a kontrollként alkalmazott hordozó vizes oldatából. Ezután LTD4-et permetezünk be a légútba. A légcső összehúzódását a vizsgálati vegyületnek, illetve a kontrollként alkalmazott hordozónak az adagolása előtti alapértékhez viszonyítva a légúti ellenállás %-os változásában adjuk meg.
EC30 (a vizsgált vegyület jelenlétében)
EC30 (a kontroll hordozó jelenlétében)
- adagolási - X arány
2. Kg = a vizsgált vegyület koncentrációja/(X—1)
In vivő
Altatott spontán lélegző tengerimalacokat (albínó Hartley törzsű érett hímek) Buxco-féle, számítógéppel összekötött tüdővizsgáló berendezéssel vizsgálunk. A légúti ellenállást (Rl) légzésről légzésre határozzuk meg a kompjúterrel az izovolumenes pontnál a légáramlás és a transzpulmonáris nyomás jeléből differenciál nyomásátalakító akalmazásával. Az állatokat 1 mg/kg
1E Minden tengerimalac kap vagy kontrollként alkalmazott hordozót, vagy vizsgálati vegyületet.
Számítások
Kezelésként 3—6 állatot veszünk és meghatározzuk 20 az ezeken mért értékek átlagából a kontroll és a vizsgálati vegyületek esetén a tijdőparaméterek %-os változását. A vizsgált vegyületek átlagos %-os gátló hatását a következő egyenlettel számítjuk:
%-os eátlás = Rl (hordozóként alkalmazott kontroll) - Rt, (vizsgált vegyület) ..... RL (hordozóként alkalmazott kontroll)
In vivő
Ir vitro Koncent- Előkezelés Az Rl
-hg Kb ráció idő (perc) gátlása (III) általános képletű vegyület
Rí R2
-C8H,6-fenil CF3
-CaH16-fenil H —C12H2S H (IV) általános képletű vegyület
Ri R2
-CgHie-fenil H —Ci2H25 H (V) általános képletű vegyület
7,3 0,4 % 30 93 %
7,1 0,4 % 30 81 %
6,7 0,4 % 30 63 %
6,6
6,3 0,4 % 30 0 %
R, r2 Rt
—Ci2H25 H ch3, co2h,
R„= propil
—C|2H25 H ch3, co2h,
R8= ch3
6,8
6,7 1 % 5 61 % (VI) általános képletű vegyület
Rí R2 —Ci2H2S H (eritro)
-C8Hie-fenil H (eritro)
7,8
7,5 (VII) általános képletű vegyület
Rí r2
—Ci2H2g H —C—tetrazolil
—CiZH25 H -CH2C—tetrazolil
6,0
7,4
196 365
A találmány szerint előállított vegyületek biológiai szempontból jelentős antagonista hatást fejtenek ki leukotriénekkcl, különösen a leukotrién D4-gycl szemben. A találmány szerint előállított vegyületek antagonista hatását a következő táblázatban adjuk meg (további adatokat tartalmaznak az előállítási példák). A -lóg Kb és Rl értékeket az előzőekben leírtaknak megfelelően számítottuk. Ha egy vegyületet egynél többször vizsgálunk, a megadott -lóg KH érték az átlagos érték.
Számos találmány szerint előállított vegyüiet specifikus antagonista aktivitását más agonistákkal, például a káliutn-kloriddal, karbachollal, hisztaminnal vagy PGF2-vel szembeni kismértékű antagonizmus jellemzi.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert és (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, például alkálifémsóját tartalmazzák olyan mennyiségben, amely elegendő a leukotriének által kifejtett hatás, például az asztmás tünetek vagy más, a túlérzékenységgel összefüggő kóros állapotok megakadályozásához.
Ha a gyógyászati készítmény oldat vagy szuszpenzió, megfelelő hordozóanyagok, illetve hígítószerek lehetnek a következők: vizes rendszereknél a víz, nem vizes rendszereknél az etanol, a glicerin, a propilén-glikol, a kukoricaolaj, a gyapotmagolaj, a földimogyoró-olaj, a szezámolaj, a folyékony paraffinok és ezek vizes elegyei, szilárd rendszereknél a laktóz, a kaolin és a mannit, aeroszol rendszereknél a diklór-difluor-mctán, a klór-trifluor-etán és a nyomás alatti szén-dioxid. A gyógyászati hordozóanyag vagy hígítószer mellett a készítmények tartalmazhatnak még további komponenseket, így stabilizátorokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, kenőanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást befolyásoló anyagokat és egyéb anyagokat, azzal a megkötéssel, hogy ezek nem fejthetnek ki káros hatást a készítmény gyógyhatása vonatkozásában.
A készítmény típusa a hordozóanyag és a hígítószer függ az adagolás módjától, amely lehet például parenterális, topikus vagy lehet inhalálás.
A készítményeket általában, különösen asztma megelőző kezelésére inhalálással adagoljuk. Egy ilyen készítmény a hatóanyag vizes szuszpenziója vagy oldata, amelyet a szokásos aeroszolos készülékekkel adagolunk. A készítmény tartalmazhatja a hatóanyagnak szokásos folyékony hajtóanyagban vagy nyomás alatt lévő gázban készített szuszpenzióját vagy oldatát, amelyet nyomás alatt lévő aeroszolos edényből adagolunk. A készítmény tartalmazhatja ezenkívül a szilárd hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal, ekkor a pornak megfelelő inhalálóberendezést alkalmazunk. A felsorolt készítményekben a hordozóanyagnak és a hígítószernek a mennyisége változhat, de szuszpenzió és oldat esetében előnyösen mennyiségük nagyobb, mint a hatóanyag mennyisége. Ha a hordozóanyag szilárd, akkor ez lehet kevesebb vagy több, mint a szilárd hatóanyag, vagy lehet azzal azonos mennyiségű.
A parenterális adagolás céljára szolgáló gyógyászati készítmény lehet steril, befecskendezhető folyadék, ampullában vagy vizes, vagy nem vizes folyadckszuszpenzióként.
A topikusan alkalmazott készítmény lehet krém vagy kenőcs.
Az (I) általános képletű vegyületet általában olyan nem toxikus mennyiségben adagoljuk, amely az allergiás reakciók tüneteit gátolni képes. Az adagolási mennyiség 350-700 mg hatóanyag minden egyes adagolás során, Célszerűen naponta 1-4-szcr azonos menynyiségfi adagot alkalmazunk, a napi adag mintegy 350— 2800 mg.
A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk eíő.
A készítményeket adagolhatjuk adagolási egységekként megfelelő intervallumokban vagy egységnyi adagként. A készítményeket főként akkor adagoljuk, ha az allergiás tünetek csökkenését kívánjuk elérni. Alkalmazhatjuk azonban a találmány szerint előállított készítményeket folyamatos vagy megelőző kezelésre is. A hatásos adagot például a betegség súlyosságát figyelembe véve határozzuk meg.
A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy hisztamin-H| receptor-antagonistákkal együtt gátolják szenzibilizált tengerimalac izolált légcsövén t.z antigén által kiváltott összehúzódást (a légzési anaíilaxiás reakció modellje). A találmány szerint előállított vegyüiet példájaként a 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi - etil - tio) -3-(2-(8- fenil-oktil) - fenil] - propánsavat s A vegyüiet) vagy racemátját említjük meg. Hisztanin-Hi receptor-antagonista például a mepiramin és a 2-(4-(5- bróm - 3- metil-2 - piridil) - butil - amino] - 5 -[(6-metiI-3-piridil)-metil]-4-pirimidon (B vegyüiet). Az alkalmazott módszereket és az eredményeket a következőkben ismertetjük.
A) In vitro vizsgálatok
1. Tengerimalac izolált légcsövén
400-600 g testsúlyú albínó Hartley törzsű érett hím tengcrimalacokat 7 ml 5 %-os ovalbumin-oldat (OA) intramuszkuláris adagolásával aktívan szenzibilizálunk ovalbuminnal szemben. Azokat az állatokat, amelyek 2 hét elteltével antigén-aeroszollal történő ingerlésre pozitívan válaszolnak, további 2 hét után vizsgáljuk. Azokban a vizsgálatokban, ahol a B vegyületnek és a mepiraminnak a Kg értékeit határozzuk meg, normál, nem szenzibilizált tengerimlacokat használunk, A légcsöveket eltávolítjuk, a felesleges szövetet levágjuk, spirális csíkokra vágjuk és vízköpennyel 'ellátott 10 ml-es szervfürdőbe helyezzük, amely 37 °C hőmérsékletű, 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó eleggyel levegőztetett, módosított Krebs-Henseleitoldatot tartalmaz. A légcsőspirálokat 2,0 g passzív (enzió melleit 60 percig egyensúlyozzuk, majd minden szövetet 1 /imól meklofenaminsavval - amely ciklooxigenáz-inhibiíor - kezelünk a prosztanoidok keletkezésének kiküszöbölésére.
A B vegyüiet hisztamin által kiváltott összehúzódást gátló hatását úgy határozzuk meg, hogy a kumulatív hisztaminkoncentráció-válasz meghatározása előtt a szövetet a hordozóval vagy 1,10, illetve 100 nmól B vegyülettel inkubáljuk. A mepiraminna! végzett vizsgálatban a szöveteket hordozóval vagy 10, 100, vagy 1000 nmól mepiraminnal inkubáljuk. Minden szövet esetén meghatározzuk a kumulatív koncerttrációválasz görbét állandóan növekvő hisztaminkonccntráció mellett, amikor is az előző koncentrációra kapott maximális válasz után a hisztaminkoncentrációt mindig a tízszeresére emeljük. A vizsgálat végén a fürdőhöz 10 /tmól karbacholt adunk a hisztaminválssz standar-611
196 365 dizálása céljából. A B vegyület és a mepiramin diszszociációs állandóját (Kg) ezekből az adatokból határozzuk meg Arunlakshana és Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959) szerint.
A vizsgálatok egy részében, amikor az antigén (OA) hatására kialakuló összehúzódási választ határozzuk meg, a szöveteket 0,01 /tg/ml OA antigén adagolása előtt vagy kezeletlenül hagyjuk, vagy 1 μηιόΙ B vegyülettel és 1 μηιόΙ A vegyülettel (külön vagy kombinációban) kezeljük. A vizsgálatok egy másik részében a B vegyület helyett mepiramint (10 μπιόΐ) és az A vegyület helyett az A vegyület racemátját (1 μηιόΙ) alkalmazzuk. Az OA-ra adott összehúzódási választ 15 percen át mérjük, ezután muszkarin-agonistát, karbacholt (10 μηιόΙ) adagolunk a maximális összehúzódás elérésére. Az OA-ra adott összehúzódási válaszokat a karbachol standarddal kiváltott válasz %-ában fejezzük ki.
2. Izolált humán hörgőn
Balesetesek féltüdejét a donorok transzplantációra szolgáló szerveinek kivételével egyidöben eltávolítjuk. A parenchimás szöveteket óvatosan levágjuk a tüdőn kívüli légutakról, mielőtt a második és a hetedik generáció közötti légúti szakaszokat eltávolítjuk. A hörgőkről levágjuk a felesleges szövetet, hosszanti irányban csíkokká nyitjuk szét azokat, majd szervfürdőben szuszpendáljuk. A humán hörgőket passzívan szcnzibilizáljuk humán immunglobulin E (IgE) szérummal (2,8 gg/ml) 30 percig való kezeléssel. A szöveteket ezután alaposan kimossuk, 30 percig a hordozóval, illetve a megfelelő antagonistával kezeljük, majd antihumán birka RgE-vel választ váltunk ki. A vizsgálatban leukotrién antagonistaként a mepiramint (ΙΟμπιόΙ) alkalmazzuk. Az antigén hatására adott választ az előzőekben az izolált tengerimalac-légcsövön végzett vizsgálatnál leírtak szerint határozzuk meg.
B) ln vivő vizsgálatok
1. Éber tengerimalacokon
A B vegyület, az A vegyület racemátja és a mepiramin vizsgálatára éber OA-val szenzibilizált tengerimalacoknál Herxheimer módosított módszerét alkalmazzuk. Eszerint az állatokat felfordított 9 literes üvegharangba helyezzük, amely aeroszolos kamraként szolgál. A kamra DcVilbiss No. 40 iiveg acroszolkészülékkel van felszerelve, amely 5 psi nyomáson 340 μί/perc számított sebességgel viszi be az aeroszolt. A különböző antagonisták hatásának vizsgálatára az OA-val szenzibilizált tengerimlacokat az aeroszolkamrába helyezzük és 1 percig a kiválasztott anyag 0,1 %-os oldatából képzett aeroszol hatásának tesszük ki. A különböző antagonisták hatásának vizsgálata céljából az állatokat ezután a 0,1 %-os OA aeroszollal való ingerlést megelőzően 59 percig (1. vizsgálat), illetve 4 percig eltávolítjuk a kamrából (2. vizsgálat), s utána visszahelyezzük őket. A tengerimlacok addig kapják az antigén aeroszolt, míg asztmaszerű hörgőösszehúzódás (azaz köhögés és nehézlégzés) jelentkezik, illetve, az adagolást percig folytatjuk, ekkor a vizsgálatot befejezzük. A nehézlégzés kezdetének idejét (mp) védőanyaggal való kezelés előtt és után határozzuk meg. A nehézlégzés kezdetéig eltelt időtartam meghosszabbodása az antagonista hatásosságára jellemző. Az állatokat gyorsan eltávolítjuk a kamrából és szükséges esetben felélesszük őket.
Az előzőekben bemutatott, izolált tengerimalaclégcsövön végzett in vitro vizsgálatok alapján a B vegyület (1 μΓηόΙ) és a mepiramin (10 μπιόΐ) késleltetik az OA által indukált összehúzódást, de a végső, maximális válaszra nincsenek hatással. Ezzel ellentétben sem az A vegyülct (I μπιόΙ), sem racemátja (l μηιόΙ) nincs hatással az OA által előidézett összehúzódás kezdeti szakaszára (0—5 perc), de mindkét vegyület csökkenti a válasz erősségét a kései fázisban (5-15 perc) a karbachol által kiváltott válasz erősségének 5060 %-áról annak 30-35 %-ára. Az OA-ra adott válasz csaknem megszűnik (a karbachol által indukált válasznak csak 10 %-a marad meg), ha a szövetet az A vegyület (1 μΓηόΙ) és a B vegyület (1 μπιό1), illetve az A vegyület raccmátjának (1 μιτιόΙ) és a mepiraminnak (10 μπιόΐ) a kombinációjával előkezeljük. Az izolált humán hörgőn végzett vizsgálatban a mepiraminnak (10 μηιόΙ) és az A vegyület racemátjának (10 μιηόΐ) a kombinációja az anti-lgE-re adott választ csaknem megszünteti (a karbachol által indukált összehúzódásnak csak 15 %-a marad meg).
Az ismertetett in vivő vizsgálatok egyikében az aeroszolizált OA-val való ingerlést megelőzően 59 perccel az aeroszolizált B vegyület racemát (0,1 %-os oldat 1 percig) az OA által előidézett nehézlégzés kialakulásának időtartamát 65 mp-ről (kontroll) 180 mp-re (kezelt) növeli. A B vegyület (0,1 %-os oldat, 1 perc) 60 perccel az aeroszolizált OA-val való ingerlés előtt adagolva az OA által indukált nehézlégzés kialakulásának időtartamát 65 mp-ről (kontroll) 230 mp-re (kezelt) növeli, a mepiramin (0,1 %-os oldat) a nehézlégzés kialakulásának időtartamát 105 mp-re emeli. Másik kísérletsorozatban OA-val szenzibilizált tengerimalacokat a következő kombinációk aeroszolja hatásának teszünk ki 1 percig: A vegyület racemát (0,1 %) + mepiramin (0,1 %), illetve A vegyület racemát (0,1 %) + B vegyület (0,1 %). Áz előkezelés után 4 perccel az állatokat aeroszolizált OA-val (0,1 %) ingereljük. A kísérletben az első kombináció az OA által indukált nehézlégzés kialakulásának időtartamát 60 mp-ről (kontroll) 190 mp-re (kezelt) növeli, a második kombináció sokkal hatásosabb, ez az időtartamot 340 mp-re növeli.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert és az (1) általános kcpletű vegyületnek, illetve gyógyászatilag elfogadható sójának hisztamin-Hj receptor-antagonistával alkotott kombinációját is tartalmazzák, olyan mennyiségben, amely elegendő az antigén által indukált légzési anafilaxia gátlásához.
A következő példák a találmányunk szerinti vegyületek előállítását és ezeknek gyógyászati készítményekben való alkalmazását mutatják be bárminemű korlátozás nélkül.
-713
196/65
1. példa
2-(Karboxi-metil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
a) 2-(2-DodeciI-fcnil)-4,4-dimctiI-oxazolin előállítása
Frissen készített dodecil-magnézium-bromidhoz (30,13 mmól dodecil-bromidból és 26,20 mmól magnéziumból állítjuk elő) desztillált tetrahidrofuránban (50 ml) hozzáadunk 2-(2-metoxi-fcnil-4,4-dimetil-oxazolint (Λ. I. Meycrs és mtsai, J. Org. Clicm., 43, 1372 (1978)) (17,88 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml). A kapott sárga oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át argonlégkörben keverjük. A kapott oldatot jeges vízfürdőn lehűtjük és vizes ammónium-kloriddal (100 ml) elegyítjük. A kapott reakcióelegyet dictif-éterbe (100 ml) extraháljuk és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, így színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagélen eluálószerként 5 %-os etil-acetát/hexán eleggyel tisztítunk. így a kívánt terméket halványságra olajként kapjuk.
Elcmanalízis a C23H37NO összegképtet alapján:
számított: C% 80,41; H% 10,85; N% 4,08; kapott: C% 80,22; H% 10,56; N% 3,87.
b) 2-(2-Dodecil-fcnil)-3,4,4-trimetil-oxazolinium-jodid előállítása
Az 1. a) példa szerint kapott vegyület (17,2 mmól) metil-jodidban (20 ml) készített oldatát 18 órán át argonlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetáttal (25 ml) trituráljuk, így a kívánt terméket fehér kristályos anyagként kapjuk (op.: 78-84 °C).
c) 2-DodeciI-benzaldehid előállítása
Az I. b) példa szerint kapott vegyület (10,0 mmól) metanolban (50 ml) készített, jéggel hűtött oldatához perc alatt kis részletekben hozzáadunk nátrium-bórhidridet (10,0 mmól). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (50 ml) elegyítjük. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel (2x50 ml) extraháljuk és az extraktumot sóoldattal (50 ml) mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet feloldunk acetonban (50 ml) és a kapott oldathoz hozzáadunk 3 n sósavoldatot (10 ml). Az így kapott reakcióelegyen argont buborékoltatunk át és órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk dietil-éter (50 ml) és víz (50 ml) között. A vizes fázist dietil-éterrel (50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal (50 ml) mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázis bepárlásával olajat kapunk, amelyet szilikagélen 2 %-os etil-acetát/hexán eleggyel tisztítunk, és így a kívánt terméket színtelen olajként kapjuk.
Elemanalízis a CieH30O összegképlet alapján:
számított: C% 83,15; H% 11,02;
kapott: C% 82,59; H% 10,65.
Ekvivalens módon a 2-(2-dodecin-l-il)-benzaldehid 10 %-os, csontszénre felvitt palládium jelenlétében (7. b) példa) végzett hídrogénezésével a 2-dodecil-benzaldehidet állítjuk elő.
d) Metil-2-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-acetát előállítása
Az I. ej példa szerinti terméket (17,2 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (20 ml) és argonlégkörben 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez cink-jodidot (1,87 mól) adunk, majd cseppenként beadagolunk trimetil-szilil-cianidot (2,45 ml, 18,3 mmól) metilén-kloridban (30 ml) oldva. A reakcióelegyet egy órán át hagyjuk 0 °C hőmérsékletű jégfürdőn, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert sztrippeléssel eltávolítjuk és n visszamaradó anyaghoz jcglürdővel való lehűtés után metanolt (100 ml) adunk. A kapott oldaton jégfürdőn való keverés közben felesleges mennyiségű hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk, majd két órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó vizes anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, így a cím szerinli terméket tiszta, színtelen folyadékként kapjuk.
e) Metil-2-klór-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása
Az 1. d) példa szerinti vegyületet (12 mmól) jégfürdőn argonlégkörben keverjük és egyszerre hozzáadunk tionil-kloridot (20 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük argonlégkörben. Az oldószert kísztrippeljük és a visszamaradó anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os metilén-klorid/szén-tetraklorid elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket tiszta, színtelen folyadékként kapjuk.
f) Metil-2-(karbometoxi-metil-tio)-2-(2-dodeciI-fenil)-acetát előállítása
Az 1. e) példa szerinti terméket (1,42 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (5 ml) és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük argonlégkörben. A kapott reakcióelegyhez metil-tio-glikolátot (4,26 mmól), majd trietil-amint (1,56 mmól) adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromaíografál-815
196 365 juk, eluálószerként 5—10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. A cím szerinti terméket tiszta, színtelen folyadékként kapjuk.
g) 2-(Karboxi-metil-tio)-2-(2-dodecil-feniI)-ecetsav előállítása
Az 1. f) példa szerinti vegyületet (0,9 mmól) feloldjuk metanolban (7,2 ml) és jégfürdőn argonlégkörbcn keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (3,6 ml, 3,6 mmól) és a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a metanolt kisztrippeljük, vizet (15 ml) adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet 45 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet további 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd metanolt (15 ml) adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd sztrippeljük. A visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket kétszer átkristáiyosítjuk hexán/ctil-acctát elegyből, majd ezután hexánból kristályosítjuk át és így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk: op.: 6566 °C, —logKB = 5,4.
Elemanalizis a C22H34O4S összegképlet alapján:
számított: C% 66,97; H% 8,69; S% 8,13; kapott: C% 67,01; H% 8,58; S% 8,32.
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a következőkben felsorolt vegyületeket a 2-(2-metoxi-feni!)-4,4-dimetil-oxazolinból és a megfelelő alkil-halogcnidből.
2. példa
2-(2-Karboxi-etil-tio)-2-(2-dodeeil-fenil)-ecetsav előállítása
a) Metil-2-(2-karbometoxi-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (3,04 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) és (I rC hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5 perc alatt hozzácsepegtetünk metiI-3-merkapto-propionátot (3,3 mmól) és trietil-amint (3,3 mmól) metilén-kloridban (5 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2,5 napig szobahőmérsékleten keverjük. 100 g szilikagélen, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva végzett kromatografálás után a terméket tisz.ta színtelen folyadékként kapjuk.
b) 2-(2-Karboxi-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
A 2 a) példa szerinti vegyületet (1,95 mmól) feloldjuk metanolban (16 ml) és a kapott oldatot argonlégkörben való keverés közben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az így kapott oldathoz I n nátrium-hidroxidoldatot (8 ml, 8 mmól) csepegtetünk 1 perc alatt. A jégfürtlől eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. A metanolt kisztrippcljük és a visszamaradó anyagot lehűtjük jégfürdőveí és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket először nyomokban etil-acetátot tartalmazó hexánból, majd hexánból kristályosítjuk át és így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 44—46 °C.
Elemanalízis a C23H36O4S összegképlet alapján:
számított: C% 67,61; H% 8,88; S% 7,85; kapott: C%67,5J; H% 8,94; S% 7,75.
3. példa
2-(2-Dodccil-Fenil)-2-( 1,4-diinelil-5-karhoxi-2-imidazolil-tio)-ecetsav előállítása
a) Metil-2-(2-dodecil-fenil)-2-(l,4-dimetil-5-karbetoxi-2-imidazolil-tio)-acetát előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (1 mmól) trietilamint (1,5 mmól) és !,4-dimetil-2-mcrkapto-5-karbetoxi-imidazolt (1,33 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és 18 órán át argonlégkörben keverünk. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen eluálószerként 15 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 2-(2-Dodecil-fenil)-2-(2,4-dimetil-5-karboxi-2-imidazoliI-tio)-ecetsav előállítása
A 3. a) példa szerinti vegyületet (0,87 mmól) feloldjuk metanolban (10,5 ml) és 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (5,2 ml,
5,2 mmól) és a reakcióelegyet 44 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonlégkörben. A metanolt kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, jégfürdőn lehűtjük és ph-értékét sósavoldattal 4,0-ra állítjuk be. A kapott terméket elil-acetátlal extraliáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/ hexán elegyből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 104— 106 DC.
Elemanalízis a C26H38N2O4S összegképlet alapján:
számított: C% 65,79; H% 8,07; N% 5,90; S% 6,75; kapott: C% 65,44; H% 8,13; N% 5,76; S% 6,68.
A 3. a) és 3. b) példában leírtak szerint állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a következő vegyületeket.
-917
196 365
4. példa
3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-nonán-disav előállítása
a) 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-nonán-disav-dimetil-észter előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (1,5 mmól), mctil-3-aza-4-oxo-6-merkapto-hexanoátot (2,0 mmól) és trietil-amint (2,0 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és a reakcióelegyet 5 napig szobahőmérsékleten argonlégkörben keverjük. Az oldószereket kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecii-fenil)-nonán-disav előállítása
A 4. a) példa szerinti vegyületet (0,81 mmól) feloldjuk metanolban (6,5 ml) és 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (3,25 ml, 3,25 mmól) és a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet argonlégkörben 21 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, jégfürdőn lehűtjük és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket kapjuk; op.: 105,5-107 °C, -logKn = 6,4.
Elemanalízis a C25H39NOsS.3/8 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 63,56; H% 8,48; N% 2,97; S% 6,79; kapott: C% 63,50; H% 8,32; N% 2,89; S% 6,51.
5. példa
2-(2-Dodecil-fenil)-2-( 1 -metil-4-propil-5 -karboxí-2-imidazolil-tio)-ecetsav előállítása
a) Mctil-2-(2-dodccil-fcnil)-2-(l-mctil-4-propil-5-karbctoxi-2-imidazolil-tio)-acctát előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (1 mmól), í-metil- 2 - merkapto - 4 - propil - 5 - karbetoxi - imidazolt (1,33 mmól) és trietil-amint (1,5 mmól) feloldunk melilén-kloridban (25 ml) és 18 órán át szobahőmérsékleten argonlégkörben keverünk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk.
i\ 2-(2-Dodecil-fenil)-2-( 1 -mctil-4-propil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-ccetsav előállítása ' z 5. a) példa szerinti terméket (0,94 mmól) felold dt metanolban (11,2 ml) és argonlégkörben 0 °C hőn érsékleten keverjük. A kapott oldathoz 1 n nátriurr -hidroxíd-oldatot (5,6 ml, 5,6 mmól) csepegtetünk és a eakcióclcgyet 18 órán át szobahőmérsékleten kever i k. A kapott reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten meleg, ük 7 órán át keverés közben argonlégkörben, majd lé órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegj pH-értékét híg sósavoldattal 3,97-re állítjuk be és a lopott terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes ! itrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből í kristályosítjuk, így a kívánt terméket fehér kristálos szilárd anyagként kapjuk; op.: 124—125 °C.
Elemanalizis a -28H42N2O4S összegképlet alapján:
számított: '% 66,90; 11% 8,42; N% 5,57; S% 6,38; kapott: C/o 66,82; 11% 8,40; N% 5,52; S% 6,68.
6. példa
2-(3-Karboxi-propil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
a) Metil-2-(3-karboxi-propil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (immói), 4-merkapto-vajsavat (1,33 mmól) és trietil-amint (3 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és 5 napon át szobahőmérsékleten argonlégkörben keverünk. Az oldószereket leszívatjuk és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/eíanol/ammónium-hidroxid 6:3:1 arányú elegyét alkalmazva. Az eluálőszert bepároljuk, sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároijuk, így a kívánt terméket kapjuk.
b) 2-(3-Karboxi-propiI-íio)-2-(2-dodecil-fenil)cccfsíiv előállítása
A 6. a) példa szerinti vegyületet (0,34 mmól) feloldjuk metanolban (3 ml) és 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott oldathoz 1 n nátrium-hidroxid-oklatot (I ml, 1 mmói) csepegtetünk és a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kiszrippeijük és a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetát nyomokat tartalmazó hexánból való átkrístályosítás után fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 58-59 °C,logKB = 6,8.
-1019
196 365
Elemanalizis a C24H38O4S (0,15 mól H2O) összegképlet alapján: ' számított: C% 67,77; H% 9,08;
kapott: C% 67,80; H% 9,37.
7. példa
2-(2-Karboxi-etil-tio)-2-[2-(8-feniol-oktil)-fenil]-ecetsav előállítása
a) 2-(8-Fenil-oktil)-benzaIdehid előállítása
Az 1. a), b) és c) példában leírtaknak megfelelően 8-fenil-oktiI-magnézium-bromtdhoz (24,25 mmól 8-fenil-oktil-bromidból és 21,27 mmól magnéziumból állítjuk elő) desztillált tetrahidrofuránban (40 ml) hozzáadunk 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetÍI-oxazoÍint (17,10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml). [A 8-fenil-oktil-bromidot 8 fenil-oktanolból, szén-tetrabromidból és trifenil-foszfinból állítjuk elő metilén-kloridban, a 22.
a) példában leírtak szerint.] A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd feldolgozzuk és így olajként kapjuk a 2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-4,4-dimetil-oxazolint. Az oxazolinnak (11,58 mmól) metil-jodidban (20 ml) készített oldatát argoniégkörbcn 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, így a megfelelő 3,4,4-trimetil-oxazolinium-jodidot fehér szilárd anyagként kapjuk (op.: 76,578 °C). A kapott jodidnak (9,46 mmól) metanolban (35 ml) készített, jéggel hűtött oldatához részletekben hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (9,20 mmól). A reakcióelegyet az 1. c) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, így a kívánt terméket olajként izoláljuk.
Elemanalízis a V21H26O összegképlet alapján:
számított: C% 85,67; H% 8,90;
kapott: C% 85,12; 85,22; H% 8,94; 8,96.
b) A 2-(8-fcnil-oktíl)-benzaldchid alternatív előállítása
5-Hexinil-alkoholnak (102 mmól) piridinben (150 mi) készített oldatát argon légkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzáadunk p-toluol-szulfonil-kloridot (204 mmól). A reakcióelegyet 18 órán át mintegy 4 °C hőmérsékleten tartjuk, jeges vízbe Öntjük és felvesszük éterben. Az éteres extraktumot hideg 10 %-os sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így az 5-hexinil-ptoluol-szulfonátot kapjuk. Fenti-acetilénnek (97 mmól) tetrahidrofuránban (200 ml) készített oldatát, amely nyomokban trifenil-metánt tartalmaz, lehűljük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzácsepegtetünk n-butil-lítíumot (37,3 ml, 2,6 mólos hexánban készített oldat). A kapott oldatot 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten és hozzácsepegtetünk hexametil-foszfor-amidot (21 ml). 10 percig való keverés után a kapott reakció elegyhez hozzáadjuk 5-hexiniI-p-toluol-szulfonátna (97,1 mmól) tetrahidrofuránban (200 ml) készítei oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át szobi hőmérsékleten keverjük, éterrel hígítjuk és a szerve fázist vízzel és sóoldattal mossuk. A szárított szerve oldatot bepároljuk és a kapott terméket kromatográ fiásan tisztítjuk, így az l-fenil-okta-l,7-d»nt kapjuk A kapott vegyületnek (43 mmól), 2-brőm-benzaldehid nek (35,8 mmól), réz-jodidnak (0,5 mmól) és bisz -(trifenil-foszfin)-paliádium(ll)-kloridnak (0,7 mmól, trietil-aminban (100 ml) készített elegyét olajfürdőn (95 “C) I órán át melegítjük. A kapott rcakcióelcgyei lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk éterben, 10 %-os sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, így a 2-(8-fcnil-1,7-oktadiinil)-benzaldehidet kapjuk. A kapott vegyületnek (24,1 mmól) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát és 10 %-os csontszénre felvitt palládiumot (lg) 15 percig hidrogénezünk (40 psi hidrogén) szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a 2-(8-fenil-oktii)-benzaIdehidet kapjuk.
b) Metil-2-[2-(8-fenÍI-oklil)-Fenil]-2-hÍdroxi-acetát előállítása
A 7. a) vagy 7. b) példa szerinti vegyüietet (10 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) és a kapott oldatot 0 ‘C hőmérsékleten argoniégkörbcn keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez cink-jodidot (1,1 mmól) adunk, majd hozzácsepegtetünk trimctil-szilil-cianidot (1,47 ml, 11 mmól) metilén-kloridban (20 ml) oldva. A reakcióelegyet I órán hagyjuk 0 °C hőmérsékleten jégfürdőn, majd 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kisztrippeljük és metanolt (60 ml) adunk a reakcióelegyhez jégfürdőn. A kapott oldaton feleslegben alkalmazott mennyiségű hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet (12 ml) adunk és 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket 200 g sziiikagélen kromatografáljuk eluálószerként 20 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket tiszta színtelen folyadékként kapjuk.
d) Metil-2-kiőr-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-acetát előállítása
A 7. c) példa szerinti vegyüietet (6,8 mmól) argonlégkörben jégfürdőn keverjük és egyszerre hozzáadunk tionil-kloridot (15 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 100 g sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os metilén-klorid/széntetraklorid elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyüietet tiszta színtelen folyadékként kapjuk.
196 365
e) Metil-2-(2-karbometoxi-etil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil) -fenil] -acetát előállítása
Λ 7. d) példa szerinti vegyületet (5,4 mniól), mctil-3-mcrkaplo-propionálot (5,9 mmól) és trietil-amint (5,9 mmól) feloldunk metilén-kloridban (30 ml) és 5 napig szobahőmérsékleten argon légkörben keverünk. Az oldószereket kisztríppeljük és a visszamaradó anyagot 100 g szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, fgy a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen folyadékként kapjuk.
/) 2-(2-Karboxi-etil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-ecetsav előállítása
A 7. e) példa szerinti vegyületet (3,3 mmól) feloldjuk metanolban (25 ml) és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. Az így kapott oldathoz 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (13,2 ml, 13,2 mmól) adunk és a jégfürdőt eltávolítjuk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt kisztríppeljük és a visszamaradó anyagot 0 °C hőmérsékleten sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Az így kapott terméket kétszer átkristályosítjuk etil-acetát-nyomokat tartalmazó hexánból és így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 86-87 °C.
Elemanalizis a C25H32O4S összegképlet alapján:
számított: C% 70,06; H% 7,53;
kapott: C% 69,72; H% 7,47.
8. példa
2-(2-Karboxamido~etiI-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
a) 3-Merkapto-propionamid előállítása
3,3'-DÍtio-dipropionsavnak (0,04 mól) kloroformban (250 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk tioníl-kloridot (21 ml) és 4 csepp dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és toluollal azeotrop desztilláljuk. A visszamaradó olajai (savkloríd) feloldjuk kis mennyiségű éterben és cseppenként hozzáadjuk hideg tömény ammónium-hidroxidoldathoz (25 ml) keverés közben. A reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és nagy mennyiségű hideg vízzel mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot szárítószekrényben szárítjuk, így a 3,3'-ditio-dipropionamidot kapjuk; op.: 178-180 °C. A kapott amidnak (28,8 mmól) acetonban (200 ml) készített oldatához tri-n-butil-foszfint (63,5 mmól), majd vizet (200 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, feleslegben alkalmazott mennyiségű toluollal azeotrop desztilláljuk és a visszamaradó olajat éterrel kezeljük. Az elválasztott szilárd anyagot szűrjük, feloldjuk metilén-kloridban, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti szilárd terméket kapjuk; op.: 100-101 °C.
b) Metil-2-(2-karboxamido-etiI-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása
Az I. c) példa szerinti vegyületnek (I mmól) és a 8. n) példa szerinti vegyületnek (1,33 mmól) metilén-kloridban (10 ml) készített oldatához trietil-amint (1,5 mmól) adunk és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Λ kapott reakcióelegyet vízzel, 5 %-os kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj lehűlés és éterrel való triturálás után megszilárdul, így a cím szerinti terméket kapjuk; op.: 119-120 °C.
c) 2-(2-Karboxamido-etiI-tío)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
A 8. b) példa szerinti vegyületnek (0,446 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatához 3 m kálium-karbonát-oldatot (5 ml) adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk vízben. Az oldat pH-értékét híg foszforsav-oldattal addig változtatjuk, míg szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyagot ctil-acctátba extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk cs bepároljuk. Pctroléterrel való triturálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 117-119 °C, —logKg = 5,8.
Elemanalízis a C23H37NO3S összegképlet alapján:
számított: C% 67,77; H% 9,15; N% 3,44; kapott: C% 67,89; H% 9,09; N%5,51.
9. példa
3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecii-fen!l)-propánsav előállítása
a) tere-Butil~3-hidroxi-3-(2-dodecil-fenil)-propionát előállítása
Dietil-alumfnium-kloridnak (54,7 mmól) hexánban készített oldatát hozzáadunk cinkpornak (74,5 mmól) cs katalitikus mennyiségű réz(l)-bromidnak (2,5 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (300 ml) készített iszapszerű elegyéhez argonlégkörben, 20 °C hőmérsékleten, keverés közben. A kapott reakcióelegyet jég/metanol fürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz 60 perc alatt 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk tcrc-butil-brom-acetátnak (49,8 mmól) és az 1.1) példa szerinti vegyületnek (54,7 mmól) vízmentes teirahidrofuránban készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután a cink eltávolítására szűrjük, bepároljuk, megsavanyítjuk 3 n sósavoldattal és éterre! extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers terméket kapjuk, amelyet kromatog-1223
196 3(,5 rafálunk 8 %-os hexánban készített etil-acetát-oldattal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-propánsav előállítása
Jég/metanol fürdőn 0 °C hőmérsékletre lehűtött triIhior-ecctsavhoz (80 ml) hozzáadunk 3-mcrkapto-propionsavat (25,6 mmól), majd a 9. a) példa szerinti vegyületet (12,8 mmól) metilén-kloridban (20 ml). A reakcióelegyet argonlégkörben 0 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk széntetrakloridban és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett száritjuk, leszűrjük és bepároljuk, így a nyers terméket kapjuk, amelyet hexánból átkristályosítunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 54-55 °C.
Elemanalízis a C24H38O4S összegképlet alapján:
számított: C% 68,21; H% 9,06; S% 7 59· kapott: C% 68,01; 11% 9,03; S%7,35’
10. példa
A 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodccil-fenil)-propánsav alternatív előállítása
a) terc-Butil-3-(2-dodeciI-fenil)-propionát előállítása
Az 1. c) példa szerinti vegyületet (32 mmól) feloldjuk toluolban (50 ml) és az oldatot jeges-vizes fürdőn keverés közben argonlégkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk terc-buti!-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetáíot (32 mmól). A kapott reakcióelegyet 24 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. A toluolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk 6 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva eluálószerként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) terc-Butil-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenii)-propionát előállítása
Nátriumot (155,5 mmól) lassan hozzáadunk metanolhoz (200 ml) argonlégkörben. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetünk 3-merkapto-propionsavat (78. mmól). A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük a 10. a) példa szerinti vegyületet (7,8 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük, az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felveszszük jeges vízben és 10 %-os foszforsavoldattal 6,5 pHertekrs megsavanyítjuk. A kapott terméket etil-acetátban extrabáljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 % metanolt és 1 % hangyasavat tartalmazó metilén-kloriddal kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
tj 3-(2-Karboxi-etil-lio)-3-(2-dodccil-fcnil)-propánsav előállítása
Jég/metanol fürdővel -10 °C hőmérsékletre lehűtött 10. b) példa szerinti vegyülethez (5,6 mmól) hozzáadunk hideg trifluor-ecetsavat (10-15 ml). A reakcióelegyet 2,5 órán át argonlégkörben keverjük. Bepárlás után szilárd anyagot kapunk, amelyet dictil-étcr/hcxán elegyből álkristályosítiink, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 55-56 °C; a vegyület azonos a 9. példa szerinti vegyülettel.
11. példa
3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-dekándisav előállítása
a) Di-(terc-butil)-3-aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-dekándionát előállítása
A 10. b) példa szerinti vegyületnek (1,3 mmól) és metilcn-kloridnak (4 ml) az elegyét jég/metanol fürdőn argonlégkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez glicin-terc-butil-észtert (1,3 mmól) adunk metilénkloridban (4 ml) és 1,3-diciklohexil-karbodiimidben. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Λ kapott reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk 20 %-os etil-acetát/ hexán eleggyel. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-dekándisav előállítása
A 11. n) példa szerinti vegyületnek (0,609 nunól) és metilén-kloridnak (2,0 ml) az elegyét jég/metanol fürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez trifluor-ecetsavat (70 ml) adunk, majd 6 órán át argonlégkörben keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig 15 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 64-65 °C,-logKB = 6,4.
Elemanalízis a C26H41NOsS összegképlet alapján:
számított: C% 65,10; H% 8,62; N% 2,92; S% 6,68; kapott: C% 64,86; H% 8,71; N% 2,84; S% 6,80.
12. példa
2-Metil-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-propánsav előállítása
a) Metil-2-metil-3-hidroxi-3-(2-dodecil-fenil)-propanoát előállítása
Linkpornak (15 mmól) és réz(I)-bromidnak (5 mmól) desztillált tetrahidrofuránban (10 ml) készített szuszpenziójához 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk dietil-alumínium-kloridot (10 mmól). A reakcióelegyet 5
-1325
19(, 365 percig keverjük, majd jég/metariol fürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A lehűtött szuszpenzióhoz az 1. c) példa szerinti vegyületnek (10 mmól) és metil-d,l-2-bróm-propionátnak (10 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 3 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Az igy kapott reakcióelegyet szűrjük és a szürletet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) Metil-2-metiI-3-(2-karboxi-etíl-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-propanoát előállítása
Trifluor-ccetsavnak (15 ml) és 3-mcrkapto-propionsavnak (2,4 ml) az oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a 12. a) példa szerinti vegyületet. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyület eritro és treo izomerjeinek az elegyét kapjuk.
c) 2-Metil-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodccil-fenil)-propánsav előállítása %-os nátrium-hidroxid-oldntnak (50 ml), metanolnak (12 ml) és ctilénglikol-dimctil-étcrnek az oldatához hozzáadjuk a 12 b) példa szerinti vegyületek elegyét (93,9 mmól). A reakcióelegyet 24 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük jég/metanol fürdőn 0 °C hőmérsékletre és sósavoldattal 3,5 pH-értékre megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott izomer elegyet kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 30 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a treo és eritro izomerek 4:1 arányú elegyét kapjuk.
Elemanalízis a C25H40O4S összegképlet alapján:
számított: C% 68,77; H% 9,23;
kapott A izomer (eritro-alak)*: C% 68,59; H% 9,29; kapott B izomer (treo-alak)* C% 68,30; H% 9,23.
A izomer —lógKg = 6,4; B izomer — logKa = 5,5.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosait közöljük.
* A meghatározásokat J. Canceill, J.-J. Basseller és J. Jacques, Bull. Soc. Chim., 1967,1024. szerint végezzük.
13. példa
3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása
a) terc-Butil-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-3-hidroxi-propanoát előállítása
A 7. a) vagy 7. b) példa szerinti vegyületet (6,79 mmól) tetrahidrofuránban (7 ml) és trimetil-borátban (7 ml) hozzácsepegtctjiik keverés közben 25 ’C hőmérsékleten fémcinkhez (8,8 mmól). 5 perc elteltével a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk terc-butil-bróm-acetátot (6,79 mmól) és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez további 2 ml terc-butil-bróm-acetátot adunk, majd a kapott reakcióelcgyet 36 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelcgyet éterrel hígítjuk, lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre és jéghideg ammónium-hidroxidoldat/víz/glicerin elegyet adunk hozzá keverés közben cseppenként. A szerves fázist vízzé, és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk.
Elemanalízis a C27H38O3 összegképlet alapján:
számított: C% 78,98; G% 9,33;
kapott: C% 79,09; H% 9,33.
b) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása
Λ 13. a) példa szerinti vegyületet (5,5 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (25 ml) argon légkörben, majd a kapót oldatot lehűtjük -15 ’C hőmérsékletre és hozzáadunk 3-merkapto-propionsavat (16,6 mmól). A kapott reakcióelegyhez 30 perc alatt trifluor-ecetsavat (25 ml) csepegtetünk. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig -15 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hőmérsékletét hagyjuk 5 óra alatt 0 ’C hőmérsékletre emelkedni. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0 ’C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, felvesszük metilén-kloridban, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 15 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva, így a kívánt terméket olajként kapjuk. A kapott olajat (1,1477 mmól) vizes kálium-karbonátoldattal (9,6 ml, 2,869 mmól) keverjük 20 percig. A kapott oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként acetonitril/víz 50:50 arányú elegyét alkalmazva. Liofílízálás után a dikáliumsót kapjuk, op.: 270 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C26H3ZSO4Ka.3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 58,67; H% 6,34 S% 6,02; kapott: C% 58,73; H% 6,13; S%6,25.
-1427
1% 3( 5
14. példa
3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-5-(trifluor-metil)-fenil]-propánsav előállítása
a) 2-(8-Fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-benza!dehid előállítása
2-Bróm-5-(trifluor-metil)-benzonitril (20,16 mmól) metilén-kloridban (50 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten argon légkörben hozzácsepegtetünk diizobutil-alumínium-hidridet (25 mmól, 25 ml hexán) és a kapott oldatot 30 percig keverjük. A reakcióelegyet éterrel (50 ml) hígítjuk, jéggel lehűtjük és óvatosan sósavoldattal (50 ml, 3 n) elegyítjük. A jégfiirdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 15 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist sóoldattal (50 ml) mossuk, magnézium-szulfát/csontszén clcgyévcl kezeljük és bcpároljuk.
A kapott olajat desztillálással tisztítjuk, így a 2-bróm-5-(trifluor-metil)-benzaldehidet kapjuk, ή?.: 50-55 °C 0,05 Hgmm-nél. A kapott vegyületnek (16,24 mmól), l-feni)-okta-l,7-diin-nek (19,54 mmól, a 7. b) példa szerint állítjuk elő), réz-jodidnak (0,19 mmól) és bisz(trifcnil-foszfin)-palládium(ll)-kloridnak (0,34 mmól) trietil-aminban (50 ml) készített elegyét 30 percig argon légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük éterben (100 ml), sósavoldattal (50 ml, 3 n) és nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfát/csontszén elcgygyel kezeljük. Szűrés és bepárlás után olaj marad vissza, amelyet kromatográfiásan (5 %-os éter/hexán elegy) tisztítunk, így a 2-(8-fenil-oktadiin-l,7-iI)-5-(trifluor-metil)-benzaldehidet olajként kapjuk.
A kapott vegyületnek (13,26 mmól) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát 30 percig csontszénnel kezeljük, majd szűrjük. A kapott oldatot 3,5, 105 Pa hidrogénnyomás mellett 10 %-os, csontszénre felvitt palládiummal (502 mg) rázzuk mintegy 90 percig. A reak cióelegy vékonykromatográfiás vizsgálata alapján az aldehidnek mintegy 50 %-a redukálódik át alkohollá Az alkohol visszaoxidálása céljából a palládium-katalizátort kiszűrjük és magnézium-dioxidot (20 g) adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet argon légkörben 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés és bepárlás után olaj marad vissza, amelyet kromatográfiásan (2 %-os éter/hexán elegy) tisztítunk, így a termeket olajként kapjuk.
b) ierc-Butil-3-[2-(8-feni1-oktiI)-5-(trifluor-metil)-fenil]-3-hidroxi-propanoát előállítása
A 13. a) példában leírtakkal analóg módon a 14. a) példa szerinti vegyületet (5,1 mmól) a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
c) terc-Butil-3-[2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-fen ilJ-3-metán-szulfonil-oxi-propanoát előállítása
A 14. b) példa szerinti vegyületet (2,0 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) argon légkörben és az oldatot lehűtjük —10 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz trietil-amint (6,6 mmól) adunk, majd metári-szulfonil-kloridot (2,2 mmól) csepegtetünk hozzá metilén-kloridban (3 ml). A kapott reakcióelegyet hidegen 30 percig keverjük, majd jég/víz/metilén-klorid elegybe öntjük. Az elválasztott szerves fázist hideg ammónium-klorid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bcpároljuk. így a terméket olajként kapjuk.
d) terc-Butil-3-[2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-feniíj-propanoát előállítása
A 14. c) példa szerinti vegyületet (1,97 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) argon légkörben és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez trietil-amint (6,3 mmól) adunk metilén-kloridban (5 ml) és az így kapott reakcióelegyet hagyjuk 18 órán át szobahőmérsékletre felmelegedni, majd jég/ víz/metilén-klorid elegyébe öntjük. Az elválasztott szerves fázist hideg ammónium-klorid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bcpároljuk. Így a cím szerinti terméket olajként kapjuk.
Ezzel analóg módon a 14. a) példa szerinti vegyületet terc-butíl-(trifenil-foszforanilidén)-acetáttal reagáltatjuk, és így a 14. d) példa szerinti vegyületet kapjuk.
e) terc-Butil-3-(2-karboxi-etil-tio)-[2-(8-fenil-oktil)~ ’ -5-(trifluor-mctil)-fcnil]-propanoát előállítása
A 10. b) példában leírtakkal analóg módon a 14. d) példa szerinti vegyületet (1,86 mmól) a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
j) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-(8-fenil-oktil)-5-(trifluor-metil)-fenil]-propánsav előállítása
A 10. c) példában leírtakkal analóg módon a 14. e) példa szerinti vegyületet (1,65 mmól) triftuor-ecetsavval (6 mi) hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet a 13. b) példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. Így a kívánt terméket olajként kapjuk. Az olajat (1,16 mmól) vizes kálium-karbonát-oldattal (2,9 mmól) kezeljük, így liofilizálás után a dikáliumsót kapjuk. Op. 265271 °C.
Elemanalízis a C27H3,F3O4S.K2.l/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 54,84; H% 5,37; kapott: C% 55,06; H% 5,79.
15. példa
5-(2-Karboxi-etil-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-4-hidroxi-pentánsav előállítása a) 2-DodeciI-bróm-benzol előállítása
1-Bróm-undekán (0,34 mól) acetonitrilben (800 ml) készített oldatához argon légkörben hozzáadunk trifenil-foszfint (0,37 mól), majd a reakcióelegyben 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat feloldjuk acetonitrilben (,100 ml), majd étert (1,2 liter) adunk hozzá. Az étert dekantáljuk, majd az eljárást
-1529
196 365 négyszer ismételjük és ekkor az éterből szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk, így a foszfóniumsót kapjuk. A kapott sót (16,2 mmól) feloldjuk tetrahidrofuránban (66 ml) argon légkörben, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk n-butil-lítiumot (7,4 ml, 2,2 mólos hexánban készített oldat, 16,2 mmól). A kapott oldatot 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 10 perc alatt hozzácscpcgtctjük 2-bróm-benzaldehidnek (13,5 mmól) tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és 18 órán át hagyjuk ülepedni. Az éteres fázisból kiszűrjük a gumiszerű anyagot és a visszamaradó anyagot háromszor éterrel kezeljük. Az egyesített éteres extraktumot bepároljuk és kromatografáljuk szilikagélen eluálószerként hexánt alkalmazva. így a cisz- és transz-2-(l-dodecenil)-bróm-benzol elegyét kapjuk. Ezt az elegyet (5,57 mmól) feloldjuk toluolban (75 ml) és etanolban (75 ml), majd hozzáadunk trisz(trifenil-foszfin)-rodium-klorid katalizátort (0,7 g). A kapott szuszpenziót 30 percen át argonnal gázmentesítjük és argon légkörben egy órán át hidrogént hívatunk át rajta. Az így kapott reakcióelegyet 3,5 105 Pa nyomásnál hat órán át hidrogénezzük, majd hidrogénnyomás alatt 60 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután két órán át rázzuk, argont buborékoltatunk át rajta, és a kapott szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk, majd szűrjük. A szürletet csontszénnel és szilikagéllel kezeljük, majd szűrjük. Az így kapott szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk hexánban és szilikagéllel kezeljük. A szűrlet bepárlásával a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk.
b) 1 -(Dodecil-fenil)-1 -hidroxi-2-propén előállítása
A 15. a) példa szerinti terméket (6,15 mmól) feloldjuk tetrahidrofuránban (5 ml) és cseppenként tetrahidrofuránban (2 ml) magnéziumforgácsot (5,63 mmól) adunk hozzá argon légkörben és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és frissen desztillált akroleint (5,12 mmól) adunk hozzá cseppenként tetrahidrofuránban (5 ml). A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűljük és jéghideg 10 %-os sósavoldatot adunk hozzá. Egy órán át való keverés után a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist egyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk.
c) Etil-5-(dodeciI-fenil)-E-4· -pentanoát előállítása
A 15. b) példa szerinti terméket (2,7 mmól) feloldjuk trietil-ortoacetátban (18,9 mmól) és hozzáadunk propíonsavat (0,16 mmól). A kapott reakcióelegyet argonnal átöblítjük és olajfürdőn (140 °C) melegítjük 1-1,5 órán át, a reakcióban keletkező etanolt ledesztilláljuk.
A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 4 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szcrinli vegyületet kapjuk.
d) Etil-5-(2-dodecil-fenil)-E-4,5-epoxi-pentanoát előállítása
A 15. r) példa szerinti vegyületet (1,28 mmól) feloldjuk metilén-kloridban, lehűtjük 10 °C-ra argon légkörben és hozzácsepegtetünk meta-klór-perbenzoesavit (1,50 mmól) metilén-kloridban (7 ml) keverés közben. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez dietil-étert adunk és a szerves fázist 5 %-os nátnum-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oidattal mossuk. A szárított szerves extraktumot (nátrium-szulfát felett) vákuumban bepároljuk, így a nyers terméket kapjuk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 2 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) Etil-5-(2-dodeciI-fenil)-5-(2-karbometoxi-etil-tio)-4-hidroxi-pentanoát és laktonja előállítása
A 15. d) példa szerinti vegyületnek (0,695 mmól) metanolban (10 ml) készített oldatához metil-3-merkapto-propionátot (2,0 mmól) adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez tricíil-aminnak (2,75 mmól) metanolban készített oldatát csepegtetjük, majd sötétben 60 órán át argon légkörben keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és metilén-kloriddal azeotrop desztilláljuk. Az így kapott nyers terméket kromatografáljuk szilikagél oszlopon, eluálószerként először 8 %-os etil-acetát/hexán, majd 15 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a lakton és az .egyenes szénláncú termék 2:1 arányú elegyét kapjuk.
Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
f) 5-(2-Karboxi-etií-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-4-hidroxi-pentánsav előállítása
A 15. e) példa szerint kapott elegyet (0,6 mmól) feloldjuk metanolban (4 ml) és hozzáadunk nátriumhidroxidot (3,0 mmól) vízben (1 ml). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, bepároljuk és pl l-értékét foszforsavval 4-re állítjuk be. A kapott terméket éterbe extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat felvesszük éterben, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk nátrium-szulfát felett. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, így a kívánt terméket olajként kapjuk, -logKg = 6,2 (egyszer aktív, kétszer inaktív, átlagérték 2,07).
Elemanalízis a C26H42O5S összegképlet alapján:
számított: C% 69,29; H% 9,39; kapott: C% 69,25; H% 9,00.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
-1631
196 365
16. példa
5-(2-Dodecil-fenil)-4-hidroxi-5-(l-metil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-pentánsav előállítása
a) Etil-5-(2-dodecil-fenil)-5-(l-metil-5-karbometoxi-2-imidazolil-tio)-4-hidroxi-pentanoát és laktonja előállítása l-Metil-5-karbometoxi-2-tio-ímídazoI (1,71 mmól) trietilaminban (0,32 ml) és metanolban (25 ml) készített oldatát keverés közben argon légkörben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjiik a 15. d) példa szerinti vegyülethez (0,9 mmól). A reakcióelegyet 60 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és metilén-kloriddal azeotrop desztilláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva 25 %-os etil-acetát/hexán koncentrációig emelkedő mennyiségben, így a laktonnak és az egyenes szénláncú terméknek az elegyét kapjuk.
Az Ή NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
b) 5-(2-DodeciI-fenil)-4-hidroxi-5-(l-metil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-pcntánsav előállítása
A 16. a) példa szerinti elegyet (0,7 mmól) feloldjuk metanolban (8 ml) és nátriúm-hidroxidnak (0,143 g
1,5 ml vízben) az oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott reakcióelegy pH-értékét 10 %-os foszforsavoldattal 4-re állítjuk be és a kapott terméket éter/etil-acetát elegybe extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk nátrium-szulfát felett. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot éterrel azeotrop desztilláljuk. így a kívánt terméket szilárd anyagként kapjuk, op.: 79-82’C, logKB = 5,9.
Elemanalízis a C28H42N2O5S.l/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 63,73; H% 8,21; N% 5,31; kapott: C% 63,68; H% 7,95; N% 5,30.
17. példa
5-(2-Karboxi-etil-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-pentánsav előállítása
a) 6-(2-Dodecil-feniI)-tetrahidro-4H-pirán-2-on előállítása
A 15. a) példa szerinti vegyületből (6,15 mmól) és magnéziumból (5,7 mmól) tetrahidrofuránban készített Grignard-rcagenst lehűtjük -78 ’C hőmérsékletre és hozzáadunk klór-titán-triizopropoxidot (5,6 mmól) hexánban cseppenként (a titán-reagenst titán-tetraizopropoxidból és titán-tetrakloridból készítjük). A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és a titán intermediert 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután lehűtjük -15 C hőmérsékletre és hozzácsepegtetünk metil-5-oxo-valerátot (5,1 mmól) tetrahidrofuránban. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég/10 %-os sósavoldat elegyével elegyítjük. Az így kapott reakcióelegyhez étert adunk és a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szárított szerves extraktumot bcpároljuk és a kapott nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 10 %-os etil-acctát/hexán elegyet, majd 1 %-os aceton/metilén-klorid elegyet vagy egyedül metilén-kloridot alkalmazva, így elválasztjuk a laktonterméket.
b) 5-(2-Karboxi-etil-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-pentánsav előállítása
A 17. a) példa szerinti vegyületnek (0,5 mmól), 3-merkapto-propionsavnak (0,5 ml) és cink-jodidnak (0,5 mmól) 1,2-diklór-etánban (15 ml) készített elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet jeges vízzel és híg széntetrakloriddal (85 ml) elegyítjük. Az elválasztott szerves fázist széntetrakloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a kívánt terméket olajként kapjuk, -logKB = 5,5.
Elemanalizis a C26H42O4S összegképlet alapján:
számított: C% 69,29; H% 9,39; kapott: C% 69,06; H% 9,29.
Az Ή NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
18. példa
5-(2-Dodccil-fenil)-5-(l-mctil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-pentánsav előállítása
A 17. a) példa szerinti vegyületnek (0,51 mmól) és l-metil-5-karbometoxi-2-tio-imidazolnak (0,55 mmól) trifluor-ecetsavban (15 ml) készített elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk metilén-klorid és jeges víz között. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így az 5-(2-dodeciI-fenil)-5-(l-metiI-5-karbometoxi-2-imidazolil-tio)-pentánsavat kapjuk. A kapott metilészter intermediert szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után (eluálószerként 30 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk, amely 0,4 % hangyasavat tartalmaz) 10 %-os nátrium-hidroxidoldattal (2 ml) és 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (5 csepp) metanolban (15 ml) szobahőmérsékleten 18 órán át hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk, —logKB = 5,2.
Elemanalizis a C28H42N2O4S.l/2 H2O összegképlet alapján:
-1733
196 365 számított: C% 65,72; H% 8,47; N% 5,47; kapott: C% 65,62; H% 8,21; N%4,92.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
19. példa
Az alkoxi-benzaldehid intermedierek alternatív előállítása
2-Undecil-oxi-benzaldehid előállítása
Szalicil-aldehidnek (10,15 mól), undecil-bromidnak (10,3 mmól) és kálium-karbonátnak (11,7 mmól) dimetil-formamidban (10 ml) készített elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. A kapott reakcióelegyet felvesszük hexánban és 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfáttal és aktív szénnel kezeljük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk. így a kívánt terméket kapjuk.
20. példa
4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-(tetrazol-5-il)-pentánsav előállítása
a) 2-Dodecil-benzoesav előállítása
Lítium-diizopropil-amidot (0,1 mól tartalmazó oldatot készítünk diizopropil-ammóniumnak (14,1 ml, 0,1 mól) tetrahidrofuránban (200 ml) készített oldatának 0 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal (41,2 ml, 2,43 mólos oldat, 0,1 mól) 5 percig való keverésével. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk o-toluinsavnak (6,8 g, 0,05 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát. A jégfürdőt eltávolítjuk és a kapott intenzív vörös oldatot 30 percig keverjük. Az így kapott oldatot -20 °C hőmérsékleten lassan undecil-bromidnak (11,8 g, 0,05 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatába pipettázzuk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 30 percig keverjük. Az így kapott oldathoz kis mennyiségű vizet adunk és a tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízbe öntjük, 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó anyagot acetonitrilből, majd hexánból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 2-Dodecil-benzil-alkohol előállítása
A 20. b) példa szerinti vegyületnek (19,0 g, 66 mmól) éterben (200 ml) készített oldatát lassan keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk lítium-alumíniumhidridnek (2,5 g, 66 mmól) éterben (500 ml) készített iszapszerű elegyéhez. A jégfiirdőt eltávolítjuk és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez folyamatosan vizet (2,5 ml), majd 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot (3,75 ml) és vizet (6,25 ml) adunk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet bepárol18 juk és a visszamaradó nyers anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. így a cin: szerinti vegyületet kapjuk.
c) 2-Dodccil-bct ::il-nitril előállítása
A 20. b) példa szerinti vegyületnek (11,7 g, 42 mmól) metilén-klorid (300 ml) és piridin (5,1 ml, 63 mmól) elegyében készített oldatát 0 °C hőmérsékleten lassan tionil-kloriddal (7,5 g, 63 mmól) kezeljük. A jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk. Az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük éterben. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. így a nyers 2-dodecil-benzil-kloridot kapjuk.
A kapott nyers kloridot feloldjuk dimetil-formamidban (20 ml) és hozzáadjuk kálium-cianidnak (4,13 g, 63 mmól) dimetil-formamidban (50 ml) készített hideg (0 °C) szuszpenziójához. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük 23 °C és 30 percig 95 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
d) 5-(2-Dodccil-bcnzil)-tclrazol előállítása
A 20. c) példa szerinti vegyületnek (4,0 g, 14 mmól), nátrium-azidnak (5,48 g, 84 mmól) és ammónium-kloridnak (4,5 g, 83 mmól) dimetil-formamidban (50 ml) készített elegyét argon légkörben 30 percig 135 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, vízbe (100 ml) öntjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel alaposan extraháljuk. Az extraktumokat többször vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
e) Metil-4-tia-5-(2-dodccil-fenil)-5-tetrazoI-5-iI)-pentanoát előállítása
Diizopropil-aminnak (0,85 ml, 6,1 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatát 0 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal (6,1 mmól) kezeljük. 5 perc elteltével a kapott oldathoz hozzáadjuk a 20. d) példa szerinti vegyületnek (1,0 g, 3,05 mmól) tetrahidrofuránban (5 ml) készített oldatát. A kapott sötétsárga oldatot 30 percig keverjük, majd lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz 2-(karbometoxi-etil)-p-toluol-tio-szulfonátnak (0,84 g, 3,05 mmól) tetrahidrofuránban (5 ml) készített oldatát adjuk. A kapott oldatot feímeiegítjük 23 °C hőmérsékletre, 30 percig keverjük és vízbe (100 ml) öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 3 n sósavoldattal niegsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és 1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 7:3 elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk.
Az előzőekben alkalmazott 2-(karbometoxi-etil)-p-íoluol-tio-szulfonátot di-2-(karbometoxi-eíil)-diszulfidnak (5,66 g, 28 mmól) acetonban (200 ml) készített oldatának ezüstnitrátnak (4,76 g, 28 mmól) vízben (20 ml) készített oldatával való reagáltatásával, majd nátrium-p-toluol-szulfinátnak (6,0 g, 28 mmól) meleg
-1835
196 365 vízben (60 ml) készített oldatával való reagáltatásával állítjuk elő. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a kívánt tio-szulfonátot kapjuk.
f) 4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-(tetrazol-5-il-pentánsav előállítása
A 20. e) példa szerint készített észternek (120 mg, 0,27 mmól) metanolban (3 ml) készített oldatát vízzel (6 ml) hígítjuk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot (0,5 ml) és a kapott tiszta oldatot 11 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (5 ml) adunk és a kapott oldatot 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán/ecetsav 50:50:0,5 arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület szerkezetét az NMR- és a tömegspektrumadatok igazolják.
Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
21. példa
4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-karboxamido-pentánsav előállítása
a) 2-(2-Dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
A 20. c) példa szerinti vegyületnek (5,4 g, 19 mmól) és nátrium-hidroxidnak (4,0 g, 0,1 mmól) vízben (20 ml) és etanolban (60 ml) készített oldatát 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és szűrjük. A szűrletet 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és a kapott szilárd anyagot etil-acetátba extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 2-(2-Karbometoxi-etiI-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
Diizopropil-aminnak (4,6 ml, 33 mmól) tetrahidrofuránban (40 ml) készített oldatát -20 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal (36 mmól) kezeljük. 5 perc elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra emeljük és hozzáadjuk a 21. a) példa szerinti vegyidnek (5,0 g, 16,4 mmól) tetrahidrofurán (10 ml) és hexametil-foszforamid (5 ml) elegyében készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, a kapott oldatot lassan hozzáadjuk —78 eC hőmérsékleten 2-(karbometoxi-etil)-p-toluol-tio-szulfonátnak (5,98 g, 16,4 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatához. 30 perc elteltével a hideg reakcióelegyhez vizet (200 ml) adunk. Ezután a reakcióelegyet felmelegítjük 23 °C hőmérsékletre, 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát/ecetsav 80:19,5:0,5 arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket olajként kapjuk.
c) 2-(2-Karbometoxi-etH-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetil-klorid előállítása
A 21. b) példn szerinti vegyületnek (500 mg, 1,18 mmól) metilén-kloridban (15 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten argon légkörben keverjük és hozzáadunk oxalil-kloridot (0,114 ml, 1,3 mmól), majd piridint (0,01 ml, 0,12 mmól). A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd nz oldószert (Itávolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
d) Metil-4-tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-karboxamido-pentanoát előállítása
A 21. d) példa szerinti vegyülethez (330 mg, 0,75 mmól) argon légkörben jégfürdőn való keverés közben hozzáadunk tömény ammónium-hidroxid-oldatot(2 ml) és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
e) 4-Tia-5-(2-dodeciI-fenil)-5-karboxamido-pentánsav előállítása
A 21. d) példa szerinti vegyületet (256 mg, 0,61 mnól) feloldjuk metanolban és 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (1,8 ml,
1,8 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 99-100,5 °C, —logKg = 5,1.
Elemanalízis a C23H37NO3S összegképlet alapján:
számított: C% 67,77; H% 9,15; N% 3,44; krpott; C% 67,83; H% 9,17; N% 3,04.
22. példa
2-(Dodecil-fcnil)-5-szulfo-3-tia-pcntánsav előállítása
a) Metil-2-(2-dodecil-fenil)-5-szulfo-3-tia-pentanoát előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (0,75 g, 2,13 mmól) argon légkörben feloldjuk metilén-kloridban (5 ml) és hozzáadunk trietil-amint (0,41 ml, 2,98 mmól), majd nátrium-tio-etil-szulfonátot (0,49 g, 2,98 mmól). A kapott reakcióelegyhez dimetil-formamidot (7 ml) adunk, majd szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet jéghideg 3 π sósavoldat/etil-acetát elegybe öntjük. Az elválasztott szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-klorid-oldatlal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-1937
196 365
b) 2-(Dodccil-fenil)-5-szulfo-3-tia-pcntánsav előállítása
A 22. a) példa szerinti vegyületet (0,37 g, 0,8 mmól) feloldjuk metanolban és hozzácsepegtetjük nátrium-hidroxidnak (0,128 g, 1,5 ml vízben) az oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes anyagot kromatografáljuk, eluálószerként 50:50 arányú acetonitril/víz elegyet alkalmazva. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizet liofilizáljuk, így fehér szilárd anyag marad vissza, amely a kívánt termék dinátriumsójának hidrátja, — logKn = 5,8.
Elemanalízis a C22H34O5S2.Na2.3/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 52,62; H% 7,13;
kapott: C% 52,41; H% 7,09.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosait közöljük.
23. példa
2-(2-Dodecil-fenil)-4-karboxi-3-tia-hexán-disav előállítása
a) 5-Karbometoxi-5-(2-dodecil-fenil)-3-karboxi-4-tia-pentánsav előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületet (0,99 g, 2,8 mmól) feloldjuk dimetil-formamidban (10 ml) és hozzáadunk trietil-amint (2,2 ml, 15,8 mmól), majd 2-tio-bután-disavat (0,59 g, 3,94 mmól). Mintegy 10 perc elteltével további trietil-amint (1 ml) és dimetil-formamidot (10 ml) adagolunk és a kapott reakcióelegyet 12 órán át argon légkörben keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jéghideg 10 %-os sósavoldat/ etil-acetát elegybe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, így bepárlás után a terméket a két sztereoizomer elegyeként kapjuk.
b) 2-(2-Dodecil-feniI)-4-karboxi-3-tia-hexán-disav előállítása
A 23. a) példa szerinti vegyületet (1,3 g, 2,995 mmól) feloldjuk metanolban (15 ml) és keverés közben hozzácsepegtetünk nátrium-hidroxid-oldatot (0,72 g 3 ml vízben). A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, 3 órán át 35 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 24 órán át keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a viszszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz/sósav-oldat elegyében. A szerves fázist vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így bepárlás után olaj marad vissza. A kapott olajat szilikgél oszlopon kromatografáljuk, emuálószerként 15-25 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 85-89 °C, -logKB = 5,8.
Elemanalízis a C24H36ObS összegképlet alapján:
számított: C% 63,69; H% 8,02;
kapott: C% 63,54; H% 8,02.
24. példa
2-(2-Szulfonamido-etiI-tio)-2-(2-dodeciI-fenil)-ecetsav előállítása
a) Metil-2-(2-klór-szulfoniI-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása
A 22. a) példa szerinti vegyületet (1 g, 2,18 mmól) feloldjuk dimetil-formamidban (5 ml) és hozzácsepegtetünk tionil-kloridot (0,19 ml, 2,62 mmól) dimetilformamidban (1 ml). A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 18 órán át —15 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet felmelegítjük 0 °C hőmérsékletre, további tionil-kloridot (0,1 ml) adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jeges víz/ctil-acetát elegyébe öntjük és a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1-2 %-os etil-acetát/ hcxán/0,5 % hangyasav elegyét alkalmazva, fgy a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
b) Metil-2-(2-szulfonamido-etil-tio)-2-(2-dodeciI-fenil)-acetát előállítása
Jég/metanol elegyben lehűtött, 24. a) példa szerinti vegyülethez (0,29 g, 0,609 mmól) jéghideg ammónium-hidroxidot (3 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 percig keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd vizet adunk hozzá. A szerves fázist vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
c) 2-(2-Szulfonamido-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
A 24. d) példa szerinti vegyületet (154,5 mg, 0,3375 mmól) feloldjuk metanolban (1 ml), lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzácscpcgtctünk vizes nátrium-hidroxid-oldatot (4,1 mg, 1,0125 mmól, 4 ml vízben). A kapott reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten hagyjuk, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot felvesszük híg sósav-oldat/etil-acetát elegyben. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal trituráljuk, így szilárd terméket kapunk, op.: 56-58 °C, -logKu = 5,1.
Elemanalízis a C22H37NO4S2 összegképlet alapján;
számított: C% 59,56; H% 8,41; N% 3,16; kapott: C% 59,66; H% 8,38; N% 3,02.
-2039
196 365
25. példa
3-(S-glutationil)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása
- [2 - (8 - Fenil - oktil) - fenil] - 3 - hidroxi - propánsavat (85 mg, 0,24 mmól, a 13. a) példa szerinti vegyületből hidrolízissel állítjuk elő) feloldunk argon légkörben metilén-kloridban (7 ml) és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz glutationt (88 mg, 0,288 mmól) adunk, majd a jéggel hűtött szuszpenzióhoz trifluor-ecetsavat (14 ml) csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd vákuumban 0 °C hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk trifluor-ecetsavban (10 ml) és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A savat vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal azeotrop desztilláljuk. A kapott nyers terméket feloldjuk 0,3 mólos kálium-karbonát-oldatban (29 ml) és fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30 %-os acetonitril/víz elegyet alkalmazva. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizet liofilizáljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület trikáliumsóhidrátja, —logKB = 5,4.
Elemanalízis a C33H42N3O8S.K3.1,5 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 50,49; H% 5,78; N% 5,35; kapott: C% 50,40; H% 5,92; N% 5,27.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
26. példa
3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propánsav és 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI-2-hidroxi-propionamid előállítása
a) Etil-3-(2-dodecil-fenil)-propenoát előállítása
Az I. c) példa szerinti vegyületet (3,3 g, 12 mmól) és (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforánt (4,6 g, 13,2 mmól) feloldunk toluolban (50 ml), argon légkörben keverjük és 75 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk.
b) 3-(2-Dodecil-fenil)-prop-2-én-l-ol előállítása
A 26. a) példa szerinti vegyületet (4,0 g, 11,6 mmól) feloldjuk toluolban (50 ml) és argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetünk diizobutil-alumínium-hidridet (16,7 ml, 1,5 mólos toluolban készített oldat, 25 mmól). A maximális hőmérséklet 41 °C. További 15 perc keverés után a reakcióelegyet feldolgozzuk metanolnak (2,9 ml, 70 mmól), majd víznek (1,35 ml, 75 mmól) óvatosan cseppenkénti adagolásával. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez etil-acetátot (100 ml) adunk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük, ennek során csapadék válik ki. Szűrés $s a szűrlet bepárlása után a nyers terméket kapjuk, ímelyet 200 g szilikagélen kromatografálunk, eluákizerként 15 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmaz n. így a cím szerinti terméket kapjuk.
c) 3-(2-Dodet ,l-fenil)-2,3-epoxi-propán-1 -on előállítása
A 26. b) példa szerinti vegyületet (3,3 g, 10,5 mmól) feloldjuk metilén-klo idban (100 ml) és argon légkörben szobahőmérsékle en keverjük. A kapott oldathoz 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (30 ml) adunk, majd részletekben 45 perc alatt hozzáadunk m-klór-perbenzoesavat (85 %) (2,21 g, 10,9 mmól). 30 percig való keverés után a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 15 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk.
d) 3-(2-Karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-propán-l,2-diol előállítása
A 26. c) példa szerinti vegyületet (2,94 g, 9,24 mmól) feloldjuk metanolban (15 ml), amely 2 % trietil-amint tartalmaz és a reakcióelegyet argon légkörben szobahőmérsékleten keverjük. Metil-merkapto-propionátot (1,72 ml, 15,2 mmól) és trietil-amint (3,83 ml, 27,5 mmól) feloldunk metanolban (15 ml) cs a kapott oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük az előzőek szerint kapott oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezalatt az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
e) 2-(2-Karbometoxi-etil-tio)-2-(2-dodeciI-fenil)-acetaldehid előállítása
A 26. d) példa szerinti vegyületet (3 g, 6,84 mmól) feloldjuk dietil-éterben (13 ml) és szobahőmérsékleten vízfürdőn keverjük. A kapott oldathoz egyszerre hozzáadunk dietil-éterben készített telített perjódsavoldatot (138 ml) és a reakcióelegyet 2 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet azonnal kromatografáljuk 250 g szilikagélen, eluálószerként 8 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
f) Metil-3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionát és 3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionamid előállítása
A 26. e) példa szerinti vegyületet (2,5 g, 6,16 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (25 ml) és 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz cink-jodidot (200 mg, 0,63 mmól), majd trimetil-szilil-cianidot (0,89 ml, 6,45 mmól) adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kisztrippeljük és meta21
-2141
196 365 nőit (25 ml) adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük jégfürdőn és feleslegben alkalmazott mennyiségű hidrogén-kloridot buborékoltatunk az oldatba. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióclcgyct 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1550 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így az eritro - metil -3-(2- karbometoxi - etil - tio) -3-(2- dode cil-fenil)-2-hidroxi-propionátot, a treo-metil-3-(2- karbometoxi - etil - tio) -3 - (2 -dodecil -fenil) - 2 - hidroxi-propionátot, az eritro-3-(2-karbometoxi-etil-tio) -3-(2-dodecil-feni!)-2-hidroxi-propionamidot és a treo -3-(2- karbometoxi - etil- tio) - 3 - (2 -dodecil -fenil) -2-hidroxi-propion-amidot kapjuk.
Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
g) Treo-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propánsav előállítása
A 26. f) példa szerinti treo-propionátot (550 mg, 1,18 mmól) feloldjuk metanolban (15 ml) és argon légkörben 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathogy hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (4,5 ml, 4,5 mmól). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó vizes anyagot 0 °C hőmérsékleten híg sósavoldattal megsavanyítjuk. Etil-acetáttal való extrakció, vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás, szűrés és bepárlás után a cim szerinti terméket kapjuk. Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után a tiszta terméket kapjuk, op.: 73,5-75 °C, —logKg = 6,1. ’
Elemanalízis a C24H3gOsS összegképlet alapján:
számított: C% 65,72; H% 8,73;
kapott: C% 65,33; H% 8,68.
h) Eritro-3-(2-karboxi-ctil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propánsav előállítása
A 26. f) példa szerinti eritro propionátot (205 mg, 0,44 mmól) feloldjuk metanolban (7 ml) és jégfürdőn argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácscpcgtctünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (1,75 ml, 1,75 mmól) és a jégfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, hűtjük és bepároljuk. A nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályositjuk, így a tiszta terméket kapjuk, op.:
67,5-69 °C.
Elemanalízis a C24H38OeS összegképlet alapján:
számított: C% 65,72; H% 8,73;
kapott: C% 65,71; H% 8,83.
i) Treo-3-(2-karboxi-etil-tio-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionamid előállítása
A 26. /) példa szerinti treo-propionamidot (230 mg, 0,51 mmól) feloldjuk metanolban (5 ml) és jégfürdőn argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,6 ml, 0,6 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot 0 °C hőmérsékleten híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers terméket kapjuk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 97,5—102 °C, -IogKB = 5,3.
Elemanalízis a C24H3flNO4S összegképlet alapján:
számított: C% 65,87; H% 8,98; N% 3,20; kapott: C% 65,55; H% 8,66; N%3,11.
j) Eritio-3-(2-ka!boxi-cti!-t!0)-3-(2-dodccil-fcnil)-2-hidroxi-propionamid előállítása
A 26. f) példa szerinti eritro-propionamidoí (210 mg, 0,47 mmöl) feloldjuk metanolban (5 ml) és argon légkörben jégfürdőn keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,6 ml, 0,6 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán ál keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers terméket kapjuk. Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 99-100,5 °C, -logKe - 5,5.
Elemanalízis a C24H39NO4S összegképlet alapján:
számított: C% 65,87; H% 8,98; N% 3,20; kapott: C% 66,01; H% 9,02; N% 3,25.
Ebben a példában az eritro = a 2S,3R és 2R,3S racemátja és a treo - a 2R,3R és 2S,3S racemátja.
27. példa
4-Tia-5-(2-dodecil-feniI)-6-(tetrazol-5-iI)-hexánsav előállítása
a) Etil-2-(tetrazo!-5-il)-2.-(2-dodecil-benzoil)-acetát előállítása
Izopropil-ciklohexil-ainin (4,6 ml, 28 mmól) tetrahidrofuránban (25 ml) készítet! oldatát —20 °C hőmérsékleten 2,12 m hexánban készített n-butil lítiumoldattal (13,2 ml, 28 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, a kapott oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk et?!-2-(tetrazol-5-il)-acetátnak (2,17 g, 14 mmól) tetrahidrofuránban (5 ml) és hexametil-foszforamidban (5 ml) készített oldatát A reakcióelegy hőmérsékletét felemeljük —20 °C-ra és az oldatot 1 órán át keverjük.
-2243
196 365
2-DodcciI-benzoiI-kloridot készítünk 2-dodecil-benzoesavból (4,06 g, 14 mmól) és metilén-kloridban alkalmazott felesleges mennyiségű tionil-kloridból 23 °C hőmérsékleten 1 óra alatt. Az oldószert lepároljuk, a savkloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. A kapott savkloridnak tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatát hozzáadjuk az előzőek szerint előállított dianionnak a hideg oldatához, majd a reakcióelegyhez további 2,12 m n-butíl-lítium-oldatot (6,6 ml) adunk. Az így kapott oldatot felmelegítjük -20 °C hőmérsékletre, 1 órán át keverjük és hideg 1 n sósavoldatba öntjük. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket acetonitrilből átkristályosítjuk.
b) a-(TetrazoI-5-il)-2-dodecil-acetofenon előállítása
A 27. a) példa szerinti vegyületnek (3,5 g, 8,2 mmól) ecetsavban (12 ml) és tömény sósavoldatban (12 ml) készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés és vízzel (50 ml) való hígítás után a kapott szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk kloroformban, a kapott anyagot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) a-(5-TetrazoIil-meti!)-2-dodecil-benzil-alkohol előállítása
A 27. 6) példa szerinti vegyületnek (2,24 g, 6,3 mmól) etanolban (20 ml) készített oldatát 23 °C hőmérsékleten 4 órán át keverés közben feleslegben alkalmazott mennyiségű nátrium-bőr-hidriddei kezeljük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazva kimossuk a szennyeződéseket, majd etil-acetát/kloroform 4:6 arányú elegy ével a cím szerinti terméket kapjuk.
d) Metil-4-tia-5~(2-dodecil-fenil)-6-(tetrazol-5-il)~
-hexanoát előállítása
A 27. c) példa szerinti vegyületnek (0,3 g, 0,84 mmól) trifluor-ecetsavban (5 ml) és mctil-mcrkapto-propionátban (0,5 ml) készített oldatát 20 percig 70 C hőmérsékleten melegítjük, majd alaposan bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először a szennyeződések eltávolítására kloroformot, majd a cím szerinti vegyület eluálására etil-acetát/kloroform 1:1 arányú elegyét alkalmazva.
e) 4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-6-(tetrazol-$-il)-hexánsav előállítása
A 27, d) példa szerinti vegyületnek (200 mg, 0,44 mmól) metanolban (5 ml) és vízben (10 ml) készített elegyét keverés közben 10 %-os nátrium-hidroxidoldalíal (1,5 ml) kezeljük és 9,5 percig 55 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület szerkezetét az NMR- és tömcgspektrumadatokkal igazoljuk.
Az Ή NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
28. példa
2- (2-Ciano-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
a) Metil-2-(2-ciano-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása
Az 1. e) példa szerinti vegyületnek (704 mg, 2 mmól) és 3-merkapto-propionitrilnek (232 mg, 2,66 mmól) metilén-kloridban (5 ml) készített oldatához trietil-amint (3 mmól) adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel, 5 %-os kálium-karbonát-oklattal, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
b) 2-(2-Ciano-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása
A 28. a) példa szerinti vegyületnek (0,3 g, 0,81 mmól) metanolban (5 ml) és vizes kálium-karbonát-oldatban (5 ml, 3 M) készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk vízben. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, -logKB = 5,4.
Elemanalízis a C23H3SNO2S összegképlet alapján:
számított: C% 70,90; H% 9,05; N% 3,59; kapott: C% 70,15; H% 9,08; N% 3,90.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
29. példa
3- (2-Knrboxi-ctil-tio)-3-[2-(8-fenil-oklil)-fcnil]-2-hidroxi-propánsav előállítása
a) Metil-3-[2-(8-fenil-oktil)-feniI]-2,3-epoxi-propionát előállítása
A 7. a) példa szerinti vegyületet (2,94 g, 10 mmól) feloldjuk dietil-éterben (25 ml) és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. Az így kapott oldathoz metil-klór-acetátot (1,32 ml, 15 mmól), majd nátrium-metoxidot (810 mg, 15 mmól) adunk. A kapott reakcióelegyet 2,5 órán át jégfürdőn keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez kis mennyiségű vizet adunk, az étercs fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 80 g szilikagélen kromatografálju, eluálószerként 5—30 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-2345
196 365
b) Metil-3-(2-karbomeloxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionát előállítása
A 29. a) példa szerinti vegyületet (1,2 g, 3,28 mmól) feloldjuk 2 % trietil-amint tartalmazó metanolban (20 ml). A kapott oldatot szobahőmérsékleten argon légkörben keverjük. Metil-3-merkapto-propionátot (0,623 ml, 5,45 mmól) és trietil-amint (1,45 ml, 9,84 mmól) feloldunk metanolban (15 ml) és hozzácsepegtetjük az előzőek szerint kapott oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és' a visszamaradó anyagot 20 %-os etil-acetát/hcxán eleggyel eluáijuk, így a kívánt terméknek és regioizomerjének az elegyét, a metil-2-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-3-hidroxÍ-propionátot kapjuk. Az elegyet 100 g semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk a kívánt termék elválasztása céljából.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
c) Eritro-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilJ-2-hidroxi-propánsav előállítása
A 29. b) példa szerinti terméket (320 mg, 0,66 mmól) feloldjuk metanolban (10 ml) és argon légkörben jégfürdőn keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (2,5 ml, 2,5 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 18 órán át hűtjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és pH-értékét híg sósavoldattal 3,5-re állítjuk be. Etil-acetáttal való extrakció és vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás, majd szűrés és bepárlás után a nyers terméket kapjuk, amelyet 20 g szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 30:70:0,5 arányú ctil-acetát/hexán/hangyasav elegyet használva. így a szabad savat kapjuk.
A kapott savat (230 mg, 0,5 mmól) argon légkörben kálium-karbonátnak (276 mg, 2,0 mmól) vízben (5 ml) készített oldatával kezeljük keverés közben jégfürdőn. A reakcióelegyet ezután 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd Cig oszlopon hatszoros oszloplérfogat mennyiségű vízzel és feleslegben alkalmazott menynyiségű kálium-karbonáttal sómentesítjük. A kapott terméket ezután 1:1 arányú acetonitril/víz eleggyel eluáijuk, az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó vizes anyagot liofilizáljuk. így a dikáliumsó-hidratot kapjuk.
Elemanalízis a C26H34O5S.K2H2O összegképlet alapján: számított: C% 56,49; H% 6,20; S% 5,80;
kapott: C% 56,12; H% 6,47; S%5,51.
Az Ή NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
A 7. b) példában leírtakkal analóg módon 3-bróm-benzaldehidet l-fenil-okta-l,7-diénnel reagáltatunk és így a 3-(8-fenil-l,7-oktadiinil)-benzaldehidet kapjuk, amelyet a 3-(8-fenil-l,7-oktadiinil)-benzaIdehidet kapjuk, amelyet a 3-(8-fenil-oktil)-benzaldehiddé redukálunk és ezt a 29. a), b) és c) példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk, így a 3-(2-karboxi-etil-tio)24
3-l3-(8-fenil-oktiI)-fenil]-2-hidroxi-propánsav, diká'trmsó-hidrátot kapjuk izomerek elegyeként, -logKB = = 6,2.
Elemanalizis a C2elI32ü6S.K2.2 1/4 II2O összegképlet alapján:
számított: C% 54,28; H% 6,39; kapott: C% 54,05; H% 6,14.
Az ’H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
30. példa
A 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propánsav rczolválása
I. eljárás
A 29. b) példa szerinti racém dimetil-észtert (28,0 g, 0,0576 mól) 500 ml piridinben argon légkörben az N-triklór-etoxi-karbonil-L-prolin savkloridjának a szuszpenziójával (89,0 g, 0,288 mó!) kezeljük 500 ml piridinben -5 °C hőmérsékleten 10 percig. A kapott sárga oldatot felmelegítjük 25 °C hőmérsékletre és 12 érán át keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és 1,5 kg szilikagélen kromatografáljuk 25:75 arányú eril-acetát/hexán eleggyel, így 43,7 g prolii diasztereomerek !:! arányú elegyét kapjuk. 1,5 kg szilikagélen végzett kromatografálás után eluálószerként 1:99 arányú etil-acetát/1,2-dik lór-eíán elegyet alkalmazva
19,2 g (88 %) kívánt 2S,3R diasztereomert kapunk.
[«]p °C = -58,6° (c = 4, CHC13).
A 2S,3R prolil-észtemek (19,0 g, 0,025 mól) 600 ml 1,2-dimetoxi-etánban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 200 ml vizes 0,75 n lítium-hidroxidoldatot 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt, A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, jége rettel pH = 6 értékre megsavanyítjuk és bepároljuk, így az 1,2-dimetoxi-etánt eltávolítjuk, A kapott vizes oldatot lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, 3 n sósavoldatlal pH = 3 értékre megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szárított etil-acetátos oldatot bepároljuk és 650 g szilikagélen kromatografáljuk 50:50:1 arányú etil-acetát/hexán/hangyasav eleggyel, majd 350 g oktadecil-szilil-szilikagélen kromatografáljuk 80:20:1 arányú metanol/víz/ecetsav eleggyel. így 8,0 g (70 %) kívánt 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propánsavat kapunk, —IogKB = 8,5.
l«]£°C= -41,1° (c= 1, CHC13).
II. eljárás
A 29. c) példa szerinti racém disavat (63,5 g, 0,138 mól) 700 ml izopropanolban (R)-4-bróm-a fenetil-aminnak (57,1 g, 0,286 mól) 200 m! izopropanolban készített oldatával kezeljük 25 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, így a 2S,3R-diarainsó kristályosodik. A kapott szuszpenziót lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, szűrjük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etanolból. így 37,7 g (72 %) 2S,3R-diaminsót kapunk, op.: 146—147 °C.
-2447
196 3(.5 [α]^ °C = -15,8° (c = 1, CHaOH).
A kapott diaminsót (37,7 g, 0,0497 mól) részletekben hozzáadjuk 400 ml hideg 0,5 n vizes sósavoldathoz. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot háromszor 0,5 n sósavoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így
19,5 g (97 %) kívánt 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-ctil-tio)-3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsavat kapunk.
(«Jo °C = —40,8° (c = 1, CHCIg).
31. példa
2(S)-Hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav, diargininsó előállítása
2(S) - Hidroxi - 3(R) - (2 - karboxi - etil - tio) -3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsavnak (0,58 g, 1,27 mmól) 200 ml metanolban készített oldatát vízmentes argininnel (0,441 g, 2,53 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet addig melegítjük, míg oldatot kapunk, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal trituráljuk. Szűrés és vákuumban való szárítás után a diargininsót kapjuk, 0,98 g (96 %) szabadon folyó fehér szilárd anyagként, op.r 172-176 °C.
32. példa
2(S)-Hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav, dinátriumsó előállítása
2(S) - Hidroxi - 3(R) - (2 - karboxi - etil - tio) -3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil)-propánsavnak (3,18 g, 694 mmól) 40 ml etanol és 0,4 ml víz elegyében készített oldatát millipórusú (0,45 μπι) szűrőn engedjük át. A szűrletet nátrium-hidroxidnak (0,556 g, 13,9 mmól) 27 ml etanolban készített oldatával kezeljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etanollal mossuk, vákuumban 23 °C. hőmérsékleten 4 órán át és 60 °C hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk, így a dinátriumsót szabadon folyó fehér porként kapjuk, 3,12 g (89,7 %), op.: >220 °C.
Elemanalízis a C2eH32OsS.2Na.l/10 C2H5OH összegképlet alapján:
számított: C% 61,54; H% 6,48; S% 6,32; kapott: C% 61,47; H% 6,50; S% 6,33.
33. példa
2-Hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-undecil-oxi-fenil)-propánsav előállítása
a) 2-Undecil-oxi-5-metoxi-benzaldehíd előállítása 2-Hidroxi-5-metoxi-benza!dehidnek (10 g, 65,7 mmól) 100 ml szitaszáraz dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk frissen porított kálium-karbonátot (10 g, 72,3 mmól) és undecil-bromidot (15 ml, 67,3 mmól). Λ kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, lehűtjük szobahőmérsékletre és jeges víz/hexán elegybe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves extraktumot jéghideg 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, csontszénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, így 16,2 g (80 %) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként.
b) 2-(Undecil-oxi)-5 -hidroxi-benzaldehid előállítása
2-(Undccil-oxi)-5-mctoxi-benzaldchÍdet (16,2 g,
52,9 mmól) 100 ml metánszulfonsavban L-metioninnal (16 g, 0,1057 mól) kezelünk 48 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és jéghideg vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, csontszénnel kezeljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk hexánból, így 7,7 g (50 %) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként, op.: 66-67 °C.
Elemanalízis a C1bH28O3 összegképlet alapján:
számított: C% 73,93; H% 9,65;
kapott: C% 73,64; H% 9,56.
c) 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-(undecil-oxi-5-hidroxi)-fenil]-propánsav előállítása
A 29. a)—c) példákban leírtakkal analóg módon 2-(undecil-oxi)-5-hidroxi-benzaldehidből a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C23H38O7S összegképlet alapján:
számított: C% 60,50; H% 7,95;
kapott: C% 60,85; H% 8,12.
Az Ή NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
2-(UndeciI-oxi)-benzaldehidbőI a 29. a)-c) példákban leírtakkal analóg módon a 2-hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-undecil-oxi-fenil)-propánsav, dikáliumsót kapjuk, -logKB = 7,2.
Elemanalizis a C23H34O8S.K2 összegképlet alapján:
számított: C% 53,46; H% 6,63; S% 6,20; kapott: C% 53,22; H% 6,74;' S% 6,02.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
-2549
196 365
34. példa
2-Hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3[2-(10-undecinil-oxi)-fenil]-propánsav előállítása
11-Hidroxi-1-undecinnek (10 g, 59,4 mmól) 400 ml metilén-kloridban készített, jéggel hűtött oldatához argon légkörben egyszerre hozzáadunk széntctrnbromidot (40,5 g, 0,1224 mól). A reakcióelegyet 5 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten és hozzáadunk trifenil-foszfint (29,43 g, 0,1122 mól). A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk további 15 percig és szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot hexánnal kezeljük és az egyesített szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt alkalmazva. így 7,2 g (52 %) 11-bróm-l-undecint kapunk színtelen olajként. A 19. és a 39. a) példában leírtakkal analóg módon szalicil-aldehid, 11-bróm-l-undecin és kálium-karbonát elegyél dimclil-formnmidban rcagáltatjuk, így a 2-(10-undec-l-inil-oxi)-benzaldehidet kapjuk.
A 29. a)—c) példákban leírtakkal analóg módon a 2-(10-undecinil-oxi)-benzaldehidbőI a cím szerinti terméket kapjuk dikáliumsója formájában, -logK{j = 6,7.
Elemanalízis a C23H30O6S.K2 összegképlet alapján:
számított: C% 53,88; H% 5,90; S% 6,25; kapott: C% 54,23; H% 5,94; S% 5,92.
Az Ή NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
35. példa
3-(2-Karboxí-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI)-2-metoxi-propánsav előállítása
a) Metil-2-metoxi-3-hidroxi-3-(2-dodecil-fenil)-propionát előállítása
Di-izopropil-aminnak (0,77 ml, 5 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatához —78 °C hőmérsékleten argon légkörben hozzáadunk n-butri-lítiumot (2,1 ml, 5,5 mmól). 15 perc elteltével a rcakcióclcgyhez hozzácsepegtetünk metil-metoxi-acetátot (0,52 g, 5 mmól) tetrahidrofuránban (2 ml) keverés közben. A kapott enolát oldatát 45 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 2-dodecil-benzaldehidnek (1,65 g, 6 mmól) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatát adjuk. A keletkező világoskék reakcióelegy 1,5 óra elteltével szuszpenzióvá válik. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, éterrel és jeges vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk, melyet oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 15 %-os etil-acetát/hexán elegy) tisztítunk. A frakciókat egyesítjük, így 620 mg (33 %) terméket kapunk.
b) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-metoxi-propionsav előállítása
Trifluor-ccetsavnak (10 ml) és 3-merkapto-propionsavnak (1 ml, 0,01 mól) az oldatához 0 °C hőmérsékleten argon légkörben hozzáadunk egyszerre metil-2metoxi - 3 - hidroxi -3-(2- dodecil - fenil) - propionátot (0,45 g, 1,2 mmól). A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten és bcpároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 80 ml széntetrakloridban és alaposan mossuk vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így a monometil-észtert kapjuk, amelyet 2 ml nátrium-hidroxid-oldattal (10 %) és 15 ml metanollal szobahőmérsékleten 18 órán át hidrolizálunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk és a visszamaradó anyagot hideg vízzel hígítjuk, sósavoldattal (3 n) pH — 3 értékig semlegesítjük. A savas-vizes fázist éterrel extrahéljuk, az egyesített extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így a nyers terméket kapjuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 20 %-os ctil-acctát/hcxán/0,3 % hangyasav elegy) tisztítunk. A frakciókat egyesítjük, így 165 mg (30 %) izomer elegyet kapunk, -’ogK;; = 7,5.
Elemanalizis a C2SH40OeS összegképlet alapján:
számított: C% 66,34; H% 8,91; S% 7,08; kapott: C% 66,40: H% 8,90; S% 6,72.
36. példa
2-Mctoxi-3-(2-karboxi-cti!-tio)-3-[2-(8 íenil-oktilj-fenilj-propánsav előállítása
a) Metil-2-metoxi-3-hidroxi-3-(2-(8-fenil~oktil)-fenilj-propanoáí előállítása —78 °C hőmérsékletre hűtött tetrahidrofuránhoz (50 ml) argon légkörben hozzáadunk diizopropil-amint (5,7 ml, 0,041 mól), majd n-butil-lítiumot (16 ml, 0,041 mól) lassan. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez metil-metoxi-acetátoí (4,25 g, 0,041 mól) csepegtetünk 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2-(8-feniI-oktil)-bcnzaldchidnek tetrahidrofuránban (10 m!) készített oldatát. 2 óra elteltével a reakcióclegye! telített atr.mónium-klorid-oidattal elegyítjük, majd jeges vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (jéghideg) mossuk, magnézium, szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk.
b) Metil-2-metoxi-3-(2-karbc»metoxi-eti?-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propanoát előállítása °C hőmérsékletre hűtött trifluor-ecetsavhoz (100 ml) argon légkörben hozzáadunk metiI-3 merkapto-propanoátol (0,5 ml, 4,5 rumúl). A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 3 jégfürdőt eltávolítjuk. A kapott reakcióelegyhez metil-2-metoxi-3-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propanoátot (1,5 g, 4 mmól) adunk és az így kapott reakciói legyet 18 órán
-2651
196 365 át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (jéghideg), majd jeges vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után a kívánt terméket kapjuk.
Az ’H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
c) 2-Metoxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-{2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása
Metil - 2 - metoxi -3-(2- karbometoxi - etil - tio) - 3 - [2 -(8-fenil-oktil)-fenil]-propanoátnak (0,5807 g, 1,2 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatát argon légkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot (1,5 ml, 3,5 mmól). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 2 órán át keverjük. A metanolt Icpároljuk és a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A vizes fázis pH-értékét híg sósavoldattal 2-re állítjuk be és éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A termék diasztereomerelegyet szilikagél oszlopon 23 %-os ctil-acctát/hexán/ 0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva válaszújuk el. Ötszöri átengedés után a frakciókat analitikai oszlopon analizáljuk. Az elválasztás után mindkét diasztereomert 99 %-nál nagyobb tisztaságban kapjuk. Az eritro izomert 28 %-os, a treo izomert 22 %-os kitermeléssel kapjuk.
Eritro izomer elemanalízise a C27H36SO5.1/8 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 68,28; H% 7,64;
kapott; C% 68,12; H%7,63.
Treo izomer elemanalízisc a C27H36SOs.1/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C% 67,33; H% 7,53;
kapott: C% 67,18; H% 7,54.
Az ’H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
37. példa
2-Fluor-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-feníl-oktiI)-fenilJ-propánsav előállítása
a) Etil-2-fluor-3-hidroxi-3-(2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propanoát előállítása
Cinkpornak (4,8 g, 0,074 mól) és réz(I)-bromidnak desztillált tetrahidrofuránban (250 ml) készített szuszpenziójához 25 °C hőmérsékleten keverés közben argon légkörben hozzáadjuk dietil-alumínium-kloridnak (0,454 mól, 54 ml) hexánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet lehűtjük —20 °C hőmérsékletre és -20 °C hőmérsékleten 90 perc alatt lassan hozzáadjuk 2-(8-fenil-oktiI)-benzaldehidnek (0,049 mól, 14,5 g) cs ctil-bróm-fluor-acetátnak (0,049 mól, 9,0 g) az oldalát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra elteltével a cinket kiszűrjük és éterrel mossuk. Az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a kívánt terméket kapjuk.
b) Etil-2-(8-fenil-oktil)-«-fliior-cínnamát előállítása
A 37. a) példa szerinti vegyületet (0,03 mól, 12 g) feloldjuk metilén-kloridban (150 ml) és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz a reakció-hőmérsékletnek 0 °C-on való tartása közben argon légkörben hozzáadunk trietil-amint (0,75 mól, 105 ml). A kapott reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre és lassan hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (0,45 mól, 35 ml). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 17 óra elteltével a kapott reakcióelegyet jéghideg 3 n sósavoldattal, majd jeges vízzel és nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát és csontszén felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot lepároljuk. így 10 g nyers terméket kapunk.
c) 2-Fluor-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása
Nátriumot (0,52 mól, 12 g) argon légkörben kis részletekben hozzáadunk 0 °C hőmérsékletre lehűtött metanolhoz (400 ml) és hagyjuk, hogy oldat képződjön.
óra elteltével az összes nátrium oldatba megy és ekkor az oldathoz 3-merkapto-propionsavat adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és hozzáadjuk a 37. b) példa szerinti vegyületet. Mintegy 18 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, vizet adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A hidrolízist követően a reakcióelegyet lehűtjük, pH = 3 értékig megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott diasztereomer-elegyet szilikagél oszlopon 25 %-os etil-ncctát/hcxán/0,5 % hangyasav eleggyel elválasztjuk, így 150 mg eritro izomert cs 40 mg treo izomert kapunk, eritro izomer -logKB = 7,4, treo izomer —logKg = 7,1.
Eritro izomer elemanah'zise a C26H33SO4F összegképlet alapján:
számított: C% 67,14; H% 7,15;
kapott: C% 66,81; H%7,31.
Az ’H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
-2753
196 365
38. példa
3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(7-/3-trifluor-metil-fenil-tio/-heptil)-fenil]-propánsav előállítása a) 2-(7-Bróm-hcptil)-benzoesav előállítása
Frissen desztillált tetrahidrofurán (200 ml), hexametil-foszforamid (20 ml) és toluilsav (0,22 mii, 30 g) oldatához 0 °C-ra lehűtött állapotban argon légkörben hozzáadunk n-butil-Iítiumot (0,44 mól, 170 ml). A kapott reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 1,6-dibróm-hcxánnak (0,55 mól, 84 ml) tetrahidrofuránban (200 ml) és hexametil-foszforamidban (20 ml) készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához. Az így kapott reakcióelegyet több órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt lepároljuk és a reakcióelegyet megosztjuk éter és 1 n nátrium-hidroxid-oldat (hideg) között. A vizes fázist elválasztjuk és lassan megsavanyítjuk sósavoldattal pH = 8,5 értékre. A vizes fázist éterrel extraháljuk.
A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, így 23 g nyers terméket kapunk. Szilikagél oszlopon való kromatografálás után eluálószerkcnt 7 %-os ctil-acctát/bexán elegyet alkalmazva a kívánt Icrmékel kapjuk.
b) 2-(7-Bróm-heptiI)-benzil-aikohoI előállítása
2-(7-Bróm-heptil)-benzoesavhoz (8,0 g, 0,027 mól) és desztillált tetrahidrofuránhoz (75 ml) szobahőmérsékleten argon létkörben hozzáadunk diboránt (40 ml, 0,04 mól). A kapott reakcióelegyet mintegy 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük argon légkörben, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és etanollal elegyítjük. Az oldószereket lepároljuk, így színtelen ólját kapunk, amelyet megosztunk metilén-klorid és víz között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük A kapott ólját szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk.
c) 2-(7-Bróm-heptiI)-bcnzaldchid előállítása °C hőmérsékletre hűtött etil-acetáthoz (150 ml) hozzáadunk magnézium-oxidot (15 g), majd 2-(7-bróm-heptil)-benzil-alkoholt (3,39 g, 1,2 mmól). A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
d) 2-[7-(3-/TrifIuor-metil/-fenil-tio)-heptil]-benzaldehid előállítása
N,N-dimetil-formamidhoz (30 ml) és 2-(7-bróm-heptil)-benzaldehidhez (1,5 g, 5 mmól) hozzáadjuk 3-(trifluor-metil)-tio-fenolnak (1,0 ml, 8 mmól) és trietil-aminnak (3,0 ml, 0,02 mól) N,N-dimetil-formamidban (20 ml) készített elegyét. A kapott reakcióelegyet 1 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten, majd lassan szobahőmérsékletre való lehűtés közben másfél órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet toluollal hígít28 juk és bepároljuk, majd metilén-kloriddal hígítjuk A kapott oldatot bepároljuk és kromatografáljuk 8 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk.
c) terc-Butil-3-hidroxi-3-(2-(7-/3-/trifluor-metil/-fenil-tio/-hcptil)-fenil]-propanoát előállítása
Cinkpornak (0,25 g, 3 mmól) és réz(l)-bromidnak (0,02 g, 0,129 mmól) desztillált tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 25 °C hőmérsékleten argon légkörben hozzáadjuk dictil-alumínium-kloridnak (2,8 ml, 2,8 mmól) hexánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre és lassan —20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2-(7-(3 - /trifluor- metil/- fenil-tio)-heptilj benzaldehidnek (1,08 g, 2,9 mmól) és terc-butit-bróm-aectátnak (0,42 ml, 2,8 mmól) tetrahidrofuránban (6 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra elteltével a cinket kiszűrjük és vízzel mossuk. Az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk szilikagél oszlopon, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk.
f) 3-(2-Xnróoxi-e///-«o)-3-{2-(7-/3-/trifluor-metil/-fenil-tio/-heptil)-fenil]-propánsav előállítása °C hőmérsékletre hűtött trifluor-ecctsavhoz (20 ml) hozzáadunk 3-merkapto-propionsavat (0,26 ml, 3 mmól), majd terc-butil-3-hidroxi-3-(2-(7-/3-/trifluor-metii/-feni!-tio/-heptil)-fenil]-propanoátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot széntetrakloriddal hígítjuk és jeges vízzel mossuk. A szerves fázist náttium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat kromatogrfáljuk, így a cím szerinti termékei kapjuk, -logKB = 6,8,
Elemanalízis a C2eH3iS2O4F3 összegképlet alapján:
számított: C% 59,07; H% 5,9!;
kapott: C% 59,50; H% 6,02.
Az Ή NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
A 44. d)~f) példákban leírtakkal analóg módon
állítjuk elő a megadott tíofenolokból a megfelelő termékeket:
tiofenol: termék:
4-metoxi- -tiofenol 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(7-/4-meíoxi- -fenil-tio/-heptii)-fenilj-propánsav., —logKB = 5,6;
tiofenol 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(7-íeriíí-tio-heptil)-fenil]-propánsav,-logKs ~ 5,9.
Az 1H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
-2855
196 365
39. példa
2-Hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-/2-furil/-oktil)-fenil]-propánsav előállítása
a) 2-(Trifenil-foszfónium-bróm-heptiI)-benzoesav előállítása
Toluólnak (100 ml), trifenil-foszfinnak (9,68 g, 37 mmól) és 2-(7-bróm-heptil)-benzoesavnak (10 g, 0,033 mól) az elegyét, amelyet a 44. példában leírtak szerint állítunk elő, 3 napig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott gumiszerű anyagot hexánnal, majd metilén-kloriddal trituráljuk, így ragadós szilárd anyagot kapunk.
b) 2-[8-(2-Fenil)-7-(7)-oktenil]-bcnzoesav előállítása —60 °C hőmérsékletre lehűtött tetrahidrofuránhoz (75 ml) hozzáadunk 2-(7trifenil-foszfónium-bróm-heptil)-benzoesavat (4,3 g, 7,7 mmól). A kapott szuszpenzióhoz 20 perc alatt lassan argon légkörben hozzáadunk n-butil-Iítiumot (6,55 ml, 0,02 mól). A reakcióelegyet 40 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk hexametil-foszforamidot (17,5 ml), majd 2-furaldehidet (0,77 ml, 9 nimól) tetrahidrofuránban (25 ml). A reakcióelegyet 20 percig keverjük —60 °C hőmérsékleten, majd jégfürdőbe helyezzük és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert Icpároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk éter és 3 n sósavoidat között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat krömatografáljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
c) 2-(8-/2-furil/-oktil)-benzoesav előállítása
Hidrogénezőedénybe beviszünk etil-acetátot (150ml), 2-[(7-(Z)-oktenil-8-(2-furil)]-benzoesavat (1,8 g, 6 mmól) és 10 %-os, csontszénre felvitt palládiumot (91 mg) argon létkörben. A reakcióelegyet 4 órán át hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet ezután szűrjük és bepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk.
d) 2-(8-/2-Furil/-oktil)-benzil-alkohol előállítása °C hőmérsékletre hűtött, frissen desztillált tetrahidrofuránhoz (30 ml) egyszerre hozzáadunk lítium-alumínium-hidridet (0,23 g, 5,8 mmól). A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd a hőmérsékletnek 0 °C-on való tartása közben hozzáadjuk a 39. c) példa szerinti vegyüietet. A kapott reakcióelegyet jeges vízzel, majd nátrium-hidroxiddal, majd vízzel elegyítjük. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk
e) [2-(8-/2-Furil/-oktil)]-benzaldehid előállítása
Mangán-oxidnak (10 g) és etil-acetátnak (70 ml) a szuszpenzió]ához 0 °C hőmérsékleten argon légkörben hozzáadjuk a 39. d) példa szerinti vegyüietet (1,4 g, mmól) etil-acetítban (10 ml). A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és 3 órán át keverjük. Az ί,ΐ/ kapott reakcióelegyet szűrjük és bcpároljuk. A knp It olajat kromatografáljuk szilikagélen, így a cím szu'nti terméket kapjuk.
f) Metil-[2-(8-/.' furil/-oktil)-fenil]-2,3-epoxi-proranoát előállítása
Metilén-klorídhoz i ml) és a 45. e) példa szerinti vegyülethez (0,4561 g 6 mmól) argon légkörben hozzáadunk metii-klór-ac'· átot (0,2 ml, 22 mmól) és a reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez j/orsan hozzáadunk 25 %-os metanolban készült nát um-metoxid-oldatot (0,4 mi, 2 mmól) és a reakcióéit ’yet hagyjuk lassan 0 °C hőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 C őmérsékicten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután jéggel elegyítjük fs megosztjuk hideg víz és metilén-klorid között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, fgy a cím szerinti terméket kapjuk.
g) Metil-2-hidroxi-3-(2-karbometoxi-etiI-tio)-3-[2-(8-/2-furil/-oktil)-fenil]-propanoát előállítása % trietil-amint tartalmazó metanolhoz (8,3 ml) hozzáadjuk a 39. f) példa szerinti vegyüietet (0,4327 g,
1,2 mmól) és a reakcióelegyet argon légkörben 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Mctil-3-mcrkapto-propionátot (0,23 ml, 2 mmól) és trietil-amint (0,53 ml, 3 mmól) feloldunk metanolban (5,3 ml) és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a kapott oldatot az előzőek szerinti reakcióelegyhez. Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A kapott anyagot alumíniumoszlopon kromatografáljuk, 20 %-os etil-acetát/hexán elegyet eluálószerként alkalmazva. így a kívánt terméket kapjuk.
Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.
It) 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-ctii-tio)-3-[2-(8-/2-furil/-oktil)-feníl]-propánsav előállítása
Mctil-2-hidroxi-3-(2-karbomctoxi-etil-tio)-3-[2-(8-/2-furil/-oktil)-fenil]-propanoátot (0,068 g, t,14 mmól) feloldunk metanolban (2,0 ml) argon légkörben, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,54 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 5 óra elteltével a metanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk. A vizes fázis pH-értékét híg sósavoldattal 2-re állítjuk be. A savas fázist etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így a kívánt terméket kapjuk disztereomer-elegyként, -logKB = 7,7.
Elemanalizis a C24H32S.Oe összegképlet alapján:
-2957
196 365 számítót!: C% 62,38; H% 6,98; kapott: C% 62,19; H% 7,15.
Az ’H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük.
40. példa
A 9. b), 29. c), 30., 31. vagy 32. példa szerinti vegyületet 0,4 % koncentrációban feloldjuk 24 mmólos nátrium-karbonát-oldatban és aeroszolos berendezésből adagoljuk a kapott készítményt.
41. példa
A 14. f), 29. c), 30., 31. vagy 32. példa szerinti vegyületet összekeverjük mannittal 1,0 % koncentrációban és por adagolására megfelelő inhalálóberendezésből adagoljuk.
Fizikai jellemzők
Példaszám ’H NMR
12. A izomer (CDCI3, TMS) 8:
9.9- 1,6 (m);
2,4-3,0 (m);
4.8 (d);
7.2- 7,6 (m);
(m).
12. B izomer (CDC13, TMS) δ:
0,9-1,6 (m);
2.4- 3,0 (m);
4,3 (d);
7.2- 7,3 (m);
11,5 (széles s).
15. (90 MHz, CDCI3) δ:
0,75-1,05 (m, 3H);
1.15- 1,8 (m, 20H);
2.1- 2,9 (m, 10H);
3.9- 4,1 (m, IH);
4.3- 4,45 (d, IH);
7.1- 7,5 (m, 4H).
15. e) (90 MHz, CDC13-TMS) δ:
0,75-1,0 (311, m) ;
1.15- 1,5 (20H, m);
2.2- 2,8 (10H, m);
3,6 (6H, s);
3,7-4,0 (IH, m);
4.1- 4,3 (IH, d);
7.1- 7,3 (3H, m);
7.5- 7,7 (IH, m).
16. a) (90 MHz, CDCI3-TMS) δ:
0,75-1,0 (3H, m);
1.1- 2,1 (22H, m);
2.4- 2,8 (4H, m);
3,6 (6H, s);
3.8 (3H, s);
4,0-4,25 (IH, m); 4,55-4,7 (IH, széles s);
4.9- 5,0 (IH, d);
Példaszám ’H NMR
7,05-7,25 (3H, m);
7.3- 7,5 (IH, m); 7,7(1H, s).
17. (CDC13, TMS) δ: 0,9-1,9 (m);
2.2- 2,8 (m);
4,2 (t);
7.2- 7,5 (ro);
11,0 (széles s).
18. (CDCI3TMS)8:
0,9-1,4 (m);
2,0-2,7 (m);
4,8 (t);
7.2- 7,3 (széles s);
7,85 (s).
20. (MeaCO—DE) δ:
7,00-7,80 (m, 4H);
5,78 (s, IH);
2,48-2,92 (m, 6H); 1,06-1,46 (m, 20H); 0,72-0,90 (m, 3H).
22. (90 MHz, DjO) δ:
0,7-1,0 (m, 3H);
1,1-1,75 (m, 20H);
2.4- 3,2 (m, 6H);
4.8 (s, IH);
6,9-7,2 (m, 3H);
7.4- 7,6 (m, IH).
25. (90 MHz, D2O) δ:
1.1- 1,75 (m, 12H); 2,0-3,0 (m, 12H);
3,6-3,85 (m, 4H);
4,45 (m, IH);
7,0-7,3 (m, 8H);
7.4- ú,6 (m, IH).
26. /) 1) Eritro-metil-3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionát (90 MHz, CCl«) δ:
0,9 (3H, t);
1.2- 1,6 (20H, m);
2.3- 2,8 (7H, m);
3,6 (6H, s);
4.4- 4,5 (2H, m); 7,0-7,2 (3H, m);
7.4- 7,6 (IH, m).
26. j) 2) Treo-metil-3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-ft:nil)-2-hidroxi-propionát (90 MHz, CCI4) δ:
0,9 (3H, t);
1.2- 1,7 (20H, m);
2.3- 2,8 (6H, m);
3,15 (IH, d);
3,6 (3H, s);
3.8 (3H, s);
-3059
196 365
Példaszám
27,
28.
29. 3-(8-fenil-oktil)származék
29. b)
’H NMR I’éklaszám Ή NMR .
4,3-4,6 (2H, m); 2,85-2,95 (IH, d);
7,1-7,3 (3H, m); 3,6 (6H, s);
7,5-7,8 (IH, m). η 4,15-4,25 (IH, d);
3) Eritro-3-(2-karbometoxi- 4,5-4,65 (IH, dd);
-etiTtio)-3-(2-doiiecil- 7,0-7,3 (911, m),
-fenil)-2-hidroxi- 2) Ι·.ιίΐκ>-ιια·όΙ-3-(2-Ι<<»Εο-
-propionamid IC metoxi-elil-tio)-3-/2-(8-
(90 MHz, CDC13) δ: -fenil-oktil)-fenil/-2-
0,8-1,7 (23H, m); -hidroxi-propionát
2,5-2,9 (6H, m); (90 MHz, CCI4) δ:
3,7 (3H, s); 1,3-1,9 (I2H, m);
4,0 (IH, d); 15 2,4-3,0 (9H, m);
4,4-4,6 (IH, m); 3,7 (6H, s);
4,6 (IH, d); 3,4-3,6 (2H, m);
5,5 (lH,s); 7,1-7,4 (8H, m);
6,4 (IH, s); 7,6-7,8 (IH, m).
7,0-7,2 (3H, m); 7,5-7,6 (IH, m). 2C 29. c) 2-(8-fenil-oktil)- (90 MHz, D2O) δ:
származék 0,9-1,5 (ni, I2H);
4) Treo-3-(2-karbometoxi-etil- 2,1-2,7 (m, 8H);
-tio)-3-(2-dodecil-fenil)- 4,15 (d, IH);
-2-hidroxi-propionamid 25 4,35 (d, IH);
(90 MHz, CCI4) δ: 0,8 (3 H, t); 6,7-7,2 (m. 8H); 7,.3-7,5 (111, 111).
1,2-1,7 (20H, m); 33. 5-OH-csoport nélküli (90 MHz, CDCl3) δ:
2,3-2,8 (6H, m); vegyület 0,75-1,0 (m, 3H);
3,6 (3H,s); 30 1,1-1,55 (m, 16H);
4,2 (IH, d); 1,65-1,95 (m, 2H);
4,6 (IH, d); 2,5-2,8 (m, 4H);
4,8 (IH, s); 3,8-4,05 (t, 2H);
6,7-7,2 (5H, m); 4,5-4,6 (d, IH);
7,5-7,7 (IH, m). 35 4,6-4,65 (d, 1H); 6,75-7,6 (m, 4H).
(CDC13) δ: 11,96 (bs, 2H); 33. c) (360 MH,, DMSO-D6) δ:
7,05-7,50 (m, 4H); 0,6-0,80 (t, 3H);
4,60 (t, IH); 40 1,0-1,35 (ni, 16H);
3,60 (d, 2H); 1,45-1,6 (m, 2H);
2,32-2,80 (m, 6H); 2,2-2,5 (m, 4H);
0,98-1,60 (m, 20H); 3,6-3,75 (m, 2H);
0,80 (t, 3H). 4,1-4,2 (d, IH);
270 MHz, CDC13) δ: 45 4,25-4,4 (m, IH);
0,86-0,9 (t, 3H); 1,26-1,62 (ni, 20H); 2,6-2,9 (m, 6H); 6,35-6,45 (m, 1H); 6,55-6,65 (ni, IH); 6,7-6,8 (m, IH).
4,98 (s, IH); 50 34. (90 MHz, CDCI3) δ:
7,24-7,53 (m, 4H). : 1,25-1,6 (m, 12H);
(90 MHz, D2O) Ö: 1.1- 1,75 (m, 12H); 2,35-2,8 (m, 8H); 4.2- 4,35 (d, IH); 4,5-4,65 (d, IH); 7,0-7,2 (m, 9H). 55 1.65- 1,85 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, IH); 2,05-2,3 (m, 2H); 2.5- 2,8 (m, 4H); 3,8-4,0 (t, 2H); 4.5- 4,65 (d, IH); 4.65- 4,8 (d, 1H);
1) Metil-3-(2-karbometoxi- 6,75-7,6 (m, 4H).
-etil-iio)-3-l2-(8-fenil- -okíil)-fenH]-2-hidroxi- -propionáí 60 36. treo-izomer (90 MHz, CDCI3) δ: 1.2- 1,8 (tn, I2H); 2.3- 2,9 (m, 8H);
(90 MHz, CDC13-TMS) δ: 3,4 (s, 3H);
1,15-1,8 (12H, m); 4,1 (d, IH);
2,4-2,8 (8H, m); 65 4,6 (d, IH);
-3161
196 365
Példaszám ’H NMR
7,0-7,5 (m, 8H); 7,6-7,8 (m, 1H); 11,5 (s, 2H).
36. eritro-izomer (90 MHz, CDC13) δ: 1.2- 1,8 (m, 12H); 2.3- 2,9 (tn, 8H); 3.3 (s, 3H); 4,1 (d, 1H); 4.4 (d, 1H); 7,0-7,3 (m, 8H); 7.3- 7,5 (m, 1H); 10.4 (s, 2H).
36. b) δ: 1,3 (m); 2,6 (m); 3.55 (s); 4,5 (m); 7,2 (m); 7.55 (m).
37. eritro-izomer (90 MHz, CDCI3) δ: I, 2-1,1 (m, 12H); 2,5-2,9 (m, 8H); 4.7- 5,0 (d, 1H); 5,1-5,3 (d, 1H); 7,0-7,4 (m, 8H); 7.7- 7,9 (m, 1H); II, 5 (széles s, 211).
37. treo-izomer (90 + 360 MHz, CDC13) δ: 1,2-1,7 (m, 12H); 2.5- 2,9 (m, 8H); 4.6- 4,7 (m, 1H); 5,1-5,3 (m, 1H); 7,0-7,4 (m, 8H); 10,9 (széles s, 2H).
38. 4-metoxi-tiofenolszármazék (90 MHz, CDCI3) δ: I, 0-2,0 (m, 10H); 2,5-3,0 (m, 12H); 3,7 (s, 3H); 5,4 fs, 1H); 6,7-7,9 (m, 8H); II, 0 (s, 2H).
38. tiofcnol-származék (90 MHz, CDCI3) δ: 1,0-2,0 (m, 10H); 2.4- 3,0 (m, 12H); 3,6 (s, 3H); 5,25 (s, 1H); 7,1-7,45 (m, 8H); 7.5- 7,8 (m, 1H); 10.5- 11,0 (széles s, 1H).
38./) (90 MHz, CDC13) δ: I, 2-2,0 (m, 10H); 2,4-3,2 (m, 10H); 4,63 (t, 1H); 7,1-7,8 (m, 8H); II, 0 (s, 2H).
39. (90 MHz, CDC13) δ: 1,0-1,9 (m, 12H); 2,2-3,0 (m, 8H); 4,50 (s, 2H); 5,9 (m, ÍH); 6,3 (m, ÍH); 7,0-7,4 (d, 4H);
Példaszám 1H NMR
7.6 (széles s, 1H);
8,0 (széles s, 211).
39. g) 8: 1,3 (m); 2,6 (m);
3.6 (s); 4,50 (széles s);
5,9 (d); 6,2 (d); 7,2 (m);
7,5 (m).

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, jelentése 10-12 szénatomos alkil-, 10-12 szenalomos alkoxi-, IO-iindccinil-oxi-, fenil-(7-9 szénatomos alkil)-, lüril-(7-9 szénatomos alkil)- vagy ícnil-tio-(ó-8 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehet trifluor-metil- vagy metoxicsoporttal,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy trifkíor-mctil-csoport,
    Y jelentése COR3 vagy CH(CH2)mCOR3 általános R„ képletű csoport, vagy — CH-tctrazolil-csoport,
    R3 jelentése í-4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxil- vagy aminocsoport,
    I<4 jelentése hidrogénatom, metil-, mctoxícsoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport, ni érteke 0, 1 vagy 2,
    R jelentése (CH2)nCHCORe, CH(COR6)CH2COR6, r5
    CH2CH2Z vagy (a) kcpletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy
    NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H képletű csoport,
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxiesoport, aminocsoport vagy NHCH2CO2H képletű csoport,
    Z jelentése SO3II, SC)2NII2 vagy CN képletű csoport,
    R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor R5 jelentése hidrogénatom, és R3 és R6 közül az egyik jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően védett RSH általános képletű helyettesített tiolt — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - a következő vegyületekkel reagáltatjuk:
    a) az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése
    COR3,
    CH-COR3
    I
    R4
    -3263
    196 365 általános képletű csoport vagy CH-tetrazolil-csoport és R, R,, Ra jelentése a megadott, a (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R( és Rz jelentése a tárgyi körben megadott,
    L jelentése lehasadó csoport, így klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport,
    Y jelentése CO2R13 vagy CH(R12)C02Rio általános képletű csoport — ahol
    R10 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy karbonsav-védőcsoport és
    R12 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxiesoport vagy fluoratom —, vagy bi) az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése
    CH-(CHz)mCOR3
    I
    OH általános képletű csoport, és R, R( és Rz jelentése a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel — a képletben R,, R2 jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott és R,i jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport —, vagy b2) az olyan (1) általános'képletű monoészter vegyületek előállítására, ahol az észtercsoport az R szubsztituensben van és Y, Rt és Rz jelentése a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben R,, R2 jelentése és tn értéke a tárgyi körben megadott és Rn jelentése hidrogénatom vagy sav-védőcsoport -, vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CH2)3COOH általános képletű csoport, R, R, és R2 jelentése a megadott, a (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott —, majd kívánt esetben a kapott vegyületet az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CH2)COR3 általános képletű csoport, R, R, és R2 jelentése a megadott, észteresítjük, vagy di) az olyan (1) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése CH2COR3 általános képletű csoport, R, R, és R2 jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R)o jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy karbonsav-védőcsoport -, vagy d2) az olyan (I) általános képletű monoészterek előállítására, amelyeknek képletében az észtercsoport az R szubsztituensben van és R,, Rz és Y jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R, és Rz jelentése a megadott és R10 jelentése hidrogénatom vagy karbonsav-védőcsoport majd a kapott vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk, adott esetben a vegyületek diasztereomer elegyét rezolváljuk és kívánt esetben a kapott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóját képezzük.
    (Elsőbbsége: 1986. 04. 17.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, jelentése 10-12 szénatomos alkil-, 10—12 szénatomos alkoxi-, fenil-(7—9 szénatomos alkil)-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
    Y jelentése COR3 vagy CH(CH2)mC0R3 általános
    I
    R<
    képletű csoport vagy -CH-tetrazolil-csoport,
    R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxil- vagy aminocsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
    R jelentése (CHz)nCHCORe> CH(COR6)CH2CORe,
    I
    Rs
    CH2CH2Z vagy (a) képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
    Rs jelentése hidrogénatom vagy
    NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H csoport,
    Re jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy NHCHzCO2H képletű csoport,
    Z jelentése SO3H, SO2NH2 vagy CN képletű csoport,
    Rz jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport,
    Rg jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor R5 jelentése hidrogénatom, és R3 és Re közül az egyik jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően védett RSH általános képletű helyettesített tiolt - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - a következő vegyűletekkel reagáltatjuk:
    a) az olyan (1) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése
    R4 általános képletű csoport vagy CH-tetrazolil-csoport és R, R,, Rz jelentése a megadott, a (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott,
    L jelentése lehasadó csoport, így klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport,
    Y jelentése CO2R,0 vagy CH(R12)CO2R,0 általános képletű csoport — ahol
    -3365
    196 365
    R10 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy karbonsav-védőcsoport és
    R,2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy b,) az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése
    CH-(CH2)raCOR3
    I
    OH általános képictű csoport, és R, R, és R2 jelentése a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben R,, R2 jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott és Rn jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy b2) az olyan (1) általános képletű monoészter vegyületek előállítására, ahol az észtercsoport az R szubsztitucnsben van és Y, R, és R2 jelentése a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel — a képletben R,, R2 jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott és Rn jelentése hidrogénatom vagy sav-védőcsoport vagy
    c) az olyan (1) általános képictű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CH2)3COH általános képletű csoport, R, R, és Rz jelentése a megadott, a (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott -, majd kívánt esetben a kapott vegyületet az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CH2)COR3 általános képletű csoport, R, R, és R2 jelentése a megadott, észteresítjük, vagy dt) az olyan (1) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése CH2COR3 általános képletű csoport, R, R3 és R2 jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy karbonsav-védőcsoport -, vagy d2) az olyan (I) általános képletű monoészterek előállítására, amelyeknek képletében az észtercsoport az R szubsztituensben van és Rí, R2 és Y jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel - a képletg ben R, és R2 jelentése a megadott és R,o jelentése hidrogénatom vagy karbonsav-védőcsoport -, majd a kapott vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk, adott esetben a vegyületek diasztereomer elegyét rezolváljuk és kívánt esetben a kapott vegyületek gyógyá10 szati szempontból elfogadható sóját képezzük.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 19.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti b) eljárás a 3-(2-karboxi-c(i!-tio)-3-[2-(8-fcnil-okiil)-fenil]-2-hidroxi-pro15 pánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-3- [2 - (8 - fenil - oktil) - fenil] - 2,3 - epoxi - propionátot meti!-3-merkapto-propionáttal reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 19.)
    20
  4. 4. A 2. igénypont szerinti b) eljárás 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-ctiI-tio)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy az eritro diasztereomerek elegyét rezolváljuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 19.)
  5. 5. Λ 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületet dinátriumsóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 19.)
    30
  6. 6. Eljárás leukotrién antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az
    1. igénypont szerint előállított (í) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, Y és R jelentése az
    1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban
    35 szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 04. 17.)
  7. 7. Eljárás leukotrién antagonista hatású gyógyászati
    40 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a
    2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R), R2, Y és R jelentése a
    2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati
    45 készítményekké alakítjuk.
HU861607A 1985-04-19 1986-04-17 Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions HU196365B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72526485A 1985-04-19 1985-04-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43812A HUT43812A (en) 1987-12-28
HU196365B true HU196365B (en) 1988-11-28

Family

ID=24913819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883764A HU198918B (en) 1985-04-19 1986-04-17 Process for producing new epoxide derivatives
HU861607A HU196365B (en) 1985-04-19 1986-04-17 Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883764A HU198918B (en) 1985-04-19 1986-04-17 Process for producing new epoxide derivatives

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0202759B1 (hu)
JP (3) JPS61249958A (hu)
KR (1) KR950003335B1 (hu)
CN (2) CN1008091B (hu)
AT (2) ATE90330T1 (hu)
AU (3) AU595193B2 (hu)
CA (2) CA1276937C (hu)
CY (1) CY1733A (hu)
DE (2) DE3688561T2 (hu)
DK (1) DK176586A (hu)
EG (1) EG18226A (hu)
ES (1) ES8801175A1 (hu)
FI (1) FI88293C (hu)
GR (1) GR860993B (hu)
HK (2) HK106893A (hu)
HU (2) HU198918B (hu)
IE (1) IE58958B1 (hu)
IL (1) IL78495A (hu)
MY (1) MY102219A (hu)
NO (1) NO164414C (hu)
PH (1) PH23745A (hu)
PT (1) PT82394B (hu)
ZA (1) ZA862794B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
AU595193B2 (en) 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
CA1334200C (en) * 1987-06-24 1995-01-31 James Simpson Frazee Leukotriene antagonists
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT94376A (pt) * 1989-06-14 1991-03-20 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de derivados de feniloxirano, intermediarios na preparacao de acidos 2-hidroxi-3-(tio substituido)-3-(fenil substituido)carboxilicos, de amidas e esteres
US5110959A (en) * 1989-06-14 1992-05-05 Smithkline Beckman Corp. Process for preparation of epoxy esters and intermediates prepared thereby
EP0480060B1 (en) * 1990-04-26 1996-10-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative
CA2081462A1 (en) * 1990-05-01 1991-11-02 James S. Frazee Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
JPH05506662A (ja) * 1990-05-01 1993-09-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３―ナフチル―３―カルボキシアルキルチオまたはオキシ置換アルカン酸ロイコトリエン拮抗剤
ATE127784T1 (de) * 1990-08-01 1995-09-15 Smithkline Beecham Corp Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3- phenylpropansäuren.
DE102005051788B3 (de) 2005-10-28 2007-05-16 Novelis Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Wickelrohres

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1090811A (en) * 1976-10-18 1980-12-02 Genichi Tsuchihashi .alpha.-THIO-ALKANOIC ACID DERIVATIVES
FR2468362A1 (fr) * 1978-07-12 1981-05-08 Oreal Compositions cosmetiques a base de dithioethers pour le traitement de l'etat gras des cheveux et de la peau, nouveaux composes et leur procede d'obtention
DE3068213D1 (en) * 1979-09-05 1984-07-19 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
DE3360677D1 (en) * 1982-11-11 1985-10-03 Beecham Group Plc Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
GB8320943D0 (en) * 1983-08-03 1983-09-07 Lilly Industries Ltd Organic compounds
NO160576C (no) * 1984-01-19 1989-05-03 Smithkline Beckman Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karboksylsyrederivater.
EP0161172A1 (fr) * 1984-04-19 1985-11-13 Synthelabo Dérivés d'acide n-(phenylmethylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacétique, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU595193B2 (en) 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU7929187A (en) 1988-03-17
JPH0643358B2 (ja) 1994-06-08
PT82394A (en) 1986-05-01
DE3672130D1 (de) 1990-07-26
IL78495A0 (en) 1986-08-31
AU5789790A (en) 1990-12-13
EG18226A (en) 1992-10-30
IE861025L (en) 1986-10-19
NO164414B (no) 1990-06-25
ATE90330T1 (de) 1993-06-15
HK106893A (en) 1993-10-15
EP0358240B1 (en) 1993-06-09
EP0202759A2 (en) 1986-11-26
JPS61249958A (ja) 1986-11-07
ES554135A0 (es) 1987-12-16
CY1733A (en) 1994-05-06
EP0358240A2 (en) 1990-03-14
KR950003335B1 (ko) 1995-04-10
CN1040586A (zh) 1990-03-21
PT82394B (pt) 1988-08-17
MY102219A (en) 1992-05-15
CN1025564C (zh) 1994-08-03
AU595193B2 (en) 1990-03-29
DK176586D0 (da) 1986-04-17
CN86102482A (zh) 1987-02-04
ATE53991T1 (de) 1990-07-15
JPH05194460A (ja) 1993-08-03
FI88293C (fi) 1993-04-26
FI861635A0 (fi) 1986-04-17
CA1276937C (en) 1990-11-27
NO164414C (no) 1990-10-03
EP0202759B1 (en) 1990-06-20
EP0358240A3 (en) 1990-06-20
HUT43812A (en) 1987-12-28
HK1006838A1 (en) 1999-03-19
DK176586A (da) 1986-10-20
JPH0692380B2 (ja) 1994-11-16
FI88293B (fi) 1993-01-15
AU5605086A (en) 1986-10-23
FI861635A (fi) 1986-10-20
ES8801175A1 (es) 1987-12-16
DE3688561T2 (de) 1993-09-23
JPH0474348B2 (hu) 1992-11-26
IL78495A (en) 1993-01-14
EP0202759A3 (en) 1988-09-07
DE3688561D1 (de) 1993-07-15
HU198918B (en) 1989-12-28
JPH05194302A (ja) 1993-08-03
ZA862794B (en) 1987-06-24
AU604060B2 (en) 1990-12-06
CN1008091B (zh) 1990-05-23
KR860008131A (ko) 1986-11-12
NO861534L (no) 1986-10-20
CA1314899C (en) 1993-03-23
IE58958B1 (en) 1993-12-01
PH23745A (en) 1989-11-03
GR860993B (en) 1986-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196365B (en) Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions
US8389748B2 (en) Method for preparing prostaglandin derivative
FR2787789A1 (fr) Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l&#39;atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AT395421B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern
US4818765A (en) 1,3-dithiolan-2-ylidenes their 1-oxides, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US4820719A (en) Leukotriene antagonists
US3970670A (en) 9-Thiaprostaglandins
SU1409130A3 (ru) Способ получени производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей
FR2473516A1 (fr) Nouveaux derives 4,5-insatures d&#39;acide prostanoique, utiles notamment comme antisecretoires gastriques et leur procede de preparation
CA2368493A1 (fr) Inhibiteurs de lta4 hydrolase
HUT53353A (en) Process for producing leukotriene antagonist ester prodrugs and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JP2705937B2 (ja) 芳香族誘導体およびその製造法
JPH043377B2 (hu)
US4990650A (en) Aromatic derivative and preparation method thereof
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
DE3874021T2 (de) Leukotrien-antagonisten.
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
US4654426A (en) Acetylenic antibiotics
US4939279A (en) Leukotriene antagonists
US5189226A (en) Ortho-substituted benzaldehydes
CA1125783A (en) Thioalkanoylalkanoic acid compounds
US4902811A (en) Benzodioxane prostacyclin analogs
US4588828A (en) Acetylenic antibiotics
HU198899B (en) Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628