KR20080016612A - 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의조절된 방출 - Google Patents

약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의조절된 방출 Download PDF

Info

Publication number
KR20080016612A
KR20080016612A KR1020077028565A KR20077028565A KR20080016612A KR 20080016612 A KR20080016612 A KR 20080016612A KR 1020077028565 A KR1020077028565 A KR 1020077028565A KR 20077028565 A KR20077028565 A KR 20077028565A KR 20080016612 A KR20080016612 A KR 20080016612A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
drug
vitamin
silicone
skin
Prior art date
Application number
KR1020077028565A
Other languages
English (en)
Inventor
필리쁘 앙드레
끌라르 말라르
Original Assignee
갈데르마 소시에떼아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 갈데르마 소시에떼아노님 filed Critical 갈데르마 소시에떼아노님
Publication of KR20080016612A publication Critical patent/KR20080016612A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 하나 이상의 가용성 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하는, 피부를 통한 약물의 조절된 방출 방법에 관한 것이다.

Description

약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의 조절된 방출 {CONTROLLED RELEASE OF A DRUG THROUGH SKIN ON THE BASIS OF A TOPICAL COMPOSITION COMPRISING A DRUG, A FILM-FORMING SILICONE AND AT LEAST ONE VOLATILE SOLVENT}
본 발명은 국소 투여용 약물 제형 분야에 관한 것이다.
약물의 피부로의 낮은 침투도는 (및, 부분적으로, 각질층을 통하는 침투도) 종종 국소 제형의 효능을 제한한다. 기본적으로, 피부 침투도는 하기 방법으로 높아질 수 있다: (i) 피부에서 약물 확산도를 증가시킴; (ii) 피부에서 약물 용해도를 증가시킴, 및/또는 (iii) 상기 제형에서 약물의 포화도를 증가시킴. 그러나 상기 약물의 포화도가 통상적인 제형과 비교하여 증가된 과포화 제형은 주로 약물의 결정화 때문에 종종 불안정하다.
발명의 개요:
본 발명은 피부를 통한 약물의 조절된 방출 방법을 제공하고, 상기 방법은 하나 이상의 가용성 약물, 필름형성 실리콘, 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 더욱 특히 약물이 진피로 방출되기 전에 농축되는 저장 기관으로서 역할을 하는 피부의 상부층을 상기 약물이 침투하는 방법을 제공한다.
예를 들면 상기 약물은 칼시트리올과 같은 비타민 D 또는 비타민 D 유사물질, 또는 클로베타졸 또는 클로베타졸-17-프로피오네이트와 같은 코르티코스테로이드를 단독으로 또는 조합할 수 있다.
수치에 대한 설명:
상기 수치는 실시예 2에 기재된 바와 같이 Dermoval®, Daivobet®, Diprolene® 크림, 또는 실리콘 연고의 국소 적용 후의 시간에 따른 시각 코어 (visual core)의 평균값으로서 나타내어지는 백화 시험의 결과를 나타낸다.
본 발명에 대한 일반적 설명:
본 발명자들은 하나 이상의 가용성 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 국소 조성물이 양호한 안정성을 나타내면서, 피부를 통한 약물의 조절된 방출을 하게한다는 것을 발견했다. 약물의 방출은 느리고 지속되어, 투약량을 낮추는 것을 가능하게 한다. 상기 약물은 따라서 동일한 약물이지만 필름형성 실리콘과 휘발성 용매가 없는 약물을 포함하는 조성물로 사용되는 투약량보다 낮은 투약량으로 투여될 수 있다.
상기 약물은 특정 영차 반응 (zero-order kinetic)에 따라 피부로 침투하는데, 상기 영차 반응은 약물 농도가 시간에 따라 직선형 변화를 나타내고, 침투는 일정하고 지속적임을 의미한다. 약물은 우선 피부의 상부층내에서 유지되고, 이는 하기로 이루어진 층을 의미한다:
- 각질층,
- 투명층,
- 과립층, 및
- 배아층 (가시층 및 기저층을 포함함).
하부층 (즉, 진피 (dermis) 및 피하조직 (hypodermis))으로의 약물의 방출은 원래의 장소에서 약물의 과포화에 의해 조절된다. 과포화는 상기 용매가 조성물이 피부에 적용된 후에 증발한 경우에 달성된다. 이러한 증발은 용액 중 약물을 농축시키고, 피부의 상부층에서의 그의 침투를 선호하고 저장 효과 (reservoir effect)를 만든다. 동시에, 상기 실리콘은 용매의 증발 반응의 조절 및 약물 결정화의 조절을 하도록 하고, 또한 그의 침투를 선호한다.
본원에서 기재된 조성물은 하나 이상의 약물, 즉 약학적 활성 성분을 포함한다. 특히, 두 개의 약물을 포함할 수 있다.
흥미로운 약물의 예로는 비타민 D 또는 비타민 D 유사물질이 있다.
상기 용어 "비타민 D"는 비타민 D1, D2, D3 또는 비타민 D4와 같은 비타민 D의 각종 형태를 의미한다.
상기 용어 "비타민 D 유사물질"은 비타민 D, 특히 비타민 D 수용체를 향한 작용제 또는 길항제 활성과 같은 비타민 D의 반응 요소 (VDRE)의 전사촉진과 비교하여 유사한 생물학적 성질을 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 바람직하게는 곁사슬이 변경된 비타민 D의 스켈레톤 (squeleton)을 포함하고/하거나 또한 상기 스켈레톤내에서 변경을 포함하는 합성 화합물이다. 상기 유사물질은 구조상의 유사물질, 특히 이방향족 화합물을 포함할 수 있다.
바람직하게는 비타민 D 유사물질은 칼시트리올, 칼시포트리올, 독서칼시페롤, 세칼시톨, 막사칼시톨, 세오칼시톨, 타칼시톨, 파리칼시톨, 팔레칼시트리올, 1α,24S-디히드록시-비타민 D2, 1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-[((3-(2-히드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 그것은 칼시트리올이다.
비타민 D 유사물질에 대한 추가의 예는 문서 WO 02/34235, WO 00/64450, EP1124779, EP1235824, EP1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 및 WO 00/26167에 기재된 물질을 포함한다. WO 00/26167에 기재된 화합물은 과칼슘혈증의 활성을 나타내지 않고 세포 증식 및 분화에 대한 선택적 활성을 나타내는 비타민 D의 구조상의 유사물질에 관한 것이다.
유리하게는, 상기 조성물 중 가용성 비타민 D 유사물질 또는 비타민 D의 양은 0.00001 내지 5 % w/w, 바람직하게는 0.0001 내지 3 % w/w 및 보다 바람직하게는 0.0003 내지 1 % w/w이다.
단독 또는, 비타민 D 또는 비타민 D 유사물질과 조합한 흥미로운 다른 약물은 코르티코스테로이드이다.
상기 용어 "코르티코스테로이드"는 I, II, III 또는 IV족 (강하거나 또는 약함)의 국소적 스테로이드를 의미한다.
보다 바람직하게는, 베타메타손, 클로베타졸, 클로베타손, 데스옥시메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루티카손, 플루프레드니덴, 할시노나이드, 히드로코르티손, 모메타손, 트리암시놀론, 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 그의 아세토나이드, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
에스테르 또는 아세토나이드의 예는 17-발레레이트, 17-프로피오네이트, 17,21-디프로피오네이트, 아세토나이드, 아세토나이드-21-N-벤조일-2-메틸-β-알라니네이트, 아세토나이드-21-(3,3-디메틸부티레이트) 및 17-부티레이트가 포함된다.
가장 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 클로베타졸 또는 클로베타졸-17- 프로피오네이트이다.
유리하게는, 조성물 중 가용성 형태의 코르티코스테로이드의 양은 0.0001 내지 1 % w/w, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 3 % w/w, 및 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1 % w/w이다.
바람직한 구현예에서는, 활성 성분은 동일한 용매 또는 여러 개의 용매에서 가용성이다.
용매는 약학적으로 허용가능한 화합물, 즉 국소적 적용에 적합한 화합물 중에서 선택된다.
바람직한 휘발성 용매는 알카놀, 알킬글리콜, 알킬케톤 및/또는 알킬 에스테르를 포함하고 여기서 알킬 일부분은 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 및 그의 혼합물과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 를 포함한다.
휘발성 용매는 바람직하게는 특히 약물이 칼시트리올 및 클로베타졸-17-프로피오네이트인 경우 에탄올이다.
유리하게는, 조성물 내에 용매의 양은 1 내지 50 % w/w (조성물의 총 중량을 기준으로 함), 바람직하게는 2 내지 40 % w/w 및 보다 바람직하게는 5 내지 20 % w/w이다.
본 발명에서 사용된 필름형성 실리콘은 바람직하게는 하나 이상의 폴리오르가노실록산 엘라스토머를 포함한다.
상기 용어 "폴리오르가노실록산 엘라스토머"는 본원에서 화학적으로 교차 결합되고 점탄성을 나타내는 임의의 실록산 중합체를 의미한다.
본 발명에 따른 적합한 폴리오르가노실록산 엘라스토머의 예는 특허 US 4,980,167 및 US 4,742,142에 기재된 물질이다. 사용된 폴리오르가노실록산은 특히 수산화로 인한 첨가 생성물 (부가물), 및/또는 예를 들면 (i) 하나 이상의 원자에 결합된 비닐 또는 알릴기와 같은 불포화기를 가진 폴리오르가노실록산, 및 (ii) 오르가노하이드로젠폴리실록산과 같은 첨가 반응에 포함될 수 있는 다른 실리콘 생성물의 첨가에서 유래하는 중합성 생성물일 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 폴리오르가노실록산 엘라스토머는 2 내지 10 개의 규소 원자를 가지는 선형 또는 환형 폴리오르가노실록산 오일인 하나 이상의 휘발성 실리콘 오일에서 존재한다.
상기 용어 "폴리오르가노실록산 오일"은 본원에서 바람직하게는 주위 온도 및 수 대기압에서, 1 시간 미만의 증발 기간으로 피부, 점막 또는 케라틴 섬유와 접촉하여 증발할 수 있는 임의의 실리콘 오일을 의미한다.
본 발명에서 유용한 폴리오르가노실록산 오일은 예를 들면, 2 내지 10 개의 규소 원자, 임의로 1 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 알콕시기를 포함하는 선형 또는 환형 폴리오르가노실록산이다. 본 발명에서 사용되는 실리콘 오일은 유리하게는 6×10-6m2/s 이하 (6 센티스토크)의 점성도를 나타낸다.
적절한 휘발성 실리콘 오일은 특히 저분자량의 시클로메티콘 및/또는 디메티콘을 포함한다. 이러한 범위에서, 환형 폴리오르가노실록산, 특히 옥타메틸시클로테트라실록산 및 데카메틸시클로펜타실록산과 같은 4-원 내지 12-원 실록산 고리를 가진 환형 메톡시화 오르가노폴리실록산이 이용될 수 있다. 기타 적절한 휘발성 실리콘 오일은 도데카메틸시클로헥사실록산, 헵타메틸헥실트리실록산, 헵타메틸옥틸트리실록산, 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸테트라실록산, 도데카메틸펜타실록산, 및 그의 혼합물이다.
본 발명에 따른 특히 적절한 필름형성 실리콘은 데카메틸테트라실록산에서 폴리오르가노실록산 엘라스토머를 포함한다. 이러한 범위에서, 바람직한 실리콘 생성물은 소위 점성 및 반투명 겔의 형태로 제형되는 DOW CORNING의 "ST Elastomer 10®"이다.
구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에서 사용된 필름형성 실리콘은 하기 교차 결합에 의해 수득된 실리콘 생성물이다:
(A) ≡SiH 기를 가지는 폴리실록산;
(B) 알파, 오메가-디엔;
(C) 촉매의 존재 하에서, 저분자량을 가지는 폴리실록산.
이러한 범위에서, 폴리실록산 (A)는 유리하게는 하기 화학식 (A1), (A2-1) 및 (A2-2) 중 하나를 가지는 하나 이상의 화합물을 포함한다:
R3 14SiO(R15 2SiO)a(R16HSiO)b SiR3 14 (A1)
HR2 14SiO(R15 2SiO)a(R16HSiO)b SiR2 14H (A2-1),
HR2 14SiO(R15 2SiO)cSiR2 14H (A2-2)
(식중:
- R14, R15 및 R16 는 유사하거나 또는 상이하고 각각은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다;
- a는 0 내지 250의 값을 가지는 정수이고,
- b는 1 내지 250의 값을 가지는 정수이고; 및
- c는 0 내지 250의 값을 가지는 정수이다;
- 바람직하게는, 폴리실록산 (A)는 몰비 (A2-1 + A2-2) : (A1)가 바람직하게는 0 내지 20, 특히 0 내지 5인 바람직하게는 화학식 (A1)의 화합물을 함께 가지는 상기 화학식 (A2-1) 및/또는 (A2-2)의 화합물을 포함한다.
알파, 오메가 - 디엔 (B)는 화학식 CH2=CH(CH2)dCH=CH2의 화합물이고, 여기서 d는 1 내지 20의 값을 가지는 정수이다.
적절한 알파, 오메가 - 디엔의 대표적인 예는 특히 1,4-펜타디엔, 1,5-헥사디엔, 1,6-헵타디엔, 1,7-옥타디엔, 1,8- 노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,11-도데카디엔, 1,13-테트라데카디엔, 및 1,19-에이코사디엔이다.
폴리실록산 (C)은 특히 하기를 단독으로, 또는 조합하여 포함할 수 있다:
(C1) 선형, 분지형 또는 환형 휘발성 메틸실록산, 예를 들면:
- 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸테트라실록산, 도데카메틸펜타실록산, 테트라데카메틸헥사실록산, 및/또는 헥사데카메틸헵타실록산으로부터 선택되는 휘발성 메톡시실록산;
- 헥사메틸시클로트리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 및/또는 도데카메틸시클로헥사실록산과 같은 환형 휘발성 메틸실록산;
- 헵타메틸-3-[(트리메틸실릴)옥시]-트리실록산, 헥사메틸-3,3,비스[(트리메틸실릴)옥시]-트리실록산, 및/또는 펜타메틸[(트리메틸실릴)옥시]-시클로트리실록산과 같은 분지형 휘발성 메틸실록산;
(C2) 선형 또는 환형이면서, 휘발성 또는 비휘발성인 알킬- 및/또는 아릴-실록산,
특히 점성도가 약 100 내지 1000 mm2/s (센티스토크)인 저분자량, 비휘발성 화합물, 특히 하기 화학식으로 표현되는 것들:
Figure 112007087989406-PCT00001
(식중:
- e는 바람직하게는 80 내지 375의 값을 갖고,
- R17 및 R18은 탄소수 1 내지 20인 알킬 라디칼이거나 또는 페닐과 같은 아릴기임),
예를 들면 폴리디메틸실록산, 폴리디에틸실록산, 폴리메틸-에틸실록산, 폴리메틸페닐실록산 및/또는 폴리디페닐실록산;
(C3) 관능화된 실록산은 선형 또는 환형이고, 특히 유동성 실록산이고, 예를 들면 아크릴아미드, 아크릴레이트, 아미드, 아미노, 카르비놀, 카르복시, 클로로알킬, 에폭시, 글리콜, 세탈, 메르캅토, 메틸에스테르, 퍼플루오로 및 실라놀로부터 선택되는 기로 관능화됨.
바람직하게는, 폴리실록산 (C)는 저분자량이면서, 선형 또는 환형인, 휘발성 메틸실록산으로부터 선택되는 저분자량 실리콘 오일이다.
본 발명에 따른 필름형성 실리콘으로서 이용하기에 적절한 다른 폴리실록산은 평균 분자량이 10,000 이상 (예를 들면, 10,000 내지 10,000,000)인 실리콘 중합체이다. 상기 폴리실록산의 예는 교차결합된 실록산의 공중합체, 특히 디메티콘 또는 디메티콘 유도체의 공중합체, 예를 들면 실록산 스테아릴 메틸-디메틸 공중합체 (Grant Industries의 ≪ Gransil SR-CYC® ≫과 같음), ≪ Polysilicone-11® ≫ 유형의 공중합체 (시클로메티콘의 존재 하에서 메틸히드로디메틸실록산을 이용하여 비닐-종단된 실리콘의 반응에 의해 형성된 교차결합된 엘라스토머 실리콘), 교차결합된 세테아릴 디메티콘/비닐 디메티콘 공중합체 (즉 비닐 디메틸 폴리실록산으로 교차결합된 세테아릴 디메티콘의 공중합체임), 교차결합된 디메티콘/페닐 비닐 디메티콘 공중합체 (즉 페닐 비닐 디메틸실록산으로 교차결합된 디메틸폴리실록산 공중합체), 및 교차결합된 디메티콘/비닐 디메티콘 공중합체 (즉 비닐 디메틸실록산으로 교차결합된 디메틸폴리실록산 공중합체임)를 포함한다.
겔로서 제형화된 실리콘은 특히 Grant Industries로부터 수득될 수 있다.
상기 겔의 예는 특히 하기를 포함한다:
- 시판품 ≪ Gransil GCM5® ≫과 같은 시클로메티콘 및 폴리실리콘-11의 혼합물,
- 시판품 ≪ Gransil PS-4® ≫과 같은 시클로테트라실록산 및 폴리실리콘-11의 혼합물,
- 시판품 ≪ Gransil PS-5® ≫과 같은 시클로펜타실록산 및 폴리실리콘-11의 혼합물,
- 시판품 ≪ Gransil DMCM-5® ≫과 같은 시클로펜타실록산, 디메티콘 및 폴리실리콘-11의 혼합물,
- 시판품 ≪ Gransil DMCM-4® ≫과 같은 시클로테트라실록산, 디메티콘 및 폴리실리콘-11의 혼합물,
- 시판품 ≪ Gransil IDS® ≫과 같은 폴리실리콘-11 및 이소도데칸의 혼합물, 및
- 시판품 ≪ Gransil SPH® ≫과 같은 시클로메티콘, 폴리실리콘-11 및 파이토스핑고신의 혼합물.
다른 예는 General Electric Company의 ≪ SFE839® ≫과 같은 시클로펜타실록산 및 디메티콘/비닐 디메티콘의 교차결합된 중합체의 겔이다. 그러나 다른 실리콘 겔은 관련 번호 KSG-15, KSG-16 및 KSG-17로 Shin-Etsu Company에 의해 시판되는 것들이다.
구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에서 사용되는 조성물은 유리하게는 알킬기를 가지는 폴리오르가노실록산이 없다.
그의 정확한 성질이 무엇이든지, 본 발명의 방법의 필름형성 실리콘은 유리하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 20 내지 90중량%, 바람직하게는 30 내지 80중량%의 농도로 조성물에 존재한다.
본원에서 기재된 조성물은 추가로 이소프로필 팔미테이트, 디카프릴산 에테르, 디메티콘, 또는 그의 혼합물과 같은 유질 첨가제를 포함할 수 있다.
또한 본원에서 기재된 조성물은 풍미증진제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제, 안정화제, 수분 조절제, pH 조절제, 삼투압 변경기, 유상화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 초산화물 디스무타제, 유비퀴놀와 같은 산화방지제, 또는 특정 킬레이트제를 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 크림, 겔, 연고 또는 포마드의 형태로 있다.
바람직하게는, 조성물은 물이 실질적으로 없고, 즉 5% w/w 미만, 바람직하게는 3% w/w 미만, 가장 바람직하게는 0% w/w의 물을 포함한다.
바람직한 조성물은 하기를 포함한다:
- 이소프로필 팔미테이트
- 시클로펜타실록산
- 시클로메티콘 5/디메티콘 가교중합체
- 칼시트리올
- 클로베타졸-17-프로피오네이트
- 에탄올.
바람직한 구현예에서는, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
- 이소프로필 팔미테이트 0.5~2%
- 시클로펜타실록산 10~20%
- 시클로메티콘 5/디메티콘 가교중합체 70~80%
- 칼시트리올 0.0001~0.0005%
- 클로베타졸-17-프로피오네이트 0.01~0.05%
- 에탄올 5~10%.
실시예 1: 조절-방출 제형의 제조
하기 기재된 방법은 하나의 비타민 D 유사물질 및 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 하나의 실리콘 연고의 일반적인 제조방법이다.
본 발명을 20℃ 내지 25℃의 실온에서 수행하였다.
1 단계: 실리콘을 포함하는 상 (상 I)의 제조:
상 I의 성분 ("엘라스토머 ST 10®", 실리콘 오일 및 유질 첨가제)을 용기에서 측량하였다. 균질의 겔을 수득할 때까지 상기 혼합물을 균질화하였다.
2 단계: 활성 성분을 포함하는 상 (상 II)의 제조:
적당한 용매 중의 비타민 D 유사물질 및 산화방지제를 포함하는 모용액을 제조하였다. 활성 성분이 가용성으로 될 때까지 상기 용액을 교반하였다.
상기 코르티코스테로이드를 측량하고 용매에 넣었다. 활성 성분이 가용성으로 될 때까지 상기 용액을 교반하였다.
두 활성 성분을 교반 하에 상 I에 주입하였다. 상기 혼합물을 균질화하였다.
상기 용매가 두 활성 성분에 대하여 동일한 경우, 코르티코스테로이드를 비타민 D 유사물질의 모용액에 첨가하였다.
Figure 112007087989406-PCT00002
실시예 2: 약물의 지속성 방출
본 연구의 목표는 세 개의 시판되는 코르티코스테로이드 제형에 대한 그의 백화 능력을 평가함으로써 칼시트리올 3 μg/g 및 클로베타졸 프로피오네이트 250 μg/g (실시예 1의 조성물)의 고정적인 조합물을 비교하는 것이다:
- Dermoval® (Temovate®) 크림 (클로베타졸 프로피오네이트 500μg/g)
- Diprolene® 크림 (베타메타손 디프로피오네이트 500μg/g)
- Daivobet® 연고 (칼시포트리올 50 μg/g 및 베타메타손 디프로피오네이트 500 μg/g을 포함하는 고정적인 조합물).
상기 참조된 크림 (Dermoval®, Diprolene®, Daivobet®)은 실리콘 및 휘발성 용매의 조합물을 포함하지 않는다.
방법론:
본 연구를 단일 센터, 숨겨진 연구자, 활성 조절, 개인내 비교로써 수행하였다.
시험 생성물을 무작위적으로 전박 상에 예비표시된 2.2 cm 직경 위치로 배분하였다. 적용은 백화 평가자의 일견으로부터 훈련된 연구 보조자에 의해 수행되었다. 상기 연구 생성물은 6시간 동안의 비폐쇄 적용으로서 투여되었다.
혈관수축의 시각 및 크로마메트릭 (chromametric) 평가를, 생성물을 적용하기 전 30분내에, 그리고 잉여량의 제거 후 (연구 생성물을 적용하고 6시간 후에 제거가 일어났음) 10분, 2시간, 4시간, 6시간, 18시간 및 22시간째에 평가하였다. 백화 시각 스코어 (1차 약효학 변수)의 평가는 2 개의 독립적인 훈련된 평가자에 의해 수행되었고 5-포인트 스케일 (0: 백화 없음 내지 4: 최대 백화)을 사용하였다. 크로마메트릭 평가 (2차 약효학 변수)는 크로마메트릭 파라미터 (a* 및 L* 값)를 기본으로 하였고, ChromaMeter Minolta CR 300을 이용하였다.
안전성 평가는 본 연구에 등록한 후 매 방문마다 모든 대상에 대하여 수행하였다. 안전성 평가의 1차 파라미터는 이상 반응 (adverse event)을 기록하였다.
시각 점수 기록 (scoring)은 두 개의 노련한 평가자에 의해서 하기 5 포인트-스케일을 이용하여 독립적으로 이루어졌다:
0 피부색의 변화가 없음
1 약간 (거의 보이지 않음) 백화
2 명백한 백화
3 강렬한 백화
4 고려되는 최대의 백화
시각 스코어에서, 분석된 변수는 각 위치 상에서의 두 평가자의 스코어의 평균이다. 커브 아래의 면적을 대상, 및 TO (적용 전) 부터 T28h (생성물 제거 후 22시간)까지의 처리에 의해 산출하였다. 크로마메트릭 변수 a* 및 L*를 적용전 그의 기준값에 따라 조정하였다: Δa* 및 ΔL*. 커브 아래의 면적을 대상 및 TO (적용 전)부터 T28h (생성물 제거 후 22시간)까지 처리에 의해 산출하였다. 커브 아래 면적은 파라미터에 의해 모델에서의 요소로서 대상, 구역 및 처리를 포함하는 변수의 분석을 따른다.
상기 처리를 Tukey 다중 비교 시험을 이용하여 비교하고 분류하였고, 5% 양방향 유의 수준에서 수행하였다.
결과:
24명 (20.4 내지 42.3세의 건강한 대상인 남성 2명 및 여성 22명)을 본 연구에 등록하였다. 24명의 대상은 프로토콜을 따라서 본 연구를 완성하였다. 그들 중 아무도 분석으로부터 제외되지 않았다.
백화의 평가 시각 스코어 (5-포인트 스케일을 기준으로 함)에 관하여, 분석된 변수는 각 위치상에서의 두 평가자 스코어의 평균의 커브 아래의 면적 (AUC)이다. 이러한 AUC를 대상 및 TO (적용 전)부터 T28h (생성물 제거 후 22시간)까지의 처리에 의해 산출하였다. 상기 데이터를 하기 표에서 요약하였다:
Figure 112007087989406-PCT00003
백화의 시각 스코어 (1차 약효약 변수)을 기준으로, 조사 생성물을 하기와 같은 상당히 상이한 혈관 수축 활성을 이용하여 두 개의 분리 그룹으로 분류하였다.
- Dermoval® 크림 >
- 실리콘 연고, Daivobet® 연고, Diprolene® 크림.
그러나 매우 구체적인 혈관 수축 프로파일은 매우 느린 방출을 나타내는 실리콘 연고를 이용하여 관찰하였다. 최대 효과는 생성물 적용 후 28시간인 TO + 22 시간 후에는 이르지 않았다. 이러한 생성물의 AUC는 따라서 완전하지 않고 전체 AUC가 산출될 수 있는 다른 생성물과 적절하게 비교될 수 없다.
크로마메트릭 파라미터 L* 및 a*는 시각 스코어로부터 수득된 결과를 지지하였다.
안정성 분석에 관하여, 처리 관련 이상 반응 및 심각한 이상 반응 모두 기록되지 않았다.
유일한 관련 없는 이상 반응 (감기)은 연구 동안에 기록되었다. 모든 시험 생성물은 따라서 이상이 없다고 여겨졌다.
결론 :
실리콘 연고로부터 클로베타졸의 방출은 혈관 수축의 최대 효과가 28시간 후에 도달하지 않으면서 연속적으로 증가하였다.
실시예 3 : 약물의 분포 :
[프로토콜에서의 더욱 우수한 세부 사항 및 결과의 해석으로 완성된 실시예]
클로베타졸-17-프로피오네이트는 인간 피부 (Franz' 세포) 상의 적용 후에 16 시간 지나서 각질층에서 축적되는 것을 나타내졌다.
Figure 112007087989406-PCT00004

Claims (23)

  1. 하나 이상의 가용성 약물, 필름 형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하는, 피부를 통한 약물의 조절된 방출 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물이 동일한 약물을 포함하지만 필름형성 실리콘 및 휘발성 용매는 없는 조성물에서 사용되는 투약량보다 적은 투약량으로 투여되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 2 개의 약물을 포함하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 가용성 비타민 D 또는 비타민 D 유사물질을 포함하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 비타민 D 유사물질이 칼시트리올, 칼시포트리올, 독서칼시페롤, 세칼시톨, 막사칼시톨, 세오칼시톨, 타칼시톨, 파리칼시톨, 팔레칼시트리올, 1α,24S-디히드록시-비타민 D2, 1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-[((3-(2-히드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 비타민 D 유사물질이 칼시트리올인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 가용성 코르티코스테로이드를 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손, 클로베타졸, 클로베타손, 데스옥시메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루티카손, 플루프레드니덴, 할시노나이드, 히드로코르티손, 모메타손, 트리암시놀론, 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아세토나이드, 및 그의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 에스테르 또는 아세토나이드가 17-발레레이트, 17-프로피오네이트, 17,21-디프로피오네이트, 아세토나이드, 아세토나이드-21-N-벤조일-2-메틸-β-알라니네이트, 아세토나이드-21-(3,3-디메틸부티레이트) 및 17-부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 클로베타졸-17-프로피오네이트인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 휘발성 용매가 알카놀, 알킬글리콜, 알킬케톤 및/또는 알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 알킬 일부분이 탄소수 1 내지 6 을 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 휘발성 용매가 에탄올인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 필름형성 실리콘이 하나 이상의 폴리오르가노실록산 엘라스토머를 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 폴리오르가노실록산 엘라스토머가 2 내지 10 개의 규소 원자를 가지는 선형 또는 환형 폴리오르가노실록산인 하나 이상의 휘발성 실리콘 오일에 존재하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 실리콘이 조성물의 총 중량을 기준으로 20 내지 90중량%의 농도인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 용매가 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 50중량%의 농도인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 겔 또는 연고의 형태인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에 실질적으로 물이 없는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 하기를 포함하는 방법:
    - 이소프로필 팔미테이트
    - 시클로펜타실록산
    -시클로메티콘 5/디메티콘 가교중합체
    -칼시트리올
    -클로베타졸-17-프로피오네이트
    -에탄올.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물이 조성물의 중량/중량으로 하기를 포함하는 방법:
    - 이소프로필 팔미테이트 0.5~2%
    - 시클로펜타실록산 10~20%
    -시클로메티콘 5/디메티콘 가교중합체 70~80%
    -칼시트리올 0.0001~0.0005%
    -클로베타졸-17-프로피오네이트 0.01~0.05%
    -에탄올 5~10%.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 숙주에 투여하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이용하여 피부 장애를 치료하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 피부 장애가 건선인 치료방법.
KR1020077028565A 2005-06-10 2006-05-22 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의조절된 방출 KR20080016612A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68928205P 2005-06-10 2005-06-10
US60/689,282 2005-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080016612A true KR20080016612A (ko) 2008-02-21

Family

ID=37137556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077028565A KR20080016612A (ko) 2005-06-10 2006-05-22 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의조절된 방출

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1901709A2 (ko)
JP (1) JP2008542423A (ko)
KR (1) KR20080016612A (ko)
CN (1) CN101247787B (ko)
AR (1) AR054381A1 (ko)
AU (1) AU2006256860B2 (ko)
BR (1) BRPI0613230A2 (ko)
CA (1) CA2610755A1 (ko)
MX (1) MX2007015672A (ko)
RU (1) RU2008100037A (ko)
WO (1) WO2006131401A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190026397A (ko) 2017-09-05 2019-03-13 안준배 노이즈 필터링 장치 및 방법

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2909284B1 (fr) * 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
MX2009009557A (es) * 2007-03-08 2010-08-10 Crescendo Therapeutics Llc Formulaciones de aposito para prevenir o reducir la cicatrizacion.
EP2167036B1 (en) * 2007-07-11 2013-09-18 Dow Corning Corporation Compositions for delivering a drug
BR112012001098A2 (pt) * 2009-07-09 2015-09-01 Crescendo Therapeutics Llc Método de cicatrização de feridas e modulação de cicatriz
US9254296B2 (en) 2009-12-22 2016-02-09 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture
AU2009357263B2 (en) * 2009-12-22 2015-04-09 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture
US20160095876A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Rochal Industries, Llp Composition and kits for inhibition of pathogenic microbial infection and methods of using the same
TW201636025A (zh) * 2015-04-15 2016-10-16 Maruho Kk 皮膚用之醫藥組成物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122519A (en) * 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
JPH03275619A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Nitsusui Seiyaku Kk 外用剤組成物
JP3251717B2 (ja) * 1992-06-29 2002-01-28 花王株式会社 皮膚外用剤
JP3573803B2 (ja) * 1994-02-16 2004-10-06 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
BR9708081A (pt) * 1996-03-16 1999-07-27 Hoechst Ag Formulações tópicas para tratamento de psóriase de unhas
GB9902812D0 (en) * 1998-06-18 1999-03-31 Dow Corning Sa Composition for delivering pharmaceutically active agents
US6200964B1 (en) * 1999-05-28 2001-03-13 Neutrogena Corporation Silicone gel containing salicylic acid
WO2000072817A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Neutrogena Corporation Water-in-oil emulsion comprising a silicone gel containing vitamin c
US6365670B1 (en) * 2000-03-10 2002-04-02 Wacker Silicones Corporation Organopolysiloxane gels for use in cosmetics
DE10019128A1 (de) * 2000-04-18 2001-11-15 Wella Ag Aerosolschaum zur Haarbehandlung
US6410038B1 (en) * 2000-06-14 2002-06-25 Dow Corning Corporation Water-in-oil-in-polar solvent emulsions
PL212660B1 (pl) * 2000-10-27 2012-11-30 Leo Pharma As Zasadniczo niewodna zelowa kompozycja farmaceutyczna do podawania na skóre oraz jej zastosowanie
JP2004189639A (ja) * 2002-12-09 2004-07-08 Pola Chem Ind Inc 乳化組成物
US20040228821A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 The Procter & Gamble Company Personal care products comprising active agents in a gel network
WO2005053666A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Galderma Research & Development, S.N.C. Sprayable composition for the administration of vitamin d derivatives
FR2871697B1 (fr) * 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190026397A (ko) 2017-09-05 2019-03-13 안준배 노이즈 필터링 장치 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006256860A1 (en) 2006-12-14
JP2008542423A (ja) 2008-11-27
AU2006256860B2 (en) 2012-04-19
RU2008100037A (ru) 2009-07-20
BRPI0613230A2 (pt) 2011-01-04
WO2006131401A2 (en) 2006-12-14
MX2007015672A (es) 2008-02-20
CN101247787A (zh) 2008-08-20
WO2006131401A3 (en) 2007-03-15
EP1901709A2 (en) 2008-03-26
AR054381A1 (es) 2007-06-20
CN101247787B (zh) 2011-10-05
CA2610755A1 (en) 2006-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080016612A (ko) 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의조절된 방출
MXPA06014300A (es) Composicion para el tratamiento de psoriasis que comprende un agente siliconado, un corticosteroide y vitamina d o un derivado del mismo.
US20070135379A1 (en) Anhydrous pharmaceutical composition associating a siliconated agent and solubilised active principle
CA2567636A1 (en) Composition for the treatment of psoriasis comprising a silicone agent, a corticosteroid and vitamin d or a derivative thereof
US9707415B2 (en) Use of volatile linear alkane(s) and liquid fatty ester(s) in an anhydrous medium for the treatment of keratin fibres, and an anhydrous composition based on volatile linear alkane(s), liquid fatty ester(s) and particular oil(s)
US20080194528A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising organopolysiloxane elastomers and solubilized bioactive compounds
US9415002B2 (en) Polysilicone base for scar treatment
US20100216753A1 (en) Controlled release of drugs into/through the skin
US10806691B2 (en) Organopolysiloxane, acid-neutralized salt thereof, and applications thereof
US20210052545A1 (en) Compositions and methods of their use
JP6460504B1 (ja) 油中水型エマルション組成物
JP7069176B2 (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application