BRPI0613230A2

BRPI0613230A2 - método para a liberação controlada de uma droga, método de administração, método de tratamento de distúrbios da pele, composição de liberação controlada e uso de uma composição

Info

Publication number: BRPI0613230A2
Application number: BRPI0613230-8A
Authority: BR
Inventors: Philippe Andres; Claire Mallard
Original assignee: Galderma Sa
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2011-01-04
Also published as: CA2610755A1; WO2006131401A3; WO2006131401A2; AU2006256860A1; RU2008100037A; MX2007015672A; CN101247787A; EP1901709A2; AU2006256860B2; KR20080016612A; JP2008542423A; CN101247787B; AR054381A1

Abstract

MéTODO PARA A LIBERAçãO CONTROLADA DE UMA DROGA, MéTODO DE ADMINISTRAçãO, MéTODO DE TRATAMENTO DE DISTúRBIOS DA PELE, COMPOSIçãO DE LIBERAçãO CONTROLADA E USO DE UMA COMPOSIçãO. A presente invenção trata de um método para a liberação controlada de uma droga através a pele, método esse que compreende administrar topicamente uma composição que compreende pelo menos uma droga solubilizada, um silicone filmogênio, e pelo menos um solvente volátil.

Description

"MÉTODO PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE UMA DROGA,MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO, MÉTODO DE TRATAMENTO DEDISTÚRBIOS DA PELE, COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA EUSO DE UMA COMPOSIÇÃO"

Campo da Invenção

A presente invenção trata do campo da formulação de drogaspara administração tópica.

Antecedentes da Invenção

A penetração insuficiente das drogas na pele (e, parcialmente, apermeação através do estrato córneo) limita muitas vezes a eficácia dasformulações tópicas. Basicamente, a penetração na pele pode ser melhoradapelas seguintes estratégias: (i) aumentar a difusividade das drogas na pele; (ii)aumentar a solubilidade da droga na pele, e/ou aumentar o grau de saturaçãoda droga na formulação. Entretanto, as formulações supersaturadas, em que ograu de saturação da droga está aumentado em relação às formulaçõestradicionais, são muitas vezes instáveis, principalmente por causa dacristalização da droga.

Descrição Resumida da Invenção

A presente invenção propõe um método para a liberaçãocontrolada da droga através da pele, método esse que compreende administrartopicamente uma composição que compreende pelo menos uma drogasolubilizada, um silicone filmogênio, e pelo menos um solvente volátil.

Mais particularmente, a presente invenção propõe um método em quea droga penetra nas camadas superiores da pele que servem como um reservatórioem que as drogas se concentram antes de serem liberadas para a derme.

Por exemplo, a droga pode ser a vitamina D ou um análogo davitamina D, tal como o calcitriol, ou um corticosteróide, tal como o clobetasol ouo clobetasol-17-propionato, sozinhos ou em combinação.Legendas da Figura

A figura mostra os resultados de um teste de descoloração,apresentados como valores médios de escores visuais ao longo do tempodepois da aplicação tópica dos cremes Dermoval®, Dalvobet®, Diprolene®, ouum ungüento de silicone, tal como descrito no Exemplo 2.

Descrição Detalhada da Invenção

Os inventores revelaram que composições tópicas quecompreendem pelo menos uma droga solubilizada, pelo menos um siliconefilmogênio, e pelo menos um solvente volátil permitem a liberação controladada droga através a pele, e apresentam, ao mesmo tempo, boa solubilidade. Aliberação da droga é lenta e sustentada, o que permite abaixar a dosagem. Adroga pode assim ser administrada a uma dosagem que é inferior à dosagemutilizada para composições que compreendem a mesma droga, mas isentas desilicone filmogênio e de solvente volátil.

A droga penetra na pele de acordo com uma ordem-zero cinética,o que significa que a concentração de droga apresenta uma variação linear aolongo do tempo, e que a penetração é constante e sustentada. A droga éprimeiramente mantida nas camadas superiores da pele, ou seja, as camadasque consistem de:

- Estrato córneo,

- Estrato lúcido,

- Estrato granuloso, e

- Estrato germinativo (Incluindo o Estrato espinhoso e o Estratobasal).

A liberação da droga nas camadas inferiores (isto é, a derme e ahipoderme) é controlada pela supersaturação in situ da droga. Asupersaturação é realizada quando o solvente evapora depois que acomposição é aplicada sobre a pele. Essa evaporação concentra a droga emsolução, o que favorece sua penetração nas camadas superiores da pele ecria um efeito reservatório. Paralelamente, o silicone permite o controle daevaporação cinética do solvente e o controle da cristalização da droga, o quetambém favorece a penetração.

A composição descrita aqui compreende pelo menos uma droga,ou seja, um agente farmaceuticamente ativo. Em particular, ela podecompreender duas drogas.

Exemplos de drogas de interesse são a vitamina D ou umanálogo de vitamina D.

O termo "vitamina D" indica as várias formas da vitamina D talcomo vitamina D1, D2, D3 ou vitamina D4.

O termo "análogo da vitamina D" indica os compostos queapresentam propriedades biológicas análogas comparadas com a vitamina D,em particular em relação à transativação dos elementos de resposta davitamina D (VDRE), tais como uma atividade agonista ou antagonista emrelação aos receptores da vitamina D. Esses compostos são de preferênciacompostos sintéticos que compreendem um esqueleto de vitamina D commodificações das cadeias laterais e/ou que também compreendemmodificações no interior desse esqueleto. Os análogos podem compreenderanálogos estruturais, em particular compostos biaromáticos.

De preferência, o análogo de vitamina D é escolhido no grupoconstituído de calcitriol, calcipotriol, doxercalciferol, secalcitol, maxacalcitol,seocalcitol, tacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1 ,a,24S-diidróxi-vitamina D2,1 (S)1 3(R)-diidróxi-20(R)-[((3-(2-hidróxi-2-propil)fenil)-metóxi-metil]-9,10-seco-pregna-(Z), 7(E), 10(19)-trieno e sua mistura. Mais preferencialmente ainda,esse análogo é o calcitriol.

Outros exemplos de análogos de vitamina D são os descritos nosdocumentos WO 02/34235, WO 00/64450, EP1124779, EP1235824,ΕΡ1235777, WO 02/94754, WO 03/050067 e WO/26167. Os compostosdescritos no documento WO 00/26167 tratam dos análogos estruturais devitamina D que apresentam uma atividade seletiva sobre a proliferação e adiferenciação celular, sem apresentar uma atividade hipercalcêmica.

Vantajosamente, a quantidade de vitamina D ou de análogo devitamina D solubilizado na composição varia de 0,00001 a 5% p/p, de preferênciade 0,0001 a 3% p/p e mais preferencialmente ainda de 0,0003 a 1% p/p.

Outra droga vantajosa, sozinha ou em combinação com avitamina D ou um análogo de vitamina D, é um corticosteróide.

O termo "corticosteróide" indica um esteróide tópico do grupo I, II,Ill ou IV (forte ou fraco).

Mais particularmente, ele pode ser escolhido no grupo constituídode betametasona, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolona, adiflorasona, a fluocinonida, a flumetasona, a fluocinolona, a fluticasona, ofluprednideno, a halcinonida, a hidrocortisona, a mometasona, a triamcinolona,os ésteres ou as acetonidas farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.

Como exemplos de ésteres ou de acetonidas pode-se citar o 17-valerato, o 17-propionato, o 17,21-dipropionato, a acetonida, o acetonida-21-Ν-benzoil-2-metil-alaninato, o acetonida 21-(3,3-dimetilbutirato) e o 17-butirato.

De modo particularmente preferido, o corticosteróide é oclobetasol ou o clobetasol-17-propionato.

Vantajosamente, a quantidade de corticosteróide em uma formasolubilizada na composição varia de 0,0001 a 1% p/p, de preferência de 0,0005a 3% p/p, e mais preferencialmente ainda de 0,001 a 0,1% p/p.

Em um modo preferido de realização, os ingredientes ativos sãosolubilizados no mesmo solvente ou em vários solventes.

O solvente é escolhido entre os compostos farmaceuticamenteaceitáveis, ou seja, os compostos que são apropriados para uma aplicação tópica.Como solventes voláteis preferidos, pode-se citar os alcanóis, osalquilglicóis, as alquilcetonas e/ou os alquil ésteres em que as frações alquilacontêm de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência de 1 a 4 átomos decarbono, tais como o etanol, o isopropanol, o n-butanol, o acetato de etila, aacetona, e suas misturas.

De preferência, o solvente volátil é o etanol, especialmentequando as drogas são o calcitriol e o propionato de 17-clobetasol.

Vantajosamente, a quantidade de solvente na composição variade 1 a 50% p/p (em relação ao peso total da composição), de preferência de 2a 40% p/p e mais preferencialmente ainda de 5 a 20% p/p.

O silicone filmogênio utilizado na presente invenção compreendede preferência pelo menos um elastômero poliorganossiloxano.

O termo "elastômero poliorganossiloxano" indica aqui qualquerpolímero siloxano, que é quimicamente reticulado e que apresentapropriedades viscoelásticas.

Como exemplos de elastômeros poliorganossiloxano de acordocom a presente invenção pode-se citar os descritos nas patentes US 4.980.167 e 4.742.142. O poliorganossiloxano utilizado pode ser especialmenteprodutos de adição (adutos) resultantes da hidrossilação, e/ou produtospoliméricos derivados da adição de (a) um poliorganossiloxano que possuigrupos insaturados, tais como grupos vinila ou alila, por exemplo ligados a pelomenos um átomo, e (ii) outro produto de silicone suscetível de ser utilizado nareação de adição, tal como um organo-hidrogenopolissiloxano.

De acordo com um modo específico de realização, o elastômeropoliorganossiloxano presente em pelo menos um óleo de silicone volátil é umóleo poliorganossiloxano que possui 2 a 10 átomos de silício.

Os termos "óleos poliorganossiloxanos" indicam aqui qualqueróleo de silicone apto a evaporar em contato com a pele, as mucosas ou asfibras queratínicas, de preferência com um tempo de evaporação de menos de1 hora, à temperatura ambiente e pressão atmosférica de água.

Os óleos poliorganossiloxanos úteis na presente invenção são,por exemplo, poliorganossiloxanos lineares ou cíclicos, que possuem 2 a 10átomos de silício, que compreendem opcionalmente grupos alquila ou alcóxicom 1 a 22 átomos de carbono. Os óleos de silicone usados na presenteinvenção apresentam vantajosamente uma viscosidade de no máximo 6.10"m2/s (6 centistokes).

Os óleos de silicone voláteis incluem especialmente asciclometiconas e/ou as dimeticonas de peso molecular baixo. Dentro desseâmbito, os poliorganossiloxanos cíclicos, especialmente o organopolissiloxanocíclico metoxilado, com um anel siloxano de 4 membros a 12 membros, taiscomo octametilciclotetrassiloxano e decametilciclopentassiloxano, podem serutilizados. Outros óleos de silicone voláteis apropriados são o dodecametilciclo-hexassiloxano, o heptametil-hexiltrissiloxano, o heptametiloctiltrissiloxano, ohexametildissiloxano, o octametiltrissiloxano, o decametiltetrassiloxano, ododecametilpentassiloxano, e suas misturas.

Um silicone filmogênio particularmente apropriado de acordo coma presente invenção compreende um elastômero poliorganossiloxano emdecametiltetrassiloxano. Dentro desse âmbito, um produto de silicone preferidoé o chamado "ST Elastomer 10®" da Dow Corning, que é formulado na formade um gel viscoso e translúcido.

De acordo com um modo específico de realização, o siliconefilmogênio utilizado no método da presente invenção é um produto de siliconeobtido por uma reticulação de:

(A) um polissiloxano que possui grupos = SiH;

(B) um alfa, ômega-dieno;

(C) um polissiloxano que possui um peso molecular baixo,na presença de um catalisador.

Nesse âmbito, o polissiloxano (A) compreende vantajosamenteum ou mais compostos que possuem uma das fórmulas (A1)1 (A2"1) e (A22)indicadas a seguir:

R314SiO(R152SiO)a(R16HSiO)b SiR314 (A1)

HR214SiO(R152SiO)a(R16HSiO)b SiR214 (A2'1)

HR214SiO(R152SiO)c(SiR)214R (A2"2)

em que:

- R141 R15 e R16 são semelhantes ou diferentes, e cada umrepresenta um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono;

- a é um número inteiro que possui um valor de 0 a 250.

- b é um número inteiro que possui um valor de 1 a 250; e

- c é um número inteiro que possui um valor de 0 a 250.

- De preferência, o polissiloxano (A) contém compostos defórmulas (A2"1) e/ou (A2"2), de preferência juntamente com compostos defórmula (A1), com uma razão molar (A2"1 + A2"2), de preferência entre 0 e 20,especialmente de 0 a 5.

O alfa-ômega-dieno (B) é um composto de fórmulaCH2=CH(CH2)dCH=CH2, em que d é um inteiro que possui um valor de 1 a 20.

Como exemplos representativos de alfa-ômeda dieno, pode-secitar o 1,4-pentadieno, o 1,5-hexadieno, o 1,6-heptadieno, o 1,7-octadieno, o1,8-nonadieno, o 1,9-decadieno, o 1,11-dodecadieno, o 1,13-tetradecadieno eo 1,19-eicosadieno.

O polissiloxano (C) pode incluir em particular, sozinhos ou emcombinação:

(C1) os metilssiloxanos voláteis lineares, ramificados ou cíclicos,por exemplo:

os metoxissiloxanos voláteis escolhidos entre ohexametildissiloxano, o octametiltrissiloxano, o decametiltetrassiloxano, ododecametilpentassiloxano, o tetradecametil-hexassiloxano, e/ou ohexadecametil-heptassiloxano;

- os metilsiloxanos voláteis cíclicos, tais como ohexametilciclotrissiloxano, o octametilciclotetrassiloxano, odecametilciclopentassiloxano, e/ou o dodecametilciclo-hexassiloxano.

- os metilsiloxanos voláteis ramificados, tais como o heptametil-3-[(trimetilsilil)oxi]-trissiloxano, o hexametil-3,3-bis[(trimetilsilil)oxi]-trissiloxano,e/ou o pentametil[(trimetilsilil)oxi]-ciclotrissiloxano;

(C2) os alquil e/ou aril siloxanos, que são lineares, ou cíclicos, eque são voláteis ou não-voláteis,

especialmente os compostos de baixo peso molecular, não-volateis, que possuem uma viscosidade de aproximadamente 100 a 1000mm2/s (centistokes) em particular os descritos pela seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

- e possui um valor de preferência de 80 a 375,

- R17 e R18 são um radical alquila que possui 1 a 20 átomos de

carbono, ou um grupo arila tal como fenila,por exemplo, os polidimetilsiloxanos, os polidietilsiloxanos, ospolimetiletilsiloxanos, os polidimetilfenilsiloxanos e/ou os polidifenilsiloxanos;

(C3) os siloxanos funcionalizados, que são lineares, ou cíclicos,em particular os siloxanos fluidos, por exemplo funcionalizados com gruposescolhidos entre acrilamidas, acrilatos, amidas, amino, carbinol, carbóxi,cloroalquilas, epóxi, glicol, cetal, mercapto, metiléster, perfluoro e silanol.

De preferência, o polissiloxano (C) é um óleo de silicone de baixopeso molecular escolhido entre os metilsiloxanos voláteis, de baixo pesomolecular, que são lineares ou cíclicos.

Outros polissiloxanos úteis para uso como silicones filmogêniosde acordo com a presente invenção são os polímeros de silicone que possuemum peso molecular médio de pelo menos 10 000 (por exemplo, de 10 000 a 10000 000). Como exemplos desses polissiloxanos, pode-se citar os copolímerosde siloxanos reticulados, em particular os copolímeros de dimeticona ou osderivados de dimeticona, por exemplo, os copolímeros de metil-dimetil estearilsiloxano (tal como "Gransil SR-CYC® da Grant Industries), os copolímeros dotipo do "Polysilocone-11® (silicone elastomérico reticulado formado por reaçãode um silicone com terminação vinílica com metil-hidrodimetilsiloxano empresença de uma ciclometicona), os copolímeros de cetearil dimeticonareticulados com um vinil dimetil polissiloxano), os copolímeros de dimeticona /fenil vinil dimeticona (ou seja copolímeros de dimetilpolissiloxano reticuladoscom fenil vinil dimetilsiloxano), e copolímeros de dimeticona (em particular oscopolímeros de dimetilpolissiloxano reticulados com vinil dimetilsiloxano).

Os silicones formulados como gel podem ser obtidos emparticular junto a Grand Industries. Como exemplos desses géis, pode-se citar:

- as misturas de ciclometicona e polissilicone-11, tal como oproduto comercial "Gransil GCM5®",

- as misturas de ciclotetrassiloxano e polissilicone-11, tal como oproduto comercial "Gransil PS-4®",

- as misturas de ciclopentassiloxano e polissilicone-11, tal como oproduto comercial "Gransil PS-5®",

- as misturas de ciclopentassiloxano, dimeticona e polissilicone-11, tal como o produto comercial "Gransil DMCM-5®",

- as misturas de ciclotetrassiloxano, dimeticona e polissilicone-11,tal como o produto comercial "Gransil DMCM-4®",- as misturas de polissilicone-11 e isododecano tal como oproduto comercial "Gransil IDS®",

- as misturas de ciclometicona, polissilicone-11 e fitoesfingosina,tal como o produto comercial "Gransil SPH®".

Outros exemplos de polímeros reticulados de ciclopentassiloxanosão a dimeticona/vinil dimeticona, tal como "SFE839® da General Electric.

Outros géis de silicone são ainda os comercializados pela Shin-Etsu sob asreferências KSG-15, KSG-16 e KSG-17.

De acordo com um modo específico de realização, a composiçãoutilizada no método da presente invenção está vantajosamente isenta depoliorganossiloxanos com grupos alquila.

Qualquer que seja sua natureza exata, o silicone filmogênio dométodo da presente invenção está vantajosamente presente na composição auma concentração de 20 a 90% em peso em relação ao peso da composição,de preferência entre 30 e 80%.

As composições descritas aqui podem ainda compreender umaditivo oleoso, tal como o palmitato de isopropila, o éter dicaprílico, adimeticona, ou suas misturas.

As composições descritas aqui podem também conter agentespara realçar o sabor, conservantes como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico, agentes estabilizadores, reguladores de umidade, reguladoresde pH, modificadores de pressão osmótica, agentes emulsificantes, filtros UV-Ae UV-B, e antioxidantes tais como α-tocoferol, butil-hidroxianisol ou butil-hidroxitolueno, superóxido dismutase, ubiquinol, ou certos agentes quelantes.

De preferência, a composição está na forma de um creme, umgel, um ungüento ou uma pomada.

De preferência, a composição está substancialmente isenta deágua, ou seja, contém menos de 5% de água p/p, de preferência menos de 3%,mais preferencialmente 0% de água.

As composições preferidas compreendem:

- palmitato de isopropila

- ciclopentassiloxano

- polímero reticulado ciclometicona 5/dimeticona

- calcitriol

- clobetasol-17-propionato

- etanol.

Em um modo preferido de realização, a composição compreende:

- 0,5 - 2% de palmitato de isopropila

10 - 20% de ciclopentassiloxano,

- 70 - 80% de polímero reticulado ciclometicona 5/dimeticona

- 0,0001 - 0,0005% de calcitriol

- 0,01 - 0,05% de clobetasol-17-propionato

-5 - 10% de etanol.

Exemplos

Exemplo 1

Preparação de uma Formulação de Liberação Controlada

O processo descrito a seguir é um processo geral de fabricação deum ungüento de silicone que compreende um análogo de vitamina D e umcorticosteróide. O processo é realizado à temperatura ambiente, entre 20°C e 25°C.

Primeira etapa: preparação da fase que compreende o silicone(fase I):

Os ingredientes da fase 1 ("Elastomer ST 10®", óleo de silicone eaditivo oleoso) são pesados em um recipiente. A mistura é homogeneizada atéa obtenção de um gel homogêneo.

Segunda etapa: Preparação da fase que compreende osingredientes ativos (fase II):Foi preparada uma solução base contendo um análogo devitamina D em um solvente apropriado, e um antioxidante. A solução foi agitadaaté solubilização do ingrediente ativo.

O corticosteróide foi pesado e colocado em um solvente. Asolução é agitada até solubilização do ingrediente ativo.

As duas fases ativas são incorporadas na fase I sob agitação. Amistura é homogeneizada.

Quando o solvente for o mesmo para os dois ingredientes ativos,o corticosteróide é adicionado à solução base de análogo de vitamina D.

Tabela 1

<table>table see original document page 13</column></row><table>

1 Crodamol IPP®

2 Mirasil CM5®

3 Elastomer ST 10®Exemplo 2

Liberação Sustentada da Droga

O objetivo desse estudo foi comparar uma combinação fixa decalcitriol 3 μ9/9 e propionato de clobetasol 250 μο/g (composição do exemplo1) para a avaliação de sua capacidade de descoloração com três formulaçõesde corticosteróides disponíveis no mercado:

- creme Dermoval® (Temovate®) (propionato de clobetasol 500 μ^)

- creme Diprolene® (dipropionato de betametasona 500 μς/g)

- ungüento Daivobet® (combinação fixa contendo calcipotriol 50μg/9 e dipropionato de betametasona 500 μ9/9).

Os cremes de referência (Dermoval®, Diprolene® e Daivobet®)acima não contêm uma combinação de silicone e solvente volátil.

Metodologia

Esse estudo foi realizado como uma comparação intra-individual, unicêntrico, realizado por investigador mascarado, ativamentecontrolado.

Os produtos em teste foram aplicados em lugares pré-marcadosde 2,2 de diâmetro localizados nos antebraços. As aplicações foram realizadaspor um assistente de pesquisa treinado fora da vista dos avaliadores dadescoloração. Os produtos em estudo foram administrados como umaaplicação não oclusiva de seis horas.

Foram realizadas avaliações visuais e cromométricas 30 minutosantes da aplicação do produto, e 10 minutos, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 18 horase 22 horas depois da remoção do excesso (a remoção ocorreu 6 horas após aaplicação dos produtos em estudo). A avaliação dos escores visuais dedescoloração (aplicação farmacodinãmica primária) foi realizada por doisavaliadores treinados independentes, por meio de uma escala de 5 pontos (0:ausência de descoloração a 4: descoloração máxima. A avaliação cromométrica(variável farmacodinâmica secundária) foi baseada em parâmetroscromométricos (valor de a* e L*), usando um cromômetro Minolta CR 300).

A avaliação da segurança foi realizada para todos os sujeitos acada visita após o recrutamento para o estudo. O parâmetro primário para amedição da segurança foi o registro dos eventos adversos.

Os escores visuais foram atribuídos por dois avaliadoresexperimentados por meio de um escala de 5 pontos:

0 nenhuma alteração na cor da pele

1 ligeira (dificilmente visível) descoloração

2 descoloração evidente

3 descoloração intensa

4 descoloração máxima considerada

Para os escores visuais, a variável analisada foi a média dos escoresdos dois avaliadores para cada local. A área sob a curva foi calculada por sujeito epor tratamento de TO (antes da aplicação) a T28h (22 horas após a remoção doproduto). As variáveis cromométricas a* e L* foram ajustadas de acordo com seuvalor inicial antes da aplicação: -Aa* e AL*. A área sob a curva foi calculada por sujeitoe por tratamento de TO (antes da aplicação) a T28h (22 horas após a remoção doproduto). As áreas sob a curva foram submetidas, por parâmetro, a análises devariância incluindo o sujeito, a área e o tratamento como fatores no modelo.

Os tratamentos foram comparados e classificados por meio deuma comparação múltipla de Tukey, que foi realizada ao nível de 5% designificância de dois lados.

Resultados

Vinte e quatro (2 homens e 22 mulheres com 20,4 a 42,3 anosde idade) foram recrutados para o estudo. Vinte e quatro sujeitoscompletaram o estudo de acordo com o protocolo. Nenhum deles foiexcluído da análise.Em relação à avaliação dos escores de descoloração (com baseem uma escala de 5 pontos), a variável analisada foi a área sob a curva (AUC) damédia dos escores dos dois avaliadores em cada local. Essa AUC foi calculadapor sujeito e por tratamento de TO (antes da aplicação) a T28h (22 horas após aremoção do produto). Os dados estão resumidos na Tabela 2 a seguir:

Tabela 2

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Com base nos escores visuais de descoloração (variávelfarmacodinâmica primária), os produtos em estudo foram classificados em doisgrupos separados com uma atividade vasoconstritora significativamentediferente, tal como indicado a seguir:

- creme Dermoval® >

- ungüento de silicone, ungüento Daivobet®, creme Diprolene®Entretanto, um perfil de vasoconstrição foi observado com o ungüentode silicone que demonstrou uma liberação muito lenta. O efeito máximo não foiatingido após TO + 22 horas, ou seja 28 horas após a aplicação do produto. A AUCdo produto não é portanto completa e não pode ser apropriadamente comparadacom os outros produtos para os quais a AUC pôde ser calculada.

Os parâmetros cromamétricos L* e a* corroboram os resultadosobtidos a partir dos escores visuais.Em termos de análise de segurança, não foram relatadoseventos adversos nem eventos adversos sérios relacionados com o tratamento.Somente um evento adverso não relacionado (resfriado comum) foi relatadodurante o estudo. Todos os produtos testados foram portanto consideradosbem tolerados.

Conclusão

A liberação de clobetasol de um ungüento de silicone aumentacontinuamente com o efeito máximo de vasoconstrição não atingido após 28 horas.

Exemplo 3

Distribuição da Droga

[Exemplo a ser completado com mais detalhes no protocolo e nainterpretação de resultados]

Mostrou-se que clobetasol-17-propionato acumulado no estratocórneo 16 horas após a aplicação na pele humana (células de Franz).

Tabela 3

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Claims

1. MÉTODO PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE UMADROGA através da pele, caracterizado pelo fato de que compreende aadministração tópica de uma composição que compreende pelo menos umadroga solubilizada, um silicone filmogênio, e pelo menos um solvente volátil.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a droga é administrada a uma dosagem que é inferior àdosagem utilizada para composições que compreendem a mesma droga, masisenta de silicone filmogênio e de solvente volátil.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a composição compreende duas drogas.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a composição compreende vitamina D solubilizada ou umanálogo de vitamina D.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o análogo de vitamina D é escolhido do grupo constituído decalcitriol, calcipotriol, doxercalciferol, secalcitol, maxacalcitol, seocalcitol,tacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1,a,24S-diidróxi-vitamina D2, 1(S), 3(R)-diidróxi-20(R)-[((3-(2-hidróxi-2-propil)-fenil)-metóxi-metil]-9,10-seco-pregna-(Z),-7(E), 10(19)-trieno e suas misturas.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o análogo de vitamina D é o calcitriol.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a composição compreende um corticosteróide solubilizado.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o corticosteróide é escolhido do grupo constituído debetametasona, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolona,diflorasona, fluocinonida, flumetasona, fluocinolona, fluticasona, fluprednideno,halcinonida, hidrocortisona, mometasona, triamcinolona, seus ésteres ouacetonidas farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que os ésteres ou as acetonidas são escolhidos do grupoconstituído de 17-valerato, 17-propionato, 17,21-dipropionato, acetonida,acetonida-21-N-benzoil-2-metil-p-alaninato, acetonida-21-(3,3-dimetilbutirato) e 17-b uti rato.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o corticosteróide é o clobetasol-17-propionato.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o solvente volátil é escolhido do grupo constituído de alcanóis,alquilglicóis, alquilcetonas e/ou alquil ésteres em que as frações alquila contêmde 1 a 6 átomos de carbono.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é o etanol.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o silicone filmogênio compreende pelo menos um elastômeropoliorganossiloxano.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que o elastômero poliorganossiloxano está presenteem pelo menos um óleo de silicone volátil que é um óleo poliorganossiloxanolinear ou cíclico que possui 2 a 10 átomos de silício.

15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o silicone está a uma concentração de 20 a 90% em peso emrelação ao peso total da composição.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o solvente está a uma concentração de 1 a 50% em peso emrelação ao peso total da composição.

17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a composição está na forma de um creme, um gel ou de umungüento.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a composição é substancialmente isenta de água.

19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a composição compreende:- palmitato de isopropila- ciclopentassiloxano- polímero reticulado ciclometicona 5/dimeticona- calcitriol- clobetasol-17-propionato- etanol.

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que a composição compreende em peso/peso dacomposição:- 0,5 - 2% de palmitato de isopropila- 20% de ciclopentassiloxano,- 70 - 80% de polímero reticulado ciclometicona 5/dimeticona- 0,0001 - 0,0005% de calcitriol- 0,01 - 0,05% de clobetasol-17-propionato- 5- 10% de etanol.

21. MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO A UM HOSPEDEIRO,caracterizado pelo fato de ser administrada uma composição conforme definidaem uma das reivindicações 1 a 20.

22. MÉTODO DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DA PELE,caracterizado pelo fato de que utiliza uma composição conforme definida emuma das reivindicações 1 a 20.

23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que o distúrbio da pele é a psoríase.

24. COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA,caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma drogasolubilizada, um silicone filmogênio, e pelo menos um solvente volátil.

25. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que a droga é administrada a uma dosagem que éinferior à dosagem utilizada para composições que compreendem a mesmadroga, mas isenta de silicone filmogênio e de solvente volátil.

26. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que compreende duas drogas.

27. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que compreende vitamina D solubilizada ou umanálogo de vitamina D.

28. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que o análogo de vitamina D é escolhido do grupoconstituído de calcitriol, calcipotriol, doxercalciferol, secalcitol, maxacalcitol,seocalcitol, tacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1,a,24S-diidróxi-vitamina D2,1 (S), 3(R)-diidróxi-20(R)-[((3-(2-hidróxi-2-propil)-fenil)-metóxi-metil]-9,10-seco-pregna-(Z), 7(E), 10(19)-trieno e suas misturas.

29. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que o análogo de vitamina D é o calcitriol.

30. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que compreende um corticosteróide solubilizado.

31. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que o corticosteróide é escolhido do grupoconstituído de betametasona, clobetasol, clobetasona, desoximetasona,diflucortolona, diflorasona, fluocinonida, flumetasona, fluocinolona, fluticasona,fluprednideno, halcinonida, hidrocortisona, mometasona, triamcinolona, seusésteres ou acetonidas farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.

32. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que os ésteres ou as acetonidas são escolhidos dogrupo constituído de 17-valerato, 17-propionato, 17,21-dipropionato, acetonida,acetonida-21 -N-benzoil-2-metil-p-alaninato, acetonida-21 -(3,3-dimetilbutirato) e 17-butirato.

33. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que o corticosteróide é o clobetasol-17-propionato.

34. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que o solvente volátil é escolhido do grupoconstituído de alcanóis, alquilglicóis, alquilcetonas e/ou alquil ésteres em queas frações alquila contêm de 1 a 6 átomos de carbono.

35. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que o solvente volátil é o etanol.

36. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que o silicone filmogênio compreende pelo menosum elastômero poliorganossiloxano.

37. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que o elastômero poliorganossiloxano está presenteem pelo menos um óleo de silicone volátil que é um óleo poliorganossiloxanolinear ou cíclico que possui 2 a 10 átomos de silício.

38. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que o silicone está a uma concentração de 20 a 90%em peso em relação ao peso total da composição.

39. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que o solvente está a uma concentração de 1 a 50%em peso em relação ao peso total da composição.

40. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que está na forma de um creme, um gel ou de umungüento.

41. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que é substancialmente isenta de água.

42. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que compreende:- palmitato de isopropila- ciclopentassiloxano- polímero reticulado ciclometicona 5/dimeticona- calcitriol- clobetasol-17-propionato- etanol.

43. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 42,caracterizada pelo fato de que compreende em peso/peso da composição:- 0,5 - 2% de palmitato de isopropila- 10 - 20% de ciclopentassiloxano,- 70 - 80% de polímero reticulado ciclometicona 5/dimeticona- 0,0001 - 0,0005% de calcitriol- 0,01 - 0,05% de clobetasol-17-propionato- 5-10% de etanol.

44. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em umadas reivindicações 24 a 43, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento de liberação controlada para tratar distúrbios da pele.

45. USO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelofato de que o distúrbio da pele é psoríase.