FI92149C - Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92149C FI92149C FI895045A FI895045A FI92149C FI 92149 C FI92149 C FI 92149C FI 895045 A FI895045 A FI 895045A FI 895045 A FI895045 A FI 895045A FI 92149 C FI92149 C FI 92149C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- bunazosin
- sample
- base
- propylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
92149
MENETELMA IHON KAUTTA ANNETTAVAN BUNATSOSIINIA SISALTAVÅN FAR-HASEUTTISEN VALMISTEEN VALMISTAMISEKSI
Tåmå keksinto koskee menetelmaa bunatsosiinia tai sen far-maseuttisesti hyvåsyttåvåå suolaa sisåltåvån farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jota valmistetta on tarkoitus antaa ihon kautta, ja tarkemmin menetelmaa bunatsosiinia tai sen suolaa sisåltåvån, ihon kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka tunkeutuu erinomaisesti ihoon.
Bunatsosiini tai sen suola on 6,7-dimetoksikinatsoliinijohdan-nainen, jolla on verenpainetta alentava vaikutus, koska se sal-paa sympateettisen α-reseptorin, ja on tunnettu terapeuttisena aineena varsinaiseen korkeaan verenpaineeseen seka munuaislii-kapaineeseen. Nykyisin bunatsosiinihydrokloridivalmisteen kåyt-to rajoittuu oraaliseen antamiseen.
On tunnettua, ettå ihon kautta antaminen on edullisempaa kuin oraalinen antaminen siinå suhteessa, etta keho kayttaa laakkeen tehokkaammin, koska ensimmainen lSpikulkuvaikutus maksassa voi-daan valttaa ja koska voidaan saavuttaa pysyvS vaikutus. Eri-tyisesti edelig kuvatun lahkkeen tapauksessa laakevaikutuksen pysyvyys on toivottavaa.
TShan tarkoitukseen tulisi ensin saavuttaa laakkeen tehokas ihon lapi tapahtuva imeytyminen. Tåman keksinndn tekijSt ovat suorittaneet laajoja ja intensiivisia tutkimuksia sen suhteen, miten bunatsosiinin tai sen suolan ihon låpi tapahtuvaa imeyty-mistå voidaan parantaa, ja tutkineet mahdollisuutta saada far-maseuttinen valmiste ihon kautta tapahtuvaan antamiseen, jonka avulla verenpainetta laskevan vaikutuksen pysyvyyttå voidaan odottaa.
Kun on tarkoitus valmistaa ihon kautta tapahtuvaan imeytymiseen tarkoitettu farmaseuttinen valmiste kåyttåmållå bunatsosiinia tai sen suolaa, on tarpeen kåyttåå apuainetta, joka voi liuot-taa bunatsosiinin tai sen suolan sopivassa måårin ja parantaa ; bunatsosiinin tai sen suolan tunkeutumista ihoon. Tåman 921 49 2 keksinnon tekijåt ovat suorittaneet laajoja ja intensiivisiå tutkimuksia nåiden apuaineiden loytåmiseksi.
Taman keksinnon tekijåt ovat todenneet tutkirauksiensa avulla, ettå 8-12 hiiliatomia sisaltåvån rasvahapon monoglyseridi ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltåvån alifaattisen alkoholin muodostama esteri voivat liuottaa bunatsosiinin tai sen suolan paremmin kuin on mahdollista tavanomaisilla apuai-neilla ja parantaa huomattavasti bunatsosiinin tai sen suolan tunkeutumista ihoon, mikå johti tåmån keksinnon tekemiseen.
Keksinnon mukaisessa menetelmasså låmmitetåån 50°C:seen ai-nesosien liuottamiseksi (b) 8-12 hiiliatomia sisåltåvån rasvahapon monoglyseridiå ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisaltavan alifaattisen alkoholin esteriS, seka farmaseuttises-ti hyvasyttavSS kantajaa, ja taman jalkeen lisatåan seokseen (a) bunatsosiinia tai sen farmaseuttisesti hyvasyttMvåa suolaa.
On edullista, etta (b):n painosuhde (a)shan on alueella 0,1- 200.
Edellåolevan mukaisesti taman keksinndn mukaisella menetelmallS valmistetaan farmaseuttinen valmiste, jota on tarkoitus antaa ihon kautta ja joka sisaltåå bunatsosiinia tai sen suolaa sekH 8-12 hiiliatomia sisaltavån rasvahapon monoglyseridia ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisaltavan alifaattisen alkoholin esteriå siihen liitettynå.
Bunatsosiinihydrokloridi on yhdiste, jota esittaa seuraava ra-kennekaava: 1 CHsO ^H — C-CHzCH2CH3-HC1 TY t w ii NH 2 .. Esimerkkeja 8-12 hiiliatomia sisaltåvån rasvahapon monoglyseri-distå ovat glyseryylimonokaprylaatti, glyseryylimonokaproaatti 3 92149 ja glyseryylimonolauraatti, joiden joukossa glyseryylimonoka-prylaatti on erityisen edullinen.
Esimerkkejå maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltåvån alifaat-tisen alkoholin esteristå ovat myristyylilaktaatti, setyylilak-taatti ja lauryylilaktaatti.
8-12 hiiliatomia sisåltåvån rasvahapon monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltåvlån alifaattisen alkoholin esterin sopiva lisåttåvå yhteismåårå on 0,1-200 paino-osaa bunatsosiinin tai sen suolan maaraån perustuen. On edullista, ettå bunatsosiinia tai sen suolaa lisåtåån farmaseuttiseen val-misteeseen 0,1-20 paino-%, ja ettå 8-12 hiiliatomia sisaltavån monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltå-vån alifaattisen alkoholin esterin lisåttåvå måårå farmaseutti-sessa valmisteessa on kaikkiaan 1-20 paino-%.
On mahdollista edelleen parantaa bunatsosiinin tai sen suolan ihonlåpMisyå nostamalla pH-arvoa tåman keksinndn mukaisella menetelmållå valmistettavassa farmaseuttisessa valmisteessa, jossa on 8-12 hiiliatomia sisaltavån rasvahapon monoglyseridiå ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltåvån alifaattisen alkoholin esteriå.
Tåman keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettavan farma-seuttisen valmisteen muodossa ei ole mitåån erityisiå rajoituk-sia, ja farmaseuttinen valmiste voi olla lååkevoiteiden, voi-teiden, laastareiden, lotionien, jne. muodossa.
Kaikkia ihon kautta annettavina farmaseuttisina valmisteina ta-vallisesti kåytettåviå apuaineita voidaan kåyttåå 8-12 hiiliatomia sisåltåvån rasvahapon monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltåvån alifaattisen alkoholin esterin lisåksi, ja voidaan kåyttåå mitå tahansa farmaseuttisesti hy-våsyttåviå rasvamaisia sekå vesipitoisia kantajia. Esimerkkejå rasvamaisista kantajista ovat valkovaseliini, puhdistettu lano-liini, skvalaani, silikoni, nestemåinen parafiini, kasvidljyt ja vahat. Esimerkkejå vesipitoisista kantajista ovat vesi, 4 921 49 alemmat alkoholit, polyhydriset alkoholit, ja vesiliukoiset polyxneerit. Esimerkkeja kantajista, esim. polymeerikoostumuk-sista, joita tavallisesti kåytetaan laastariksi, ovat sellai-set, jotka ovat tarttuvia, kuten luonnonkumit, synteettiset kumit, styreeni-isopreeni-styreeni-harkkopolymeerit (SIS), polyakryyliesterihartsit ja polyisobutyleenihartsit; pehmeat polyamidihartsit; polyvinyylialkoholi; ja polyakryylihartsi.
Edellakuvattujen komponenttien lisåksi taman keksinnon mukai-sella menetelmalla valmistettu farmaseuttinen valmiste voi sisåltåå valinnaisia lisåaineita, joita kåytetåån tunnetuissa ihon kautta annettavaksi tarkoitetuissa farmaseuttisissa val-misteissa, kuten pinta-aktiiviset aineet, stabiloijat, saildn-taaineet ja antiseptiset aineet.
Taman keksinnon mukaisella menetelmalla valmistétulla far-maseuttisella valmisteella on seuraavia etuja.
(1) Hyotysuhde on suuri, koska sen ei ensin tarvitse kulkea maksan lapi.
(2) SiitS ei saa maha-suolistohairioita.
(3) Sen vaikutus on pysyvåa.
(4) Antaminen voidaan valittomåsti keskeyttåa, kun haitallisia reaktioita (esim. yliherkkyysoireita, kuten ihottumaa) ilmenee, jolloin voidaan saavuttaa korkea turvallisuusaste.
(5) Koska laåkkeen konsentraation kasvu veressa on hitaampaa kuin oraalisesti annettaessa, on mahdollista eståå nopeasta ve-renpaineen laskusta johtuva huimaus ja påSn pyoralle meneminen.
Piirrosten lyhyt kuvauss
Kuvat 1-4 ovat graafisia esityksia, jotka tassa jarjestyksessa esittavat koetuloksia ihonlSpåisevyydestå nåytteillå, jotka on kuvattu kokeellisissa esimerkeisså 1-4.
5 92149
Esimerkit Tåta keksintdå kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin kokeellisilla esimerkeillå, jotka esittåvSt 8-12 hiiliatomia sisåltSvån ras-vahapon esterin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltS-vSn alifaattisen alkoholin esterin vaikutuksen bunatsosiinin tai sen suolan ihon lMpSisyyn, seka tSmån keksinnon esimerkkien avulla, joita ei tulisi pitaa tSmån keksinndn piiria rajoitta-vina.
Kokeellinen esimerkki 1
Seuraavat erilaiset koenaytteet valmistettiin ihonlåpSisevyys-kokeiden suorittamiseksi in vitro.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
<Koenåytteiden valmistus> TSmån keksinnon nayte ls Kåytettiin pohjana propyleeniglykoliliuosta, joka sisSlsi 5 paino-% glyseriinimono/dikaprylaattia (Homotex PT®, joka sisal-taå glyseriiniraonokaprylaattia ja glyseriinidikaprylaattia pai-nosuhteessa 1:1, tuotteen valmistaja on Kao Corp.), ja bunatsos iinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan naytteen saamiseksi (sisSlsi 200 mg bunatsosiinihydrokloridia 2 g:ssa naytetta).
Vertailunayte 1:
Pohjana kaytettiin propyleeniglykolia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa naytetta).
Vertailunayte 2:
Pohjana kaytettiin 1,3-butyleeniglykolia ja bunatsosiinihydro-kloridi suspendoitiin pohjaan naytteen saamiseksi (bunat- 6 92149 sosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Vertailunåyte 3:
Pohjana kSytettiin dipropyleeniglykolia ja bunatsosiinihydro-kloridi suspendoitiin pohjaan naytteen saamiseksi (bunat-sosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettS).
<Koemenetelma ihonlSpåisyn macirittåmiseksi in vitro>
Vatsakarvat poistettiin nukutuksessa urospuolisilta Wistar-ro-tilta, jotka painoivat noin 230 g (8-9 viikkoa ikåisiå). 24 tunnin kuluttua rotta nukutettiin samoin, jotta saatiin varmis-tettua, ettei ihossa ollut haavoja. Sitten iho pyyhittiin puh-taaksi 70% etanolilla, jonka jHlkeen irrotettiin. koko iho vat-sasta.
Irrotettu iho kiinnitettiin kanneksi vaakasuoraan membraani-tyyppiseen in vitro-diffuusiokennoon, jonka låpåisyalue oli 7,54 cm2, silla tavalla, etta ihopuoli toimi luovuttavana pin-tana. Reseptoriliuoksena kaytettiin 50 ml s aa fosfaattipuskuria, jonka pH-arvo oli 7,4. 2 g nåyteliuosta tiputettiin ja sivel-tiin luovuttajapuolelle. Kansi kiinnitettiin varovasti resepto-riin siten, ettei dermiksen puolelle jåanyt yhtaan kuplia, jonka jålkeen inkuboitiin inkubaattorissa 32°Csssa. Reseptorili-uosta sekoitettiin sekoittajalla ja 0,5 ml:n naytteitå otettiin ennalta mSaratyin aikavSlein bunatsosiinihydrokloridin mSSrit-tMmiseksi kvantitatiivisesti. Kvantitatiivinen mååritys suori-tettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC).
Kuten kuvassa 1 esitetyista tuloksista voidaan nahdå, bunatso-• siinihydrokloridin 24 h:n kumulatiivinen ihonlaphisevyys kSy- tettaessa pohjakoostumuksena propyleeniglykoliliuosta, jossa oli 5 paino-% glyseriinimono/dikaprylaattia, oli huomattavan erinomainen, niinkin korkea kuin noin 40-kertainen verrattuna siihen, kun pohjakoostumuksena kaytettiin propyleeniglykolia, 1,3-butyleeniglykolia tai dipropyleeniglykolia.
7 92149
Kokeellinen esimerkki 2
Seuraavat koenåytteet valmistettiin ihonlåpåisevyyskokeiden suorittamiseksi in vitro samalla tavalla kuin kokeellisessa esimerkisså 1.
Tulokset on esitetty kuvassa 2.
<Koenaytteiden valmistus>
Tainan keksinnon mukainen nayte 2:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisålsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa naytettaj pH-arvo: 3,9).
Tåmån keksinnon mukainen nåyte 3:
Pohjana kaytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisalsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan nSytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytetta).
NMytteen pH såadettiin arvoon 7 NaOHsn 1 N vesiliuoksella. Tåmån keksinndn mukainen nayte 4:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisålsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Nåytteen pH såådettiin arvoon 8 NaOH:n 1 N vesiliuoksella. Tåmån keksinnon mukainen nåyte 5: . Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisålsi 5 8 92149 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Naytteen pH saadettiin arvoon 9 NaOH:n 1 N vesiliuoksella. Vertailunåyte 4:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, ja bunatsosiini-hydrokloridi suspendoitiin pohjaan naytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå; pH-arvo 3,9).
Kuten kuvassa 2 olevista tuloksista voidaan nahda, on bunatso-siinihydrokloridin ihonlapåisy kaytettaessa pohjan aineosana setyylilaktaattia huomattavan erinomainen verrattuna siihen, kun pohjan aineosana kåytetåån ainoastaan propyleeniglykolia.
Kokeellinen esimerkki 3
Seuraavat koenåytteet valmistettiin ihonlåpåisykokeiden suorit-tamiseksi in vitro samalla tavalla kuin kokeellisessa esimer-kissa 1.
Tulokset on esitetty kuvassa 3.
. <Koenaytteiden valmistus> Tåmån keksinndn mukainen nayte 6:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka sisålsi 5 paino-% glyseriinimonokaprylaattia, ja bunatsosiini-. hydrokloridi suspendoitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunat sosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Tåmån keksinnon mukainen nåyte 7:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka ' sisålsi 5 paino-% glyseriinimonokapraattia, ja bunatsosiinihyd- 921 49 9 rokloridi suspendoitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatso-siinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Tåmån keksinnon mukainen nåyte 8:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka sisålsi 5 paino-% glyseriinimonolauraattia, ja bunatsosiinihyd-rokloridi suspendoitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatso-siinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Vertailunåyte 5:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykolidikaprylaattia, ja bunatso-siinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan nåytteen valmistamisek-si (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Kuten kuvassa 3 olevista tuloksista voidaan nåhdå, on bunatso-siinihydrokloridin ihonlåpåisy silloin, kun pohjana kåytetåån propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, joka sisåltåå 8-12 hii-liatomia sisåltåvån alifaattisen hapon monoglyseridiå, huomat-tavasti parempi verrattuna siihen, kun pohjana kåytetåån vain propyleeniglykolidikaprylaattia.
Kokeellinen esimerkki 4: • Seuraavat erilaiset koenåytteet valmistettiin ihonlåpåisykokei- den suorittamiseksi in vitro samalla tavalla kuin kokeellisessa esimerkisså 1.
Tulokset on esitetty kuvassa 4.
<Koenåytteiden valmistus> Tåmån keksinndn mukainen nåyte 9:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisålsi 5 paino-% setyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi sus-' pendoitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydroklori- 10 92149 dia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Taman keksinnon mukainen nåyte 10:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisålsi 5 paino-% myristyylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi sus-pendoitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydroklo-ridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Tåmån keksinnon mukainen nåyte 11:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykoliliuosta, joka sisålsi 5 paino-% lauryylilaktaattia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspen-doitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Vertailunåyte 6:
Pohjana kåytettiin propyleeniglykolia, ja bunatsosiinihydrokloridi suspendoitiin pohjaan nåytteen saamiseksi (bunatsosiinihydrokloridia oli 200 mg 2 g:ssa nåytettå).
Kuten kuvassa 4 olevista tuloksista voidaan nåhdå, on bunatso-siinihydrokloridin ihonlåpåisy silloin, kun pohjana kåytetåån propyleeniglykolidikaprylaattiliuosta, jossa on 12-18 hiiliato-·.' mia sisåltåvån alifaattisen alkoholin ja roaitohapon esteriå, huomattavasti parempi verrattuna siihen, kun pohjana kåytetåån vain propyleeniglykolia.
Esimerkki 1 (rasvamainen lååkevoide) ·· Glyseriinimono/dikaprylaattia (Homotex ΡΊ^ kuumennettiin 60°C:ssa ja bunatsosiinihydrokloridi lisåttiin, jonka jålkeen sekoitettiin homogeenisen seoksen saamiseksi. Erikseen kuumennettiin sorbitaanitrioleaattia ja valkovaseliinia 60°C:ssa nii-den sekoittamiseksi homogeenisesti toistensa kanssa. Yllåoleva homogeeninen seos, joka oli valmistettu sekoittamalla glyse-riinimono/dikaprylaattia ja bunatsosiinihydrokloridia, 921 49 11 lis&ttiin tahan. Kaikkia aineita sekoitettiin, jotta ne saatiin sekoittumaan toistensa kanssa homogeenisesti. Seoksen annettiin jaahtyS huoneenlammosså rasvamaisen voiteen saamiseksi, jolla oli seuraavanlainen koostumus: bunatsosiinihydrokloridi lf5 paino-% glyseriinimono/dikaprylaatti 5 paino-% (Homotex PI®) sorbitaanitrioleaatti 3 paino-% valkovaseliini 90,5 paino-%
Esimerkki 2 (hydrofiilinen laakevoide)
Glyseriinimonokaprylaatti, polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti, macrogol-lååkevoide, joka on Pharmacopoeia of Japan-teoksen luettelossa, ja såilontaaine kuumennettiin 60°C:ssa niiden sekoittamiseksi homogeenisesti toistensa kanssa. Tåhån lisSttiin hienojakoista bunatsosiinihydrokloridijauhetta. NMita sekoitettiin riittavasti toistensa kanssa jaahdyttaen, jolloin saatiin hydrofiilinen voide, jolla on seuraava koostumuss bunatsosiinihydrokloridi 2 paino-% glyseriinimonokaprylaatti 3 paino-% polyoksietyleeni(20)sorbitaani- 2 paino-% mono-oleaatti macrogol-laakevoide, joka on luetteloitu 92,9 paino-% teoksessa Pharmacopoeia of Japan sSildntaaine 0,1 paino-%
Esimerkki 3 (O/W-tyyppinen voide)
Skvalaania, isopropyylimyristaattia, steariinihappoa, glyserii-nimonostearaattia, sorbitaanimonopalmitaattia, polyoksietyleeni (20) sorbitaanimonostearaattia ja glyseriinimonokaprylaat-tia kuumennettiin yhdessa 70°C:ssa niiden saattamiseksi liukenemaan homogeenisesti. Bunatsosiinihydrokloridia lisattiin saatuun liuokseen ja sekoitettiin homogeenisen liuoksen saamiseksi. Propyleeniglykoli, sailontaaine ja puhdistettu vesi 92149 12 kuumennettuna 60°Cseen lisattiin våhån kerrallaan seokseen, ja seoksen annettiin jååhtyå 30®Cseen samalla sekoittaen, jolloin saatiin O/W-tyyppinen volde, jolla oli seuraava koosturnus: bunatsosiinihydrokloridi 2 paino-% skvalaani 8 paino-% isopropyylimyristaatti 4 paino-% steariinihappo 4 paino-% glyseriinimonostearaatti 4 paino-% sorbitaanimonopalmitaatti 1,5 paino-% polyoksietyleeni(20)sorbitaani- 1,5 paino-% monostearaatti glyseriinimonokaprylaatti 5 paino-% såilontåaine 0,1 paino-% puhdistettu vesi .64,9 paino-%
Esimerkki 4 (rasvamainen lååkevoide)
Glyseriinimonolauraattia ja glyseriinimonokaprylaattia kuumen-nettiin 55°C:een, ja bunatsosiinihydrokloridia lisattiin homo-geenisen seoksen saéuniseksi. Tåma homogeeninen seos lisattiin seokseen, jossa oli oktyylidodekyylimyristaattia, sorbitaani-seskvioleaattia, puhdistettua lanoliinia, propyleeniglykoli-monostearaattia ja valkovaseliinia, jotka oli kuumennettu 70°C:een, homogeenisen seoksen saamiseksi ja annettiin sitten jaahtya sekoittaen, jolloin saatiin rasvamainen laakevoide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 1 paino-% glyseriinimonolauraatti 3 paino-% glyseriinimonokaprylaatti 3 paino-% oktyylidodekyylimyristaatti 10 paino-% sorbitaaniseskvioleaatti 5 paino-% puhdistettu lanoliini 10 paino-% propyleeniglykolimonostearaatti 2 paino-% valkovaseliini 66 paino-% li 921 49 13
Esimerkki 5 (rasvamainen lååkevoide)
Propyleeniglykolia kuumennettiin 60°C:een ja bunatsosiinihydro-kloridi lisåttiin ja liuotettiin siihen. Seos, jossa oli setyy-lilaktaattia seka Plastibasea (Squibb Japan Inc.:n tuotteen ta-varamerkki; seos, jossa on 95 paino-% parafiinia ja 5 paino-% polyetyleenia, jonka molekyylipaino on 10.000 - 30.000), joka oli valmistettu kuumentamalla niita yhdessa 60eCs seen, lisåt-tiin saatuun liuokseen. Seoksen annettiin jaåhtyS huoneenlHm-mosså samalla sekoittaen, jolloin saatiin rasvamainen voide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 5 paino-% setyylilaktaatti 10 paino-% propyleeniglykoli 15 paino-%
Plastibase 70 paino-%
Esimerkki 6 (rasvamainen lå&kevoide)
Propyleeniglykoli kuumennettiin 70eC:een, ja bunatsosiinihydrokloridi, Homotex ΡΊ®, setyylilaktaatti, setostearyylialkoholi, steariinihappo ja propyleeniglykolimonostearaatti lisattiin ja liuotettiin siihen. Saatu liuos lisattiin Plastibaseen, joka oli kuumennettu 70°C:een, ja plastisoitiin ja sekoitettiin. Seoksen annettiin jåShtyå samalla sekoittaen, jolloin saatiin seuraavan koostumuksen omaava laakevoide: bunatsosiinihydrokloridi 10 paino-% glyseriinimono/dikaprylaatti 5 paino-% (Homotex PT®) setyylilaktaatti 10 paino-% setostearyylialkoholi 3 paino-% steariinihappo 3 paino-% propyleeniglykolimonostearaatti 8 paino-% propyleeniglykoli 25 paino-%
Plastibase 36 paino-% 14 92149
Esimerkki 7 (laastari)
Liuos, joka oli valmistettu kuumentamalla SIS-kumin, Arkon P-lOCf^n (alisyklinen petrolihartsi) ja nestemaisen parafiinin seosta 130°C:een, sekoitettiin liuoksen kanssa, joka oli val-mistettu kuumentamalla bunatsosiinihydrokloridia, Homotex PT^cL, setyylilaktaattia, glyseriinimono-oleaattia ja dibutyy-lihydroksitolueenia yhdessa 70°C:een. Seos levitettiin sopival-le alustalle laastarin valmistamiseksi, jolla oli seuraava koostumus: SIS-kumi 35 paino-%
Arkon P-100® 24 paino-% nestemainen parafiini 18 paino-% bunatsosiinihydrokloridi 2 paino-%
Homotex ΡΊ® 10 paino-% setyylilaktaatti 5 paino-% glyseriinimono-oleaatti 5 paino-% dibutyylihydroksitolueeni 1 paino-%
Esimerkki 8 (geelimainen laakevoide) 1,5 paino-osaa Carbopol 940^å (karboksivinyylipolymeeri; Good-richin tuote) suspendoitiin 15 paino-osaan propyleeniglykolia, joka sisålsi etyyliparabeenia ja propyyliparabeenia liuenneena. Sopiva maarå puhdistettua vetta lisattiin suspensioon samalla sekoittaen, jolloin saatiin homogeeninen liete. Erikseen lisåt-tiin bunatsosiinihydrokloridia, setyylilaktaattia ja Homotex Pl^a 15 paino-osaan propyleeniglykolia, ja seosta kuumennet-tiin liuoksen saamiseksi. Edella valmistettu liete lisattiin vHhån kerrallaan tahan liuokseen, jolloin saatiin homogeeninen geelimainen laakevoide, jolla oli seuraava koostumus: bunatsosiinihydrokloridi 5 paino-% setyylilaktaatti 5 paino-%
Homotex ΡΊ® 5 paino-%
Carbopol 94cf®^ 1,5 paino-%
Claims (4)
1. Menetelmå ihon kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå låmmitetåån ainakin 50°C:een (b) 8-12 hiiliatomia sisåltavån rasvahapon monoglyseridin ja/tai maitohapon ja 12-18 hiiliatomia sisåltå-vån alifaattisen alkoholin esterin sekå farmaseuttisesti hyvåk-syttåvån kantajan liuottamiseksi, ja lisåtaån seokseen (a) bunatsosiinia tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå (b):n painosuhde (a):han on alueella 0,1-200.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytetåån 0,1-20 paino-% (a):ta ja 1-20 paino-% ’ (b):tå.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå monoglyseridi on glyseryylimonokaprylaatti ja maitohapon esteri on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat myristyyli-laktaatti, setyylilaktaatti ja lauryylilaktaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63285428A JP2794022B2 (ja) | 1988-11-11 | 1988-11-11 | ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤 |
| JP28542888 | 1988-11-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895045A0 FI895045A0 (fi) | 1989-10-24 |
| FI92149B FI92149B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92149C true FI92149C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=17691396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895045A FI92149C (fi) | 1988-11-11 | 1989-10-24 | Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041437A (fi) |
| EP (1) | EP0368339B1 (fi) |
| JP (1) | JP2794022B2 (fi) |
| AT (1) | ATE90873T1 (fi) |
| AU (1) | AU615115B2 (fi) |
| CA (1) | CA2001574A1 (fi) |
| DE (1) | DE68907312T2 (fi) |
| DK (1) | DK559989A (fi) |
| ES (1) | ES2057064T3 (fi) |
| FI (1) | FI92149C (fi) |
| NO (1) | NO176082C (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06509099A (ja) * | 1991-07-03 | 1994-10-13 | サノ・コーポレーシヨン | ジクロフエナツクの経皮デリバリーに対する組成物及び方法 |
| US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
| EP0721348B1 (en) * | 1993-09-29 | 1999-09-01 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer |
| US5420106A (en) * | 1994-03-22 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method and composition having enhanced alpha-hydroxy acid skin permeation and retention |
| US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
| GB2301878A (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-18 | Hardware & Systems Patents Ltd | Ventilator:mounting |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| NZ513441A (en) † | 1999-02-08 | 2004-01-30 | Alza Corp | Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant |
| US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| MX2008014870A (es) | 2006-05-30 | 2009-02-12 | Intarcia Therapeutics Inc | Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas. |
| ES2422864T3 (es) | 2006-08-09 | 2013-09-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón |
| AU2008244523B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| EP4278996A3 (en) | 2015-06-03 | 2024-01-24 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
| AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| CA3049034A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377581A (en) * | 1980-03-03 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines |
| JPS58225009A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Shionogi & Co Ltd | コルチコステロイド外用製剤 |
| JPS6122512A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-01-31 | ヤマハ株式会社 | ワイヤハ−ネス製造システム用コネクタ−配置ヘッド |
| JPS6169721A (ja) * | 1984-09-13 | 1986-04-10 | Kao Corp | 抗真菌組成物 |
| US4925837A (en) * | 1984-09-14 | 1990-05-15 | Synthelabo | Pharmaceutical compositions |
| JPS61225122A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-06 | Eisai Co Ltd | キナツオリン系化合物含有組成物 |
| JPH0735332B2 (ja) * | 1986-02-25 | 1995-04-19 | 久光製薬株式会社 | 外用クリ−ム製剤 |
| JP2521091B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1996-07-31 | 日研化学株式会社 | カテコ−ルアミン類の外用製剤 |
| JPH0816066B2 (ja) * | 1986-07-18 | 1996-02-21 | エーザイ株式会社 | 持続性薬効製剤 |
| US4766842A (en) * | 1987-04-29 | 1988-08-30 | Jon Long | Method and means for wave soldering of leads of an integrated circuit package |
| JP2563336B2 (ja) * | 1987-06-01 | 1996-12-11 | エーザイ株式会社 | 角膜透過促進点眼剤 |
-
1988
- 1988-11-11 JP JP63285428A patent/JP2794022B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-24 FI FI895045A patent/FI92149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-26 CA CA002001574A patent/CA2001574A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-27 AU AU43845/89A patent/AU615115B2/en not_active Ceased
- 1989-10-27 US US07/428,240 patent/US5041437A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-09 DK DK559989A patent/DK559989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-09 NO NO894465A patent/NO176082C/no unknown
- 1989-11-10 DE DE89120888T patent/DE68907312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-10 EP EP89120888A patent/EP0368339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 AT AT89120888T patent/ATE90873T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 ES ES89120888T patent/ES2057064T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5041437A (en) | 1991-08-20 |
| AU4384589A (en) | 1990-05-17 |
| ES2057064T3 (es) | 1994-10-16 |
| FI895045A0 (fi) | 1989-10-24 |
| NO894465D0 (no) | 1989-11-09 |
| DK559989D0 (da) | 1989-11-09 |
| DK559989A (da) | 1990-05-12 |
| EP0368339A2 (en) | 1990-05-16 |
| DE68907312T2 (de) | 1993-11-25 |
| NO176082B (no) | 1994-10-24 |
| ATE90873T1 (de) | 1993-07-15 |
| AU615115B2 (en) | 1991-09-19 |
| EP0368339A3 (en) | 1990-12-19 |
| CA2001574A1 (en) | 1990-05-11 |
| FI92149B (fi) | 1994-06-30 |
| JPH02131426A (ja) | 1990-05-21 |
| JP2794022B2 (ja) | 1998-09-03 |
| EP0368339B1 (en) | 1993-06-23 |
| NO176082C (no) | 1995-02-01 |
| NO894465L (no) | 1990-05-14 |
| DE68907312D1 (de) | 1993-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92149C (fi) | Menetelmä ihon kautta annettavan bunatsosiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
| FI91361C (fi) | Menetelmä eperisonia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| FI100856B (fi) | Menetelmä paikallisesti annettavan ibuprofeenikoostumuksen valmistamis eksi | |
| US20210045999A1 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| CN1195504C (zh) | 含非甾族消炎止痛剂的外用药物制剂 | |
| WO2009139506A1 (ja) | 異なる物性の薬物の一剤形化 | |
| JP2018138605A (ja) | 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤 | |
| KR101819249B1 (ko) | 케토프로펜 함유 수성 첩부제 | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| EP1787648A1 (en) | Medicinal composition for percutaneous perospirone administration | |
| JP4138910B2 (ja) | 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 | |
| JP2794021B2 (ja) | アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤 | |
| TW550080B (en) | Transdermic preparation comprising cerebral function activating agent | |
| WO2017195897A1 (ja) | 経皮製剤 | |
| KR20050047198A (ko) | 피록시캄 함유 소염진통용 플라스터 | |
| JP3026330B2 (ja) | アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤 | |
| JP4235264B2 (ja) | メシル酸プリジノール含有外用剤 | |
| JPH03148218A (ja) | コルヒチン含有外用剤 | |
| KR100433363B1 (ko) | 아시클로버함유 외용필름형성 하이드로겔 제제 | |
| JPH04334327A (ja) | 吸収促進組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANSHO CO., LTD. Owner name: EISAI CO., LTD. |