CN1195504C - 含非甾族消炎止痛剂的外用药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有优异的经皮吸收和适用性的外用消炎止痛药物制剂。本发明的外用药物制剂含有在药学上可接受的含水醇溶剂中的NSAIDs和作为经皮吸收促进剂的油酸、油醇或其混合物，其中所述含水醇溶剂包括具有1-4个碳原子的一元饱和脂族醇；选自具有2-4个碳原子的饱和脂族二元醇和甘油的多元醇；和水。

Description

含非甾族消炎止痛剂的外用药物制剂
发明领域
本发明涉及一种具有优异的经皮吸收和适用性的外用消炎止痛药物制剂。
本发明背景和现有技术
非甾族消炎止痛剂具有优异的消炎止痛性，并以如软膏、凝胶、霜剂、洗剂、绊创膏、胶囊、栓剂或注射液的剂形获得广泛的临床应用。
迄今众所周知的是非甾族消炎止痛剂(以下称之为NSAIDs)已以胶囊、片剂等剂量形式口服给药。虽然当口服剂型通过胃肠道吸收时非常有效，但它们可产生相当大的副作用。因此在使用时，口服剂型应当谨慎处理。因此，为了降低副作用(如胃肠道紊乱)，人们已经研究出局部剂型，例如凝胶剂(日本专利公开申请第161323/1981号)、霜剂(日本专利公开申请第103811/1983号和第298526/1987号)、软膏剂(日本专利公开申请第39616/1983号)、绊创膏(日本专利公开申请第250317/1989号)和其它。但是，这些先有技术发明没有解决NSAIDs在绊创膏基质相中的不良扩散和传递，从软膏(凝胶基)的药物释放以及经皮吸收不充分的问题。
通过本发明解决的问题
因此，本发明的目的是提供一种其中NSAIDs的经皮吸收得到改良的外用皮肤药物制剂。
解决这些问题的方法
本发明人经过发明研究，结果发现NSAIDs的经皮吸收可通过往某一特定水溶性基质中加入一种选自油酸、油醇和它们的混合物的经皮吸收促进剂而得到显著提高。
更具体地讲，本发明涉及一种包含在药学上可接受的含水醇溶剂中的NSAIDs和作为经皮吸收促进剂的油酸、油醇或它们的混合物的外用药物制剂。
更具体地说，本发明提供了一种皮肤局部用的消炎止痛药物组合物，所述组合物包括：
(a)0.1至10％重量的非甾族消炎止痛剂，基于所述组合物的总重量计算；
(b)选自油酸、油醇和其混合物的经皮吸收促进剂，所述促进剂的存在量为0.1至15％重量，基于所述组合物的总重量计算；和
(c)混合溶剂，包括：
15至70％重量的具有1-4个碳原子的一元饱和脂族醇，0.1至30％重量的选自具有2-4个碳原子的饱和脂族二元醇和甘油的多元醇，和10至60％重量的水；其中所述重量百分数基于所述组合物的总重量计算。
实施本发明的模式
作为用于本发明中的含水醇溶剂，优选可提及的是一种包括具有1-4个碳原子的一元饱和脂族醇；选自具有2-4个碳原子的饱和脂族二元醇、甘油和它们的混合物的多元醇；和水的均质混合溶剂。
就一元饱和脂族醇而言，这里指甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。特别优选乙醇和异丙醇。
就饱和脂族二元醇而言，这里指乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、异丙二醇(3-甲基-1，3-丁二醇)等。
就多元醇而言，这里指所述2-4个碳原子的饱和脂族二元醇和/或甘油。特别优选甘油。
这种含水醇溶剂的优选混合比例为15-70％(重量)，更优选30-65％(重量)的一元饱和醇，0.1-30％(重量)，更优选0.5-15％(重量)的多元醇，10-60％(重量)，更优选20-50％(重量)的水。当一元饱和脂族醇的比例太低时，NSAIDs的溶解性降低由此出现混浊且稳定性降低。多元醇(更优选甘油)可优选以所述一元饱和醇的5-30％(重量)使用，同时满足所述混合比例。
在本发明中将所述特定的含水醇溶剂与油酸和/或油醇混合是必需的。这些经皮吸收促进剂可单独使用和结合使用。
优选油酸，并最优选顺式油酸。这种经皮吸收促进剂的混合比例为0.1-15％(重量)，优选0.5-10％(重量)，基于外用制剂的总重量计算。如果含量太低，不能达到对经皮吸收的促进作用。
将所述经皮吸收的促进剂的浓度提高至高于15％，并不能获得经皮吸收的显著改进。
NSAIDs可优选以外用制剂总重量的0.1-10％(重量)，更优选以0.5-5％(重量)的浓度使用。
本发明的非甾族消炎止痛剂可以是酮洛芬、消炎痛、丁苯羟酸、布洛芬或吡罗昔康。
优选在外用消炎止痛剂中进一步混合薄荷醇(特别是1-薄荷醇)。薄荷醇的使用浓度可为外用制剂总重量的0.5-5％(重量)。
本发明消炎止痛药物制剂优选以液体或凝胶的剂型应用，这样的剂型使得本发明的使用更为有效。这些剂型可以按照所需剂型使用常规基质和混合组分。就通常可用作凝胶剂的水溶性聚合物而言，可以指例如羧基乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。所述凝胶剂可以0.1-5％(重量)的浓度使用，基于外用制剂的总重量计算。
如果需要，也可任选往本发明消炎止痛药物制剂中添加湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、香料、增稠剂等到。
本发明的效果
本发明提供了一种具有优异的经皮吸收的含NSAID的皮肤局部药物制剂。很明显，本发明的含NSAID的皮肤局部药物制剂具有优异的经皮吸收性能，当用于治疗时，可减轻NSAID的副作用，如通过连续口服给药引起的肠胃、肝和肾紊乱，并且避免了伴随NSAID注射产生的痛苦。本发明的皮肤局部制剂的使用提供了对慢性关节风湿病、腱鞘炎、肌肉疼痛、受伤后的肿胀和疼痛等有效的疗效。
按照本发明的外用消炎止痛药物制剂的经皮吸收作用，药效和对皮肤的刺激将通过以下实施例作更详细的说明。
实施例
以下实施例1-4和对比实施例1和2的组合物通过常规的方法制备。对比实施例3-5中使用的是商品外用含酮酚皮肤药。
实施例1
    洗剂
    乙醇     56％(重量)
    酮洛芬     3％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     4.2％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     27％(重量)
实施例2
    洗剂
    异丙醇     56％(重量)
    酮洛芬     3％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     4.2％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     27％(重量)
实施例3
    洗剂
    乙醇     50％(重量)
    酮洛芬     3％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     4％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     34％(重量)
实施例4
    凝胶
    乙醇     56％(重量)
    酮洛芬     3％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     0.2％(重量)
    甘油     5.7％(重量)
    羟丙基纤维素     0.5％(重量)
    二异丙醇胺     0.4％(重量)
    水     29.8％(重量)
实施例5
    洗剂
    乙醇     56％(重量)
    消炎痛     1％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     4.2％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     27％(重量)
实施例6
    洗剂
    异丙醇     56％(重量)
    丁苯羟酸     1％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     4.2％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     27％(重量)
实施例7
    凝胶
    乙醇     56.6％(重量)
    布洛芬     2％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     0.2％(重量)
    甘油     5.7％(重量)
    羟丙基纤维素     0.5％(重量)
    二异丙醇胺     0.4％(重量)
    水     29.8％(重量)
对比实施例1
    洗剂
    乙醇     56％(重量)
    酮洛芬     3％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     32％(重量)
对比实施例2
    洗剂
    乙醇     71％(重量)
    酮洛芬     3％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     1％(重量)
    油醇     4％(重量)
    甘油     18％(重量)
对比实施例3  洗剂
Epatec A洗剂(Zeria-Nissan Chemical)
对比实施例4
Epatec A凝胶(Zeria-Nissan Chemical)
对比实施例5  含消炎痛的凝胶
Vantelin Kowa凝胶(Kowa)
对比实施例6  洗剂
    洗剂
    乙醇     56％(重量)
    消炎痛     1％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     0.8％(重量)
    油醇     4.2％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     32％(重量)
对比实施例7  洗剂
    洗剂
    异丙醇     56％(重量)
    丁苯羟酸     1％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    甘油     6％(重量)
    水     34％(重量)
对比实施例8  洗剂
    洗剂
    乙醇     71％(重量)
    丁苯羟酸     1％(重量)
    1-薄荷醇     3％(重量)
    油酸     1％(重量)
    油醇     4％(重量)
    甘油     18％(重量)
测试样品评估
测试上述实施例和对比实施例的含NSAIDs的药物制剂，并且测定它们各自的经皮吸收效果、药效和对皮肤的刺激。
测试实施例1 对体外皮肤渗透率的测试
将4周的Hartley系雄性天竺鼠通过腹膜内注射用戊巴比妥麻醉并用剪毛机剪除动物背部的体毛。随后收集皮肤。在不损坏表皮的情况下尽可能多地从所收集的皮肤中去除皮下组织并将皮肤切成约2平方厘米的皮肤片。将该片放置在有效扩散面积为0.785cm2的Franz型扩散细胞(diffusion cell)中。该扩散细胞通过恒温循环水保持在37℃，细胞的受体侧充满5毫升含5％牛血清清蛋白的水溶液用于收集微溶于水的酮洛芬。将皮肤应用到该扩散细胞并保持2小时直到体系达到定态，然后将1毫升测试液放置到细胞的供体侧。为了防止溶液从供体侧蒸发，将供体侧用石蜡膜密封。此后随时间在受体侧每次取样100微升水溶液。将乙腈(500微升)添加到所收集的样品中沉淀和去除牛血清清蛋白，游离的酮洛芬使用HPLC通过常规法测定。HPLC的测量参数定义如下：
柱(用于酮洛芬)；STR ODS-II(内径4.6毫米×长15厘米)：流动相；乙腈∶100mM磷酸盐缓冲剂＝4∶6：流速；1毫升/分钟：柱温；25℃：检测；254nm。
柱(用于消炎痛)；STR ODS-II(内径4.6毫米×长15厘米)：流动相；乙腈∶10mM磷酸盐缓冲剂＝4∶6∶流速；10毫升/分钟：柱温；25℃：检测；254nm。
柱(用于丁苯羟酸)；STR ODS-II(内径4.6毫米×长15厘米)：流动相；2.5克1-辛烷磺酸钠和0.6克乙烯四乙酸钠溶于800毫升水中并向该溶液添加500毫升甲醇，500毫升乙腈和8毫升冰醋酸：流速；1.0毫升/分钟：柱温；25℃：检测；254nm。
测试开始12小时后渗透皮肤到受体侧的NSAIDs的累积量如表1所示。
表1
透过皮肤的累积速率
    酮洛芬3％   透过皮肤的渗透量(微克/厘米2)
    实施例1     812
    实施例2     910
    实施例3     775
    对比实施例1     35
    对比实施例2     158
    对比实施例3     258
    消炎痛1％ 透过皮肤的渗透量(微克/厘米2)
    实施例5     320
    对比实施例6     19
    对比实施例5     91
    丁苯羟酸1％ 透过皮肤的渗透量(微克/厘米2)
    实施例6     279
    对比实施例3     21
对比实施例8
就酮洛芬而言，实施例1-3的洗剂与对比实施例1的洗剂(不含油酸也不含油醇)、对比实施例2的洗剂(不含水)和对比实施例3的有竞争力的洗剂比较表现出更好的经皮吸收。在消炎痛和丁苯羟酸中都可获得类似结果。从上述结果明显看出本发明的外用消炎止痛剂明显促进NSAIDs的经皮吸收。
测试实施例2  药效测试
2-1 测试对角叉菜胶诱导的浮肿的抑制
按照本发明的外用消炎止痛剂(实施例4)的消炎作用和来自另一公司的有竞争力的产品(对比实施例4和5)的消炎作用根据它们对角叉菜胶诱导的浮肿的抑制能力来评估。Wistar系大鼠(雄性，八周)右后爪的体积使用爪体积测量设备(MK-550；由Muromachi Kiai K.K.制造)测量，然后将所述大鼠分成五组(每组由八只大鼠组成)，从而使每组中的爪体积的平均值大致相等。将每种制剂(50毫克)施用到右后爪(向其给药角叉菜胶)位置周围的面积上，2小时后，相同量再次施用到同一面积上。第二次施用0.5小时后，被施用的药使用经纯态热水润湿过的量规去除并立即皮下给药0.08毫升1％角叉菜胶。引入角叉菜胶2，3和4小时后，测量爪体积并从制剂应用前后爪体积间的差值来计算膨胀率。偶尔在制剂施用后，给药位置用包装膜(SalanWrap；由Asahi Chemical Industries Co.，Ltd制造)覆盖并应用可扩展粘胶带(Silky Tex；由ALCARE制造)施加在那上面，以将其固定在该位置上，从而使鼠不能再口服制剂。在对照组中，进行相同操作，制剂应用除外。
测试结果如图1所示。在给服角叉菜胶2到4小时后，实施例4的制剂明显抑制了由皮下引入的角叉菜胶诱导产生的浮肿。给服角叉菜胶至最长4小时后，膨胀率比对比实施例4和5的膨胀率低。实施例4的膨胀率在诱导4小时后为14.8％(对照组的抑制率为70.2％)，其是最低的，而对比实施例4和5的膨胀率(抑制率，意义同上)分别为25.4％(47.7％)和35.6％(26.7％)。
2-2 测试酵母诱导的发炎爪的痛感反应
(Randall和Selitto法)
按照本发明的外用消炎止痛剂(实施例4)的止痛作用和来自另一公司的商品(对比实施例4和5)的止痛作用通过测试酵母诱导的发炎爪的痛感反应来评估。因此，将0.1毫升20％酵母悬浮液皮下给药至Wistar系大鼠(雄性，五周)的右后爪从而诱导发炎。2小时后，发炎爪的痛感阈值使用压缩型阈值测量设备(MK-800；由MuromachiKiKai K.K.制造)测量。选择具有酵母诱导的发炎爪的这些痛感阈值不超过注射之前的值的50％的动物，并将其分为五组(每组含8只大鼠)，从而使每组中的痛感阈值的平均值大致相等。每种制剂(50毫克)施用到酵母给药位置的周围并测量给药1，2，4和8小时后发炎爪的痛感阈值。偶尔在制剂施用后，给药位置用包装膜覆盖并应用可扩展粘胶带施加在那上面，以将其固定在该位置上，从而使大鼠不能再口服制剂。在对照组中，进行相同操作(制剂施用除外)。测试结果如图2所示。
当与对照组对比时，实施例4的组合物明显提高了痛感阈值，其在施用后1到6小时期间通过酵母的经皮给药而降低。施用一小时后的痛感阈值表现为最高值(69.4克)并维持在对照组的痛感阈值的约1.7-2.2倍直到6小时。对比实施例4和5同样明显提高了阈值直到6小时，但是施用一小时后对比实施例4和5的痛感阈值分别为51.9和65.6克，其比实施例4的组合物得到的结果低。
从上述药理测试结果可知，按照本发明的产品施用到发炎位置与其它消炎止痛剂相比表现出更快的起始作用，此外，药效很好，施用后维持4至6小时。
测试实施例3  施用到人的安全性评估
按照本发明的外用消炎止痛组合物(实施例4)和来自另一公司的有竞争力的产品(对比实施例4和5)在人的健康皮肤中的安全性通过经24小时密闭粘贴的开口式贴片测试和封闭式贴片测试来调查研究。通过18位健康成年男性(年龄：20-24，平均21.8)和18位女性(年龄：20-45，平均25.8)进行测试。在开口式贴片测试中，在被测试的人的上臂内侧画一个直径为1厘米的圆，制剂按照一种预先固定的组成分配表(table)使用涂敷器均匀施用在圆内，然后在20分钟，24小时和48小时后进行测试。在封闭式贴片测试中，样品渗透到放置在翅片室上的过滤纸中并按照一种预先固定的分配表使用Scanpor tap经24小时密闭粘接到上臂内侧。样品去除60分钟和24小时后进行判断。按照Patch Test Study Association of Japan规定的下述标准进行两次判断。
按照Patch Test Study Association of Japan的判断标准
无反应..............................；(-)
轻微红斑............................；( )
明显红斑............................；(+)
红斑+膨胀...........................；(++)
红斑+膨胀+丘疹或水疱................；(+++)
大水疱..............................；(++++)
在可观察到明显过敏反应的情况下，相应的得分用圆标记。
表2(开口式贴片测试)和表3(封闭式贴片测试)显示了粘贴测试的结果。在开口式贴片测试中，在皮肤上采用任何测试制剂没有发现反应。在封闭式皮肤接触测试中，在对比实施例5中，在去除60分钟后和在去除24小时后观察到明显红斑(+)。在实施例4和5中可各自发现明显红斑(+)。而在实施例4中只发现了轻微红斑(±)。表3显示了从封闭式贴片测试计算出的刺激指数。从这一结果可知，很明显实施例4和5的组合物包括在允许产品的范畴内。从以上可以推断出实施例4和5的组合物在实际应用中不会产生问题，因为在开口式贴片测试中(接近实际应用的情况)，根本就没有观察到正反应，而在使用翅片室的封闭式贴片测试中，刺激与实际应用相比更易发生，但是刺激程度与商品可供制剂的刺激程度类似或更小。
表2开口式贴片测试
表3封闭式贴片测试
Figure C9981532600192
表4刺激指数

Claims (12)

1.一种皮肤局部用的消炎止痛药物组合物，所述组合物包括：
(a)0.1至10％重量的非甾族消炎止痛剂，基于所述组合物的总重量计算；
(b)选自油酸、油醇和其混合物的经皮吸收促进剂，所述促进剂的存在量为0.1至15％重量，基于所述组合物的总重量计算；和
(c)混合溶剂，包括：
15至70％重量的具有1-4个碳原子的一元饱和脂族醇，0.1至30％重量的选自具有2-4个碳原子的饱和脂族二元醇和甘油的多元醇，和10至60％重量的水；其中所述重量百分数基于所述组合物的总重量计算。
2.权利要求1所要求保护的组合物，所述组合物还含有0.5至5％重量的薄荷醇，基于所述组合物的总重量计算。
3.权利要求2所要求保护的组合物，其中所述薄荷醇为1-薄荷醇。
4.权利要求1所要求保护的组合物，其中所述非甾族消炎止痛剂的存在量为0.5至5％重量，基于所述组合物的总重量计算。
5.权利要求1所要求保护的组合物，其中所述促进剂的存在量为0.5至10％重量，基于所述组合物的总重量计算。
6.权利要求1所要求保护的组合物，所述组合物还含有0.1至5％重量的凝胶剂，基于所述组合物的总重量计算。
7.权利要求6所要求保护的组合物，其中所述凝胶剂为羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。
8.权利要求1所要求保护的组合物，其中所述一元饱和脂族醇为乙醇或异丙醇。
9.权利要求1所要求保护的组合物，其中所述多元醇为甘油。
10.权利要求1所要求保护的组合物，其中所述促进剂为顺式油酸。
11.权利要求1所要求保护的组合物，其中所述非甾族消炎止痛剂为酮洛芬、消炎痛、丁苯羟酸、布洛芬或吡罗昔康。
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