JP4615633B2 - 局所薬剤デリバリのためのゲル調合物 - Google Patents

局所薬剤デリバリのためのゲル調合物 Download PDF

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Description

発明の背景
本発明は、薬剤の局所デリバリのための改善された医薬品ゲル調合物に関する。別の側面では、本発明は、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを含有する、医薬品局所ゲル調合物に関する。
薬剤の局所デリバリのための医薬品ゲル、およびクリーム調合物については周知である。しかしこのような調合物の多くは、例えば不溶性および／または調合物中での薬剤の劣化、調合物の物理的不安定性（構成成分の分離、増粘、有効成分の沈殿／凝集作用など）などの問題があるために、また調合物が適用された皮膚または粘膜への刺激があるために特定用途には適さない。また調合物の目的によっては、調合物が有効成分の全身性デリバリを回避することが望ましい場合もあり、特にこのような全身性デリバリから副作用が生じる時はなおさらである。
米国特許番号第5,238,944号では、性器いぼその他の疾病の治療に効果がある1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの局所調合物が開示されている。しかしこの調合物は、その使用目的に対して有用ではあるが、クリームであるため潜在的な分離の問題があり、またイソステアリン酸を含んでいるため、単純疱疹ウイルス感染の場合に生じるような開放創に適用するのは痛みを伴う。
米国特許番号第5,389,640号で開示される化合物4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールは、1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンと同じ化学種の化合物であるが、いくつかの極めて異なる化学的、物理的、および生物学的特徴を有する。この化合物は、マウスおよびラットでの経口投与に続いて、インターフェロンおよび腫瘍壊死因子を誘導することが示されている。またこの化合物はヒト末梢血単核細胞培養中で、インターフェロン-a、腫瘍壊死因子、インターロイキン-1a、インターロイキン-1b、インターロイキン-6およびインターロイキン-8を誘導することが示されている。またこの化合物は、単純疱疹ウイルスで攻撃したモルモットにおいて、感染の24時間前に皮下、経皮または腔内投与した場合、抗ウィルス作用も示す。
しかし4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールの全身性投与には、発熱、倦怠感、頭痛、嘔気および嘔吐をはじめとする特定の副作用が伴うこともある。したがって非全身性局所サイトカイン誘導には、これらのサイトカイン全身性誘導に伴う副作用を回避する利点がある。
発明の要約
したがって本明細の1つの目的は、皮膚および／または粘膜への局所適用に適した、高度に安定した医薬品ゲル調合物を提供することである。
関連した目的は、皮膚および／または粘膜病変に適用するのに適したゲル調合物を提供することである。
別の目的は、その中で4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールが溶解性であり、貯蔵中に実質的に劣化しないゲル調合物を提供することである。
さらに別の目的は、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを局所デリバリするための、過量の活性化合物を全身性にデリバリしない局所ゲル調合物を提供することである。
これらの目的、並びに以下の記述を参照にして明らかになるその他の目的は、薬剤、コロイド状二酸化ケイ素、トリアセチンおよび好ましくはプロピレングリコールを含む医薬品ゲル調合物によって提供される。薬剤は好ましくは、本発明のゲル調合物中で十分に溶解性で化学的に安定していることが分かった、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールである。さらに本発明のゲル調合物は、特定のその他のゲル調合物とは異なり、実質的に望まれない全身性デリバリを回避しながら（それによって副作用を回避して）、優れた薬剤の局所デリバリを提供することが分かった。
既述のように発明のゲル調合物は、好ましくはプロピレングリコールを含む。その1つの理由は、プロピレングリコールを含めることで、意外にもゲル調合物が増粘して、結果的に得られるゲルの完全性が体温で保たれるためである。しかしプロピレングリコールを含まないが、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、コロイド状二酸化ケイ素、およびトリアセチンを含むゲル調合物が、好ましさには劣るが適切であるとされたことにも留意されたい。
また本発明は、上述のようにサイトカインの誘導に効果的な量の調合物を、ほ乳類の皮膚または粘膜につけるステップを含む、ほ乳類の皮膚または粘膜において、局在的にインターフェロンおよび腫瘍壊死因子などのサイトカインを誘導する方法も提供する。ゲル調合物は必ずしも刺激性構成成分を含まなくて良いので、調合物を皮膚および／または粘膜の病変に適用することで、本発明の調合物は疾病の治療にも最適である。
図の簡単な説明
添付図に示した装置を使用して実施した試験を参照して、以下で発明を説明する。
図1は、修正フランツ拡散セル薬剤放出試験装置であり、
図2は、代案の修正フランツ拡散セル薬剤放出試験装置である。
好ましい実施例の詳細な説明
ここで述べる重量百分率は、特に断りのない限り全て調合物の総重量を基準とする。
本発明は、好ましくは4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（ここでは「薬剤」と称することもある）を含有するゲル調合物を提供する。
化合物4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールは、抗ウイルス性を有する既知の免疫反応賦活薬である。これは、その内容全体を本願明細書に引用したものとする米国特許番号第5,389,640号で開示された方法を使用して合成できる。化合物は、I型またはII型単純疱疹ウイルス感染、および性器いぼなどのウイルス感染の治療に使用できる。さらに化合物が、インターフェロンをはじめとする様々なサイトカインを誘導するという事実は、この化合物とそれを含有する局所調合物が、インターフェロンが効果的であるとされたその他の疾病の治療に、有用かもしれないことを示唆する。4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールは、好ましくは治療的に効果的な量、すなわち標的疾病状態の治療、またはこのような疾病の再発予防に効果的な量で、発明の調合物中に存在する。一般に4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールは、好ましくは発明の調合物中に、調合物の総重量を基準にして0.001〜約0.6重量％の量、より好ましくは約0.01〜約0.5重量％の量で存在する。
4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールは、発明調合物中でかなりの溶解性を示す。したがって発明の好ましい実施例では、薬剤は調合物中で実質的に完全に溶解している。
発明の調合物は、ゲル化剤としてコロイド状二酸化ケイ素を含有する。コロイド状二酸化ケイ素は、DegussaからのAEROSIL（ドイツ、フランクフルトのDeutsche Gold- und Silber-Schneideanstalt vormals Roessler）、Cabot CorporationからのCAB-O-SIL（米国イリノイ州タスコーラ）、およびWacker-Chemie GmbHからのWacker HDK（ドイツ、ミュンヘン）など、いくつかの商品名のもとに市販される。異なる表面積を有するいくつかの等級のコロイド状二酸化ケイ素が市販される。好ましい等級は、約200m2/gの特定の表面積を有し、AEROSIL 200の商品名のもとに入手できる。コロイド状二酸化ケイ素は、発明の調合物中に調合物総重量を基準にして一般に約７〜約１２％、好ましくは約８〜約１１重量％、より好ましくは約８〜約１０重量％の量で存在する。
発明の調合物は好ましくは、プロピレングリコール（1,2-プロパンジオール）を含有する。プロピレングリコールの添加によって、ゲル調合物が意外にも増粘し、体温で完全性を保つゲルが提供されることが分かった。プロピレングリコールは、コロイド状二酸化ケイ素に対し溶剤として、および薬剤に対し溶解剤として働くと考えられる。一般にプロピレングリコールは、発明の調合物中に調合物の総重量を基準にして好ましくは約1〜約30％、より好ましくは約5〜約25重量％の量で存在する。
発明の調合物は、トリアセチン（1,2,3-プロパントリオールトリアセテート）も含有する。トリアセチンは、コロイド状二酸化ケイ素に対し溶剤として、薬剤に対し溶解剤として働くと考えられる。プロピレングリコールを含有しない発明の調合物では、トリアセチンが、調合物の総重量を基準にして約88〜約93重量％の量で、一般に存在する。プロピレングリコールを含有しない発明の調合物では、トリアセチンが、調合物の総重量を基準にして約58〜約92％、好ましくは約63〜約88重量％の量で、一般に存在する。しかしトリアセチンおよびその他の成分の実際の百分率は、その他の成分が調合物中に含まれるかどうかに左右される。
本発明の調合物は、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを、トリアセチン、および存在するならばプロピレングリコールと組み合わせ、次に混合しながら約50〜55℃に加熱して調製できる。4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールが完全に溶解したならば、コロイド状二酸化ケイ素を添加して湿るまで混合する。結果的に得られた混合物を、均質なゲルが形成するまで高速プロペラミキサーで剪断する。
発明の調合物は、マウスの皮膚においてインターフェロンおよび腫瘍壊死因子を局在性に誘導することが分かった。局在性誘導は、これらのサイトカインの全身性誘導に伴う副作用の回避を助ける。記述したように、これらの副作用としては、発熱、倦怠感、頭痛、嘔気および嘔吐が挙げられる。発明の調合物が、皮膚においてインターフェロンおよび腫瘍壊死因子を誘導する能力からは、それらがI型およびII型単純疱疹感染、性器いぼをはじめとするいぼ、基底細胞癌腫、頸部上皮内癌および日光性角化症などの疾病の局所治療に有用なことが示唆される。
以下に述べる実施例は、発明の例証を意図するものである。
サイトカイン誘導試験方法
以下の実施例に述べるサイトカイン誘導データは、以下の試験方法を使用して得た。
試験する各調合物に対し、2群の無毛SKH-1雌マウス（群あたり4匹）を使用した。調合物を含有する10Lの薬剤を右脇腹に適用し、1分間擦り込んだ。10μLのプラシーボゲル（試験ゲルと同一重量％の二酸化ケイ素およびプロピレングリコールを含有し、残りはトリアセチンである）を左脇腹に適用し、1分間擦り込んだ。適用の1時間後に、第1群のマウスを殺した。適用の2時間後に第2群のマウスを殺した。皮膚を洗浄し、右脇腹（薬剤処理）および左脇腹（プラシーボ処理）から組織標本（100mg）を採取した。個々のサンプルをクリノバイアルに入れて、液体窒素中で急速凍結した。次にサンプルを、10％ウシ胎仔血清を含有する1mLのRPMI媒体中でホモジナイズし、2000rpmで10分間遠沈した。上清を集め、腫瘍壊死因子（TNF）およびインターフェロン（INF）のアッセイまで冷凍した。TNFは市販のELISAキット（マサチューセッツ州ケンブリッジのGenzyme）を使用してアッセイし、結果はpg/mL±SEMで表した。インターフェロンは、脳心筋炎ウイルスで攻撃したL929マウス線維芽細胞を使用した生物検定法で測定した。
生物検定法方法の詳細は、その内容全体を本願明細書に引用したものとするG.L.BrennanおよびL.H.Kronenberg著「Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates」、Biotechniques,June/July,78,1983で述べられている。簡単に述べると、方法は次のようである。インターフェロン希釈液およびL929細胞を、37℃で12〜24時間培養する。培養した細胞を脳心筋炎ウイルスの接種物で感染させる。ウイルスの細胞変性効果を定量するまで、感染細胞を37℃でさらに培養する。染色に引き続く吸光度測定によって、ウイルス細胞変性効果を定量する。結果は、NIHマウスインターフェロン標準試料について得られた値を基準にして、ユニット/mL±SEMで表す。
薬剤放出試験方法
以下の実施例に示した薬剤放出データは、次の試験方法を使用して得た。
図1に示したタイプの修正フランツ拡散セル10を使用した。セルはガラス製で、セル本体中におよそ11mLのレセプター液が保持される。セル本体の開口部は、直径が1.6cmである（面積2.0cm2）。合成膜11（細孔ポリエチレンフィルム、3M CompanyからのCoTran▲Ｒ▼ 9711）の一片を、セルの上部13と下部15の間にマウントする。膜はTeflon▲Ｒ▼ Oリング14を用いて保持される。上部および下部は、クランプを用いて結合される（図示せず）。
マウントした膜の下にあるセルの部分は、レセプター液が膜に接触するように、レセプター液（0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.0）で完全に満たした。磁気撹拌棒17および磁気撹拌機（図示せず）を用いてレセプター液を撹拌した。使用時以外は、サンプル供給口19を被った。
ゲル調合物を評価する際には、拡散セル下部の開口部全体に膜を配置した。Oリングを膜の上にのせた。1.50gの調合物を膜の上にのせて、Oリングの内側にある膜表面の部分の上に均一広げた。拡散セルを組立て、下部を11mLの温かい（32±1℃）レセプター液で満たした。
サンプル供給口を被って、セルを定温（32±1℃）、定湿（相対湿度50％±15％）チャンバーに入れた。実験の間中、レセプター液を撹拌した。レセプター液の総容量を、30、60、120、240および360分間間隔で取り出して、即座に新たな液体で置換した。フローセル（0.05％または0.01％の薬剤を含有するゲルには1.0cm、0.25％の薬剤を含有するゲルには0.2cm）を装着した紫外線分光光度計を使用して、247nmでの吸光度を測定し、抜き出した液体を4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールについて分析した。結果は、30、60、120、240および360分間に放出された薬剤の累積量としてmg/cm2の単位で示した。
生体外皮膚透過試験方法
以下の実施例に示す皮膚透過データは、次の試験方法を使用して得た。
図2に示すタイプの修正フランツ拡散セル20を使用した。2つのタイプの皮膚を使用した。ヘアレスマウス皮膚およびヒト死体皮膚である。図2に示すように、クランプ28で結合されるセル上部23および下部25の間に皮膚22をマウントした。
マウントした膜の下にあるセルの部分は、レセプター液が皮膚に接触するように、レセプター液（0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.0）で完全に満たした。磁気撹拌棒27および磁気撹拌機（図示せず）を用いてレセプター液を撹拌した。使用時以外は、サンプル供給口29を被った。
ゲル調合物を評価する際には、拡散セル下部の開口部全体に皮膚を配置した。300mgの調合物を皮膚の上に均一に塗り広げた。拡散セルを組立てて、下部を10mLの温かい（32±1℃）レセプター液で満たした。
サンプル供給口を被って、セルを定温（32±1℃）、定湿（相対湿度45％±15％）チャンバーに入れた。実験の間中、レセプター液を撹拌した。レセプター液の総容量を、3、6、12、24、48および72時間間隔で取り出して、即座に新たな液体で置換した。取り出した液体の最初の5mLを0.45μ Acrodisc CRPTFE 25mmフィルター（オハイオ州のMiltex Instument Company）を通して濾過し、廃棄した。次に1mLを濾過して、高速液体クロマトグラフィーバイアルに入れた。バイアルに栓をしてから、分析するまで冷蔵した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：15cmｘ0.46cm Supelcosil LC-8-DB（米国ペンシルベニア州ベルフォンテのSupelco,Inc.）、5μm粒度；移動相：アセトニトリル／5mMトリエチルアミン添加75mMリン酸アンモニウム水性緩衝液、pH2.5、19％/81％ v/v；流量：2.0L/分；検出器：245nmの紫外線）を使用して、サンプルを4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールについて分析した。結果を3、6、12、24、48および72時間に透過した薬剤の累積量として示しμg/mLの単位で表した。
実施例1
600mLのガラスビーカー中で、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（0.75g）をトリアセチン（272.25g）に添加した。薬剤が全て溶解するまで、結果的に得られた混合物を撹拌しながら加熱（約55℃）した。コロイド状二酸化ケイ素（ドイツのフランクフルトのDegussaからのAEROSIL▲Ｒ▼ 200、27.0g）を溶液に添加して、湿るまでへらで混合した。均質のゲルが形成するまで、混合物を高速プロペラミキサーで剪断した。ゲルは、0.25％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および90.75％のトリアセチンを含有した。
実施例2
プロピレングリコール（20.0g）、トリアセチン（343.0g）および4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（1.0g）を600mLのガラスビーカーに入れて、次に薬剤が全て溶解するまで撹拌しながら加熱した（50℃±5℃）。コロイド状二酸化ケイ素（36.0g）を溶液に添加して、湿るまでへらで混合した。均質のゲルが形成するまで、混合物を高速プロペラミキサーで剪断した。ゲルは、0.25％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、5.0％のプロピレングリコール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および85.75％のトリアセチンを含有した。
実施例3
プロピレングリコール（80.0g）および4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（1.0g）を600mLのガラスビーカーに入れて、次に薬剤が全て溶解するまで撹拌しながら加熱した（約50℃）。トリアセチン（283.0g）を添加して、結果的に得られた混合物を溶液が得られるまで撹拌した。加熱を停止した。コロイド状二酸化ケイ素（36.0g）を溶液に添加して、湿るまでへらで混合した。均質のゲルが形成するまで、混合物を高速プロペラミキサーで剪断した。ゲルは、0.25％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、20.0％のプロピレングリコール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および70.75％のトリアセチンを含有した。
上に述べた試験方法を使用して、実施例1〜3のゲル調合物をサイトカイン誘導能力について試験した。下の表1に示した結果からは、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールの適用部位において、3つの調合物全てが、顕著なインターフェロンおよび腫瘍壊死因子を誘導することが実証される。結果は、個別にアッセイした4匹のマウスの平均±標準誤差として表した。NDは、試験しなかったことを意味する。
Figure 0004615633
実施例4
実施例1の方法を使用して、0.05％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および90.95％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
実施例5
実施例2の方法を使用して、0.05％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、5.0％のプロピレングリコール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および85.95％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
実施例6
実施例3の方法を使用して、0.05％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、20.0％のプロピレングリコール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および70.95％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
上述の試験方法を使用して、実施例4〜6のゲル調合物をサイトカイン誘導能力について試験した。下の表2に示した結果からは、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールの適用部位において、3つの調合物全てが、顕著なインターフェロンおよび腫瘍壊死因子を誘導することが実証される。結果は、個別にアッセイした4匹のマウスの平均±標準誤差として表した。NDは、試験しなかったことを意味する。
Figure 0004615633
実施例7
実施例1の方法を使用して、0.01％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および90.99％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
実施例8
実施例2の方法を使用して、0.01％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、5.0％のプロピレングリコール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および85.99％のトリアセチン含有するゲルを調製した。
実施例9
実施例3の方法を使用して、0.01％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、20.0％のプロピレングリコール、9.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および70.99％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
上述の試験方法を使用して、実施例7〜9のゲル調合物をサイトカイン誘導能力について試験した。下の表3に示した結果からは、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールの適用部位において、実施例8の調合物が、顕著な腫瘍壊死因子を誘導することが実証される。結果は、個別にアッセイした4匹のマウスの平均±標準誤差として表した。NDは、試験しなかったことを意味する。
Figure 0004615633
実施例10
実施例3の方法を使用して、0.25％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、20.0％のプロピレングリコール、8.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および71.75％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
実施例11
実施例3の方法を使用して、0.25％の4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール、20.0％のプロピレングリコール、10.0％のコロイド状二酸化ケイ素、および69.75％のトリアセチンを含有するゲルを調製した。
上述の試験方法を使用して、実施例2、3、5、6、8、10および11のゲル調合物を、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール放出能力について試験した。下の表4に示した結果からは、5つの調合物全てが、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを放出することが実証される。
各値は、6個の拡散セルからの値の平均値である。
Figure 0004615633
上述の試験方法を使用して、実施例3のゲル調合物から4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールが、ヘアレスマウス皮膚またはヒト死体皮膚を通過する生体外透過を測定した。下の表5に示した結果からは、ゲルが皮膚を透過して、4-アミノ-2-エトキシメチル-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノを放出することが実証される。示された各値は、6つの個別の測定の平均値と標準偏差である。
Figure 0004615633

Claims (1)

  1. （ａ）治療的に効果的な量である0.05〜0.3重量％の量の４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールと、
    （ｂ）調合物の総重量を基準にして、７〜12重量％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｃ）調合物の総重量を基準にして、１〜30重量％の量で存在するプロピレングリコールと、
    （ｄ）調合物の総重量を基準にして、58〜92重量％の量で存在するトリアセチンとを含む調合物である、
    ４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールの局所投与のためのゲル調合物。
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