KR20000069233A

KR20000069233A - 국소 약물 송달을 위한 겔 제제

Info

Publication number: KR20000069233A
Application number: KR1019997004821A
Authority: KR
Inventors: 뷰어라인조셉엠; 로디패트릭제이; 토마이마크에이
Original assignee: 스프레이그 로버트 월터; 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-12-01
Publication date: 2000-11-25
Also published as: WO1998024436A3; BR9713677A; BR9713677B1; PT942724E; JP2001501968A; CZ195599A3; NO992638L; HU229599B1; NO325684B1; HUP0000568A2; DK0942724T3; IL130065A0; CA2273094A1; US6365166B2; WO1998024436A2; EP0942724A2; HUP0000568A3; DE69723721T2; CZ301713B6; US5939090A

Abstract

국소 약물 송달을 위한 약학적 겔 제제는 약물, 콜로이드성 이산화 실리콘, 트리아세틴 및 바람직하게는, 프로필렌 글리콜을 포함한다. 이 겔 제제는, 국소 적용시 포유동물의 피부 또는 점막에서 국소적으로 인터페론 및 종양 괴사 인자와 같은 사이토킨을 유도하는 약물인 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올의 국소 송달에 매우 적합하다. 또한, 이 겔 제제는 자극적인 성분을 포함할 필요가 없으므로, 피부 및/또는 점막 병변과 관련된 질병의 치료를 위한 약물의 국소 송달에 매우 적합하다.

Description

국소 약물 송달을 위한 겔 제제{GEL FORMULATIONS FOR TOPICAL DRUG DELIVERY}

약물의 국소 송달을 위한 약학적 겔 및 크림 제제는 잘 공지되어 있다. 그러나, 이러한 제제의 다수가 특정한 적용에 대해서는 부적합한데, 예를 들어, 제제 중 약물의 난용성 및/또는 분해, 제제의 물리적 불안정성(성분의 분리, 농후화, 활성 성분의 침전/응집 등) 및 제제가 도포되는 피부 또는 점막에 대한 자극에 의한 문제 때문이다. 또한 제제의 목적에 따라서는, 제제가 활성 성분의 전신 송달을 피하는 것이, 특히 이런 전신 송달로부터 부작용이 생길 수 있는 경우 바람직할 수 있다.

미국 특허 번호 제 5,238,944호는 생식기 우췌(사마귀) 및 기타 질병의 치료에 효과적인 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 국소 제제를 개시한다. 그러나 의도된 목적에 유용하다 하더라도, 이 제제는 크림이므로 잠재적인 분리 문제점이 생길 수 있고, 단순 포진 바이러스 감염시에 발생하는 것과 같은 열린 병변에 도포시, 통증을 유발하는 이소스테아린산을 포함한다.

미국 특허 번호 제 5,389,640호에 개시된 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 화합물은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 동일한 화학적 부류의 화합물과 비록 몇몇 상당히 다른 화학적, 물리적 및 생물학적 특성을 가지지만, 이 부류의 화합물로부터 제조된다. 상기 화합물은 마우스 및 래트에 경구 투여되면 인터페론 및 종양 괴사 인자를 유도하는 것으로 나타났다. 또한 상기 화합물은 사람의 말초 혈액 단핵 세포의 배양에서 인터페론-α, 종양 괴사 인자, 인터루킨-1α, 인터루킨-1β, 인터루킨-6 및 인터루킨-8을 유도하는 것으로 나타났다. 또한, 상기 화합물을 단순 포진 바이러스 감염 24시간 전에 피하로, 피부로 또는 질내로 투여했을 때, 단순 포진 바이러스 챌린지된(challenged) 기니아 피그에 대해 항 바이러스 활성을 나타내었다.

그러나, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올의 전신 투여는 또한 발열, 불쾌감, 두통, 오심 및 구토를 포함하는, 일부 부작용과 관련될 수 있다. 따라서 비전신적 국소 사이토킨 유도는 이들 사이토킨의 전신적 유도와 관련된 부작용을 피하는 이점을 가질 것이다.

본 발명은 약물의 국소 송달을 위한 개선된 약학적 겔 제제에 관한 것이다. 또 다른 면에서, 본 발명은 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 함유하는 약학적 국소 겔 제제에 관한 것이다.

첨부된 도면에 도시된 장치를 사용하여 수행된 시험을 참조하여 하기에서 본 발명을 설명할 것이다. 상기 도면에서,

제 1도는 개질 프란츠 확산 셀 약물 방출 시험 장치이고; 및

제 2도는 대안적인 개질 프란츠 확산 셀 약물 방출 시험 장치이다.

발명의 개요

따라서 본 발명의 하나의 목적은 피부 및/또는 점막에 국소 적용에 적합한 매우 안정한 약학적 겔 제제를 제공하는 것이다.

이와 관련된 목적은 피부 및/또는 점막 병변에의 적용에 적합한 겔 제제를 제공하는 것이다.

다른 목적은 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이 용해될 수 있고, 저장하는 동안 이 화합물이 거의 분해되지 않는 겔 제제를 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 과량의 활성 화합물을 전신적으로 송달하지 않는, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올의 국소 송달을 위한 국소 겔 제제를 제공하는 것이다.

상기 목적들 뿐 아니라 하기 설명의 참조시에 명백해질 기타 목적은 약물, 콜로이드성 이산화 실리콘, 트리아세틴, 및 바람직하게는 프로필렌 글리콜을 포함하는 약학적 겔 제제에 의해 제공된다. 약물은, 바람직하게는 본 발명의 겔 제제 중에 충분히 용해될 수 있고 화학적으로 안정함이 발견된 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이다. 게다가, 일부 다른 겔 제제와 달리, 본 발명의 겔 제제는 바람직하지 않은 전신 송달을 실질적으로 피하면서(이것에 의해 부작용을 피하면서), 약물의 우수한 국소 송달을 제공한다는 것이 발견되었다.

기재한 바와 같이, 본 발명의 겔 제제는 프로필렌 글리콜을 포함하는 것이 바람직하다. 그 한 가지 이유는, 놀랍게도 프로필렌 글리콜을 혼입하면 겔 제제를 농후하게 하고, 생성된 겔 본래 상태를 체온에서 유지하는 것으로 보이기 때문이다. 그러나, 프로필렌 글리콜을 포함하지 않고, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 콜로이드성 이산화 실리콘 및 트리아세틴을 포함하는 겔 제제도 덜 선호되기는 하지만, 적합한 것으로 발견되었다는 데 주목해야 한다.

또한, 본 발명은 사이토킨을 유도하는 데 효과적인 양의 전술한 제제를 포유동물의 피부 또는 점막 상에 배치하는 것을 포함하여, 사이토킨(예: 인터페론 및 종양 괴사 인자)을 포유동물의 피부 또는 점막에 국소적으로 유도하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명의 제제는, 겔 제제가 자극적인 성분을 포함할 필요가 없기 때문에 피부 및/또는 점막 병변에 상기 제제를 적용함으로써 질병을 치료하는 데 매우 적합하다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

본원에 언급된 모든 중량 %는 다른 지시가 없는 한, 제제의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명은 겔 제제, 바람직하게는 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(종종, 본원에서 “이 약물”로 언급됨)을 함유하는 겔 제제를 제공한다.

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 화합물은 항 바이러스성을 가진 공지된 면역 반응 증강제이다. 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 제 5,389,640호에 개시된 방법을 사용하여 이것을 합성할 수 있다. 상기 화합물은 제 Ⅰ형 또는 제 Ⅱ형 단순 포진 바이러스 감염 및 생식기 우췌(사마귀)와 같은 바이러스의 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 게다가 이 화합물이 인터페론을 포함하는 다양한 사이토킨을 유도한다는 사실은, 이 화합물과 이를 함유하는 국소 제제가 인터페론이 효과적인 것으로 나타난 기타 질병의 치료에도 유용할 수 있다는 것을 암시한다. 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올은, 바람직하게는 본 발명의 제제 중에 치료적으로 유효한 양, 즉 목표로 하는 질병 상태를 치료하는 데 효과적이거나 또는 그러한 질병의 재발을 방지하는 데 효과적인 양으로 존재한다. 일반적으로 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올은 제제의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.6 중량 %, 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 본 발명의 제제 중에 존재한다.

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올은 본 발명의 제제내에 상당한 가용성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 바람직한 구체예에서, 약물은 제제내에 거의 완전히 용해된다.

본 발명의 제제는 겔화제로서 콜로이드성 이산화 실리콘을 함유한다. 콜로이드성 이산화 실리콘은 몇가지 상표명으로 시판된다:데구싸의 에어로실(AEROSIL, Deutsche Gold-und Silber-Schneideanstalt vormala Roessler, Frankfurt, Germany), 카보트 회사의 카브-오-실(CAB-O-SIL, Tuscola, IL, USA) 및 웨커- 케미 GmbH의 웨커 HDK(Wacker HDK, Munich, Germany). 다른 표면적을 가진 몇가지 등급의 콜로이드성 이산화 실리콘이 시판된다. 바람직한 등급은 약 200 m²/g의 비표면적을 지니고 상표명 에어로실 200으로 시판된다. 콜로이드성 이산화 실리콘은 제제의 총 중량을 기준으로 일반적으로 약 7 내지 약 12 중량 %, 바람직하게는 약 8 내지 약 11 중량 %의 양으로 본 발명의 제제 중에 존재한다.

본 발명의 제제는 프로필렌 글리콜(1,2-프로판디올)을 함유하는 것이 바람직하다. 프로필렌 글리콜을 첨가하면, 놀랍게도 겔 제제를 농후하게 하고 체온에서 그 본래의 상태를 유지하는 겔을 제공하는 것이 발견되었다. 프로필렌 글리콜은 콜로이드성 이산화 실리콘에 대한 용매로서 및 약물에 대한 가용화제로서 작용할 수 있다고 여겨진다. 일반적으로 프로필렌 글리콜은 제제의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 1 내지 약 30 중량 % 및 더 바람직하게는 약 5 내지 약 25 중량 %의 양으로 본 발명의 제제 중에 존재한다.

또한 본 발명의 제제는 트리아세틴(1,2,3-프로판트리올 트리아세테이트)을 함유한다. 이 트리아세틴은 콜로이드성 이산화 실리콘에 대한 용매로서 및 약물에 대한 가용화제로서 작용한다고 여겨진다. 프로필렌 글리콜을 함유하지 않은 본 발명의 제제 중에, 트리아세틴은 제제의 총 중량을 기준으로 일반적으로 약 88 내지 약 93 중량 %의 양으로 존재한다. 프로필렌 글리콜을 함유하는 본 발명의 제제 중에, 트리아세틴은 제제의 총 중량을 기준으로 일반적으로 약 58 내지 약 92 중량 %, 바람직하게는 약 63 내지 약 88 중량 %의 양으로 존재한다. 그러나, 트리아세틴 및 기타 성분의 실제 백분율은, 기타 성분들이 제제 중에 포함되는지의 여부에 따라 좌우될 것이다.

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 트리아세틴 및 프로필렌 글리콜(존재하는 경우)과 결합시킨 후, 약 50∼55℃의 온도로 가열하면서 혼합하여 본 발명의 제제를 제조할 수 있다. 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이 완전히 용해된 것처럼 보이면, 콜로이드성 이산화 실리콘을 첨가하고 습윤될 때까지 혼합한다. 균질한 겔이 형성될 때까지, 생성된 혼합물을 고속 프로펠러 혼합기 상에서 전단 변형시킨다.

본 발명의 제제가 마우스의 피부에서 국소적으로 인터페론 및 종양 괴사 인자를 유도하는 것을 발견했다. 국소적인 유도는 상기 사이토킨의 전신적인 유도와 관련된 부작용을 피하도록 돕는다. 전술한 것과 같이, 상기 부작용은 발열, 불쾌감, 두통, 오심 및 구토를 포함한다. 피부에서 인터페론 및 종양 괴사 인자를 유도하는 본 발명의 제제의 능력은, 제 Ⅰ형 및 제 Ⅱ형 단순 포진 바이러스 감염, 생식기 우췌를 포함한 우췌(사마귀), 기저세포암, 경부 상피내 종양 및 광화학선작용 각화증과 같은 질병의 국소 치료에 이들이 유용할 것임을 암시한다.

하기에 설명된 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

사이토킨 유도 시험 방법

하기 실시예에서 주어진 사이토킨 유도 데이터는 하기 시험 방법을 사용하여 수득했다.

시험되는 각 제제에 대해, 2 군의 털이 없는(hairless) SKH-1 암컷 마우스(각 군당 4마리)에게 투약했다. 약물을 함유하는 제제의 10 ㎕부를 오른쪽 옆구리에 도포하고 1분동안 문질러서 발랐다. 10 ㎕부의 플라세보 겔(시험 겔과 동일한 중량 %의 이산화 실리콘 및 프로필렌 글리콜을 함유하고 나머지는 트리아세틴임)을 왼쪽 옆구리에 도포하고 1분동안 문질러서 발랐다. 투약 후 1시간이 지났을 때, 제 1군의 마우스를 치사시켰다. 투약 후 2시간이 지났을 때, 제 2군의 마우스를 치사시켰다. 피부를 세척하고 오른쪽 옆구리(약물 처리) 및 왼쪽 옆구리(플라세보 처리)로부터 조직 샘플(100 mg)을 떼어낸다. 각각의 샘플을 동결 바이알(cryovial)에 넣고 액체 질소 중에서 급속하게 냉동시킨다. 이어서 샘플을, 10%의 태아 송아지 혈청을 함유하는 1 ml의 RPMI배지에서 균질화하고 2000rpm에서 10분간 원심분리시킨다. 상청액을 수집하고, 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터페론(INF)에 대해 분석할 때까지 냉동한다. 시판하는 ELISA 키트(겐자임, 켐브리지, 메사추세츠주)를 사용하여 TNF를 분석하고 그 결과를 pg/ml±SEM으로 표현한다. 뇌심근염 바이러스에 챌린지된 L929 마우스 섬유아세포를 사용하여 생물학적 분석을 함으로써 인터페론을 측정했다. 생물학적 분석 방법의 세부 사항은 본원에 참고로 포함된 문헌, “미소-시험 플레이트에서 인터페론의 자동화된 생물학적 분석”(“Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates”, G.L.Brennan 및 L.H.Kronenberg, Biotechniques, June/July, 78, 1983)에 기재되어 있다. 간단히 설명해서, 이 방법은 하기와 같다: 인터페론 희석물과 L929세포를 12 내지 24시간동안 37℃에서 항온처리했다. 상기 항온처리된 세포를 뇌심근염 바이러스의 접종물로 감염시킨다. 상기 감염된 세포를, 바이러스의 세포 변성 효과를 정량하기 전에 37℃에서 추가의 기간동안 항온처리한다. 염색한 후 분광 광도 흡수도 측정기(spectrophotometric absorbance measurement)로 이 바이러스의 세포 변성 효과를 정량한다. NIH 마우스 인터페론 참조 기준에 대해 얻은 수치를 기준으로 결과를 단위/ml±SEM으로 표현한다.

약물 방출 시험 방법

하기 시험 방법을 사용하여, 하기 실시예에서 주어진 약물 방출 데이터를 수득했다.

제 1도에 도시된 유형의 개질 프란츠(Franz) 확산 셀 (10)을 사용한다. 셀은 유리로 제조되며, 셀 몸체내에 약 11 ml의 수용체 유체를 보유한다. 셀 몸체의 개구부는 직경이 1.6 cm이다(2.0 cm²의 면적). 합성 막 (11)[미세 다공성 폴리에틸렌 필름, 3M 회사의 코트란^TM(CoTran^TM)9711] 부분을 셀의 상부 (13)과 하부 (15) 사이에 장착한다. 테플론^R(Teflon^R) O-링 (14)으로 이 막을 자리에 고정한다. 클램프(도시되지 않음)로 상부 및 하부를 결합시킨다.

장착된 막 하부의 셀 부분을 수용체 유체(0.1M 나트륨 아세테이트 완충액, pH 4.0)로 완전히 충전시켜 수용체 유체가 막과 접촉하게 한다. 마그네틱 교반 바 17 및 마그네틱 교반기(도시되지 않음)를 사용하여 수용체 유체를 교반한다. 샘플링 포오트(port) (19)는 사용할 때를 제외하고 덮어 둔다.

겔 제제를 평가할 때, 막은 확산 셀 하부의 개구부를 가로질러 위치한다. O-링을 막의 최상단에 둔다. 제제의 1.50 g부분을 막의 최상단에 두고, O-링 내부에 놓여 있는 막 표면 부분 상에 평평하게 바른다. 확산 셀을 조립하고 하부를 11 ml의 따뜻한(32±1℃) 수용체 유체로 충전시킨다.

샘플링 포오트를 덮고, 셀을 일정한 온도(32±1℃) 및 습도(50%±15%의 상대 습도)의 챔버내에 두었다. 실험하는 동안 수용체 유체를 교반한다. 수용체 유체의 전체 부피를 30, 60, 120, 240 및 360 분의 경과된 시간 간격에서 회수하고, 즉시 신선한 유체로 대체한다. 유동 셀(0.05% 또는 0.01%의 약물을 함유하는 겔에 대해 1.0 cm; 0.25%의 약물을 함유하는 겔에 대해 0.2 cm)이 장착된 UV 분광 광도계를 사용해 247nm에서 흡수도를 측정함으로써 회수한 유체를 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올에 대해 분석한다. 결과는 30, 60 ,120, 240 및 360분에서 방출된 약물의 누적량으로 기록하고 mg/cm²단위로 표현된다.

시험관내(in vitro) 피부 투과 시험 방법

하기의 시험 방법을 사용하여, 하기 실시예에 주어진 피부 투과 데이터를 수득했다.

제 2도에 도시된 유형의 개질 프란츠 확산 셀 (20)을 사용한다. 2 종류의 피부, 즉 털이 없는 마우스의 피부 및 사람 시체의 피부를 사용한다. 제 2도에 도시된 것과 같이, 피부 (22)를 셀의 상부 (23) 및 하부 (25) 사이에 장착하고 클램프 (28)로 결합시킨다.

장착된 막 하부의 셀 부분을 수용체 유체(0.1M 나트륨 아세테이트 완충액, pH 4.0)로 완전히 충전시켜 수용체 유체가 피부와 접촉하게 한다. 마그네틱 교반 바 (27) 및 마그네틱 교반기(도시되지 않음)를 사용하여 수용체 유체를 교반한다. 샘플링 포오트 (29)는 사용할 때를 제외하고 덮어 둔다.

겔 제제를 평가할 때, 피부는 확산 셀 하부의 개구부를 가로질러 위치한다. 제제의 300 mg부분을 피부 위에 평평하게 바른다. 확산 셀을 조립하고 하부를 10 ml의 따뜻한(32±1℃) 수용체 유체로 충전시킨다.

샘플링 포오트를 덮고, 셀을 일정한 온도(32±1℃) 및 습도(45%±15%의 상대 습도)의 챔버내에 두었다. 실험하는 동안 수용체 유체를 교반한다. 수용체 유체의 전체 부피를 3, 6, 12, 24, 48 및 72시간의 경과된 시간 간격에서 회수하고, 즉시 신선한 유체로 대체한다. 회수한 유체의 최초 5 ml를 0.45 μ아크로디스크 크르프트페(Acrodisc CRPTFE) 25 mm 필터(밀텍스 기구 회사, 오하이오)로 여과하고 버린다. 이어서, 1 ml부를 여과하고 고성능 액체 크로마토그래피 바이알 내에 둔다. 이 바이알을 밀봉하고 나서, 분석할 때까지 냉장시킨다. 고성능 액체 크로마토그래피[칼럼:15 cm X 0.46 cm 수펠코실 LC-8-DB (Supelco, Inc, Bellefonte, PA, USA), 5 ㎛의 입자 크기; 이동상:5 mM의 트리에틸 아민을 포함한 아세토니트릴/75 mM의 암모늄 인산염 수성 완충액, pH 2.5, 19%/81% v/v; 유속:2.0 L/분; 검출기:245 nm의 UV]를 사용하여, 이 샘플을 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올에 대해 분석한다. 결과는 3, 6 ,12, 24, 48 및 72시간에서 투과한 약물의 누적량으로 기록하고, ㎍/ml 단위로 표현된다.

실시예 1

600 ml의 유리 비이커 내의 트리아세틴(272.25 g)에 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(0.75 g)을 첨가했다. 약물 전체가 용해될 때까지, 생성된 혼합물을 교반하면서 가열했다(약 55℃). 콜로이드성 이산화 실리콘(27.0 g, 독일 프랑크푸르트의 데구싸에서 제조한 에어로실^R200)을 상기 용액에 첨가하고, 습윤될 때까지 약수저로 혼합했다. 균질한 겔이 형성될 때까지, 고속 프로펠러 혼합기 상에서 상기 혼합물을 전단 변형시켰다. 이 겔은 0.25%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 90.75%의 트리아세틴을 함유했다.

실시예 2

600 ml의 유리 비이커 내에 프로필렌 글리콜(20.0 g), 트리아세틴(343.0 g) 및 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(1.0 g)을 넣고, 약물 전체가 용해될 때까지 교반하면서 가열했다(50℃±5℃). 콜로이드성 이산화 실리콘(36.0 g)을 상기 용액에 첨가하고, 습윤될 때까지 약수저로 혼합했다. 균질한 겔이 형성될 때까지 고속 프로펠러 혼합기 상에서 상기 혼합물을 전단 변형시켰다. 이 겔은 0.25%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 5.0%의 프로필렌 글리콜, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 85.75%의 트리아세틴을 함유했다.

실시예 3

600 ml의 유리 비이커 내에 프로필렌 글리콜(80.0 g) 및 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(1.0 g)을 넣고, 약물 전체가 용해될 때까지 교반하면서 가열했다(약 50℃). 여기에 트리아세틴(283.0 g)을 첨가하고, 용액을 수득할 때까지 생성된 혼합물을 교반했다. 가열을 중단했다. 콜로이드성 이산화 실리콘(36.0 g)을 상기 용액에 첨가하고, 습윤될 때까지 약수저로 혼합했다. 균질한 겔이 형성될 때까지 고속 프로펠러 혼합기 상에서 상기 혼합물을 전단 변형시켰다. 이 겔은 0.25%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 20.0%의 프로필렌 글리콜, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 70.75%의 트리아세틴을 함유했다.

전술한 시험 방법을 사용하여, 사이토킨을 유도하는 능력에 대해서 실시예 1 내지 3의 겔 제제를 시험했다. 아래 표 1에 나타낸 결과는, 3 개의 제제 모두가 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 적용 부위에서 상당한 인터페론 및 종양 괴사 인자의 유도를 야기하였음을 입증한다. 결과는 각각 분석된 4마리의 동물의 평균±표준 오차 평균으로 나타낸다. ND는 실시하지 않았음을 의미한다.

사이토킨 유도
제제	시간(hr)	사이토킨 농도
		오른쪽 옆구리	왼쪽 옆구리
		IFN(U/ml)	TNF(pg/ml)	IFN(U/ml)	TNF(pg/ml)
1	1	346±54	699±187	86±37	273±65
1	2	215±107	496±123	106±98	344±95
2	1	277±80	340±97	127±71	163±24
2	2	210±70	610±83	106±105	237±42
3	1	＜1±0	304±39	＜1±0	165±20
3	2	577±210	1138±232	105±98	454±175
미처리	0	3±1	120±15	ND	ND

실시예 4

실시예 1의 방법을 사용하여, 0.05%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 90.95%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

실시예 5

실시예 2의 방법을 사용하여, 0.05%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 5.0%의 프로필렌 글리콜, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 85.95%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

실시예 6

실시예 3의 방법을 사용하여, 0.05%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 20.0%의 프로필렌 글리콜, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 70.95%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

전술한 시험 방법을 사용하여, 사이토킨을 유도하는 능력에 대해 실시예 4 내지 6의 겔 제제를 시험했다. 아래 표 2에 나타낸 결과는, 3 가지 제제 모두가 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 적용 부위에서 상당한 인터페론 및 종양 괴사 인자의 유도를 야기했음을 입증한다. 결과는 각각 분석된 4마리의 동물의 평균±표준 오차 평균으로 나타낸다. ND는 실시하지 않았음을 의미한다.

사이토킨 유도
제제	시간(hr)	사이토킨 농도
		오른쪽 옆구리	왼쪽 옆구리
		IFN(U/ml)	TNF(pg/ml)	IFN(U/ml)	TNF(pg/ml)
4	1	0.9±0.5	412±105	＜1.0	280±51
4	2	20±10	345±72	＜1.0	153±19
5	1	0.3±0.3	348±35	＜1.0	262±26
5	2	69±58	346±24	＜1.0	194±19
6	1	＜1±0	279±45	＜1.0	170±40
6	2	43±32	260±47	＜1.0	129±41
미처리	0	＜1.0	220±28	ND	ND

실시예 7

실시예 1의 방법을 사용하여, 0.01%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 90.99%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

실시예 8

실시예 2의 방법을 사용하여, 0.01%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 5.0%의 프로필렌 글리콜, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 85.99%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

실시예 9

실시예 3의 방법을 사용하여, 0.01%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 20.0%의 프로필렌 글리콜, 9.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 70.99%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

전술한 시험 방법을 사용하여, 사이토킨을 유도하는 능력에 대해 실시예 7 내지 9의 겔 제제를 시험했다. 아래 표 3에 나타낸 결과는, 실시예 8의 제제가 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 적용 부위에서 상당한 종양 괴사 인자의 유도를 야기했음을 입증한다. 결과는 각각 분석된 4마리의 동물의 평균±표준 오차 평균으로 나타낸다. ND는 실시하지 않았음을 의미한다.

사이토킨 유도
제제	시간(hr)	사이토킨 농도
		오른쪽 옆구리	왼쪽 옆구리
		IFN(U/ml)	TNF(pg/ml)	IFN(U/ml)	TNF(pg/ml)
7	1	＜1.0	455±93	＜1.0	421±63
7	2	＜1.0	382±86	＜1.0	398±54
8	1	＜1.0	406±25	＜1.0	316±31
8	2	＜1.0	296±23	＜1.0	375±18
9	1	＜1.0	380±43	＜1.0	352±52
9	2	＜1.0	296±23	＜1.0	366±56
미처리	0	＜1.0	273±44	ND	ND

실시예 10

실시예 3의 방법을 사용하여, 0.25%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 20.0%의 프로필렌 글리콜, 8.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 71.75%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

실시예 11

실시예 3의 방법을 사용하여 0.25%의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 20.0%의 프로필렌 글리콜, 10.0%의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 69.75%의 트리아세틴을 함유하는 겔을 제조했다.

전술한 시험 방법을 사용하여, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 방출하는 능력에 대해 실시예 2, 3, 5, 6, 8, 10 및 11의 겔 제제를 시험했다. 아래 표 4에 나타낸 결과는, 5 개의 제제 모두가 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 방출함을 입증한다. 각 수치는 6개의 확산 셀로부터 얻은 수치의 평균이다.

약물 방출
제제	방출된 누적량(mg/cm²)
제제	30분	60분	120분	240분	360분
실시예 2	0.13	0.18	0.24	0.41	0.56
실시예 3	0.15	0.23	0.33	0.50	0.62
실시예 5	0.03	0.04	0.05	0.09	0.11
실시예 6	0.03	0.04	0.07	0.12	0.15
실시예 8	0.024	0.041	0.062	0.091	0.108
실시예 10	0.14	0.22	0.33	0.58	0.72
실시예 11	0.12	0.17	0.25	0.45	0.59

전술한 시험 방법을 사용하여, 실시예 3의 겔 제제로부터 털이 없는 마우스 피부 또는 사람 시체의 피부를 통한 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올의 시험관내 투과를 측정했다. 아래 표 5에 나타낸 결과는, 겔이 피부로 및 피부를 통해서 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 방출함을 입증한다. 나타낸 각 수치는, 표준 편차를 가진 6개의 독립적인 측정치의 평균이다.

시험관내 피부 투과
시간(hr)	투과한 누적량(㎍/ml)
시간(hr)	털이 없는 마우스 피부	사람 시체의 피부
3	0.073±0.08	0
6	0.147±0.133	0
12	0.413±0.210	0
24	1.085±0.380	0
48	2.89±1.18	0.292±0.088
72	5.455±3.88	0.493±0.158

Claims

치료적 유효량의 약물, 콜로이드성 이산화 실리콘, 프로필렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함하는, 약물의 국소 투여용 겔 제제.
제1항에 있어서,

콜로이드성 이산화 실리콘이 제제의 총 중량을 기준으로 약 7 내지 약 12 중량 %인 겔 제제.
제1항에 있어서,

프로필렌 글리콜이 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 30 중량 %인 겔 제제.
제1항에 있어서,

프로필렌 글리콜이 제제의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 25 중량 %인 겔 제제.
제1항에 있어서,

트리아세틴이 제제의 총 중량을 기준으로 약 58 내지 약 92 중량 %인 겔 제제.
치료적 유효량의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 콜로이드성 이산화 실리콘 및 트리아세틴을 포함하는, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올의 국소 투여용 겔 제제.
제6항에 있어서,

프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 겔 제제.
제6항에 있어서,

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.6 중량 %인 겔 제제.
제6항에 있어서,

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.5 중량 %인 겔 제제.
제6항에 있어서,

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이 용해된 겔 제제.
제6항에 있어서,

콜로이드성 이산화 실리콘이 제제의 총 중량을 기준으로 약 7 내지 약 12 중량 %인 겔 제제.
제6항에 있어서,

콜로이드성 이산화 실리콘이 제제의 총 중량을 기준으로 약 8 내지 약 10 중량 %인 겔 제제.
제6항에 있어서,

트리아세틴이 제제의 총 중량을 기준으로 약 88 내지 약 93 중량 %인 겔 제제.
제7항에 있어서,

트리아세틴이 제제의 총 중량을 기준으로 약 58 내지 약 92 중량 %인 겔 제제.
(a) 치료적 유효량의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올;

(b) 제제의 총 중량을 기준으로 약 7 내지 약 12 중량 %의 양으로 존재하는 콜로이드성 이산화 실리콘;

(c) 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 30 중량 %의 양으로 존재하는 프로필렌 글리콜; 및

(d) 제제의 총 중량을 기준으로 약 58 내지 약 92 중량 %의 양으로 존재하는 트리아세틴을 포함하는, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올의 국소 투여용 겔 제제.
제15항에 있어서,

프로필렌 글리콜이 제제의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 25 중량 %인 겔 제제.
제15항에 있어서,

4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.6 중량 %인 겔 제제.
제15항에 있어서,

약 0.05 내지 약 0.3 중량 %의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 약 8 내지 약 10 중량 %의 콜로이드성 이산화 실리콘 및 약 90 내지 약 92 중량 %의 트리아세틴을 포함하는 겔 제제.
제15항에 있어서,

약 0.05 내지 약 0.3 중량 %의 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 약 8 내지 약 10 중량 %의 콜로이드성 이산화 실리콘, 약 15 내지 약 25 중량 %의 프로필렌 글리콜 및 약 65 내지 약 77 중량 %의 트리아세틴을 포함하는 겔 제제.
사이토킨 유도에 효과적인 양의, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 포함하는 겔 제제를 포유동물의 피부 또는 점막 상에 배치하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부 또는 점막에서 국소적으로 사이토킨을 유도하는 방법.
인터페론 유도에 효과적인 양의, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 포함하는 겔 제제를 포유동물의 피부 또는 점막 상에 배치하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부 또는 점막에서 국소적으로 인터페론을 유도하는 방법.
종양 괴사 인자 유도에 효과적인 양의, 4-아미노-2-에톡시메틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 포함하는 겔 제제를 포유동물의 피부 또는 점막 상에 배치하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부 또는 점막에서 국소적으로 종양 괴사 인자를 유도하는 방법.
제20항에 있어서,

겔 제제를 피부 및/또는 점막 상의 병변에 적용하는 방법.