CZ301713B6 - Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu - Google Patents
Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301713B6 CZ301713B6 CZ0195599A CZ195599A CZ301713B6 CZ 301713 B6 CZ301713 B6 CZ 301713B6 CZ 0195599 A CZ0195599 A CZ 0195599A CZ 195599 A CZ195599 A CZ 195599A CZ 301713 B6 CZ301713 B6 CZ 301713B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazo
- ethoxymethyl
- amino
- ethanol
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-.alfa.,.alfa.-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu, který v podstate sestává z terapeuticky úcinného množství 4-amino-2-ethoxymethyl-.alfa.,.alfa.-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu; koloidního oxidu kremicitého; poprípade propylenglykolu; a triacetinu.
Description
Gelový prostředek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-CMX-dÍmethyl-lHimidazo|43-<lchinolin-l~ethanolu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického gelového prostředku pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyI-lH-imidazo[4,5-c]ch i nolin-1 -ethanolu.
io
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické gelové a krémové prostředky pro lokální podání léčiv jsou v oboru známé. Nicméně, mnohé z takových prostředků nejsou vhodné pro určité aplikace vzhledem k problémům souvisejícím například s nerozpustností a/nebo degradací léčiva v prostředku, fyzikální nestabilitou prostředku (separací složek, zahuštění, sráženími aglomerizací aktivních složek a podobně) a vzhledem k dráždění kůže nebo sliznice, na kterou je prostředek aplikován, Také -podle účelu prostředku - může být žádoucí, aby při podání prostředku nedocházelo k systémovému podání aktivní složky, zejména tehdy, když při takovém systémovém podání může dojít ke vzniku vedlejších účinků.
Patent US 5 238 944 popisuje lokální prostředek, obsahující l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—amin, který je účinný pro léčbu bradavic v oblasti genitálu a jiných onemocnění. Nicméně, ačkoliv je přípravek užitečný pro zamýšlený účel, je tento prostředek krém, u kterého může docházet k problémům se separací, a obsahuje kyselinu isostearovou, která jej činí bolestivým při aplikaci na otevřené léze, jako jsou například léze vyskytující se v případě infekce virem herpes simplex.
Sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyÍ-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol popsaná v patentu US 5 389 640 je ze stejné chemické třídy sloučenin jako 1-isobutyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, ačkoliv má některé významně odlišné chemické, fyzikální a biologické vlastnosti. Bylo prokázáno, že sloučenina indukuje po orálním podání u myší a krys tvorbu interferonu a faktoru nekrózy nádorů. Bylo také prokázáno, že sloučenina indukuje tvorbu Ínterferonu-α, faktoru nekrózy nádorů, interleukinu-1 a, interleukinu-ΐβ, interleukinu-6 a inter35 Ieukinu-8 v kulturách lidských rnononukleámích buněk periferní krve. Sloučenina také vykazuje antivirovou aktivitu viru herpes simplex při subkutáním, demálním nebo intravaginálním podání morčatům 24 hodin před infekcí.
Nicméně, systémové podání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dímethyl-lH-imidazo[4,5-c]40 chinolin—1 -ethanolu může být také doprovázeno nežádoucími účinky, včetně horečky, únavy, bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení. Nesystémová lokální indukce cytokinů by proto měla být výhodná vtom, že nedojde kvedlejším účinkům spojeným se systémovou indukcí těchto cytokinů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický gelový prostředek pro lokální podávání 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Tento prostředek v podsta50 tě sestává z terapeuticky účinného množství 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin—1 -ethanolu; koloidního oxidu křemičitého; popřípadě propylenglykolu; a
-1 CZ 301713 B6 triacetinu.
Přednostní provedení gelového prostředku podle vynálezu zahrnují prostředek, v němž
- je 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol přítom5 ný v množství 0,01 až 0,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku;
- je 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl~lH-imidazo[4,5~c]chinolin-l-ethanol v gelovém prostředku rozpuštěn;
- je koloidní oxid křemičitý přítomný v množství 8 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku; a/nebo v němž io - je triacetin přítomný v množství 88 až 93 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Obzvláštní přednost se dává gelovému prostředku podle vynálezu, kteiý obsahuje is a) terapeuticky účinné množství 4-am ino-2-ethoxy methy Ι-α,α-d imethy 1-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l-ethanolu;
b) koloidní oxid křemičitý, v množství 7 až 12 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku;
c) propylenglykol, v množství 1 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku; a
d) triacetin, v množství $8 až 92 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Prostředek podle vynálezu neobsahuje žádné dráždivě složky, a je proto vhodný pro lokální aplikaci na kůži nebo sliznici nebo na kožní a/nebo slizniční léze savců, kde lokálně indukuje eytokiny, jako je interferon a faktor nekrózy nádorů. Účinná látka, tedy 4-amino-2-ethoxymethyI-a,a-dímethyI-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol, je v prostředku podle vynálezu solubilizována a nepodléhá degradaci při skladování. Prostředek je proto vysoce stabilní. Jeho výhodou také je, že účinná látka z něho v nežádoucím množství neproniká do systemického oběhu, což zabraňuje vzniku nežádoucích vedlejších účinků.
Jak bylo zmíněno, gelové prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují propylen35 glykol. Jedním důvodem, proč tomu tak je, je překvapivě to, že obsažení propylenglykolu zahušťuje gelové prostředky a tak je integrita výsledného gelu při tělesné teplotě zachována. Mělo by být nicméně uvedeno, že gelové prostředky bez propylenglykolu, ale s 4-amino-2ethoxymethylHX,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolem, koloidním oxidem křemičitým a triacetinem, jsou také vhodné, ale méně výhodné.
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález bude popsán dále s odkazem na testy provedené za použití přístroje zobrazeného na 45 připojených výkresech, kde:
Obr. 1 je modifikovaný testovací Franzův přístroj pro uvolňování léčiva s difusní komůrkou; a
Obr. 2 je alternativně modifikovaný testovací Franzův přístroj pro uvolňování léčiva s difusní 50 komůrkou.
Všechna uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti prostředku, pokud není uvedeno jinak.
-2LL 0WL/10 BO
Předkládaný vynález poskytuje gelové prostředky, které výhodně obsahují 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (někdy též označovaný jako „léčivo“).
Sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,cL-dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je známým činidlem zvyšujícím imunitní odpověď s antivirovými vlastnostmi. Může být syntetizována za použití techniky popsané v patentu US 5 389 640, jehož objev je zde uveden jako odkaz. Sloučenina muže být použita pro léčbu virových infekcí jako je infekce virem herpes simplex typ I a II a bradavice v oblasti genitálu. Dále, skutečnost, že sloučenina indukuje různé cytokiny io včetně interferonu naznačuje, že tato sloučenina a prostředky pro lokální podání obsahující tuto sloučeninu mohou být užitečné pro léčbu jiných onemocnění, při který je účinná léčba interferonem. 4-ammo-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl“lH-imÍdazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol bude výhodně přítomen v prostředku podle předkládaného vynálezu v terapeuticky účinném množství, tj. v množství účinném pro léčbu vybraného onemocnění nebo účinném pro prevenci recidivy takového onemocnění. Obyčejně bude 4~amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-l-ethanol přítomen v prostředku podle předkládaného vynálezu v množství 0,001 až 0,6 % hmotnostních, lépe přibližně od 0,01 do přibližně 0,5 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethy 1-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol vykazuje významnou rozpustnost v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je léčivo v podstatě zcela rozpuštěno v prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují koloidní oxid křemičitý jako gelotvomé činidlo, Koloidní oxid křemičitý je komerčně dostupný pod několika obchodními názvy: AEROSIL od Degussa (Deutsche Gold- und Silber Schneideanstalt vormals Roessler, Frankfurt, Germany), CAE-O-SIL od Cabot Corporation (Tuscola, IL, USA) a Wacker HDK od Wacker-Chemie GmbH (Munich, Germany). Komerčně dostupné jsou různé stupně koloidního oxidu křemičitého, které mají různé povrchové plochy. Výhodný přípravek má specifickou povrchovou plochu přibližně 200 m2/g a je dostupný pod obchodní značkou AEROSIL 200. Koloidní oxid křemičitý bude obyčejně v prostředcích podle předkládaného vynálezu obsažen v množství přibližně 7% až 12 %, výhodně 8 % až 11 %, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují propylenglykol (1,2-propandiol). Překvapivě bylo zjištěno, že přidání propylenglykolu zahušťuje gelové prostředky a tak umožňuje udržení integrity gelu pri tělesné teplotě. Soudí se, že propylenglykol může účinkovat jako rozpouštědlo pro koloidní oxid křemičitý a jako solubilízační činidlo pro léčivo. Propylenglykol bude obyčejně v prostředcích podle předkládaného vynálezu obsažen v množství přibližně 1 % až
30 %, výhodně 5 % až 25 %, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu také obsahují triacetin (1,2,3-propantrioltriacetát). Soudí se, že triacetin může účinkovat jako rozpouštědlo pro koloidní oxid křemičitý a jako solubilizační činidlo pro léčivo, v prostředcích podle předkládaného vynálezu, které neobsahují propylenglykol, bude triacetin obvykle obsažen v množství přibližně 88 % až 93 %, vzhledem k celkové hmotností prostředku. V prostředcích podle předkládaného vynálezu, které obsahují propylenglykol, bude triacetin obvykle obsažen v množství přibližně 58 % až 92 %, výhodně přibližně 63 % až 88 %, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. Nicméně, aktuální procentuální obsah triacetinu a jiných složek bude záviset na tom, zda budou v prostředku obsaženy další přísady.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být vyroben smísením 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolÍn-l -ethanolu s triacetinem a propylenglykolem, pokud je přítomen, a zahřátím za míšení na teplotu přibližně 50 až 55 °C. Když se zdá, že
4~amino-2-ethoxymethyΙ-α,α-dimethy 1-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -ethanol je zcela rozpuš-3CZ 301713 B6 ten, přidá se koloidní oxid křemičitý a mísí se do smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel.
Bylo zjištěno, že prostředky podle předkládaného vynálezu indukují interferon a faktor nekrózy nádorů při lokální aplikaci na kůži myší. Lokální indukce napomáhá vyloučení nežádoucích účinků spojených se systémovým podáním těchto cytokinů. Jak bylo uvedeno výše, tyto nežádoucí účinky zahrnují horečku, únavu, bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení. Schopnost prostředků podle předkládaného vynálezu indukovat produkci interferonu a faktoru nekrózy nádorů v kůži naznačuje, že budou užitečné pro lokální léčbu onemocnění jako je infekce herpes simplex virem typu I a II, bradavice, včetně bradavic v oblasti genitálu, bazocelulámí karcinom, intraepiteliální neoplasie čípku děložního a aktinická keratóza.
Příklady uvedené dále jsou ilustrací předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Test indukce cytokinů
Data indukce cytokinů uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Pro každý testovaný prostředek se použijí dvě skupiny holých SKH-1 myší samičího pohlaví (4 myši na skupinu). 10 μί prostředku obsahujícího léčivo se aplikuje na pravý bok a rozetře se během 1 minuty. 10 μί placebo gelu (který obsahuje stejný hmotnostní poměr oxidu křemičitého a propylenglykolu jako testovaný gel a zbytek tvoří triacetin) se aplikuje na levý bok a rozetře se během 1 minuty. Jednu hodinu po podání dávky se první skupina myší usmrtí. Dvě hodiny po podání dávky se usmrtí druhá skupina myší. Kůže se omyje a odeberou se vzorky tkáně (100 mg) z pravého boku (ošetřeného léčivem) a z levého boku (ošetřeného placebem). Jednotlivé vzorky se umístí do kryozkumavek a rychle se zmrazí v kapalném dusíku. Vzorky se potom homogeni30 zují v 1 ml RPMI media obsahujícího 10% fetální telecí sérum a centrifugují se při 2000 rpm (1/min) po dobu 10 minut. Supematant se odebere a zmrazí se do testování na přítomnost interferonu (IFN) a faktoru nekrózy nádorů (TNF). TNF je testován za použití komerčně dostupného ELISA kitu (Genzyme, Cambridge, MA) a výsledky jsou vyjádřeny jako pg/ml ± SEM. Interferon se měří za použití biotestu využívajícího L929 myších fibroblastů infikovaných virem encephalomyokarditidy. Podrobně je technika biotestu popsána v publikaci G.L. Brennan a L.H. Kronenberg, „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates“, Biotechniques, June/July 78, 1983, která je zde uvedena jako odkaz. Stručně, technika je následující: ředění interferonu a L929 buněk se inkubují při 37 °C po dobu 12 až 24 hodin. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyokarditidy. Infikované buňky se inku40 bují po další dobu při 37 °C před kvantifikací virového cytopatického efektu. Virový cytopatický efekt se kvantifikuje barvením, po kterém následuje spektrofotometrické měření absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny jako jednotky/ml ± SEM, vzhledem k hodnotám získaným pro NIH myší interferonový referenční standard.
Metoda testu pro uvolnění léčiva
Data uvolňování léčiva uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Použije se modifikovaná Franzova difusní komůrka Π) ukázaná na obr. 1. Komůrka je vyrobena so ze skla a obsahuje přibližně 11 ml reeeptorové kapaliny v těle komůrky. Otvor těla komůrky má průměr přibližně 1,6 cm (2,0 cm2 povrchové plochy). Syntetická membrána JT (mikroporózní polyethylenový film, CoTran™9711 od 3M Company) je umístěn mezi horní částí J_3 a dolní částí 15 komůrky. Membrána je udržována v pozici pomocí Teflon* O-kroužku J_4. Horní a dolní část je spojena pomocí svorky (není zobrazena).
-4VZ. JVl 11J DU
Část komůrky pod membránou je zcela naplněna receptorovou kapalinou (0,1M pufr obsahující octan sodný, pH 4,0), takže receptorová kapalina je v kontaktu s membránou. Receptorová kapalina se mísí pomocí magnetické míchací tyčinky 17 a magnetické míchačky (není zobrazena). S výjimkou použití je vzorkový vstup uzavřen.
Při hodnocení gelového prostředku je membrána umístěna přes otvor dolní části difusní komůrky. O-kroužek se umístí na vrch membrány. 1,50 g prostředku se umístí na vrchní část membrány a šíří se rovnoměrně po povrchu membrány, který leží uvnitř O-kroužku. Difusní komůrka se sestaví a spodní část se naplní 11 ml teplé (32 ± 1 °C) receptorové kapaliny.
Vstupní otvor pro vzorek se uzavře a komůrka se umístí do inkubátoru s konstantní teplotou (32 ± 1 °C) a vlhkostí (50% ± 15% relativní vlhkost). Receptorová kapalina se v průběhu pokusu míchá. Celý objem receptorové kapaliny se odstraňuje v intervalech 30,60, 120,240 a 360 minut a ihned se nahradí čerstvou kapalinou. Odebraná kapalina se analyzuje na obsah 4-amino-215 ethoxymethy 1-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chino]in-l -ethanolu za použití UV spektrofotometru vybaveného průtokovou ky větou (1,0 cm pro gely obsahující 0,05 % nebo 0,01 % léčiva, 0,2 cm pro gely obsahující 0,25 % léčiva) a měří se absorbance při 247 nm. výsledky jsou uvedeny jako kumulativní množství léčiva uvolněného v 30, 60, 120, 240 a 360 minutě a jsou vyjádřeny v jednotkách mg/cm2.
Test pro penetraci přes kůži in vitro
Data penetrace kůží uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Použije se modifikovaná Franzova difusní komůrka 20 ukázaná na obr. 2. Použijí se dva typy kůže, kůže holých myší a kůže lidských mrtvol. Jak je uvedeno na obr. 2, kůže 22 je uchycena mezi homí část 23 a dolní část 25 komůrky, které jsou přichyceny na sebe pomocí svorky 28.
Část komůrky pod membránou je zcela naplněna receptorovou kapalinou (0,lM pufr obsahující octan sodný, pH 4,0), takže receptorová kapalina je v kontaktu s kůží. Receptorová kapalina se mísí pomocí magnetické míchací tyčinky 27 a magnetické míchačky (není zobrazena). S výjimkou použití je vzorkový vstup 29 uzavřen.
Při hodnocení gelového prostředku je kůže umístěna přes otvor dolní části difusní komůrky.
300 mg prostředku se umístí rovnoměrně na kůži. Difusní komůrka se sestaví a spodní část se naplní 10 ml teplé (32 ± 1 °C) receptorové kapaliny.
Vstup pro vzorek se uzavře a komůrka se umístí do inkubátoru s konstantní teplotou (32 ± 1 °C) a vlhkostí (45% ± 15% relativní vlhkost). Receptorová kapalina se v průběhu pokusu míchá. Celý objem receptorové kapaliny se odstraňuje v intervalech 3, 6, 12, 24, 48 a 72 hodin a ihned se nahradí čerstvou kapalinou. Prvních 5 ml odebrané kapaliny se filtruje přes 0,45 μ Acrodisc CRPTFE 25 mm filtr (Miltex Instrument Company, Ohio) a odstraní se. Potom se filtruje 1 ml a umístí se do zkumavky pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností. Zkumavka se uzavře a potom se zmrazí do analýzy. Vzorek se analyzuje na obsah 4-amino-245 ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-irnidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu za použití kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (kolona: 15 cm x 0,46 cm Supelcosil LC-8-DB (Supelco, INc., Bellefonte, PA, USA), velikost částic 5 pm; mobilní fáze: acetonitril/75 mM vodný pufr obsahující fosforečnan amonný s 5 mM triethylaminem, pH 2,5, 19%/l 8% obj ./obj.; průtok: 2,0 l/min; detektor: UV pri 245 nm). Výsledkyjsou uvedeny jako kumulativní množství léčiva penetrujícího v 3, 6, 12, 24, 48 a 72 hodině a jsou vyjádřeny v jednotkách pg/ml.
Příklad 1
4-amino-2-ethoxymethy 1-a,a-dimethy 1-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-l-ethanol (0,75 g) se přidá k triacetinu (272,25 g) v 600 ml skleněné kádince. Vzniklá směs se zahřívá (přibližně
-5CZ 301713 B6 °C) za míšení, dokud se nerozpustí veškeré léčivo. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý (27,0 g, AEROSILR 200 od Degussa, Frankfurt, Germany) a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-di5 methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 90,75 % triacetinu.
Příklad 2 io
Propylenglykol (20,0 g), triacetin (343,0 g) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l Hímidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (1,0 g) se umístí v 600 ml skleněné kádince a provede se zahřívání (50 °C ± 5 °C) za míšení, dokud se nerozpustí všechno léčivo. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dÍmethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 85,75 % triacetinu.
Příklad 3
Propylenglykol (820,0 g) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dÍmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (1,0 g) se umístí v 600 ml skleněné kádince a provede se zahřívání (přibližně 50 °C) za míšení, dokud se nerozpustí léčivo. Do roztoku se přidá triacetin (283,0 g) a výsledná směs se mísí, dokud nevznikne roztok. Zahřívání se ukončí. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý (36,0 g) a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-ímidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu,
20,0 % propylenglykolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 70, 75 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 1 až 3 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 1, dále, demonstrují, že všechny tři prostředky vyvolávají signifikantní tvorbu interferonu a faktoru nekrózy nádorů v místě aplikace 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat ND znamená neprovedeno.
Tabulka 1
Indukce cytokinů | |||||
Prostředek | Čas | Koncentrace | cytokinů | ||
(h) | |||||
Pravý bok | Levý bok | ||||
IFN | TNF | IFN | TNF | ||
(U/ml) | (pg/ml) | (U/ml) | (pg/ml) | ||
1 | 1 | 346+54 | 699+187 | 86+37 | 273+65 |
1 | 2 | 215+107 | 496+123 | 106+98 | 344+95 |
2 | 1 | 277+80 | 340+97 | 127+71 | 163+24 |
2 | 2 | 210+70 | 610+83 | 106+105 | 237+42 |
3 | 1 | <1+0 | 304+39 | <1+0 | 165+20 |
3 | 2 | 577+210 | 1138+232 | 105+98 | 454+175 |
neošetřeno | 0 | 3±1 | 120+15 | ND | ND |
-6CL JUI/U BO
Příklad 4
Za použití metody příkladu 1 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 90,95 % triacetinu.
Příklad 5 io Za použití metody příkladu 2 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethy 1-1 H-imidazo[4,5-cjchinolin—l—ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 85,95 % triacetinu.
Přikládá
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 70,95 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 4 az 6 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 2, dále, demonstrují, že všechny tři prostředky vyvolávají signifikantní tvorbu interferonů a faktoru nekrózy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-ethanolu, Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 2
Indukce cytokinů | |||||
Prostředek | Čas | Koncentrace cytokinů | |||
Oi) | |||||
Pravý bok | Levý bok | ||||
IFN | TNF | IFN | TNF | ||
(U/ml) | (pg/ml) | (u/ml) | (pg/ml) | ||
4 | 1 | 0,9±0,5 | 412±105 | <1,0 | 280±51 |
4 | 2 | 2O±1O | 345±72 | <1,0 | 153±19 |
5 | 1 | 0,3±Q,3 | 348±35 | <1,0 | 262±26 |
5 | 2 | 69±58 | 346±24 | <1,0 | 194±19 |
6 | 1 | <l±0 | 279±45 | <1,0 | 170+40 |
6 | 2 | 43±320 | 260±47 | <1,0 | 129±41 |
neošetřeno | 0 | <1,0 | 220+28 | ND | ND |
Příklad 7
Za použití metody příkladu 1 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,ad imethy l-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -ethanolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 90,99 % triacetinu.
-7CZ 301713 B6
Příklad 8
Za použití metody příkladu 2 se připraví gel obsahující 0,01% 4-amino-2-ethoxymethyl-u1a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu, 5,0 % propylenglykolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 85,99 % triacetinu.
Příklad 9 io Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,01 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 70,99 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 7 až 9 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou i5 popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 3, dále, demonstrují, že prostředek z příkladu 8 vyvolává signifikantní tvorbu faktoru nekrózy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 3
Indukce cytokinů | |||||
Prostředek | Čas | Koncentrace cytokinů | |||
inj | |||||
Pravý bok | Levý bok | ||||
IFN | TNF | IFN | TNF | ||
(U/ml) | (pg/ml) | (U/ml) | (pg/ml) | ||
7 | 1 | <1,0 | 455±93 | <1,0 | 421±63 |
7 | 2 | <1,0 | 382^86 | <1,0 | 398±54 |
8 | 1 | <1,0 | 406±25 | <1,0 | 316+31 |
8 | 2 | <1,0 | 296±23 | <1,0 | 375±18 |
9 | 1 | <1,0 | 380±43 | <1, 0 | 352±52 |
9 | 2 | <1,0 | 296±23 | <1,0 | 366±56 |
neošetřeno | 0 | <1,0 | 273±44 | ND | ND |
Příklad 10
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,25 % 4_amino-2-ethoxymethyl-a,adÍmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chÍnolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 8,0% koloidního oxidu křemičitého a 71,75 % triacetinu.
Přikladli
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a35 dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 10,0% koloidního oxidu křemičitého a 69,75 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 2, 3, 5, 6, 8, 10 a 11 se testují na schopnost uvolňovat 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol za použití testovací metody
-8uvedené výše. Výsledky uvedené v tabulce 4, dále, ukazují, že všech pět prostředků uvolňuje
4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol. Každá hodnota je průměrem hodnot z 6 difusních komůrek.
Tabulka 4
Uvolňování léčiva | |||||
Prostředek | Kumulativní uvolněné množství (mg/cma) | ||||
příklad 2 Příklad 3 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 8 Příklad 10 Příklad 11 | 30 min. 0,13 0,15 0,03 0,03 0,024 0,14 0,12 | 60 min. 0,18 0,23 0,04 0,04 0,041 0,22 0,17 | 120 min. 0,24 0,33 0,05 0,07 0,062 0,33 0,25 | 240 min. 0,41 0,50 0,09 0,12 0,091 0,58 0,45 | 360 min. 0,56 0,62 0,11 0,15 0,108 0,72 0,59 |
In vitro penetrace 4-amino-2-ethoxymethyI-a,a-dimethyí-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lethanolu pres kůži holých myší nebo přes kůži lidských mrtvol zgelového prostředku podle io příkladu 3 byla určena za použití testovací metody uvedené výše. Výsledky uvedené v tabulce 5, dále, ukazují, že gel uvolňuje 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol do kůže a skrz kůži. Každá uvedená hodnota je průměr šesti nezávislých měření se standardní odchylkou.
Tabulka 5
In vitro penetrace | přes | kůži | |
Čas (h) | Kumulativní penetrující | množství </zg/ml) | |
Kůže holých myší | Kůže lidských mrtvol | ||
3 | 0,073 ± 0,08 | 0 | |
6 | 0,147 ± 0,133 | 0 | |
12 | 0,413 ± 0,210 | 0 | |
24 | 1,085 ± 0,380 | 0 | |
48 | 2,89 ± 1,18 | 0,292 ± 0,088 | |
72 | 5,455 ± 3,88 | 0,493 ± 0,158 |
Claims (6)
- 5 1. Gelový prostředek pro lokální podávání 4-amin<>-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l -ethanolu, vyznačující se tím, že v podstatě sestává z terapeuticky účinného množství 4-amino-2-cthoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-Ímidazo[4?5-c|chinolin-1 -ethanolu;koloidního oxidu křemičitého; io popřípadě propylenglykolu; a triacetinu.
- 2. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imÍdazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je přítomný v množství 0,01 až15 0,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 3. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že
- 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imídazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je v gelovém prostředku rozpuštěn.20 4. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomný v množství 8 až 10% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 5* Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že triacetin je přítomný25 v množství 88 až 93 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 6. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahujea) terapeuticky účinné množství 4-aminO“2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH“imidazo[4,530 c]chinolin-l-ethanolu;b) koloidní oxid křemičitý, v množství 7 až 12 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku;35 c) propylenglykol, v množství l až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku; ad) triacetin, v množství 58 až 92 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/759,992 US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1996-12-03 | Gel formulations for topical drug delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ195599A3 CZ195599A3 (cs) | 1999-09-15 |
CZ301713B6 true CZ301713B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=25057713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0195599A CZ301713B6 (cs) | 1996-12-03 | 1997-12-01 | Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5939090A (cs) |
EP (1) | EP0942724B1 (cs) |
JP (1) | JP4615633B2 (cs) |
KR (1) | KR100503716B1 (cs) |
AT (1) | ATE245422T1 (cs) |
AU (1) | AU723897B2 (cs) |
BR (1) | BR9713677B1 (cs) |
CA (1) | CA2273094C (cs) |
CZ (1) | CZ301713B6 (cs) |
DE (1) | DE69723721T2 (cs) |
DK (1) | DK0942724T3 (cs) |
ES (1) | ES2200206T3 (cs) |
HU (1) | HU229599B1 (cs) |
IL (1) | IL130065A (cs) |
NO (1) | NO325684B1 (cs) |
NZ (1) | NZ335821A (cs) |
PT (1) | PT942724E (cs) |
WO (1) | WO1998024436A2 (cs) |
Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
IL144028A0 (en) * | 1999-01-08 | 2002-04-21 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
EP1495758A3 (en) * | 1999-01-08 | 2005-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
AU2001270081A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | 3M Innovative Properties Company | Systems and methods for treating a mucosal surface |
DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
ATE323517T1 (de) | 2000-08-15 | 2006-05-15 | Surmodics Inc | Matrix zur aufnahme von arzneimitteln |
US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
JP2002145777A (ja) * | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
JP2008531580A (ja) * | 2000-12-08 | 2008-08-14 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法 |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
UA75622C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
JP2005500510A (ja) * | 2000-12-08 | 2005-01-06 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | インターフェロンαを選択的に誘導する化合物を同定するための選別法 |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030133913A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
DK1719511T3 (da) * | 2001-11-16 | 2009-04-14 | Coley Pharm Group Inc | N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methansulfonamid, en farmaceutisk sammensætning omfattende samme, og anvendelse deraf |
CA2467828C (en) * | 2001-11-29 | 2011-10-04 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
EP1478327B1 (en) * | 2002-02-22 | 2015-04-29 | Meda AB | Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression |
EP1513524A4 (en) | 2002-06-07 | 2008-09-03 | 3M Innovative Properties Co | WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE |
US7700248B2 (en) * | 2002-07-08 | 2010-04-20 | Eastman Kodak Company | Organic charge transporting polymers including charge transport moieties and silane groups, and silsesquioxane compositions prepared therefrom |
DK1545597T3 (da) | 2002-08-15 | 2011-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons |
EP1542688A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-06-02 | 3M Innovative Properties Co | 1H-imidazo dimers |
WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
US7091214B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-15 | 3M Innovative Properties Co. | Aryl substituted Imidazoquinolines |
US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
EP1601365A4 (en) | 2003-03-04 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA |
MY140539A (en) * | 2003-03-07 | 2009-12-31 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
US8426457B2 (en) * | 2003-03-13 | 2013-04-23 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Methods of improving skin quality |
JP2006520245A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-09-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 入れ墨の除去方法 |
WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
US7923560B2 (en) * | 2003-04-10 | 2011-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
EP1651035A2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
US8211906B1 (en) | 2003-08-05 | 2012-07-03 | Scherrer Lawrence C | Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug |
CN1852711A (zh) * | 2003-08-05 | 2006-10-25 | 3M创新有限公司 | 使用免疫响应调节化合物的传染病预防 |
BRPI0412902A (pt) | 2003-08-12 | 2006-09-26 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por oxima |
EP2939693A1 (en) * | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
AU2004268616B2 (en) | 2003-08-25 | 2010-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
AU2004270201A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
US20050059072A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR gene expression |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
CA2540541C (en) | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
US8598192B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazoquinolines |
WO2005048933A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
WO2005051324A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
AU2004293078B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-19 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
US6943470B2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-09-13 | Siemens Westinghouse Power Corporation | Air gap baffle assembly for gas-cooled turbine generator and method of installing |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
JP2007513165A (ja) * | 2003-12-02 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物を含む併用薬および治療方法 |
TW200533352A (en) * | 2003-12-04 | 2005-10-16 | 3M Innovative Properties Co | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
CN1922178A (zh) * | 2003-12-29 | 2007-02-28 | 3M创新有限公司 | 哌嗪、[1, 4 ]二氮杂环庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮杂环辛烷([1, 4]diazocane)、和[1,5]二氮杂环辛烷([1,5] diazocane) 稠合的咪唑并环化合物 |
WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
ES2665342T3 (es) | 2004-03-15 | 2018-04-25 | Meda Ab | Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune |
CA2559863A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
WO2005110013A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
AU2005283085B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
ES2384390T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-04 | 3M Innovative Properties Company | Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados |
EP1784180A4 (en) | 2004-09-02 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD |
WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Dnaワクチンのためのアジュバント |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
JP2008526751A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンエタンスルホナート及び1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンメタンスルホナート |
CA2594253C (en) * | 2004-12-30 | 2015-08-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
US7943609B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-17 | 3M Innovative Proprerties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
US20080318998A1 (en) * | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
WO2007120121A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
WO2006091394A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
CA2598656A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
CA2598437A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
RU2007137960A (ru) | 2005-03-14 | 2009-04-20 | Меда Аб (Se) | СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА |
AU2006232377A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EP1922317A4 (en) | 2005-09-09 | 2009-04-15 | Coley Pharm Group Inc | N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
AU2006311871B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods |
WO2007079203A2 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous t cell lymphoma |
EP1988896A4 (en) * | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
JP2009543866A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | ウイラ アイピー プロプライエタリー リミテッド | 免疫応答修飾製剤 |
AU2007279376B2 (en) * | 2006-07-31 | 2012-09-06 | Wirra Ip Pty Ltd | Immune response modifier compositions and methods |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
LT2487166T (lt) | 2007-02-23 | 2016-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai |
EA201591353A1 (ru) * | 2008-05-02 | 2016-01-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента |
US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
LT2606047T (lt) | 2010-08-17 | 2017-04-10 | 3M Innovative Properties Company | Imuninio atsako modifikatoriaus junginio lipidizuotos kompozicijos, sudėtys ir būdai |
CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
AU2012261959B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-12-03 | Solventum Intellectual Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
WO2013162828A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing |
DK2844282T3 (da) | 2012-05-04 | 2019-07-15 | Pfizer | Prostata-associerede antigener og vaccine-baserede immunterapiregimener |
CN105050708A (zh) | 2012-11-14 | 2015-11-11 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
ES2910446T3 (es) | 2014-07-09 | 2022-05-12 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Combinaciones anti-PD-L1 para tratar tumores |
WO2016036871A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Epien Medical, Inc. | Formulation for treating chronic wounds |
WO2016063265A2 (pt) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Palmeira De Oliveira Rita Manuela | Formulação tópica para o tratamento de infeções na pele ou mucosas, método de preparação e seus usos |
CA3049254A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer conjugates of tlr agonist compounds and related immunotherapeutic treatment methods |
JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ[4,5-c]キノリン化合物 |
WO2020226889A1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Formulations of uridine triacetate in triacetin |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4788064A (en) * | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
WO1992015582A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
ATE74357T1 (de) | 1986-07-14 | 1992-04-15 | Sandoz Ag | 5-hetero- oder -aryl-substituierte imidazo(2,1a>isochinoline. |
US4814173A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Silicone elastomer transdermal matrix system |
US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
IL92537A (en) * | 1988-12-15 | 1994-04-12 | Riker Laboratories Inc | Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine |
DE69029212T2 (de) * | 1989-02-27 | 1997-05-22 | Riker Laboratories Inc | 4-Amino-1H-Imidazo(4,5-c)chinoline als antivirale Mittel |
US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
-
1996
- 1996-12-03 US US08/759,992 patent/US5939090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-01 CA CA002273094A patent/CA2273094C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 NZ NZ335821A patent/NZ335821A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 AT AT97950772T patent/ATE245422T1/de active
- 1997-12-01 ES ES97950772T patent/ES2200206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 IL IL13006597A patent/IL130065A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 KR KR10-1999-7004821A patent/KR100503716B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 WO PCT/US1997/021995 patent/WO1998024436A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-01 AU AU53686/98A patent/AU723897B2/en not_active Ceased
- 1997-12-01 DE DE69723721T patent/DE69723721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 DK DK97950772T patent/DK0942724T3/da active
- 1997-12-01 CZ CZ0195599A patent/CZ301713B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 PT PT97950772T patent/PT942724E/pt unknown
- 1997-12-01 BR BRPI9713677-8A patent/BR9713677B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 JP JP52574098A patent/JP4615633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 HU HU0000568A patent/HU229599B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 EP EP97950772A patent/EP0942724B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-01 NO NO19992638A patent/NO325684B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 US US09/325,369 patent/US6365166B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4788064A (en) * | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
WO1992015582A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69723721D1 (de) | 2003-08-28 |
HUP0000568A2 (hu) | 2000-10-28 |
KR100503716B1 (ko) | 2005-07-26 |
AU723897B2 (en) | 2000-09-07 |
JP2001501968A (ja) | 2001-02-13 |
EP0942724A2 (en) | 1999-09-22 |
EP0942724B1 (en) | 2003-07-23 |
NO325684B1 (no) | 2008-07-07 |
KR20000069233A (ko) | 2000-11-25 |
HU229599B1 (hu) | 2014-02-28 |
AU5368698A (en) | 1998-06-29 |
NZ335821A (en) | 2001-04-27 |
CZ195599A3 (cs) | 1999-09-15 |
ES2200206T3 (es) | 2004-03-01 |
NO992638D0 (no) | 1999-06-01 |
US20020015715A1 (en) | 2002-02-07 |
WO1998024436A3 (en) | 1998-08-06 |
DE69723721T2 (de) | 2004-04-15 |
BR9713677A (pt) | 2000-03-28 |
HUP0000568A3 (en) | 2001-01-29 |
WO1998024436A2 (en) | 1998-06-11 |
ATE245422T1 (de) | 2003-08-15 |
US5939090A (en) | 1999-08-17 |
JP4615633B2 (ja) | 2011-01-19 |
BR9713677B1 (pt) | 2009-05-05 |
IL130065A (en) | 2004-06-20 |
US6365166B2 (en) | 2002-04-02 |
DK0942724T3 (da) | 2003-11-17 |
IL130065A0 (en) | 2000-02-29 |
CA2273094C (en) | 2005-08-16 |
PT942724E (pt) | 2003-12-31 |
NO992638L (no) | 1999-07-16 |
CA2273094A1 (en) | 1998-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301713B6 (cs) | Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu | |
ES2375744T3 (es) | Formulaciones estériles que modifican la respuesta inmune y métodos. | |
AU2002363954B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier | |
EP0394026B1 (en) | Formulation containing an imidazo[4,5-c]quinolin derivative | |
CA2231273A1 (en) | A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface | |
CA1179600A (en) | Preparations for dermatoses | |
JPS6048921A (ja) | インドメタシン含有調製物 | |
SK48299A3 (en) | Local anesthetic for external use | |
JPH10513181A (ja) | 経皮製剤 | |
RU2152784C1 (ru) | Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов | |
WO2008129000A1 (en) | Pyridopyrimidine derivatives and use thereof in the treatment of itch and itch related disorders | |
CN110898006A (zh) | 一种载药微米介孔硅、其透皮制剂及制备方法和应用 | |
JP4885856B2 (ja) | 局所クロモリン製剤 | |
HRP960033A2 (en) | Novel pharmaceutical formulation | |
KR100286141B1 (ko) | 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패혈성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물 | |
CN112587474B (zh) | 博瑞西多福韦乳膏剂 | |
AU618976B2 (en) | Transdermal absorptive drug formulation | |
CN115414321B (zh) | 一种丙酸倍氯米松乳膏及其制备方法 | |
Peplow et al. | Characteristics of indomethacin and naproxen release from silastic polymeric rods in vitro | |
JPH0320227A (ja) | 皮膚外用剤 | |
Singh et al. | Communications drug carriers for transdermal preparations of flurbiprofen | |
KR101781071B1 (ko) | 국소마취 구강속붕해필름 조성물 | |
Singh et al. | 12 zyxwvutsrqponm | |
SG177788A1 (en) | Transdermal pharmaceutical formulations | |
JPH0640920A (ja) | ウイルス感染症処置剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151201 |