CZ301713B6 - Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu - Google Patents
Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301713B6 CZ301713B6 CZ0195599A CZ195599A CZ301713B6 CZ 301713 B6 CZ301713 B6 CZ 301713B6 CZ 0195599 A CZ0195599 A CZ 0195599A CZ 195599 A CZ195599 A CZ 195599A CZ 301713 B6 CZ301713 B6 CZ 301713B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazo
- ethoxymethyl
- amino
- ethanol
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 title description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 25
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-quinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)CC=CC2=C1 RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 17
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- -1 interleukin-β Proteins 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUSBNGWNQVZZGX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C)=N3)CCO)C3=C(C)N=C21 TUSBNGWNQVZZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 2
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- RRCGFYNJSZDIIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C)=N3)CCO)C3=CN=C21 RRCGFYNJSZDIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012455 bioassay technique Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008250 pharmaceutical cream Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-.alfa.,.alfa.-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu, který v podstate sestává z terapeuticky úcinného množství 4-amino-2-ethoxymethyl-.alfa.,.alfa.-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu; koloidního oxidu kremicitého; poprípade propylenglykolu; a triacetinu.
Description
Gelový prostředek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-CMX-dÍmethyl-lHimidazo|43-<lchinolin-l~ethanolu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického gelového prostředku pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyI-lH-imidazo[4,5-c]ch i nolin-1 -ethanolu.
io
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické gelové a krémové prostředky pro lokální podání léčiv jsou v oboru známé. Nicméně, mnohé z takových prostředků nejsou vhodné pro určité aplikace vzhledem k problémům souvisejícím například s nerozpustností a/nebo degradací léčiva v prostředku, fyzikální nestabilitou prostředku (separací složek, zahuštění, sráženími aglomerizací aktivních složek a podobně) a vzhledem k dráždění kůže nebo sliznice, na kterou je prostředek aplikován, Také -podle účelu prostředku - může být žádoucí, aby při podání prostředku nedocházelo k systémovému podání aktivní složky, zejména tehdy, když při takovém systémovém podání může dojít ke vzniku vedlejších účinků.
Patent US 5 238 944 popisuje lokální prostředek, obsahující l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—amin, který je účinný pro léčbu bradavic v oblasti genitálu a jiných onemocnění. Nicméně, ačkoliv je přípravek užitečný pro zamýšlený účel, je tento prostředek krém, u kterého může docházet k problémům se separací, a obsahuje kyselinu isostearovou, která jej činí bolestivým při aplikaci na otevřené léze, jako jsou například léze vyskytující se v případě infekce virem herpes simplex.
Sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyÍ-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol popsaná v patentu US 5 389 640 je ze stejné chemické třídy sloučenin jako 1-isobutyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, ačkoliv má některé významně odlišné chemické, fyzikální a biologické vlastnosti. Bylo prokázáno, že sloučenina indukuje po orálním podání u myší a krys tvorbu interferonu a faktoru nekrózy nádorů. Bylo také prokázáno, že sloučenina indukuje tvorbu Ínterferonu-α, faktoru nekrózy nádorů, interleukinu-1 a, interleukinu-ΐβ, interleukinu-6 a inter35 Ieukinu-8 v kulturách lidských rnononukleámích buněk periferní krve. Sloučenina také vykazuje antivirovou aktivitu viru herpes simplex při subkutáním, demálním nebo intravaginálním podání morčatům 24 hodin před infekcí.
Nicméně, systémové podání 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dímethyl-lH-imidazo[4,5-c]40 chinolin—1 -ethanolu může být také doprovázeno nežádoucími účinky, včetně horečky, únavy, bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení. Nesystémová lokální indukce cytokinů by proto měla být výhodná vtom, že nedojde kvedlejším účinkům spojeným se systémovou indukcí těchto cytokinů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický gelový prostředek pro lokální podávání 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Tento prostředek v podsta50 tě sestává z terapeuticky účinného množství 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin—1 -ethanolu; koloidního oxidu křemičitého; popřípadě propylenglykolu; a
-1 CZ 301713 B6 triacetinu.
Přednostní provedení gelového prostředku podle vynálezu zahrnují prostředek, v němž
- je 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol přítom5 ný v množství 0,01 až 0,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku;
- je 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl~lH-imidazo[4,5~c]chinolin-l-ethanol v gelovém prostředku rozpuštěn;
- je koloidní oxid křemičitý přítomný v množství 8 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku; a/nebo v němž io - je triacetin přítomný v množství 88 až 93 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Obzvláštní přednost se dává gelovému prostředku podle vynálezu, kteiý obsahuje is a) terapeuticky účinné množství 4-am ino-2-ethoxy methy Ι-α,α-d imethy 1-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l-ethanolu;
b) koloidní oxid křemičitý, v množství 7 až 12 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku;
c) propylenglykol, v množství 1 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku; a
d) triacetin, v množství $8 až 92 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Prostředek podle vynálezu neobsahuje žádné dráždivě složky, a je proto vhodný pro lokální aplikaci na kůži nebo sliznici nebo na kožní a/nebo slizniční léze savců, kde lokálně indukuje eytokiny, jako je interferon a faktor nekrózy nádorů. Účinná látka, tedy 4-amino-2-ethoxymethyI-a,a-dímethyI-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol, je v prostředku podle vynálezu solubilizována a nepodléhá degradaci při skladování. Prostředek je proto vysoce stabilní. Jeho výhodou také je, že účinná látka z něho v nežádoucím množství neproniká do systemického oběhu, což zabraňuje vzniku nežádoucích vedlejších účinků.
Jak bylo zmíněno, gelové prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují propylen35 glykol. Jedním důvodem, proč tomu tak je, je překvapivě to, že obsažení propylenglykolu zahušťuje gelové prostředky a tak je integrita výsledného gelu při tělesné teplotě zachována. Mělo by být nicméně uvedeno, že gelové prostředky bez propylenglykolu, ale s 4-amino-2ethoxymethylHX,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolem, koloidním oxidem křemičitým a triacetinem, jsou také vhodné, ale méně výhodné.
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález bude popsán dále s odkazem na testy provedené za použití přístroje zobrazeného na 45 připojených výkresech, kde:
Obr. 1 je modifikovaný testovací Franzův přístroj pro uvolňování léčiva s difusní komůrkou; a
Obr. 2 je alternativně modifikovaný testovací Franzův přístroj pro uvolňování léčiva s difusní 50 komůrkou.
Všechna uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti prostředku, pokud není uvedeno jinak.
-2LL 0WL/10 BO
Předkládaný vynález poskytuje gelové prostředky, které výhodně obsahují 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (někdy též označovaný jako „léčivo“).
Sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,cL-dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je známým činidlem zvyšujícím imunitní odpověď s antivirovými vlastnostmi. Může být syntetizována za použití techniky popsané v patentu US 5 389 640, jehož objev je zde uveden jako odkaz. Sloučenina muže být použita pro léčbu virových infekcí jako je infekce virem herpes simplex typ I a II a bradavice v oblasti genitálu. Dále, skutečnost, že sloučenina indukuje různé cytokiny io včetně interferonu naznačuje, že tato sloučenina a prostředky pro lokální podání obsahující tuto sloučeninu mohou být užitečné pro léčbu jiných onemocnění, při který je účinná léčba interferonem. 4-ammo-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl“lH-imÍdazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol bude výhodně přítomen v prostředku podle předkládaného vynálezu v terapeuticky účinném množství, tj. v množství účinném pro léčbu vybraného onemocnění nebo účinném pro prevenci recidivy takového onemocnění. Obyčejně bude 4~amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-l-ethanol přítomen v prostředku podle předkládaného vynálezu v množství 0,001 až 0,6 % hmotnostních, lépe přibližně od 0,01 do přibližně 0,5 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethy 1-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol vykazuje významnou rozpustnost v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je léčivo v podstatě zcela rozpuštěno v prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují koloidní oxid křemičitý jako gelotvomé činidlo, Koloidní oxid křemičitý je komerčně dostupný pod několika obchodními názvy: AEROSIL od Degussa (Deutsche Gold- und Silber Schneideanstalt vormals Roessler, Frankfurt, Germany), CAE-O-SIL od Cabot Corporation (Tuscola, IL, USA) a Wacker HDK od Wacker-Chemie GmbH (Munich, Germany). Komerčně dostupné jsou různé stupně koloidního oxidu křemičitého, které mají různé povrchové plochy. Výhodný přípravek má specifickou povrchovou plochu přibližně 200 m2/g a je dostupný pod obchodní značkou AEROSIL 200. Koloidní oxid křemičitý bude obyčejně v prostředcích podle předkládaného vynálezu obsažen v množství přibližně 7% až 12 %, výhodně 8 % až 11 %, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují propylenglykol (1,2-propandiol). Překvapivě bylo zjištěno, že přidání propylenglykolu zahušťuje gelové prostředky a tak umožňuje udržení integrity gelu pri tělesné teplotě. Soudí se, že propylenglykol může účinkovat jako rozpouštědlo pro koloidní oxid křemičitý a jako solubilízační činidlo pro léčivo. Propylenglykol bude obyčejně v prostředcích podle předkládaného vynálezu obsažen v množství přibližně 1 % až
30 %, výhodně 5 % až 25 %, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu také obsahují triacetin (1,2,3-propantrioltriacetát). Soudí se, že triacetin může účinkovat jako rozpouštědlo pro koloidní oxid křemičitý a jako solubilizační činidlo pro léčivo, v prostředcích podle předkládaného vynálezu, které neobsahují propylenglykol, bude triacetin obvykle obsažen v množství přibližně 88 % až 93 %, vzhledem k celkové hmotností prostředku. V prostředcích podle předkládaného vynálezu, které obsahují propylenglykol, bude triacetin obvykle obsažen v množství přibližně 58 % až 92 %, výhodně přibližně 63 % až 88 %, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. Nicméně, aktuální procentuální obsah triacetinu a jiných složek bude záviset na tom, zda budou v prostředku obsaženy další přísady.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být vyroben smísením 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolÍn-l -ethanolu s triacetinem a propylenglykolem, pokud je přítomen, a zahřátím za míšení na teplotu přibližně 50 až 55 °C. Když se zdá, že
4~amino-2-ethoxymethyΙ-α,α-dimethy 1-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -ethanol je zcela rozpuš-3CZ 301713 B6 ten, přidá se koloidní oxid křemičitý a mísí se do smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel.
Bylo zjištěno, že prostředky podle předkládaného vynálezu indukují interferon a faktor nekrózy nádorů při lokální aplikaci na kůži myší. Lokální indukce napomáhá vyloučení nežádoucích účinků spojených se systémovým podáním těchto cytokinů. Jak bylo uvedeno výše, tyto nežádoucí účinky zahrnují horečku, únavu, bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení. Schopnost prostředků podle předkládaného vynálezu indukovat produkci interferonu a faktoru nekrózy nádorů v kůži naznačuje, že budou užitečné pro lokální léčbu onemocnění jako je infekce herpes simplex virem typu I a II, bradavice, včetně bradavic v oblasti genitálu, bazocelulámí karcinom, intraepiteliální neoplasie čípku děložního a aktinická keratóza.
Příklady uvedené dále jsou ilustrací předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Test indukce cytokinů
Data indukce cytokinů uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Pro každý testovaný prostředek se použijí dvě skupiny holých SKH-1 myší samičího pohlaví (4 myši na skupinu). 10 μί prostředku obsahujícího léčivo se aplikuje na pravý bok a rozetře se během 1 minuty. 10 μί placebo gelu (který obsahuje stejný hmotnostní poměr oxidu křemičitého a propylenglykolu jako testovaný gel a zbytek tvoří triacetin) se aplikuje na levý bok a rozetře se během 1 minuty. Jednu hodinu po podání dávky se první skupina myší usmrtí. Dvě hodiny po podání dávky se usmrtí druhá skupina myší. Kůže se omyje a odeberou se vzorky tkáně (100 mg) z pravého boku (ošetřeného léčivem) a z levého boku (ošetřeného placebem). Jednotlivé vzorky se umístí do kryozkumavek a rychle se zmrazí v kapalném dusíku. Vzorky se potom homogeni30 zují v 1 ml RPMI media obsahujícího 10% fetální telecí sérum a centrifugují se při 2000 rpm (1/min) po dobu 10 minut. Supematant se odebere a zmrazí se do testování na přítomnost interferonu (IFN) a faktoru nekrózy nádorů (TNF). TNF je testován za použití komerčně dostupného ELISA kitu (Genzyme, Cambridge, MA) a výsledky jsou vyjádřeny jako pg/ml ± SEM. Interferon se měří za použití biotestu využívajícího L929 myších fibroblastů infikovaných virem encephalomyokarditidy. Podrobně je technika biotestu popsána v publikaci G.L. Brennan a L.H. Kronenberg, „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates“, Biotechniques, June/July 78, 1983, která je zde uvedena jako odkaz. Stručně, technika je následující: ředění interferonu a L929 buněk se inkubují při 37 °C po dobu 12 až 24 hodin. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyokarditidy. Infikované buňky se inku40 bují po další dobu při 37 °C před kvantifikací virového cytopatického efektu. Virový cytopatický efekt se kvantifikuje barvením, po kterém následuje spektrofotometrické měření absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny jako jednotky/ml ± SEM, vzhledem k hodnotám získaným pro NIH myší interferonový referenční standard.
Metoda testu pro uvolnění léčiva
Data uvolňování léčiva uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Použije se modifikovaná Franzova difusní komůrka Π) ukázaná na obr. 1. Komůrka je vyrobena so ze skla a obsahuje přibližně 11 ml reeeptorové kapaliny v těle komůrky. Otvor těla komůrky má průměr přibližně 1,6 cm (2,0 cm2 povrchové plochy). Syntetická membrána JT (mikroporózní polyethylenový film, CoTran™9711 od 3M Company) je umístěn mezi horní částí J_3 a dolní částí 15 komůrky. Membrána je udržována v pozici pomocí Teflon* O-kroužku J_4. Horní a dolní část je spojena pomocí svorky (není zobrazena).
-4VZ. JVl 11J DU
Část komůrky pod membránou je zcela naplněna receptorovou kapalinou (0,1M pufr obsahující octan sodný, pH 4,0), takže receptorová kapalina je v kontaktu s membránou. Receptorová kapalina se mísí pomocí magnetické míchací tyčinky 17 a magnetické míchačky (není zobrazena). S výjimkou použití je vzorkový vstup uzavřen.
Při hodnocení gelového prostředku je membrána umístěna přes otvor dolní části difusní komůrky. O-kroužek se umístí na vrch membrány. 1,50 g prostředku se umístí na vrchní část membrány a šíří se rovnoměrně po povrchu membrány, který leží uvnitř O-kroužku. Difusní komůrka se sestaví a spodní část se naplní 11 ml teplé (32 ± 1 °C) receptorové kapaliny.
Vstupní otvor pro vzorek se uzavře a komůrka se umístí do inkubátoru s konstantní teplotou (32 ± 1 °C) a vlhkostí (50% ± 15% relativní vlhkost). Receptorová kapalina se v průběhu pokusu míchá. Celý objem receptorové kapaliny se odstraňuje v intervalech 30,60, 120,240 a 360 minut a ihned se nahradí čerstvou kapalinou. Odebraná kapalina se analyzuje na obsah 4-amino-215 ethoxymethy 1-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chino]in-l -ethanolu za použití UV spektrofotometru vybaveného průtokovou ky větou (1,0 cm pro gely obsahující 0,05 % nebo 0,01 % léčiva, 0,2 cm pro gely obsahující 0,25 % léčiva) a měří se absorbance při 247 nm. výsledky jsou uvedeny jako kumulativní množství léčiva uvolněného v 30, 60, 120, 240 a 360 minutě a jsou vyjádřeny v jednotkách mg/cm2.
Test pro penetraci přes kůži in vitro
Data penetrace kůží uvedená v příkladech uvedených dále byla získána následující metodou.
Použije se modifikovaná Franzova difusní komůrka 20 ukázaná na obr. 2. Použijí se dva typy kůže, kůže holých myší a kůže lidských mrtvol. Jak je uvedeno na obr. 2, kůže 22 je uchycena mezi homí část 23 a dolní část 25 komůrky, které jsou přichyceny na sebe pomocí svorky 28.
Část komůrky pod membránou je zcela naplněna receptorovou kapalinou (0,lM pufr obsahující octan sodný, pH 4,0), takže receptorová kapalina je v kontaktu s kůží. Receptorová kapalina se mísí pomocí magnetické míchací tyčinky 27 a magnetické míchačky (není zobrazena). S výjimkou použití je vzorkový vstup 29 uzavřen.
Při hodnocení gelového prostředku je kůže umístěna přes otvor dolní části difusní komůrky.
300 mg prostředku se umístí rovnoměrně na kůži. Difusní komůrka se sestaví a spodní část se naplní 10 ml teplé (32 ± 1 °C) receptorové kapaliny.
Vstup pro vzorek se uzavře a komůrka se umístí do inkubátoru s konstantní teplotou (32 ± 1 °C) a vlhkostí (45% ± 15% relativní vlhkost). Receptorová kapalina se v průběhu pokusu míchá. Celý objem receptorové kapaliny se odstraňuje v intervalech 3, 6, 12, 24, 48 a 72 hodin a ihned se nahradí čerstvou kapalinou. Prvních 5 ml odebrané kapaliny se filtruje přes 0,45 μ Acrodisc CRPTFE 25 mm filtr (Miltex Instrument Company, Ohio) a odstraní se. Potom se filtruje 1 ml a umístí se do zkumavky pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností. Zkumavka se uzavře a potom se zmrazí do analýzy. Vzorek se analyzuje na obsah 4-amino-245 ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-irnidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu za použití kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (kolona: 15 cm x 0,46 cm Supelcosil LC-8-DB (Supelco, INc., Bellefonte, PA, USA), velikost částic 5 pm; mobilní fáze: acetonitril/75 mM vodný pufr obsahující fosforečnan amonný s 5 mM triethylaminem, pH 2,5, 19%/l 8% obj ./obj.; průtok: 2,0 l/min; detektor: UV pri 245 nm). Výsledkyjsou uvedeny jako kumulativní množství léčiva penetrujícího v 3, 6, 12, 24, 48 a 72 hodině a jsou vyjádřeny v jednotkách pg/ml.
Příklad 1
4-amino-2-ethoxymethy 1-a,a-dimethy 1-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-l-ethanol (0,75 g) se přidá k triacetinu (272,25 g) v 600 ml skleněné kádince. Vzniklá směs se zahřívá (přibližně
-5CZ 301713 B6 °C) za míšení, dokud se nerozpustí veškeré léčivo. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý (27,0 g, AEROSILR 200 od Degussa, Frankfurt, Germany) a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-di5 methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 90,75 % triacetinu.
Příklad 2 io
Propylenglykol (20,0 g), triacetin (343,0 g) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l Hímidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (1,0 g) se umístí v 600 ml skleněné kádince a provede se zahřívání (50 °C ± 5 °C) za míšení, dokud se nerozpustí všechno léčivo. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dÍmethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 85,75 % triacetinu.
Příklad 3
Propylenglykol (820,0 g) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dÍmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (1,0 g) se umístí v 600 ml skleněné kádince a provede se zahřívání (přibližně 50 °C) za míšení, dokud se nerozpustí léčivo. Do roztoku se přidá triacetin (283,0 g) a výsledná směs se mísí, dokud nevznikne roztok. Zahřívání se ukončí. Do roztoku se přidá koloidní oxid křemičitý (36,0 g) a roztok se mísí tyčkou do dosažení smáčivého stavu. Výsledná směs se mísí ve vysokorychlostním vrtulovém mixeru, dokud se nevytvoří homogenní gel. Gel obsahuje 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-ímidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu,
20,0 % propylenglykolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 70, 75 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 1 až 3 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 1, dále, demonstrují, že všechny tři prostředky vyvolávají signifikantní tvorbu interferonu a faktoru nekrózy nádorů v místě aplikace 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat ND znamená neprovedeno.
Tabulka 1
| Indukce cytokinů | |||||
| Prostředek | Čas | Koncentrace | cytokinů | ||
| (h) | |||||
| Pravý bok | Levý bok | ||||
| IFN | TNF | IFN | TNF | ||
| (U/ml) | (pg/ml) | (U/ml) | (pg/ml) | ||
| 1 | 1 | 346+54 | 699+187 | 86+37 | 273+65 |
| 1 | 2 | 215+107 | 496+123 | 106+98 | 344+95 |
| 2 | 1 | 277+80 | 340+97 | 127+71 | 163+24 |
| 2 | 2 | 210+70 | 610+83 | 106+105 | 237+42 |
| 3 | 1 | <1+0 | 304+39 | <1+0 | 165+20 |
| 3 | 2 | 577+210 | 1138+232 | 105+98 | 454+175 |
| neošetřeno | 0 | 3±1 | 120+15 | ND | ND |
-6CL JUI/U BO
Příklad 4
Za použití metody příkladu 1 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 90,95 % triacetinu.
Příklad 5 io Za použití metody příkladu 2 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethy 1-1 H-imidazo[4,5-cjchinolin—l—ethanolu, 5,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 85,95 % triacetinu.
Přikládá
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 70,95 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 4 az 6 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 2, dále, demonstrují, že všechny tři prostředky vyvolávají signifikantní tvorbu interferonů a faktoru nekrózy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-ethanolu, Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 2
| Indukce cytokinů | |||||
| Prostředek | Čas | Koncentrace cytokinů | |||
| Oi) | |||||
| Pravý bok | Levý bok | ||||
| IFN | TNF | IFN | TNF | ||
| (U/ml) | (pg/ml) | (u/ml) | (pg/ml) | ||
| 4 | 1 | 0,9±0,5 | 412±105 | <1,0 | 280±51 |
| 4 | 2 | 2O±1O | 345±72 | <1,0 | 153±19 |
| 5 | 1 | 0,3±Q,3 | 348±35 | <1,0 | 262±26 |
| 5 | 2 | 69±58 | 346±24 | <1,0 | 194±19 |
| 6 | 1 | <l±0 | 279±45 | <1,0 | 170+40 |
| 6 | 2 | 43±320 | 260±47 | <1,0 | 129±41 |
| neošetřeno | 0 | <1,0 | 220+28 | ND | ND |
Příklad 7
Za použití metody příkladu 1 se připraví gel obsahující 0,05 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,ad imethy l-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -ethanolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 90,99 % triacetinu.
-7CZ 301713 B6
Příklad 8
Za použití metody příkladu 2 se připraví gel obsahující 0,01% 4-amino-2-ethoxymethyl-u1a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu, 5,0 % propylenglykolu, 9,0 % koloidního oxidu křemičitého a 85,99 % triacetinu.
Příklad 9 io Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,01 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 9,0% koloidního oxidu křemičitého a 70,99 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 7 až 9 se testují na schopnost indukovat tvorbu cytokinů metodou i5 popsanou výše. Výsledky uvedené v tabulce 3, dále, demonstrují, že prostředek z příkladu 8 vyvolává signifikantní tvorbu faktoru nekrózy nádorů v místě aplikace 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± průměrná standardní odchylka od 4 jednotlivě testovaných zvířat. ND znamená neprovedeno.
Tabulka 3
| Indukce cytokinů | |||||
| Prostředek | Čas | Koncentrace cytokinů | |||
| inj | |||||
| Pravý bok | Levý bok | ||||
| IFN | TNF | IFN | TNF | ||
| (U/ml) | (pg/ml) | (U/ml) | (pg/ml) | ||
| 7 | 1 | <1,0 | 455±93 | <1,0 | 421±63 |
| 7 | 2 | <1,0 | 382^86 | <1,0 | 398±54 |
| 8 | 1 | <1,0 | 406±25 | <1,0 | 316+31 |
| 8 | 2 | <1,0 | 296±23 | <1,0 | 375±18 |
| 9 | 1 | <1,0 | 380±43 | <1, 0 | 352±52 |
| 9 | 2 | <1,0 | 296±23 | <1,0 | 366±56 |
| neošetřeno | 0 | <1,0 | 273±44 | ND | ND |
Příklad 10
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,25 % 4_amino-2-ethoxymethyl-a,adÍmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chÍnolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 8,0% koloidního oxidu křemičitého a 71,75 % triacetinu.
Přikladli
Za použití metody příkladu 3 se připraví gel obsahující 0,25 % 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a35 dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu, 20,0% propylenglykolu, 10,0% koloidního oxidu křemičitého a 69,75 % triacetinu.
Gelové prostředky příkladů 2, 3, 5, 6, 8, 10 a 11 se testují na schopnost uvolňovat 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol za použití testovací metody
-8uvedené výše. Výsledky uvedené v tabulce 4, dále, ukazují, že všech pět prostředků uvolňuje
4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol. Každá hodnota je průměrem hodnot z 6 difusních komůrek.
Tabulka 4
| Uvolňování léčiva | |||||
| Prostředek | Kumulativní uvolněné množství (mg/cma) | ||||
| příklad 2 Příklad 3 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 8 Příklad 10 Příklad 11 | 30 min. 0,13 0,15 0,03 0,03 0,024 0,14 0,12 | 60 min. 0,18 0,23 0,04 0,04 0,041 0,22 0,17 | 120 min. 0,24 0,33 0,05 0,07 0,062 0,33 0,25 | 240 min. 0,41 0,50 0,09 0,12 0,091 0,58 0,45 | 360 min. 0,56 0,62 0,11 0,15 0,108 0,72 0,59 |
In vitro penetrace 4-amino-2-ethoxymethyI-a,a-dimethyí-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lethanolu pres kůži holých myší nebo přes kůži lidských mrtvol zgelového prostředku podle io příkladu 3 byla určena za použití testovací metody uvedené výše. Výsledky uvedené v tabulce 5, dále, ukazují, že gel uvolňuje 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol do kůže a skrz kůži. Každá uvedená hodnota je průměr šesti nezávislých měření se standardní odchylkou.
Tabulka 5
| In vitro penetrace | přes | kůži | |
| Čas (h) | Kumulativní penetrující | množství </zg/ml) | |
| Kůže holých myší | Kůže lidských mrtvol | ||
| 3 | 0,073 ± 0,08 | 0 | |
| 6 | 0,147 ± 0,133 | 0 | |
| 12 | 0,413 ± 0,210 | 0 | |
| 24 | 1,085 ± 0,380 | 0 | |
| 48 | 2,89 ± 1,18 | 0,292 ± 0,088 | |
| 72 | 5,455 ± 3,88 | 0,493 ± 0,158 |
Claims (6)
- 5 1. Gelový prostředek pro lokální podávání 4-amin<>-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l -ethanolu, vyznačující se tím, že v podstatě sestává z terapeuticky účinného množství 4-amino-2-cthoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-Ímidazo[4?5-c|chinolin-1 -ethanolu;koloidního oxidu křemičitého; io popřípadě propylenglykolu; a triacetinu.
- 2. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imÍdazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je přítomný v množství 0,01 až15 0,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 3. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že
- 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imídazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je v gelovém prostředku rozpuštěn.20 4. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomný v množství 8 až 10% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 5* Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že triacetin je přítomný25 v množství 88 až 93 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 6. Gelový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahujea) terapeuticky účinné množství 4-aminO“2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH“imidazo[4,530 c]chinolin-l-ethanolu;b) koloidní oxid křemičitý, v množství 7 až 12 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku;35 c) propylenglykol, v množství l až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku; ad) triacetin, v množství 58 až 92 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/759,992 US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1996-12-03 | Gel formulations for topical drug delivery |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ195599A3 CZ195599A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ301713B6 true CZ301713B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=25057713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0195599A CZ301713B6 (cs) | 1996-12-03 | 1997-12-01 | Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5939090A (cs) |
| EP (1) | EP0942724B1 (cs) |
| JP (1) | JP4615633B2 (cs) |
| KR (1) | KR100503716B1 (cs) |
| AT (1) | ATE245422T1 (cs) |
| AU (1) | AU723897B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713677B1 (cs) |
| CA (1) | CA2273094C (cs) |
| CZ (1) | CZ301713B6 (cs) |
| DE (1) | DE69723721T2 (cs) |
| DK (1) | DK0942724T3 (cs) |
| ES (1) | ES2200206T3 (cs) |
| HU (1) | HU229599B1 (cs) |
| IL (1) | IL130065A (cs) |
| NO (1) | NO325684B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335821A (cs) |
| PT (1) | PT942724E (cs) |
| WO (1) | WO1998024436A2 (cs) |
Families Citing this family (164)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| ATE304852T1 (de) * | 1999-01-08 | 2005-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie |
| EP1495758A3 (en) * | 1999-01-08 | 2005-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| NZ523073A (en) * | 2000-06-22 | 2005-04-29 | 3M Innovative Properties Co | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| KR20030010752A (ko) * | 2000-06-22 | 2003-02-05 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 | 점막 표면의 처치 시스템 및 방법 |
| DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| US7056533B2 (en) | 2000-08-15 | 2006-06-06 | Surmodics, Inc. | Medicament incorporation matrix |
| US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
| JP2002145777A (ja) * | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| WO2006091720A2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| AU3249802A (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | 3M Innovative Properties Co | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| MXPA04001972A (es) * | 2001-08-30 | 2005-02-17 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune. |
| DE60230340D1 (de) * | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
| IL161786A0 (en) * | 2001-11-29 | 2005-11-20 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| NZ534566A (en) * | 2002-02-22 | 2007-02-23 | 3M Innovative Properties Co | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
| WO2003103584A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| DE60317856T2 (de) * | 2002-07-08 | 2008-11-27 | Eastman Kodak Co. | Organische ladungstransportpolymere mit Ladungstransportresten und Silangruppen sowie daraus hergestellten Silsesquioxanzusammensetzungen |
| PT1545597E (pt) | 2002-08-15 | 2010-12-29 | 3M Innovative Properties Co | Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica |
| WO2004028539A2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| CA2510375A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| EP2572715A1 (en) | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
| US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| BRPI0408125A (pt) * | 2003-03-07 | 2006-03-01 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas |
| KR20050109562A (ko) * | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
| CA2518445A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| EP1608282A4 (en) * | 2003-03-13 | 2010-12-08 | 3M Innovative Properties Co | METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| JP2006522823A (ja) * | 2003-04-10 | 2006-10-05 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調節物質化合物の送達 |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| BRPI0413164A (pt) * | 2003-07-31 | 2006-10-03 | 3M Innovative Properties Co | composições bioativas compreendendo as triazinas |
| US8211906B1 (en) | 2003-08-05 | 2012-07-03 | Scherrer Lawrence C | Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug |
| US8221771B2 (en) * | 2003-08-05 | 2012-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| BRPI0413558A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
| JP2007503268A (ja) | 2003-08-25 | 2007-02-22 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾化合物の送達 |
| EP1660122A4 (en) * | 2003-08-25 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS |
| RU2006105101A (ru) | 2003-08-27 | 2007-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины |
| EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| AU2004315876B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
| US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CN1906192A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 羟胺取代的咪唑环化合物 |
| JP2007511527A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| NZ547467A (en) | 2003-11-25 | 2010-06-25 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring system and methods |
| US8778963B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US6943470B2 (en) * | 2003-12-02 | 2005-09-13 | Siemens Westinghouse Power Corporation | Air gap baffle assembly for gas-cooled turbine generator and method of installing |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| AR048289A1 (es) * | 2003-12-04 | 2006-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos. |
| WO2005066172A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
| JP2007517044A (ja) | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
| JP4991520B2 (ja) | 2004-03-15 | 2012-08-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤製剤および方法 |
| TW200612932A (en) | 2004-03-24 | 2006-05-01 | 3M Innovative Properties Co | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005110013A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| CA2571360C (en) * | 2004-06-18 | 2014-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals |
| EP1786450A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS |
| WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| JP2008511683A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法 |
| WO2006028962A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
| WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
| EP1819364A4 (en) * | 2004-12-08 | 2010-12-29 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| WO2006071997A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| CA2592904C (en) | 2004-12-30 | 2015-04-07 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| AR052447A1 (es) * | 2004-12-30 | 2007-03-21 | 3M Innovative Properties Co | Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina |
| AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| EP1846419B1 (en) | 2005-02-09 | 2014-04-16 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| WO2006091394A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2598695A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| WO2006091647A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
| CN101175493A (zh) | 2005-03-14 | 2008-05-07 | 3M创新有限公司 | 治疗光化性角化病的方法 |
| EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| WO2006116475A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| BRPI0615788A2 (pt) | 2005-09-09 | 2011-05-24 | Coley Pharm Group Inc | derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| WO2007056112A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
| EP1968582A4 (en) * | 2005-12-28 | 2011-02-16 | 3M Innovative Properties Co | TREATMENT OF CUTTAN T CELL LYMPHOMA |
| EP1988896A4 (en) * | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| NO343857B1 (no) * | 2006-07-18 | 2019-06-24 | Meda Ab | Immunresponsmodifiserende skumformuleringer |
| AU2007279376B2 (en) * | 2006-07-31 | 2012-09-06 | Wirra Ip Pty Ltd | Immune response modifier compositions and methods |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| ES2779826T3 (es) | 2007-02-23 | 2020-08-20 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos |
| NZ588978A (en) | 2008-05-02 | 2013-01-25 | Gilead Sciences Inc | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
| PT2606047T (pt) | 2010-08-17 | 2017-04-07 | 3M Innovative Properties Co | Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária |
| EP3153180A1 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| EP2717919B1 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| WO2013162828A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing |
| BR112014027128A2 (pt) | 2012-05-04 | 2017-08-08 | Pfizer | antígenos associados à próstata e regimes de imunoterapia baseada em vacina |
| CN105050708A (zh) | 2012-11-14 | 2015-11-11 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
| TWI691335B (zh) | 2014-07-09 | 2020-04-21 | 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 | 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合 |
| US10849868B2 (en) | 2014-09-02 | 2020-12-01 | Epien Medical, Inc. | Formulation for treating chronic wounds |
| US20170304411A1 (en) * | 2014-10-24 | 2017-10-26 | Hprd - Health Products Research And Development Lda | Topical formulation for treating skin or mucosal infections, preparation method and uses thereof |
| US11744898B2 (en) | 2017-01-10 | 2023-09-05 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer conjugates of TLR agonist compounds and related immunotherapeutic treatment methods |
| JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
| WO2020165628A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Lab Srl | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity |
| WO2020226889A1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Formulations of uridine triacetate in triacetin |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4788064A (en) * | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
| WO1992015582A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| ATE74357T1 (de) | 1986-07-14 | 1992-04-15 | Sandoz Ag | 5-hetero- oder -aryl-substituierte imidazo(2,1a>isochinoline. |
| US4814173A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Silicone elastomer transdermal matrix system |
| IL92537A (en) * | 1988-12-15 | 1994-04-12 | Riker Laboratories Inc | Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine |
| US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| DK0385630T3 (da) * | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
-
1996
- 1996-12-03 US US08/759,992 patent/US5939090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-01 HU HU0000568A patent/HU229599B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 BR BRPI9713677-8A patent/BR9713677B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 DE DE69723721T patent/DE69723721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 NZ NZ335821A patent/NZ335821A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 EP EP97950772A patent/EP0942724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 DK DK97950772T patent/DK0942724T3/da active
- 1997-12-01 CA CA002273094A patent/CA2273094C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 JP JP52574098A patent/JP4615633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 ES ES97950772T patent/ES2200206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 WO PCT/US1997/021995 patent/WO1998024436A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-01 AU AU53686/98A patent/AU723897B2/en not_active Ceased
- 1997-12-01 IL IL13006597A patent/IL130065A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 AT AT97950772T patent/ATE245422T1/de active
- 1997-12-01 KR KR10-1999-7004821A patent/KR100503716B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 PT PT97950772T patent/PT942724E/pt unknown
- 1997-12-01 CZ CZ0195599A patent/CZ301713B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-01 NO NO19992638A patent/NO325684B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 US US09/325,369 patent/US6365166B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4788064A (en) * | 1987-07-31 | 1988-11-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system |
| WO1992015582A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2200206T3 (es) | 2004-03-01 |
| CA2273094A1 (en) | 1998-06-11 |
| JP2001501968A (ja) | 2001-02-13 |
| KR20000069233A (ko) | 2000-11-25 |
| EP0942724A2 (en) | 1999-09-22 |
| NO992638L (no) | 1999-07-16 |
| AU723897B2 (en) | 2000-09-07 |
| JP4615633B2 (ja) | 2011-01-19 |
| CZ195599A3 (cs) | 1999-09-15 |
| HUP0000568A2 (hu) | 2000-10-28 |
| ATE245422T1 (de) | 2003-08-15 |
| KR100503716B1 (ko) | 2005-07-26 |
| NO325684B1 (no) | 2008-07-07 |
| HUP0000568A3 (en) | 2001-01-29 |
| DK0942724T3 (da) | 2003-11-17 |
| BR9713677B1 (pt) | 2009-05-05 |
| EP0942724B1 (en) | 2003-07-23 |
| PT942724E (pt) | 2003-12-31 |
| DE69723721D1 (de) | 2003-08-28 |
| NO992638D0 (no) | 1999-06-01 |
| AU5368698A (en) | 1998-06-29 |
| NZ335821A (en) | 2001-04-27 |
| IL130065A (en) | 2004-06-20 |
| HU229599B1 (hu) | 2014-02-28 |
| CA2273094C (en) | 2005-08-16 |
| US20020015715A1 (en) | 2002-02-07 |
| BR9713677A (pt) | 2000-03-28 |
| DE69723721T2 (de) | 2004-04-15 |
| WO1998024436A3 (en) | 1998-08-06 |
| US5939090A (en) | 1999-08-17 |
| WO1998024436A2 (en) | 1998-06-11 |
| US6365166B2 (en) | 2002-04-02 |
| IL130065A0 (en) | 2000-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301713B6 (cs) | Gelový prostredek pro lokální podávání 4-amino-2-ethoxymethyl-alfa,alfa-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu | |
| ES2375744T3 (es) | Formulaciones estériles que modifican la respuesta inmune y métodos. | |
| EP0394026B1 (en) | Formulation containing an imidazo[4,5-c]quinolin derivative | |
| CA2231273A1 (en) | A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface | |
| JPS6327439A (ja) | 持続性薬効製剤 | |
| SK48299A3 (en) | Local anesthetic for external use | |
| RU2152784C1 (ru) | Трансдермальное введение противоэпилептических лекарственных препаратов | |
| WO2008129000A1 (en) | Pyridopyrimidine derivatives and use thereof in the treatment of itch and itch related disorders | |
| JPH0383924A (ja) | 経皮投与用組成物 | |
| HRP960033A2 (en) | Novel pharmaceutical formulation | |
| Mohammad et al. | Efficacious formulation of anti-malarial dry suspension for pediatric use | |
| KR100286141B1 (ko) | 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패혈성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물 | |
| CN112587474B (zh) | 博瑞西多福韦乳膏剂 | |
| PL175127B1 (pl) | Preparat weterynaryjny o przedłużonym uwalnianiu tylozyny oraz sposób wytwarzania preparatu weterynaryjnego o przedłużonym uwalnianiu tylozyny | |
| AU618976B2 (en) | Transdermal absorptive drug formulation | |
| CN115414321B (zh) | 一种丙酸倍氯米松乳膏及其制备方法 | |
| Peplow et al. | Characteristics of indomethacin and naproxen release from silastic polymeric rods in vitro | |
| LU101520B1 (en) | (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a homogeneous, viscous, semi-solid topical medication and topical medication | |
| JP2007538101A (ja) | 局所クロモリン製剤 | |
| Singh et al. | Communications drug carriers for transdermal preparations of flurbiprofen | |
| JPH0320227A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| CN119837825A (zh) | 复方恩诺沙星注射液及其制备方法和含量测定方法 | |
| Singh et al. | 12 zyxwvutsrqponm | |
| JPH0640920A (ja) | ウイルス感染症処置剤 | |
| JPS61183228A (ja) | 外用製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151201 |