KR100286141B1 - 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패혈성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

패혈성 쇼크 치료용의 소염, 해열 작용을 가진 의약 조성물 제조를 위한 6,7-치환-2-아미노테트랄린 (예 : 2-아미노-6-플루오로-7-메톡시테트랄린) 의 용도가 개시되어 있다.

Description

6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패형성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물
본 발명은 패혈성 쇼크 치료용 의약 조성물과 소염, 해열작용을 가진 의약 조성물 제조를 위한 6,7-치환-2-아미노테트랄린 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
이들 6,7-치환-2-아미노테트랄린은 아래의 일반구조식 (Ⅰ) 을 가지고 있다.
위의 식에서 X 및 Y 는 같거나 상이하며 메톡시, 아세톡시 및 플루오르로 된 군으로 부터 선택되고, R 및 R1은 같거나 상이하며 수소, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 2-페닐-2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-(4-메틸페닐)에틸 및 2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필로 된 군으로 부터 선택된다.
구조식 (Ⅰ)의 6,7-치환-2-아미노테트랄린 중에서 아래의 화합물들이 특히 바람직하다.
(1) X=Y=메톡시 ; R=수소 ; R1=2-히드록시-(4-메틸페닐)에틸 : 2-[(N-2-히드록시-2-(4-메틸페닐)에틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린 (이하, 간단히 " ST 563 " 이라함) ;
(2) X=Y=메톡시 ; R=에틸 ; R1=2-페닐-2-히드록시에틸 : 2-[(N-에틸, N-2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린 (이하, 간단히 " ST 570 " 이라함) ;
(3) X=Y=메톡시 ; R=R1=시클로프로필메틸 : 2-(N,N-디시클로프로필메틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린 (이하, 간단히 " ST 557 " 이라함) ;
(4) X=Y=메톡시 ; R=수소 ; R1=2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필 : 2-[N-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린 (이하, 간단히 " ST 564 " 이라함) ;
(5) X=플루오르, Y=메톡시 ; R=R1=수소 : 2-아미노-6-플루오로-7-메톡시테트랄린 (이하, 간단히 " ST 626 " 이라함) ; 및
(6) X=Y=아세톡시 ; R=수소 ; R1=프로필 : 2-N-프로필아미노-6,7-디아세톡시 테트랄린 (이하, 간단히 " ST 608 " 이라함) ; 구조식 (Ⅰ) 의 6,7-치환-2-아미노테트랄린과 화합물 (1)∼(6) 은 공지된 화합물들이다.
실제로 이태리 특허 제 1241988 호 및 그 대응 EP-A-0466662 호에는 이러한 아미노테트랄린을 유효성분으로 함유한 면역조절 작용을 가진 의약 조성물이 개시되어 있다.
이제까지는 EP-B-0273017 호에는 ST-563 과 ST-570 의 혈압강하 작용이 개시되어 있을 뿐이었다.
또한 ST 557, ST 564 및 ST 626 등의 화합물의 혈압강하 작용은 이미 이태리 특허 제 1219428 호 및 제 1224243 호와 문헌 [J. Med. Chem. 29, 1615 (1986)] 에 각각 개시되어 있다.
여기서 명백한 것은 구조식 (Ⅰ) 의 아미노테트랄린의 이미 공지된 면역조절 작용 및 혈압강하 작용과 패혈성 쇼크에 대한 치료작용 및 소염, 해열제로서 먼저 개시된 것과의 사이에는 아무런 관련이 없다는 점이다.
패혈성 쇼크는 사망율이 높은 임상적인 증후군인데 각종 혈액 동력학적, 면역학적 및 생화학적인 이상을 나타내는 특징이 있다.
여러가지 항생제, 외과적 배액법, 혈관 활성 물질에 의한 조정 및 대사 지지체를 사용함에도 불구하고 가장 심각한 병원 병리학 (nosocomial pathology) 중에서, 특히 집약적인 치료단위에서 그 빈도가 증가하고 있다. 미합중국에서는 매년 내독소성 쇼크 (endotoxic shock) 로 인해 약 100,000 명이 사망하고 있다고 추정되고 있다.
이러한 유형의 병리학의 주원인은 숙주 면역계, 특히 대식세포의 여러가지 성분과 작용함으로써 패혈성 쇼크를 유발하는 세균막의 외층중의 성분인 LPS에 의해 생리병리학적 영향이 나타나는 그람 음성균에 의한 심각한 감염이다.
실제로 면역감응 세포는 뒤이어 발생하는 복합적인 병리학적 상태의 궁극적인 원인이 되는 상이한 내인성 매개체를 방출한다.
인간에 있어서 패혈성 쇼크의 치명적인 결과는 상당한 양의 각종 사이토카 인류의 전신 방출과 관련이 있음이 근래 밝혀졌다.
실제로 IL-1, IL-6, TNF 및 IFN-γ 등의 사이토카인류의 비정상적인 조절은 심각한 패혈성 쇼크와 밀접한 관계를 가지고 있다는 수많은 연구보고가 있다.
기타의 염증 매개체 (PAF, LTD, BK, 물질 P) 도 패혈성 생리병리학에 개입되어 있는 것으로 보고 있다.
TNF (종양 괴사 인자) 는 과도하게 높은 혈청농도의 TNF 와 소극적 예후 (negative prognosis)가 관련을 가지는 (Dames P., Reuter .., Gysen P., Demonty J., Lamy M., Franchimont P., " 인간의 중증의 패혈증에 있어서 종양 괴사 인자와 인터로이킨-1 혈청농도 ", Crit. Care Med. 1989 : 17 : 975-978. Debets JMH., Kampmeijer R., Van Der Linden MPMH., Buurman WA., Van Der Liden CJ., 패혈증 환자에 있어서의 혈장 종양 괴사인자와 사망율, Crit. Care Med. 1989 ; 17 : 489-494) 쇼크 과정을 특징으로 하는 각종 대사 이상에 개입하고 있음이 밝혀졌기 때문에 (Starnes HK, Warren RS, Jeevandam M. et al., 인간의 조직 손상에 대한 급성 대사 반응과 종양 괴사 인자, J. Clin. Invest. 1988 : 82 : 1321), TNF 는 어떤 경우에서도 LPS 에 대한 숙주 반응에 있어서 매개체로서 중요한 역할을 하는 사이토카인류 (Tracery KJ, Tumor Necrosis Factor (Cachectin) in the Biology of Endotoxic Shock Syndrome. Circ. Shock. 1991 ; 35 : 123-28) 이다.
실제로 실험적으로 LPS 로 중독시킨 동물의 혈청에서 TNF 가 다량 검출되며, TNF 로 직접 접종한 동물에 있어서는 내독소증과 분별이 불가능한 독성 증후군을 나타낸다 (Natanson C., Eichnols PW., Danner RL., 개에 대한 내독소와 종양 괴사 인자 투여에 의한 인간의 패혈성 쇼크의 심장혈관 프로파일의 시뮬레이션, J. Exp. Med. 1989 ; 169 ; 823-832. Beutler B. Milsak IW., Cerami A., Cachectin/TNF 에 대한 마우스의 수동면역에 의한 내독소의 치사 효과로 부터의 보호, Science 1985 : 229 : 869-871).
따라서 TNF 를 블로킹하거나 길항효과를 나타내는 화합물은 패혈성 쇼크치료에 있어서 유용한 치료후보 물질로 볼 수 있다.
본 발명은 그 범위내에 유효성분으로서의 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 비히클을 함유시킨 의약 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 비경구 투여경로(근육내, 복강내, 정맥, 또는 피하 등의 주사 경로) 또는 경구 투여경로를 통해 투여한다.
본 발명에 의한 비경구 투여용제제로서는 멸균의 수성 혹은 비수성 액제, 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 이들 제형은 보존제, 습윤제, 유화제, 산성화제, 알칼리화제, 분산제 및 동결건조제 등의 보조제를 함유해도 좋다. 이들을, 예컨대 멸균필터에 의한 여과, 조사(照射) 또는 오토클레이브 처리 등에 의하여 멸균한다. 이들 조성물을 사용하기 직전에 멸균 증류수 혹은 기타의 멸균주사 매체중에 용해할 수 있는 멸균의 고형 조성물 형태로 제조할 수도 있다.
경구 투여용의 조성물을 위장에서 흡수하기에 적당한 형태로 하여 제공해도 좋다.
경구 투여용의 정제 및 캡슐제는 단위 제형 형태이어도 좋으며, 종래의 부형제, 예컨대, 전분, 예비호화 전분, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 셀룰로오스, 프룩토오스, 만니톨, 글리신 등의 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등의 윤활제; 감자전분, 포비돈(povidone) CL, 또는 소디움 전분 글리콜레이트 등의 붕해제; 및 소디움 라우릴 술페이트 등의 허용가능한 습윤제 등을 함유해도 좋다. 정제의 경우에는 이들을 공지의 방법으로 코우팅해도 좋다.
경구 투여용의 액제는 수성 혹은 오일상의 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 등의 형태이어도 좋고, 혹은 사용하기 전에 물 혹은 기타의 적당한 비히클로써 재생할 수 있는 건조품으로 하여 제공해도 좋다. 이러한 액제는, 예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 슈거 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카로복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등의 현탁화제; 레시틴 혹은 소르비탄 모노올레에이트 등의 유화제; 예컨대 아몬드 오일, 코코넛 오일 등의 식용유, 프로필렌 글리콜 혹은 에틸 알코올 등의 비수성 비히클; 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 혹은 소르브산 등의 보존제 등, 종래에 사용되고 있는 것들을 함유해도 좋다.
본 발명의 조성물중에서의 유효성분의 투여량을 여러가지로 달리할 수도 있으나, 유효성분의 양은 적당한 제형을 얻을 수 있는 양으로 할 필요가 있다. 선택된 투여량은 소요의 치료효과, 투여경로 및 치료지속 기간에 따라 달라진다. 치료효과를 달성하기 위하여 환자에게 투여되는 일반적인 투여량으 1일 250~500 mg 의 범위이다.
BALB/c 마우스에 있어서 리포다당 (E. coli 026:B6 유래의 LPS) 에 의한 치사율에 미치는 ST 626 의 영향 평가
[동물]
수컷 BALB/c 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 7 주령) 를 사용하였다(실험군당 8 마리).
[실험방법]
화합물 ST 626 을 멸균 식염수에 용해하여 LPS 주사에 대해 두가지의 상이한 처리 스케듈에 따라, 즉 (1) -60' 및 +5 와 (2) +5' 및 +120' 에서 50mg/kg b.w. 를 경구투여하였다.
LPS (E. coli 026:B6 유래의 것) 를 사용하여 먼저 멸균 식염수에 용해한 다음 체중 (b.w. : body weight) 10 gr 당 0.1 ml 의 양으로 해서 15mg/kg 을 복강내에 주사하였다. LPS 투여후 10 일 동안 매일 생존수를 구하였다.
[결과]
내독성 쇼크 모델에 있어서 LPS 투여에 대해 -60' 및 +5' 혹은 +5' 및 +120' 에서의 화합물의 중복 경구투여에 따른 ST 626 에서의 전반적인 결과는 표 1에 나와 있다.
여기서 주목할 수 있는 것은 이 영향은 통게학적으로 유의 (有意) 하지 않더라고 ST 626 은 LPS 에 의해 유발된 치사율을 크게 감소시킬 수 있다는 점이다.
더욱이 투여후 2 일 이내에 LPS 대조 동물은 사망한 반면 ST 626 으로 각각 처리된 군의 동물은 모두가 LPS 투여한지 6일 후에 사망하였다.
a) = BALB/c 마우스.
b) = LPS 투여에 대한 ST 626 투여 시간.
c) = 각 실험군에 있어서 사망자/전체수.
C57BL/6 마우스에 있어서 리포다당 (E. coli 055:B5 유래의 LPS) 에 의한 치사율에 미치는 ST 626 의 영향 평가
[동물]
수컷 C57BL/6 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 7 주령) 를 사용하였다(실험군당 7~8 마리).
[실험방법]
화합물 ST 626 을 멸균 식염수에 용해하여 LPS 주사에 대해 두가지의 상이한 스케듈에 따라, 즉 (1) -60' 및 +5' 와 (2) +5' 및 +120' 에서 50mg/kg b.w. 를 경구투여하였다.
LPS (E. coli 055:B5 유래의 것) 를 사용하여 먼저 멸균 식염수에 용해한 다음 체중 (b.w.) 10 gr 당 0.1 ml 의 양으로 해서 45mg/kg 을 복강내에 주사하였다. LPS 투여후 10 일 동안 매일 생존수를 구하였다.
[결과]
표 2 에 나온 데이타로 부터 LPS 투여에 대해 -60' 및 +5' 에서 2회 경구 투여할 경우 ST 626 은 완전한 보호효과를 나타냄을 알 수 있다. LPS 투여 (+5' 및 +120') 후 ST 626 을 중복 경구투여한 처리에 있어서는 그다지 효과가 없다. 그러나 ST 626 처리군의 평균 생존기간 (MST) 값 (MST 〉 10 일) 은 대조군 (MST = 3 일) 에 대해 통계학적으로 유의 (有意) 하다 (p 〈 0.01).
a) = C57BL/6 마우스.
b) = LPS 투여에 대한 ST 626 투여 시간.
c) = 각 실험군에 있어서 사망수/전체수.
* = Fisher 정밀시험 : p 〈 0.01.
C57BL/6 마우스에 있어서 D-갈락토사민에 의한 감작후의 리포다당 (E. coli 055:B5 유래의 LPS) 에 의한 치사율에 미치는 ST 626 의 영향 평가
[동물]
수컷 C57BL/6 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 7 주령) 를 사용하였다(실험군당 8 마리).
[실험방법]
화합물 ST 626 을 멸균 식염수에 용해하여 LPS 주사에 대해 두가지의 상이한 스케듈에 따라, 즉 (1) -60' 및 +5' 와 (2) +5' 및 +120' 에서 50 mg/kg b.w. 를 경구투여하였다. LPS (E. coli 055:B5 유래의 것) 를 사용하여 먼저 멸균 식염수에 용해한 다음 D-갈락토사민으로 예비처리된 동물에 대해 0.01 mg/kg 을 복강내에 주사하였다. 감작용 화합물을 LPS 투여 30 분전에 1000 mg/kg 을 정맥주사하였다. LPS 투여후 10 일 동안 매일 생존수를 구하였다.
[결과]
D-갈락토사민으로 감작된 마우스에 있어서의 이러한 내독성 쇼크 모델에 있어서 ST 626 은 완전한 보호 (100 % 생존) 를 나타내었다 (표 3). 가장 흥미로운 것은 ST 626 은 LPS 투여후에 투여하더라도 효과를 나타낸다는 점이다.
a) = C57BL/6 마우스.
b) = LPS 투여에 대한 ST 626 투여 시간.
c) = 각 실험군에 있어서 사망수/전체수.
* = Fisher 정밀 시험 : p 〈 0.001.
마우스에 있어서 LPS 에 의한 혈청 TNF (종양괴사 인자) 농도에 미치는 ST 626 의 영향 평가
[동물]
수컷 BALB/c 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 8 주령) 를 사용하였다(실험군당 8 마리).
[실험방법]
LPS 투여 90 분전에 화합물 ST 626 을 100 mg/kg 경구투여한 다음 LPS (E. coli 026:B6 유래의 것) 를 10 mg/kg 복강내 투여하여 처리하였다. CO2마취된 마우스를 LPS 주사후 1 시간 되었을때, 즉 TNF 가 그 최고 레벨에 도달하였을때 완와뒤의 정맥동 천자로 출혈시켜 채혈하였다.
ST 626 그 자체가 사이토카인의 검출가능한 농도를 유발할 수 있는지를 시험하기 위하여 동물 4 마리씩 2 군으로 하여 ST 626 단독으로 경구투여하여 처리한지 60' 또는 120' 후에 채혈하였다. 혈액 시료를 실온에서 방치하여 응고시켜 혈청을 분리한 다음 원심분리하였다. 혈청 시료를 -80℃ 에서 저장하였다가 분석시험에 사용하였다. 혈청중의 TNF 생물학적 활성은 TNF 세포독성에 극히 민감한 L929 세포계 (쥐의 섬유육종) 를 사용하여 측정하였다 (구체적인 것에 대해서는 V. Ruggiero, C. Chiapparino, S. Manganello, L. Pacello, P. Foresta and E. Arrigoni Martelli, 신규의 혈소판 활성화 인자 수용체 길항물질인 ST 899 가 내독소에 의한 마우스의 쇼크에 미치는 영향, SHOCK, 2, no4, pages 275-280, 1994 참조). 혈청중의 TNF 활성은 생물학적 단위/ml 로 나타낸다.
[결과]
LPS 투여 90 분전에 화합물 ST 626 을 100 mg/kg 의 양으로 해서 경구투여한 결과, LPS 에 의해 유발된 혈청 TNF 농도를 유의하게 (p 〈 0.001) 감소시키고 대조용 마우스에 투여했을 경우에는 TNF 생산을 유도하지 않는다 (표 4).
a) = 대조용 마우스에 있어서 -60' 또는 -120' 에서, 그리고 LPS 처리 마우스에 있어서는 -90' 에서 물질을 100 mg/kg 경구투여하였음.
b) = E. coli 026:B6 유래의 LPS.
c) = BALB/c 마우스.
스튜덴트 " t " 테스트 (Student " t " test) (ST 626 대 (對) 대조 ; LPS 대 대조 ; LPS+ST 626 대 LPS).
마우스에 있어서 LPS 에 의해 유발된 혈청 TNF-(종양괴사 인자) 농도에 미치는 ST 626 의 영향평가
[동물]
수컷 BALB/c 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 8 주령) 를 사용하였다(실험군당 8 마리).
[실험방법]
화합물 ST 626 을 LPS 투여전 60 분에서, 그리고 LPS 투여후 5 분에서 각각 50 mg/kg 을 경구투여하거나 LPS 투여후 5 분에서만 50 mg/kg 을 경구투여 하였다. 멸균 식염수에 용해한 LPS (E. coli 026:B6) 를 동물에게 10 mg/kg 을 복강내에 투여하여 처리하였다. CO2마취된 마우스를 LPS 주사후 1 시간 되었을때, 즉 TNF 가 그 혈청 최고 농도에 도달하였을 때 안와뒤의 정맥동천자로 출혈시켜 채혈하였다.
혈액 시료를 실온에서 30' 동안 응고시켜 혈청을 분리한 다음 원심분리 (2000 rpm 에서 30') 하였다. TNF-혈청농도는 쥐의 TNF-용으로 시판되고 있는 ELISA Kit (Genzyme, Boston, MA) 를 사용하여 제조자의 사용 설명서에 따라 측정하였다.
[결과]
LPS 주사후에 증가된 TNF-혈청농도는 ST 626 의 중복투여 (LPS 에 대해 -60' 및 +5' 에서 50 mg/kg 씩 경구투여) 후에는 거의 소멸하였다 (표 5).
가장 현저한 것은 LPS 투여후 (+5') 에 ST 626 을 1 회 투여하면 TNF 레벨을 유의하게 (p 〈 0.001) 감소시킬 수 있다 (1271 pg/ml 대 (對) 7586 pg/ml) 는 점이다.
a) = (LPS 에 대하여) -60' 및 +5' 에서 또는 +5' 에서만 물질을 50 mg/kg 의 투여량으로 하여 경구투여.
b) = E. coli 026:B6 유래의 LPS.
c) = BALB/c 마우스.
d) = LPS 투여에 대한 ST 626 투여시간.
* = 스튜덴트 " t " 테스트 (처리 대 (對) LPS) : p 〈 0.001.
마우스에 있어서 LPS 에 의해 유발된 혈청 IL-1β(인터로이킨-1 베타) 농도에 미치는 ST 626 의 영향 평가
[동물]
수컷 BALB/C 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 8 주령) 를 사용하였다 (실험군당 9 마리).
[실험방법]
LPS 주사에 대해 두가지 상이한 처리 스케듈에 따라, 즉 (1) -60' 및 +5' 와 (2) +5' 및 +90' 에서 화합물 ST 626 을 50 mg/kg 경구투여하였다. 멸균 식염수에 용해한 LPS (E. coli 026:B6) 를 복강내에 10 mg/kg 투여하여 처리하였다. CO2마취된 마우스를 LPS 주사후 4 시간 되었을때, 즉 IL-1β 가 마우스에 있어서 그 혈청 최고 농도에 도달하였을때 안와뒤의 정맥등 천자로 출혈시켜 채혈하였다.
혈액 시료를 실온에서 30' 동안 응고시켜 혈청을 분리한 다음 원심분리 (2000rpm 에서 30' )하였다. IL-1β 혈청농도는 쥐의 IL-1β용으로 시판되고 있는 ELISA kit (Genzyme, Boston, MA) 를 사용하여 제조자의 사용 설명서에 따라 측정 하였다.
[결과]
ST 626 을 LPS 에 대하여 -60' 및 +5' 에서 경구투여 (50 mg/kg) 하여 처리 했을때 IL-1β 농도를 거의 검출 불가능한 레벨로 극히 현저하게 감소시킨다 (표 6). 마찬가지로 ST 626으로 후처리 (LPS 에 대해 +5' 및 +90' 에서) 했을때 IL-1혈청농도를 유의하게 (p 〈 0.001) 감소시킬 수 있다.
a) = 물질을 50 mg/kg 의 투여량으로 하여 경구투여.
b) = E. coli 026:B6 유래의 LPS.
c) = BALB/c 마우스.
d) = LPS 투여에 대한 ST 626 투여시간.
* = 스튜덴트 " t " 테스트 (처리 대 (對) LPS) : p 〈 0.001.
마우스에 있어서 LPS 에 의해 유발된 혈청 IFN-γ (인터페론-감마) 에 미치는 ST 626 의 영향 평가
[동물]
수컷 BALB/c 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 8 주령) 를 사용하였다 (실험군당 8 마리).
[실험방법]
LPS 주사에 대하여 두가지 상이한 처리 스케듈에 따라, 즉 (1) -60' 및 +5' 와 (2) +5', +90' 및 +180' 에서 화합물 ST 626을 50 mg/kg b.w. 의 투여량으로 하여 경구투여하였다. 멸균 식염수에 용해한 LPS (E. coli 026:B6 유래의 것) 를 10 mg/kg 의 투여량으로 하여 동물의 복강내에 투여하여 처리하였다.
CO2마취된 마우스를 LPS 주사후 6 시간 되었을때, 즉 마우스에 있어서 IFN-γ 가 최고 혈장 농도에 도달하였을때 안와뒤의 정맥동 천자로 출혈시켜 채혈하였다.
혈액시료를 실온에서 30' 간 응고시켜 혈청을 분리한 다음 원심분리 (2000 rpm 에서 30' ) 하였다. IFN-γ 혈청농도는 쥐의 lFN-γ 용으로 시판되고 있는 ELISA kit (Genzyme, Boston, MA) 를 사용하여 제조자의 사용 설명서에 따라 측정하였다.
[결과]
ST 626 을 반복해서 경구투여 처리한 결과, 특히 화합물을 LPS 에 대하여 -60' 및 +5' 에서 투여할 경우 IFN-γ 혈청 농도가 유의하게 감소 (P 〈 0.001)된다 (461 pg/ml 대 13751 pg/ml) (표 7).
a) = 물질을 50 mg/kg 의 투여량으로 하여 경구투여.
b) = E. coli 026:B6 유래의 LPS.
c) = BALB/c 마우스.
d) = LPS 투여에 대한 ST 626 투여시간.
* = 스튜덴트 " t " 테스트 (처리 대 (對) LPS) : p 〈 0.001.
마우스에 있어서 ST 626 이 체온에 미치는 영향 평가
[동물]
수컷 BALB/c 동종교배 마우스 (Iffa Credo) (약 8 주령) 를 사용하였다 (실험군당 8 마리).
[실험방법]
화합물 ST 626 을 100 mg/kg b.w. 의 투여양으로 해서 경구투여하였다. 동물의 체온을 화합물 투여전과 투여후 5', 30', 60' 및 90' 에서 직장 프로우브로 기록하였다.
[결과]
ST 626 의 경구투여에 의해 동물의 직장 체온이 현저하게 감소되는데, 이것은 처리후 5' 에서 빨리 나타나고 (약 1℃), 60 분에서 최대의 차이 (약 7℃) 를 나타냄을 명백히 알 수 있다 (표 8).
a) = 물질을 100 mg/kg 의 투여량으로 하여 경구투여.
스튜덴트 " t " 테스트 (짝지은 데이타).
래트에 있어서 양조용 효모에 의해 유발된 염증 모델에 있어서 ST 626 의 해열, 소염 효과의 평가
[동물]
수컷 Sprague Dawley 래트 (Iffa Credo) (약 9 주령) 를 사용하였다 (실험군당 6 마리)
[실험방법]
시험 시작전에 1 시간 절식 (음식과 물의 공급없음) 시킨 동물을 양조용 효모 현탁액 (멸균 식염수중의 30 % 액) 0.25 ml 로 왼쪽 뒷다리에 주사하여 투여하였다.
[실험 #1]
염증 발생제를 주사한지 4 시간 30 분후에 물 2 ml 중의 ST 626 50 mg/kg 을 1 군의 동물에게 투여하는 한편, 대조군에 대해서는 동일 체적의 매체만을 투여하였다. 염증 발생제 주사후 6.5 시간 되었을때 화합물을 2 차 투여하였다. 각 동물의 직장 온도를 양조용 효모 주사후 0.45, 5, 6, 7 및 26 시간 되었을때 측정하였다. 체온측정과 동시에 처리된 뒷발의 부종을 조사하였다. 염증 발생제 주사후 0, 4.5, 7 및 26 시간 되었을때 다리부분의 체적을 혈관내 혈량 측정법으로 측정하엿다.
[실험 #2]
염증 발생제를 주사한지 2 시간 30 분에 물 2 ml 중의 ST 626 10 mg/kg 을 1 군의 동물에게 투여하는 한편, 대조군에 대해서는 동일 체적의 매체만을 투여하였다. 염증 발생제 주사후 0, 60 및 120 분 되었을때 각 동물의 직장 체온을 측정하였다. 화합물을 투여한지 10 분후 부터 시작하여 24 시간까지 추가로 온도를 측정하였다.
[실험 #3]
실험 #2 의 종료 7 일 후 앞서 나온 양로용 효모를 동일한 동물에게 투여함 로써 다시 발열을 유도하여 추가시험을 하였다. 직장 온도 측정과 효모로 처리되는 뒷발 부분 (오른쪽) 의 부피를 측정한후 염증을 유발시켰다. 효모 주사후 1 시간 및 3.5 시간에서 ST 626 을 경구투여 (20 mg/kg) 하였다.
ST 626 으로 처리하기 직전 (염증 발생제 주사후 1 시간) 에 직장 온도를 측정하여 7 시간 30 분후까지 계속하였다. 24 시간 및 31 시간후에 추가로 측정하였다. 부종 유도후 3.5, 7.5, 24 및 31 시간될때 처리된 발부분의 체적을 혈관내 혈량계로 평가함으로써 염증반응정도를 모니터링하였다.
[결과]
직장온도 측정에 의해 평가한 바와 같이 (표 8~표 10), ST 626 을 10, 20 및 50 mg/kg 의 투여량으로 하여 경구투여하면 양조용 효모에 의해 유발된 발열을 유의하게 감소시킬 수 있다. 그러나 염증 발생제로 처리한 결과로서 나타나는 부종을 ST 626 으로 처리후에는 유의하게 낮은 값으로 유지하고 있다 (표 8-2~표 10-2).
[실험 #1]
[표 8-1]
a) = 염증 발생제 주사 4.5 시간 및 6.5 시간후에 물질을 50 mg/kg 의 투여
량으로 하여 경구투여.
스튜덴트 " t " 데스트 : ▲= p〈0.001.
[표 8-2]
a) = 염증 발생제 주사 4.5 시간 및 6.5 시간후에 물질을 50 mg/kg 의 투여
량으로 하여 경구투여.
스튜덴트 " t " 데스트 := p 〈 0.01.
[실험 #2]
a) = 염증 발생제 주사 2.5 시간후에 물질을 50 mg/kg 의 투여량으로 하여
경구투여.
스튜덴트 " t " 데스트 : ◆ = p ≤0.05 ;= p ≤0.02 ; ▲= p ≤0.001.
[실험 #3]
[표 10-1]
a) = 염증 발생제 주사 1 및 3.5 시간후 물질을 20 mg/kg 의 투여량으로 하
여 경구투여.
스튜덴트 " t " 데스트 := p ≤0.01.
[표 10-2]
a) = 염증 발생제 주사 1 및 3.5 시간후 물질을 20 mg/kg 의 투여량으로 하
여 경구투여.
스튜덴트 "t" 데스트 := p ≤0.01 ;= p ≤0.02.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기한 여러가지 제형의 대표적인 제제예를 아래에 나타낸다.
가) 정제
가-1)
2-[(N-에틸, N-2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]
-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
포비돈 30 mg
포비돈 CL 15 mg
Mg 스테아레이트 5 mg
셀룰로오스 100 mg
락토오스 300 mg
가-2
2-[N,N-디시클로프로필메틸아미노]
-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
포비돈 30 mg
포비돈 CL 15 mg
Mg 스테아레이트 5 mg
셀룰로오스 100 mg
락토오스 300 mg
가-3)
2-[N-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시프로필)아미노]
-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
포비돈 30 mg
포비돈 CL 15 mg
Mg 스테아레이트 5 mg
셀룰로오스 100 mg
락토오스 300 mg
가-4)
2-아미노-6-플루오로-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
포비돈 30 mg
포비돈 CL 15 mg
Mg 스테아레이트 5 mg
셀룰로오스 100 mg
락토오스 300 mg
가-5)
2-N-프로필아미노-6,7-디아세톡시테트랄린 250 mg
포비돈 30 mg
포비돈 CL 15 mg
Mg 스테아레이트 5 mg
셀룰로오스 100 mg
락토오스 300 mg
위에 나온 제제예 및 아래의 각 제제예에 있어서 각각의 성분은 공지 (예컨대 United States Pharmacopoeia, XXIV edition)된 것으로서 아래의 방법으로 각 정제를 제조한다. 즉, 정제의 각 성분을 칭량(weighing)한 후 함께 균일하게 혼합하여 얻은 혼합물을 습식 조립(wet granulation)한 다음, 건조하여 타정(tabletting)에 적합한 소요의 입경으로 분쇄한다. 다시 균일히 혼합하여 표준 타정기에서 타정하여 1정당 70 mg의 정제를 제조한후 포장함으로써 최종제품으로 한다.
나) 캡슐제
나-1)
2-N-프로필아미노-6,7-디아세톡시테트랄린 250 mg
HPMC 40 mg
옥수수 전분 30 mg
실리카 3 mg
락토오스 27 mg
나-2)
2-[N-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시프로필)아미노]
-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
HPMC 40 mg
옥수수 전분 30 mg
실리카 3 mg
락토오스 27 mg
나-3)
2-아미노-6-플루오로-7-디아세톡시테트랄린 250 mg
HPMC*40 mg
옥수수 전분 30 mg
실리카 3 mg
락토오스 27 mg
* HPMC: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
정제의 각 성분을 칭량(weighing)한후 함께 균일하게 혼합하여 얻은 혼합물을 습식 조립(wet granulation)한 다음, 건조하여 타정(tabletting)에 적합한 소요의 입경으로 분쇄한다. 다시 균일히 혼합하여 최종 균질 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 1캡슐당 350 mg의 캡슐을 제조한후 포장함으로써 최종제품으로 한다.
다) 주사제
다-1)
2-[(N-에틸, N-2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]
-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
묽은 염산을 가하여 pH 5.5 ~ 7.0으로 조정
주사용 증류수를 가하여 전체를 5 mL로 함
다-2)
2-[N-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시프로필)아미노]
-6,7-디메톡시테트랄린 250 mg
묽은 염산을 가하여 pH 5.5 ~ 7.0으로 조정
주사용 증류수를 가하여 전체를 5 mL로 함
다-3)
2-N-프로필아미노-6,7-디아세톡시테트랄린 250 mg
묽은 염산을 가하여 pH 5.5 ~ 7.0으로 조정
주사용 증류수를 가하여 전체를 5 mL로 함
주사제의 각 성분을 칭량하여 주사용 증류수에 용해하고, 여기에 묽은 염산을 가하여 pH 5.5 ~ 7.0의 범위로 조정한 후에 주사용 증류수를 가하여 전체를 5 mL로 함한다. 이어서 이 용액을 앰푸울에 충전하고 동결건조한 다음, 주사제용 바이알에 충전하여 밀봉한다. 사용하기 전에 이 주사제를 주사용 증류수에 용해한다.

Claims (4)

  1. 아래의 구조식 (Ⅰ)의 6,7-치환-2-아미노테트랄린 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염과 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 패혈성 쇼크 치료용의 의약 조성물.
    위의 식에서 X 및 Y 는 같거나 상이하고, 메톡시, 아세톡시 및 플루오르로된 군으로 부터 선택되며, R 및 R1은 같거나 상이하고, 수소, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 2-페닐-2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-(4-메틸페닐)에틸 및 2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필로 된 군으로 부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 2-[(N-2-히드록시-2-(4-메틸페닐)에틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-[(N-에틸, N-2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-[N,N-디시클로프로필메틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-[N-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-아미노-6-플루오로-7-메톡시테트랄린 및 2-N-프로필아미노-6,7-디아세톡시테트랄린으로 된 군으로 부터 선택된 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유하는 조성물.
  3. 아래의 구조식 (Ⅰ) 의 6,7-치환-2-아미노테트랄린 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염과 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 소염, 해열작용을 가진 의약 조성물.
    위의 식에서 X 및 Y 는 같거나 상이하고, 메톡시, 아세톡시 및 플루오르로 된 군으로 부터 선택되며, R 및 R1은 같거나 상이하고, 수소, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 2-페닐-2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-(4-메틸페닐)에틸 및 2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필로 된 군으로 부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 2-[(N-2-히드록시-2-(4-메틸페닐)에틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-[(N-에틸, N-2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-[N,N-디시클로프로필메틸)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-[N-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필)아미노]-6,7-디메톡시테트랄린, 2-아미노-6-플루오로-7-메톡시테트랄린 및 2-N-프로필아미노-6,7-디아세톡시테트랄린으로 된 군으로 부터 선택된 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유하는 조성물.
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