KR100210199B1 - 자기면역질환요법을 위한 약제조성물 - Google Patents
자기면역질환요법을 위한 약제조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100210199B1 KR100210199B1 KR1019920006797A KR920006797A KR100210199B1 KR 100210199 B1 KR100210199 B1 KR 100210199B1 KR 1019920006797 A KR1019920006797 A KR 1019920006797A KR 920006797 A KR920006797 A KR 920006797A KR 100210199 B1 KR100210199 B1 KR 100210199B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- hydrogen
- autoimmune disease
- compound
- disease therapy
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 1-benzyl-indazol-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
자기면역질환요법을 위한 약제조성물을 구성하는 아래의 화학식에 의한 효과적인 화합물의 양.
상기 식에서 A는 1-벤질-인다졸-3-일의 핵이고, 서로 같거나 다를 수도 있는 R과 R'는 수소(H)이거나 탄소원자를 1∼5개 갖는 알킬기이고, R'는 수소이거나 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나, R'가 수소일 때는 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기의 염기를 가진 염이다.
Description
본 발명은 활성성분으로서의 인다졸의 메톡시 알칸산으로 구성되는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물에 관한 것이다.
유럽특허 A-0 382267에 다음의 화학식이 서술되어 있다.
상기 식에서 A는 1-벤질-인다졸-3-일의 핵이고, 서로 같거나 다를 수 있는 R과 R'는 수소(H)이거나 탄소윈자를 1∼5개 갖는 알킬기이고, R'는 수소이거나 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나, R'가 수소일 때는 약학적으로 수용 가능한 무기 또는 유기의 염기를 가진 염이다.
나아가서, 상기 발명은 식(Ⅰ)의 화합물에 대해 기술하고 있는데 비록 상기 식(Ⅰ)의 화합물이 벤다작(bendazac)과 구조적으로 유사하다고 하더라도, 벤다작을 사용하지 않고 상기 화합물을 사용한 경우의 진통작용의 약학적 평가는 매우 다른 점이 나타난다.
현재 기대하지 않았던 식(Ⅰ)의 화합물이 심지어 자기면역질환의 처치에도 활성을 나타내는 것이 밝혀졌다.
자기면역질환은 염증에 의한 다종의 병리학적 증상과 면역체계 및 생체자제의 몇몇 구성물체 반하는 항체에 의한 부산물로 인한 조직의 손괴 등으로 이루어진다고 알려지고 있다. 자기면역류로 간주되는 질환의 예를 들면 류머티즘성 관절염, 사구체신염, 하시모도 갑상선염, 전신계의 홍반성낭창, 중증성 근무력증, 용혈성 빈혈의 몇 가지, 자기면역 혈소판 감소성자반, 몇 가지 간장장해 및 제1형당뇨병을 들 수 있다.
가장 흔한 자기면역질환이며 그 때문에 가장 많이 연구되어 있는 류머티즘성 관절염의 치료법에서 많은 스테로이드 또는 비스테로이드 계통의 항염제, 몇 가지 금화합물, 페니실린, 면역저하제 등이 이용되는 것으로 알려지고 있다. 급성기에 사용되는 다종의 제제에서 얻을 수 있는 주된 증후학적 효과 외에도 가장 중요한 효과들은 금화합물과 페니실린을 사용해 얻을 수 있으나 페니실린은 다양하고 상당한 독성발현을 보이므로 지체기에는 투여될 수 없다.
다음 차례로 금요법은 15정도의 환자들에서만 지속적 차도를 유도하였고 6070의 판자의 증상을 경감시켰으며, 독성 때문에 1520의 환자에게는 미결정상태가 되었다. 금요법의 미결정기간후 차도의 기간은 극단적으로 다양하였다(118개월). 하지만 합병증은 저음의 질환보다 그리 심각하지 않은 편이었으며 대다수의 환자들은 금요법의 두 번째 주기에서 긍정적인 대답을 하였고 많은 류머티즘 학자들은 재발을 기다리지 않고 끊임없이 금요법을 지속하는 방법을 더 좋아하는 편이다. 36년간의 지속적 또는 비지속적 치료 후에, 초기의 차도가 있던 환자(15)들의 50이상이 재발이나 잠재되어 있던 독성으로 인하여 요법을 중단하여야 했다. 더욱, 치료의 기간(의래 진료자로서 연구실 실험을 위해 연구소를 방문하는 고충 등) 때문에 요법을 중단하는 비율이 높았다. 금요법은 신장병 환자나 간기능 장애자 또는 감염성 간염 또는 간 질환의 병력이 있는 사람에게는 가료의 필요성이 나타나지 않았다. (굿만 앤드 길만 Le bassi farmacologiche fella terapia, 이태리 7판, 자니첼리, P65l∼552).
그러므로, 증상의 악화를 자기면역질환의 재발을 막고 심각한 부작용 수반하지 않는 기능을 유도할 수 있는 수용성이 풍부한 약이 여전히 절실하게 요구되는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 식의 화합물의 효과적인 양으로 구성되는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물을 제공하는데 있다.
상기 식에서 A는 1-벤질-인다졸-3-일의 핵이고, 서로 같거나 다를 수 있는 R과 R'는 수소(H)이거나 탄소원자를 1-5개 갖는 알킬기이고, R'는 수소이거나 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나, R'가 수소일 때는 약학적으로 수용 가능한 부기 또는 유기의 염기를 가진 염이며, 겸하여 최소한의 약제학적으로 수용될 수 있는 불활성 부형제(excipient)를 가지는 화합물이다.
본 발명의 다른 목적은 항자기면역제를 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있는 하기 식의 화합물의 효과적인 양으로 구성되는 치료방법을 제공하는데 있다.
상기 식에서 A는 1-벤질-인다졸-3-일의 핵이고, 서로 같거나 다를 수 있는 R과 R'는 수소(H)이거나 탄소원자를 1-5개 갖는 알킬기이고, R'는 수소이거나 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나, R'가 수소일 때는 약학적으로 수용 가능한 무기 또는 유기의 염기를 가진 염이다.
R=R'=메틸일 경우 R'는 H인 것이 바람직하다. (상기 의미를 가지는 R', R 및 R'내의 화합물은 코드넘버 AF 2838로 표시될 것이다.)
본 발명의 약제조성물을 사용한 치료법으로 강력한 효능을 낼 수 있는 자동면역질환의 전형적인 예들은: 류머티즘성 관절염, 사구체신염, 하시모도 갑상선염, 전신계의 홍반성낭창, 중증성 근무력증, 자동면역 용혈성빈혈, 자동면역 혈소판 감소성 자반, 자동면역장애 및 제1형 당뇨병 등이다.
본 발명의 약제조성물은 식(Ⅰ)의 화합물이 최소한으로 자기면역질환요법에 효과를 나타낼 수 있는 투여량으로 구성되는 적절한 투약 형태로 준비되거나 약제학적으로 수용될 수 있는 염기를 가진 염과 적어도 약제학적으로 수용될 수 있는 부형제로 준비된다.
적절한 투약형태의 예들은 정제, 캡슐, 코팅정제, 입자, 용액, 경구투여를 위한 시럽; 연고, 크림 및 위치투여용의 치료성고약: 정제투여를 위한 좌약과 주사용, 에어졸용, 안구용 투여를 위한 살균용액 등이다.
투약형태는 방부제, 살균제, 표면 작용제, 완충제, 삼투압 조절을 위한 용액, 유화제, 감미료, 착색제, 향료 등의 전통적인 성분들을 포함할 수도 있다.
특수요법이 요구될 때, 본 발명에 의한 자기면역질환요법을 위한 약제조성물은 치료적으로 유용한 혼합 투여되는 약제학적으로 활성을 가진 성분을 포함할 수도 있다.
식(Ⅰ)에 의한 화합물의 양이나 본 발명의 약제조성물 내에 약제적으로 수용될 수 있는 염기의 부기 또는 유기의 염은 예를 들어 치료될 자기면역질환의 형태, 질환의 정도, 환자의 체중, 투약형태, 투여와선 택경로, 매일의 투약 형태의 횟수 및 선택된 식(Ⅰ)의 화합물의 효율과 같은 알려진 요소에 의존하여 넓은 범위로 다양화된다. 그러나, 최적량은 당 분야의 전문가에 의해 손쉽게 결정될 수 있을 것이다.
전형적으로, 식(Ⅰ)의 화합물의 양이나 본 발명의 약제조성물 내에 약제적으로 수용될 수 있는 염기의 무기 또는 유기의 염은 0.01100mg/kg/day의 투약 수준이면 안전할 것이다. 예를 들어, 경구투여정재의 경우에 0.031g이 매일 수회 투여될 수 있는 반면에 살균용액으로 안구 투여하는 경우에는 0.5-2가 역시 매일 수회 투여될 수 있을 것이다.
본 발명의 약제조성물의 투약 형태는 약화학자들에게 알려져 있고 혼합, 그래뉼레이션, 응압, 용해 및 살균 같은 방식으로 구성되는 테크닉에 의하여 준비된다.
AP 2838은 자기면역이(프로인드의 매질 관절염)를 나타내는 쥐의 실험적 질환에 연구되어 왔다. 본 실험의 기간 중, 혈액 내 알부민의 전기영동은 상기 연구 이래로 특별히 연구되어 왔으며(실버스트리니 등, 카나디안 저널 오브 바이오케미스티리, 부분발췌) 염증성질환의 경과 중에 혈액알부민의 감소는 부분적으로 전기영동적 특성의 소멸을 나타내는 변성에 기인한다.
AF 2838은 식사에서 0.5투여되는데 이 복용이 혈액 내 100microg/ml의 필수적 농도를 항상적으로 확인시켜주기 때문이다.
AF 2838과 유사한 약학적 평가를 갖는 약제조성물이 존재하지 않기 때문에 인도메타신의 알려진 효과적 복용량(1mg/kg)을 투여하여 비교를 수행하였다. 어떤 경우에 이러한 비교는 최종 최료효과의 효율을 비교하고 알부민혈청과 같은 인도메타신의 목적을 나타내지 않는 신체의 유체매개물을 사용한 방해를 통한 질병의 경과를 개선하는데 있어서의 AF 2838의 능력을 평가하기 위하여 유용하다고 간주되어 왔다.
보다 특수하게, 어떤 유체파라핀(메르크 7174)내에서 엠. 결핵(H37Ra-Difco)의 현탁액 0.05ml(5mg/ml)가 뉴볼츠 비.비.(미코박테리아성 보조약에 의한 쥐의 관절염을 유도하는 화학요법, 브리티쉬 저널 오브 파마콜로지. 21, 127-136, 1963)에 의한 숫쥐의 오른쪽 앞발에 주사되었는데 치는 이탈리아의 우고 바질, 세르네리오, 바레세에 의해 모델 7150 혈관내혈량계를 사용하여 측정한 발의 무게를 제외한 것이다.
각기 다른 그룹에서 온 5동물로 이루어진 그룹들은 매질을 주사한 다음날로부터 주간으로 6주 동안 희생되어 갔다. 적혈구침강계수(ESR)은 웨스터그렌(더글러스 에이. 엔., 기초방법론, 연구방법에 의한 병원의 진료와 운영관리, 토드, 샌포드, 데이비드슨: 더블류.비. 손더스 컴퍼니, 필라델피아, 볼륨. 1, PP 858-915, 1979)에 의하여 측정되었다. 전체 막 단백질은 로우리. 오우. 에이치 등(폴린 페놀시약을·사용한 단백질측정, 저널 오브 바이오케미스트리, 193:255-275, 1951)에 의해서 결정되었다. 막 단백질의 전기영동은 맥일베인 버퍼(PH 7.0; I 0.2) 내에서 셀룰로오스 아세테이트의 줄(2.5*16an) 위에서 수행되었다.
매질을 주사한 후 51일까지 처리된 각 그룹에서 6마리가 유지되며 관찰되었다: 각기 다른 간격으로 체중, 음식물 투여 및 발의 부피가 측정 되었다.
결과는 아래의 표와 같다.
상기 결과는 AF 2838이 최초의 염증발생기간(첫 5일)에서 불활성화되는 것을 보여준다; 대조적으로, 발의 부피에 대한 그 효과는 두 번째 염증발생기간 중에 명백해진다(자기면역반응의 확산이 명백한 23일까지). 같은 시간(23일), 혈청알부민에 끼치는 방어효과도 명백해진다.
반대로, 인도메타신에 의한 첫 번째 효과는 최초의 병소에 대해서 항염작용(매질주사로부터 5일째 이미 발의 부피가 감소 함)을 나타내는 것과 혈청알부민의 증가가 오직 44일까지 유지되는 것이다.
양 산물에서 적혈구 침강계수는 치료의 징후로서 실험단계의 마지막 기에서 감소하는 경향을 보인다.
종래형의 면역저하제를 사용해서 나타나는 것과 대조적으로, 실험에서 체중의 감소가 관절염대조구에서 나타나는 감소보다 더 많음을 관찰할 수 있었고(빌링엄 엠. 이. 제이., 관절염의 모델과 항-관절염의 모델과 항-관절염제의 연구; Pharmc. Ther., 21:389-428, 1983), 체중에 미치는 효과는 AF 2838을 쓴 질병의 대조구는 처리된 동물의 건강상태의 손상을 일으키지 않는 것으로 나타났다.
경구복용을 400mg/kg까지 증가시킨 테스트에 보여주는 결과는 AF 2538은 다음과 같은 작용을 나타내지 않는다는 것이다.
카라게닌에 의한 부종에의 작용(비교약:경구적으로 0.5mg/kg의 활성 인도메타신, 경구적으로 12.5mg/kg의 활성 페닐부타존 및 경구적으로 25mg/kg의 활성 아세틸살리실산), -해열작용(테스트:효모에 의한 열; 비교약:경구적으로 100mg/kg미만의 활성 아세틸살리실산 및 경구적으로 50mg/kg 미만의 활성 아미노피린), -항육아종 작용(테스트:복화과립제로 인한 육아종; 비교약:25mg/kg ip의 활성 수화코티손), -림프세포성 작용(테스트:백리향속의 퇴행; 비교약:25mg/kg ip미만의 활성 수화코티손), 및 -궤양지료작용(비교약:경구적으로 75mg/kg 비만의 활성 페날부타존).
상기 언급된 테스트에 대한 작용이 결여된 것은 AF 2838이 외곽조직수준과 중앙신경계의 아라치돈산의 메타볼리즘을 방해하지 않는다는 사실을 나타낸다고 생각된다.
나아가서, 200microg/ml까지 증가된 양의 AF 2835는 숫양은 저정낭의 사이클로-옥시게네이즈계에 방패를 나타내지 않고(비교약:0.4microg/ml 미만의 활성 인도메타신), 쥐의 백혈병성 호염기증의 5-리폭시게네이즈계에도 방해를 나타내지 않는다(비교화합물:0.3microg/ml의 활성 노르다이하이드로구아이아레트산).
새앙쥐의 면역 반응에 미치는 AF 2838의 약리학적 측면에서의 평가과정 중에 그 효과가 이미 연구되었다: 그 결과, 200mg/kg의 복용으로는 세포수준과 체액수준 모두에서 불활성이었다. 더하여, AF 2838은 특수한 미토젠에 대한 T와 B림프구의 증식적인 반응에 대한 방해효과를 나타내었다(각각 콘카나벨린 A와 리포폴리사카라이드).
독성학적 연구는 쥐와 새앙쥐에 있어서 AF 2838의 최소독성복용이 복막으로 400mg/kg과 경구적으로 800mg/kg임을 보여주었다. AF 2838은 알파, 베타, H, H없이도 저지효과와 항콜린성 작용을 함께 나타낸다. 항-브라디치닌 작용은 단지 양간 절상된 복용(혈관으로 20mg/kg)으로 나타났고 이것은 in vitro에서 항-세로토닌작용이 오직 10microg/mg의 농도로 나타난 동안 페닐부타존보다 20배나 낮은 것이고 비교약(시프로헵타딘)보다 5000배나 낮은 결과이다.
상기 연구의 결과로 AF 2838의 평가는 경구적으로 투여되어 활성을 가지는 자기면역질환요법을 위한 특수한 약이며 아스피린류의 약들과 면역저하제들이 갖는 항염작용과 독성효과가 없고 복용기와 치료기간의 투약을 제한하는 중요한 부작용이 없는 것이다.
식(Ⅰ)에 의한 다른 화합물은 유사한 측면을 가진다.
Claims (6)
- 하기 식(1)의 화합물의 효과적인 양으로 구성되는 것을 특징으로 하는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물.상기 식에서 (A)는 1-벤질-인다졸-3-일의 핵이고, 서로 같거나 다를 수 있는 R과 R'는 수소(H)이거나 탄소원자를 15개 갖는 알킬기이고, R'는 수소이거나 14개의 탄소원자를 갖는 알킬기이거나, R'가 수소일 때는 약학적으로 수용 가능한 무기 또는 유기의 염기를 가진 염이다.
- 제1항에 있어서, R'는 H인 것을 특징으로 하는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물.
- 제2항에 있어서, R은 메틸인 것을 특징으로 하는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물.
- 제3항에 있어서, R'는 메틸인 것을 특징으로 하는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 식(Ⅰ)의 화합물 30100mg으로 구성되며 전신계를 통해 투여되는 복용형태를 특징으로 하는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 안구투여를 위한 복용형태는 식(Ⅰ)의 화합물 0.52로 이루어진 살균용액인 것을 특징으로 하는 자기면역질환요법을 위한 약제조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI91A001101 | 1991-04-22 | ||
| ITMI911101A IT1253703B (it) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR920019350A KR920019350A (ko) | 1992-11-19 |
| KR100210199B1 true KR100210199B1 (ko) | 1999-07-15 |
Family
ID=11359721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019920006797A KR100210199B1 (ko) | 1991-04-22 | 1992-04-22 | 자기면역질환요법을 위한 약제조성물 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278183A (ko) |
| EP (1) | EP0510748B1 (ko) |
| JP (1) | JP3056879B2 (ko) |
| KR (1) | KR100210199B1 (ko) |
| AT (1) | ATE135573T1 (ko) |
| AU (1) | AU657524B2 (ko) |
| BG (1) | BG61366B2 (ko) |
| CA (1) | CA2066304C (ko) |
| CZ (1) | CZ280613B6 (ko) |
| DE (1) | DE69209128T2 (ko) |
| DK (1) | DK0510748T3 (ko) |
| IL (1) | IL101660A (ko) |
| IT (1) | IT1253703B (ko) |
| NZ (1) | NZ242392A (ko) |
| SK (1) | SK278546B6 (ko) |
| ZA (1) | ZA922740B (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2723315B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-10-25 | Cird Galderma | Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes |
| IT1276031B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| CA2464333C (en) * | 2001-10-26 | 2011-07-26 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
| ITMI20062254A1 (it) * | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| AU2009221089B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-12-05 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Novel 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and p40 |
| KR101581829B1 (ko) | 2008-03-07 | 2015-12-31 | 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 | 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 |
| LT2262778T (lt) | 2008-03-07 | 2019-11-11 | Acraf | 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydant ligas, pagrįstas mcp-1, cxcr1 ir p40 raiška |
| CN106518769A (zh) | 2009-08-03 | 2017-03-22 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 1‑苄基‑3‑羟甲基‑1h‑吲唑及其衍生物以及所需镁中间体的制备方法 |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US11753382B2 (en) | 2019-06-25 | 2023-09-12 | Translatum Medicus Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1H-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1194564B (it) * | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| DE3664036D1 (en) * | 1985-02-12 | 1989-07-27 | Acraf | (1-phenylmethyl-5-hydroxy-1h-indazol-3-yl)-oxyacetic acid and salts thereof for use as a medicament, and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1230441B (it) * | 1989-02-07 | 1991-10-23 | Acraf | Eteri della serie dell'indazolo |
-
1991
- 1991-04-22 IT ITMI911101A patent/IT1253703B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-04-11 AT AT92201037T patent/ATE135573T1/de active
- 1992-04-11 DE DE69209128T patent/DE69209128T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-11 EP EP92201037A patent/EP0510748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-11 DK DK92201037.6T patent/DK0510748T3/da active
- 1992-04-14 US US07/868,311 patent/US5278183A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-14 AU AU14883/92A patent/AU657524B2/en not_active Expired
- 1992-04-14 ZA ZA922740A patent/ZA922740B/xx unknown
- 1992-04-16 NZ NZ242392A patent/NZ242392A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 CA CA002066304A patent/CA2066304C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-21 IL IL10166092A patent/IL101660A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 CZ CS921227A patent/CZ280613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 KR KR1019920006797A patent/KR100210199B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 JP JP4102849A patent/JP3056879B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-22 SK SK1227-92A patent/SK278546B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098590A patent/BG61366B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0510748A1 (en) | 1992-10-28 |
| JPH0640915A (ja) | 1994-02-15 |
| CA2066304A1 (en) | 1992-10-23 |
| JP3056879B2 (ja) | 2000-06-26 |
| DK0510748T3 (da) | 1996-07-22 |
| DE69209128T2 (de) | 1996-11-28 |
| US5278183A (en) | 1994-01-11 |
| KR920019350A (ko) | 1992-11-19 |
| IT1253703B (it) | 1995-08-23 |
| EP0510748B1 (en) | 1996-03-20 |
| BG61366B2 (bg) | 1997-06-30 |
| ATE135573T1 (de) | 1996-04-15 |
| ITMI911101A1 (it) | 1992-10-22 |
| CZ280613B6 (cs) | 1996-03-13 |
| IL101660A (en) | 1996-08-04 |
| CS122792A3 (en) | 1992-11-18 |
| SK278546B6 (en) | 1997-09-10 |
| DE69209128D1 (de) | 1996-04-25 |
| CA2066304C (en) | 2005-06-21 |
| ZA922740B (en) | 1992-12-30 |
| ITMI911101A0 (it) | 1991-04-22 |
| AU1488392A (en) | 1992-10-29 |
| AU657524B2 (en) | 1995-03-16 |
| NZ242392A (en) | 1997-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100210199B1 (ko) | 자기면역질환요법을 위한 약제조성물 | |
| Herrera-deGuise et al. | JAK inhibitors: A new dawn for oral therapies in inflammatory bowel diseases | |
| ES2397262T3 (es) | Composiciones líquidas de absorción rápida que contienen una amina y un AINE | |
| JP2007515469A5 (ko) | ||
| JP2005515966A5 (ko) | ||
| JP2008526953A (ja) | 炎症性疾患のプラジカンテルでの治療 | |
| CN113747899B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的Toll样受体激动剂 | |
| Cload | A review of the pharmacokinetics of zidovudine in man | |
| WO2001010387A2 (en) | Antiviral therapy use of p-glycoprotein modulators | |
| JP4007615B2 (ja) | 自己免疫性疾患の処置用薬剤組成物 | |
| Upton | Pharmacokinetic interactions between theophylline and other medication (Part II) | |
| Hagley et al. | Suspected cross-reactivity of enalapril-and captopril-induced hepatotoxicity | |
| Najib et al. | Bioequivalence evaluation of two brands of etoricoxib 120mg tablets (Etoricoxib-SAJA & ARCOXIA®)–in healthy human volunteers | |
| Kale et al. | Leflunomide: a novel disease modifying anti-rheumatic drug | |
| KR100286141B1 (ko) | 6,7-치환-2-아미노테트랄린을 함유한 패혈성 쇼크 치료용 및 해열, 소염용 의약 조성물 | |
| Takagi et al. | Lack of effect of repirinast on the pharmacokinetics of theophylline in asthmatic patients | |
| JP2001089370A (ja) | 肝疾患治療剤 | |
| JP3026000B2 (ja) | Ｂ型肝炎又はｃ型肝炎に対する予防治療剤 | |
| KR100753709B1 (ko) | 씨형 만성 간염 치료제 | |
| CHIBA et al. | Pharmacokinetic Aspects of the Interaction of Sulfonamides with Ibuprofen or Mepirizole in Dogs | |
| JPS6155486B2 (ko) | ||
| JPH02178227A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| Pilotto et al. | The effect of omeprazole on serum concentrations of theophylline, pepsinogens A and C, and gastrin in elderly duodenal ulcer patients | |
| DeMarco et al. | Peritoneal dialysis in methaqualone overdose. | |
| Shyu et al. | Lack of pharmacokinetic interaction between butorphanol nasal spray and cimetidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110315 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Expiration of term |