SK278546B6

SK278546B6 - Pharmaceutical composition for healing autoimmune deseases

Info

Publication number: SK278546B6
Application number: SK1227-92A
Authority: SK
Inventors: Bruno Silvestrini
Original assignee: Bruno Silvestrini
Priority date: 1991-04-22
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1997-09-10
Also published as: EP0510748A1; JPH0640915A; CA2066304A1; JP3056879B2; DK0510748T3; DE69209128T2; US5278183A; KR920019350A; IT1253703B; EP0510748B1; BG61366B2; ATE135573T1; ITMI911101A1; CZ280613B6; IL101660A; CS122792A3; KR100210199B1; DE69209128D1; CA2066304C; ZA922740B

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na liečenie autoimunitných ochorení, ktorý obsahuje ako svoju účinnú zložku metoxyalkánovú kyselinu indazolu. 5

Doterajší stav techniky

Čo sa týka doterajšieho stavu techniky, v európskej 10 patentovej prihláške č. A 0 382 276 sa opisuje zlúčenina všeobecného vzorca (I),

A-CHj-O-CRR’-COOR' (I) v ktorom znamená:

A l-benzyl-indazol-3-ylové jadro,

R a R' môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, 20

R' je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a v prípade, že R' znamená atóm vodíka, potom do rozsahu uvedenej patentovej prihlášky patria rovnako i soli s organickými alebo anorganickými farmaceutický pri- 25 jateľnými bázickými látkami, odvodené od týchto zlúčenín.

Okrem toho je potrebné uviesť, že v uvedenej patentovej prihláške je špecifikovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá i keď je do určitej miery štruktúrne po- 30 dobná ako bendazac, v skutočnosti je natoľko odlišná, že farmakologický profil tejto uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prejavuje analgetickú účinnosť, ktorú neprejavuje bendazac.

V súčasnosti sa podľa uvedeného vynálezu zistilo, že 35 táto zlúčenina všeobecného vzorca (I) je účinná i pri liečení autoimunitných ochorení.

Všeobecne je známe, že do oblasti autoimunitných ochoreni spadá široká skupina chorôb, ktoré sú charakterizované zápalmi a deštrukciou tkaniva, ktorých príčinou 40 sú protilátky produkované imunitným systémom proti niektorým zložkám vlastného organizmu. Ako príklad ochorení, ktoré sú pokladané za choroby autoimunitného typu, je možné uviesť reumatickú artritídu, glomerulonefritídu, Hashimotovú tyreoitídu, systemický lupus erythe- 45 matodes, myastenia gravis, určité formy hemolytickej anémie, autoimunitná trombocytopenická purpura, určité hepatické poruchy a diabetes typu I.

Z doterajšieho stavu techniky je rovnako dobre známe, že pri terapii reumatickej artritídy, ktorá patrí k jed- 50 nému z najčastejšie sa vyskytujúcich autoimunitných ochorení a tým i k ochoreniu, ktoré bolo až doteraz najviac preskúmané, sa doteraz použilo veľké množstvo liečivých prostriedkov na báze mnohých steroidných a nesteroidných protizápalových látok, niektoré zlúčeniny zlata, pe- 55 nicilín, imunodepresanty a iné látky. Okrem prevažne symptomatických účinkov, ktoré boli dosiahnuté s mnohými rôznymi liečivými látkami v akútnej fáze, bol najvýznamnejší účinok dosiahnutý so zlúčeninami zlata a s penicilínom, ale tento penicilín nie je možné podávať dl- 60 hé časové intervaly, lebo prejavuje rôzne toxické účinky, a to v silnej miere.

Naopak, čo sa týka terapie vykonávanej s pomocou zlúčenín zlata, je potrebné uviesť, že pri tejto terapii sa dosahuje predĺžená remisia iba u asi 15 % pacientov, u a- 65 si 60 až 70 % pacientov sa dosahuje zmiernenie prejavu choroby a vzhľadom na toxicitu týchto aplikovaných zlúčenín zlata, musí byť táto terapia u asi 15 až 20 % pacientov skončená. Po skončení tejto terapie pri aplikácii zlúčenín zlata je čas remisie značne premenlivý (pohybuje sa v rozmedzí od asi 1 do asi 18 mesiacov). 1 napriek tomu, že recidíva nie je zvyčajne tak vážna ako pôvodné ochorenie a značná časť pacientov reaguje priaznivo na druhý cyklus terapie pomocou zlúčenín zlata, mnoho reumatológov dáva prednosť v pokračovaní terapie neobmedzene bez toho, aby sa čakalo na relaps. Po 3 až 6 rokoch vykonávania kontinuálnej alebo diskontinuálnej terapie musí viac ako 50 % pacientov, ktorí pôvodne prejavovali priaznivú reakciu (t. j. uvedených 15 % pacientov), túto terapiu prerušiť vzhľadom na relaps alebo z dôvodu neskôr sa vyskytujúcej toxicity. Okrem toho ďalším dôvodom, prečo sa od tejto terapie vo veľkom meradle upúšťa je to, že vyžaduje dlhú dobu liečenia, potrebu návštev a dochádzania na laboratórne testy. Táto terapia s pomocou zlúčenín zlata sa neindikuje u pacientov trpiacich nefropatiou, hepatickou dysfunkciou alebo u tých pacientov, ktorí majú v anamnéze infekčnú žltačku alebo hematologické poruchy (pozri Goodmand a Gilman Lc basi farmacologiche delia terapia, 7. talianske vydanie, Zanichelli, str. 651 - 652).

Z uvedeného je zrejmé, že v oblasti tejto problematiky existuje veľká potreba vynájdenia lieku, ktorý by bol schopný vyvolať zastavenie vývoja a prípadne rovnako dosiahnuť remisiu reumatickej artritídy a autoimunitných ochorení všeobecne bez toho, aby tento liek prejavoval vážne vedľajšie účinky.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je teda vynájdenie farmaceutického prostriedku na liečenie autoimunitných ochorení.

Podstatu uvedeného vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

A-CH₂-O-CRR'-COOR' (I) v ktorom znamená:

A l-benzyl-indazol-3-ylovéjadro,

R a R' môžu mať rovnaký alebo rozdielny význam, pričom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka,

R' je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo v prípade, kedy R' znamená atóm vodíka, soli tejto zlúčeniny s organickými alebo anorganickými farmaceutický prijateľnými bázami, spoločne s prinajmenšom farmaceutický prijateľným inertným vehikulom.

Ďalším znakom uvedeného vynálezu je spôsob liečenia, pri ktorom sa podáva pacientovi, trpiacemu uvedenou chorobou, ako anti-autoimunitné činidlo účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

A-CH₂-O-CRR'-COOR' (I) v ktorom znamená

A l-benzyl-indazol-3-ylové jadro,

R a R', ktoré môžu mať rovnaký alebo rozdielny význam, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú

SK 278546 Β6 skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a

R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo v prípade, že R' znamená atóm vodíka, soli tejto zlúčeniny s organickými alebo anorganickými farmaceutický prijateľnými bázami.

Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu predstavuje R' v uvedenom všeobecnom vzorci (I) atóm vodíka a R a R' predstavujú metylovú skupinu (táto zlúčenina bude v ďalšom opise označovaná kódovou značkou F 2838).

Ako typické príklady autoimunitných ochorení, ktoré je možné liečiť aplikáciou farmaceutického prostriedku podľa uvedeného vynálezu, je možné uviesť reumatickú artritídu, glomerulonefritídu, Hashimotovu tyreoitídu, systemický lupus erythematodes, myastemiu gravis, autoimunitnú hemolytickú anémiu, autoimunitnú trombocytopenickú purpuru, autoimunitné poruchy a diabetes typu 1.

Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa tento farmaceutický prostriedok pripraví vo vhodnej dávkovej forme obsahujúcej účinnú dávku na liečenie autoimunitného ochorenia prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo soli tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou bázickou látkou a prinajmenšom jedno inertné farmaceutický prijateľné vehikulum.

Ako príklad vhodných dávkových foriem je možné uviesť tabletky, kapsule, povlečené tabletky, granule, roztoky a sirupy na orálne podávanie, ďalej masti, krémy a náplasti s liečivou látkou na topické podávanie, ďalej čipky na rektálne podávanie a sterilné roztoky na injekcie, aerosóly a oftalmické prostriedky.

Táto dávková forma môže rovnako obsahovať i ďalšie bežne používané prídavné látky, ako sú napríklad konzervačné prísady, stabilizátory, povrchovo aktívne činidlá, pufre, soli na reguláciu osmotického tlaku, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromatizačné prísady a podobné ďalšie látky.

V prípade potreby je možné, aby farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení podľa uvedeného vynálezu obsahoval pri niektorých terapiách rovnako i niektoré ďalšie farmakologicky účinné látky, ktoré sú vhodné na súčasné vykonávané terapeutické liečenia.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo soli tejto zlúčeniny s organickou alebo anorganickou farmaceutický prijateľnou bázickou látkou vo farmaceutický prijateľnom prostriedku podľa uvedeného vynálezu sa môže pohybovať vo veľmi širokom rozmedzí, čo závisí od známych faktorov, ako je napríklad typ autoimunitného ochorenia, ktorý má byť liečený, od intenzity ochorenia, od telesnej hmotnosti pacienta, od dávkovej formy, od zvoleného spôsobu podávania, od počtu dávkových foriem, ktoré sa denne podávajú a od účinnosti konkrétnej vybranej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Je potrebné uviesť, že optimálne množstvo môže každý priemerný odborník pracujúci v danom odbore ľahko určiť.

Zvyčajne je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo soli tejto zlúčeniny s organickými alebo anorganickými farmaceutický prijateľnými bázami vo farmaceutickom prostriedku podľa uvedeného vynálezu na liečenie autoimunitných ochorení také, aby sa zaistila podávaná hladina tejto látky v rozsahu od 0,01 do 100 miligramov/kilogram/deň. Napríklad je možné uviesť, že v prípade orálneho podávania tabletiek je podávaná dávka tejto zlúčeniny v rozmedzí od 0,03 do 1 gramu, pričom táto dávka sa podáva niekoľkokrát za deň, zatiaľ čo v prí pade oftalmického podávania sa používa dávkovanie 0,5 až 2 percentného sterilného roztoku, v tomto prípade rovnako niekoľkokrát za deň.

Túto dávkovaciu formu farmaceutického prostriedku podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky každému farmaceutikovi, pričom tieto postupy zvyčajne zahŕňa miešanie, granulovanie, stláčanie, rozpúšťanie a sterilizovanie.

Zlúčenina AF 2838, podľa uvedeného vynálezu bola testovaná na pokusnom ochorení vyvolanom u krýs v autoimunitnej fáze (artritída vyvolaná Freundovým adjuvans). Počas vykonávania týchto testov bolo obzvlášť sledované clcktroforctické správanie albumínu v krvi, lebo predchádzajúce štúdie ukázali (pozri Silvestrini B. a kol., Can. J. Biochem., loc. cit.), že v priebehu zápalových ochorení je zníženie hladiny albumínu v krvi zavinené denaturáciou spojenou so stratou elektroforetických charakteristík.

Zlúčenina AF 2838 bola podávaná v strave v množstve 0,5 %, lebo táto dávka zaisťuje v podstate konštantnú koncentráciu v krvi 100 mikrogramov/mililiter.

Vzhľadom na to, že tu neexistujú farmaceutické prostriedky, ktoré by mali podobný farmakologický profil ako je to u zlúčeniny AF 2838 podľa vynálezu, porovnanie bolo vykonané s použitím indometacínu, ktorý bol podávaný v známej účinnej dávke (1 miligram/kilogram). V každom prípade pri tomto porovnaní sa pokladalo za vhodné porovnávať prejavy konečného terapeutického účinku a vyhodnocovať schopnosť zlúčeniny AF 2838, čo sa týka zlepšovania priebehu ochorení chorôb vplyvu na parametre tekutín v tele, ako je napríklad koncentrácia albumínu v sére, čo nepredstavuje výsledok pôsobenia indometacínu.

Konkrétne je možné uviesť, že pri tomto teste bolo 0,05 mililitra suspenzie (5 miligramov/mililiter) M. tuberculolosis (H37Ra-Difcc) v dokonale kvapalnom parafíne (Merck 7174) vpravené injekciou do pravej zadnej labky samčekov krýs, pričom sa použila metóda podľa Newbolda B. B. (pozri Chemotherapy of arthritis induced in rats by mycobacterial adjuvant, Brit. J. Pharmacol., 21, 127 - 136 (1963)), pričom objem labky bol meraný pomocou prístroja pletismometer model 7150, Ugo Basile, Cemerio, Varese, Taliansko.

Na testovanie sa použili skupiny po 5 zvieratách, pričom tieto pozorované zvieratá z rôznych skupín boli usmrtené druhý deň po injekcii adjuvans a potom každý týždeň, čo sa vykonávalo 6 týždňov.

Sedimentácia (úroveň usadzovania červených krviniek) ASR sa zisťovala metódou podľa Westergrena (pozri Douglas Λ N., Basic Methodology, Inc.: Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, eds. Todd, Sanford, Davidsohn; W. B. Sanders Company, Philadelphia, vol. 1, str. 858 - 915, 1979). Celková úroveň proteínov v plazme sa zisťovala metódou podľa Lowryho O. H. a kol. (pozri Protein measurement with folin phenol reagent, J. Biol. Chem., 193, 265 - 275, 1951). Elektroforéza plazmových proteínov sa vykonávala v Mc Ilveinovom pufre (pH 7,0, I 0,2 na pásikoch acetátu celulózy (2,5 .16 an).

Na testovanie sa použili skupiny so šiestimi zvieratami v každej ošetrovanej skupine a pozorovanie sa vykonávalo počas 51 dní po injekcii adjuvans, pričom v rôznych časových intervaloch sa vykonávalo meranie telesnej hmotnosti, príjem stravy a objem labky.

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách I, II, III a IV.

U III ľ

Tabuľka I

Artritída vyvolaná Freundovým adjuvans; zväčšenie objemu labky (ml)

AF2838 Indometacín

Čas Kontrola (0,5% v (1 mg/kg, Normálna (dni) artritídy potrave) orálne) kontrola

5	1,36 ±	0,17 1,35 ±	0,12	1,03 ±	0,06 a*	0,77 + 0,04
23	2,16 L	0,25	1,52 ±	0,40	1,02 =	0,12	0,99 ±	0,04
44	2,59 ±	0,60	1,32 ±	0,45	0,90 ±	0,08	0,89 ±	0,04

* p nižšie ako 0,05 (analýza odchýlky) p nižšie ako 0,01 (analýza odchýlky).

Tabuľka 11

Artritída vyvolaná Freundovým adjuvans; zníženie hladiny albumínu v sére (ml/ml)

Čas (dni)	AF 2838 Indometacín
Kontrola artritídy	(0,5 % v potrave)	(1 mg/kg, orálne)	Normálna kontrola
2	5,2 ± 1,30	5,2 ±3,83	7,8 ± 2,28	1,8 ± 0,45
23	14,2 ± 4,42	6,6 ±7,99	4,4 ± 4,93	1,0 ± 0,00
44	34,2 ± 17,25	3,5 ±5,00**	1,0 ± 0,??** 1,0 ± 0,00

p nižšie ako 0,01 (analýza odchýlky).

Tabuľka III

Artritída vyvolaná Freundovým adjuvans; zvýšenie sedimentácie (mm/2 h)

AF2838 Indometacín

Čas Kontrola (0.5% v (1 mg/kg, Normálna (dni) artritídy potrave) orálne) kontrola

2	5.2 ±	1,30	5,2	±	3.83	7,8 ±	2,28	1,8	± 0,45
23	14,2 ±	4,42	6,6		7,99	4,4 ±	4.93	1,0	± 0,00
44	34,2 ±	17,25	3,5	£	5,00	1,0 ±	0,??	1,0	± 0,00

p je nižšie ako 0,01 (analýza odchýlky),

Tabuľka IV

Artritída vyvolaná Freundovým adjuvans; zmeny telesnej hmotnosti (g)

		AF2838	Indometacín
Čas	Kontrola	(0,5 % v	(1 mg/kg,	Normálna
(dni) artritídy	potrave)	orálne)	kontrola
2	182,3 ± 7,58	186,2 ± 6,52	185,2 ± 5,91	199,7 ± 7,45
23	191,2 ± 29,98	247,8 ± 21,46*	255,5 ± 38,87**	316,5 ± 23,45
44	254,5 ± 57,27	334,7 ± 31,61	329,8 ± 35,62*	393,3 ± 37,10

p nižšie ako 0,05 (analýza odchýlky) p je nižšie ako 0,01 (analýza odchýlky).

Z uvedených výsledkov je zrejmé, že AF 2838 je inaktívny na primárny zápal (prvých 5 dní); na druhej strane jeho účinok na objem labky sa stáva absolútne zjavný počas druhého zápalu (po asi 23 dňoch ako prejav rozšírenia autoimunitnej reakcie). Po asi rovnakom časovom intervale (23 dní) sa stáva rovnako zjavným jeho ochranný účinok na albumín v sére.

Naopak, prvý účinok, ktorý prejavuje indometacín, je protizápalový účinok na primárne lézie (zníženie objemu labky už za 5 dní od adjuvantnej infekcie), zatiaľ čo zvýšenie sérového albumínu sa dosiahne iba za 44 dni.

S oboma látkami dochádza k tendencii znižovať sedimentáciu (usadzovanie červených krviniek) v konečnej fáze experimentálnej fázy ako znak hojenia.

Na rozdiel od imunodepresiv bežného typu, pri ktorých použití je možné pozorovať zníženie telesnej hmotnosti, k čomu dochádza nadmerne v porovnaní s kontrolou 5 artritídy (pozri Billingham W. E. J., Models of arthritis and the search for anti-arthritic drugs; Pharm. Ther. 21, 389 - 428, 1983), vplyv na telesnú hmotnosť demonštruje, že kontrola choroby pomocou AF 2838 nie je dosiahnutá na úkor zdravotného stavu ošetrovaných zvierat.

Ďalšie testy vykonávané so zvýšenými orálnymi dávkami až do 400 mg/kg preukázali, že zlúčenina AF 2838:

- neprejavuje žiaden účinok na edém vyvolaný carrageenínom (porovnávacia látka: indometacín účinný pri

0,5 mg/kg podávaný orálne, fenylbutazone účinný pri

12,5 mg/kg podávaný orálne a acetylsalicyiová kyselina účinná pri 25 mg/kg podávaná orálne),

- neprejavuje antipyretický účinok (test: horúčka vyvolaná kvasnicami, porovnávacie látky: acetylsalicyiová kyselina účinná pri menej ako 100 mg/kg podávaná orálne a aminopyrín účinný pri menej ako 50 mg/kg podávaný orálne),

- neprejavuje antigranulomatóznu účinnosť (test: granuloma z bavlnených peliet, porovnávacia látka:

hydrokortizón účinný pri 25 mg/kg intraperitoneálne podávaný),

- neprejavuje lymfocytickú účinnosť (test: zavinutie týmusu, porovnávacia látka: hydrokortizón účinný pri menej ako 25 mg/kg podávaný intraperitoneálne), a

- neprejavuje liečivý účinok na vredy (porovnávacia látka: fenylbutazon účinný pri menej ako 75 mg/kg podávaný orálne).

Vzhľadom na neprejavenú aktivitu tejto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu v uvedených testoch je mož35 né predpokladať, že zlúčenina AF 2838 nezasahuje do metabolizmu arachidónovej kyseliny ako na úrovni periférneho tkaniva, tak i v centrálnom nervovom systéme.

Okrem toho je potrebné uviesť, že pri zvýšených množstvách zlúčeniny AF 2838 až na úroveň 200 mik40 rogramov/mililiter nedochádza k inhibovaniu cyklooxygenázového systému v semenných vačkoch u barana; porovnávacia látka: indometacín (účinný pri menej ako 0,4 mikrogramu/mililiter) a 5-lipoxygenázového systému leukemických bazofilov (leukemické bazofilné granulo45 cyty) u krýs v porovnaní s porovnávacou zlúčeninou, ktorou bola kyselina nordihydroguajaretová kyselina (účinná pri 0,3 mikrogramu/ mililiter).

V priebehu vyhodnocovania farmakologického profilu zlúčeniny AF2838 bol rovnako sledovaný účinok 50 na imunitné reakcie u myší, pričom sa zistilo, že táto zlúčenina je inaktívna ako na bunečnej, tak i na humorálnej úrovni až do dávok 200 mg/kg. Okrem toho sa zistilo, že táto zlúčenina má inhibičný účinok na proliferačné reakcie T a B lymfocytov, vyvolané špecifickými 55 mitogénmi (concanavelín A resp. lipopolysacharidy).

Toxikologické štúdie ukázali, že minimálna toxická dávka zlúčeniny AF 2838 u myší a u krýs je 400 miligramov/kilogram pri intraperitoneálnom podávaní a 800 miligramov/kg pri orálnom podávaní. U zlúčeniny AF 2838 60 vyplynulo, že nemá alfa, beta, H, ani Hj blokujúce účinky a rovnako tak neprejavuje anticholínergickú účinnosť. Antigradychinínová aktivita sa objavuje iba pri veľmi zvýšených dávkach (20 mg/kg pri intravenóznom podávaní), pričom sa ukázalo, že je viac ako 20-krát nižšia ako u fe65 nylbutazónu, zatiaľ čo antiserotonínová účinnosť in vitro sa prejavovala iba pri koncentrácii 10 mikrogramov/ml,

SK 278546 Β6 pričom sa zistilo, že je asi 5 OOO-krát nižšia ako u porovnávacej látky (cyklohcptadín).

Z profilu zlúčeniny AF 2838, ktorý vyplynul z uvedených testov a pozorovania, vyplýva, že táto zlúčenina predstavuje prototyp špecifického lieku na liečenie 5 autoimunitných chorôb, pričom táto zlúčenina je účinná i pri orálnom podávaní a neprejavuje protizápalovú účinnosť a toxické účinky, ktoré sú charakteristické na lieky typu aspirínu, ďalej imunosupresívnu aktivitu a významné vedľajšie účinky, ktoré by mohli obmedzovať 10 možnosti použitia tejto látky, čo sa týka dávkovania alebo dĺžky liečenia.

Ostatné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (I) prejavujú podobný profil.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení, vyznačujúci sa tým, 20 že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

A-CH₂-O-CRR'-COOR’ (I) v ktorom znamená:

A l-benzyl-indazol-3-ylové jadro,

R a R¹, ktoré majú rovnaký alebo rozdielny význam, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, 30

R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo v prípade, že R¹ znamená atóm vodíka, soli tejto zlúčeniny s organickými alebo anorganickými farmaceutický prijateľnými bázami. 35
2. Farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená R¹ atóm vodíka.
3. Farmaceutický prostriedok na liečenie autoimu- 40 nitných ochorení podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená R metylovú skupinu.
4. Farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení podľa nároku 3, vyznačujúci 45 sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená R¹ metylovú skupinu.
5. Farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 30 až 1 000 miligramov zlúče- 50 niny všeobecného vzorca (I) v ľubovoľnej dávkovej forme, ktorá je podávaná systemickým spôsobom.
6. Farmaceutický prostriedok na liečenie autoimunitných ochorení podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že dávkovou formou na oftalmické podáva- 55 nie je sterilný roztok obsahujúci 0,5 až 2 % zlúčeniny všeobecného vzorca (I).