JP3056879B2 - 自己免疫疾患処置のための医薬組成物 - Google Patents
自己免疫疾患処置のための医薬組成物Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有効成分としてインダ
ゾールのメトキシアルカン酸を含む、自己免疫疾患の処
置の医薬化合物に関する。
ゾールのメトキシアルカン酸を含む、自己免疫疾患の処
置の医薬化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヨー
ロッパ特許出願Ａ−Ｏ３８２２７６は、式： Ａ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ''' （Ｉ） （式中、Ａは、１−ベンジルーインダゾール−３−イル
骨核であり、ＲとＲ’は同一または相異なり、Ｈまたは
炭素原子１−５個のアルキルであり、Ｒ'''はＨまたは
炭素原子１ー４個のアルキルである）の化合物、また
は、Ｒ'''がＨのとき、その化合物の有機または無機の
薬学的に許容される塩基との塩を開示する。更に、上記
の特許出願は式（Ｉ）の化合物はベンダザックと構造類
似性があるとしても、薬学的プロフィルはベンダザック
にない鎮痛活性の存在する点だけが異なるということを
記載する。
ロッパ特許出願Ａ−Ｏ３８２２７６は、式： Ａ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ''' （Ｉ） （式中、Ａは、１−ベンジルーインダゾール−３−イル
骨核であり、ＲとＲ’は同一または相異なり、Ｈまたは
炭素原子１−５個のアルキルであり、Ｒ'''はＨまたは
炭素原子１ー４個のアルキルである）の化合物、また
は、Ｒ'''がＨのとき、その化合物の有機または無機の
薬学的に許容される塩基との塩を開示する。更に、上記
の特許出願は式（Ｉ）の化合物はベンダザックと構造類
似性があるとしても、薬学的プロフィルはベンダザック
にない鎮痛活性の存在する点だけが異なるということを
記載する。
【０００３】今回、計らずも式（Ｉ）の化合物が自己免
疫疾患の処置にも活性であることが判明した。自己免疫
疾患は炎症および、有機体それ自身のある種の構成要素
に対する抗体の製造および免疫機構が要因となる組織の
破壊により特徴づけられる広範囲の種類の症状を引き起
こすことが知られている。自己免疫性であると考えられ
る疾患の例は、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、橋本甲
状腺炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、溶血
性貧血のある種の形態、自己免疫血小板減少症紫斑病、
ある種の肝障害および糖尿病１型である。
疫疾患の処置にも活性であることが判明した。自己免疫
疾患は炎症および、有機体それ自身のある種の構成要素
に対する抗体の製造および免疫機構が要因となる組織の
破壊により特徴づけられる広範囲の種類の症状を引き起
こすことが知られている。自己免疫性であると考えられ
る疾患の例は、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、橋本甲
状腺炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、溶血
性貧血のある種の形態、自己免疫血小板減少症紫斑病、
ある種の肝障害および糖尿病１型である。
【０００４】最も頻発する自己免疫疾患の１つであり、
最も研究されているものの１つでもある慢性関節リウマ
チの治療において、多種のステロイド系と非ステロイド
系の抗炎症薬、ある種の金化合物、ペニシリン、免疫抑
制剤などが利用されている。急性期において多数の薬を
用いて得られる効果的な総体的症状の効果を除いて、最
も重要な効果は金化合物およびペニシリンを用いて得ら
れるが、後者は重篤な様々な毒性徴候を示すために、長
期間投与できない。
最も研究されているものの１つでもある慢性関節リウマ
チの治療において、多種のステロイド系と非ステロイド
系の抗炎症薬、ある種の金化合物、ペニシリン、免疫抑
制剤などが利用されている。急性期において多数の薬を
用いて得られる効果的な総体的症状の効果を除いて、最
も重要な効果は金化合物およびペニシリンを用いて得ら
れるが、後者は重篤な様々な毒性徴候を示すために、長
期間投与できない。
【０００５】次に、金治療は患者の約１５％においての
み長期の緩和をもたらし、患者の６０ー７０％において
総体的症状を緩解する。その毒性のために、患者の１５
−２０％において中止しなければならない。金治療中止
後、緩和の長さは極めて不定である（１−１８カ月）。
再発は、通常、最初の疾患ほどあまり重大でないので、
大多数の患者は金治療の第２のサイクルに好意的に応じ
るけれども、多くのリウマチ学者は再発を待たないで漠
然と治療を続けるのを所望する。連続または不連続の治
療の３−６年後、最初に応じた患者（１５％）の５０％
以上が再発のため、または遅発性中毒のために、治療を
中断しなければならなかった。更に、治療の長さ、外来
患者としての来院の必要、実験用試験のために、治療の
中止は高率である。金治療は、腎症、肝機能障害、また
は伝染性の肝炎または血液障害の病歴をもつ患者におい
て望ましくない（グッドマンとギルマン、レ・バシ・フ
ァルマコロジッケ・デラ・テラピア（Le basi farmacol
ogiche della terapia）イタリア語第７版、６５１−６
５２頁）。
み長期の緩和をもたらし、患者の６０ー７０％において
総体的症状を緩解する。その毒性のために、患者の１５
−２０％において中止しなければならない。金治療中止
後、緩和の長さは極めて不定である（１−１８カ月）。
再発は、通常、最初の疾患ほどあまり重大でないので、
大多数の患者は金治療の第２のサイクルに好意的に応じ
るけれども、多くのリウマチ学者は再発を待たないで漠
然と治療を続けるのを所望する。連続または不連続の治
療の３−６年後、最初に応じた患者（１５％）の５０％
以上が再発のため、または遅発性中毒のために、治療を
中断しなければならなかった。更に、治療の長さ、外来
患者としての来院の必要、実験用試験のために、治療の
中止は高率である。金治療は、腎症、肝機能障害、また
は伝染性の肝炎または血液障害の病歴をもつ患者におい
て望ましくない（グッドマンとギルマン、レ・バシ・フ
ァルマコロジッケ・デラ・テラピア（Le basi farmacol
ogiche della terapia）イタリア語第７版、６５１−６
５２頁）。
【０００６】
【課題を解決するための手段】従って、進行の阻止をも
たらし、あるいは、慢性関節リウマチの緩和をもたら
す、特に自己免疫疾患の、一般に重大な副作用を招くこ
とない薬の必要性がいまだ大いに存在する。式： Ａ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ''' （Ｉ） （式中、Ａは、１−ベンジルーインダゾール−３−イル
骨核であり、ＲとＲ’は、同一または異なって、Ｈ、ま
たは炭素原子１−５個のアルキルであり、Ｒ'''はＨま
たは炭素原子１ー４個のアルキルである）の化合物、ま
たはＲ'''がＨのとき、有機または無機の薬学的に許容
される塩基とのその化合物の塩の有効量および少なくと
も１種の薬学的に許容される不活性添加剤を含む、自己
免疫疾患の処置のための医薬組成物を提供することが本
発明の目的である。
たらし、あるいは、慢性関節リウマチの緩和をもたら
す、特に自己免疫疾患の、一般に重大な副作用を招くこ
とない薬の必要性がいまだ大いに存在する。式： Ａ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ''' （Ｉ） （式中、Ａは、１−ベンジルーインダゾール−３−イル
骨核であり、ＲとＲ’は、同一または異なって、Ｈ、ま
たは炭素原子１−５個のアルキルであり、Ｒ'''はＨま
たは炭素原子１ー４個のアルキルである）の化合物、ま
たはＲ'''がＨのとき、有機または無機の薬学的に許容
される塩基とのその化合物の塩の有効量および少なくと
も１種の薬学的に許容される不活性添加剤を含む、自己
免疫疾患の処置のための医薬組成物を提供することが本
発明の目的である。
【０００７】本発明の別の目的は、式 Ａ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ''' （Ｉ） （式中、Ａは、１−ベンジルーインダゾール−３−イル
骨核であり、ＲとＲ’は、同一または異なって、Ｈ、ま
たは炭素原子１−５個のアルキルであり、Ｒ'''はＨ、
または炭素原子１ー４個のアルキルである）の化合物ま
たは、Ｒ'''がＨのとき、有機または無機の薬学的の許
容される塩基とのその化合物の塩の有効量を、抗自己免
疫剤を必要とする患者に投与することを含む処置方法を
提供することである。好ましくは、ＲとＲ’がメチルの
とき、Ｒ'''はＨである。（Ｒ'''とＲとＲ’がこれらの
意味である化合物を以下、コード番号 Ｆ２８３８を用
いて表す。）
骨核であり、ＲとＲ’は、同一または異なって、Ｈ、ま
たは炭素原子１−５個のアルキルであり、Ｒ'''はＨ、
または炭素原子１ー４個のアルキルである）の化合物ま
たは、Ｒ'''がＨのとき、有機または無機の薬学的の許
容される塩基とのその化合物の塩の有効量を、抗自己免
疫剤を必要とする患者に投与することを含む処置方法を
提供することである。好ましくは、ＲとＲ’がメチルの
とき、Ｒ'''はＨである。（Ｒ'''とＲとＲ’がこれらの
意味である化合物を以下、コード番号 Ｆ２８３８を用
いて表す。）
【０００８】本発明の医薬組成物を用いる処置によって
効果を得る自己免疫疾患の典型的例は、慢性関節リウマ
チ、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、全身性エリトマトーデ
ス、重症筋無力症、溶血性貧血の確かな形態、自己免疫
血小板減少症紫斑病、肝障害、糖尿病１型である。好ま
しくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の式
（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩基との塩
の自己免疫疾患の処置における有効投与量および、少な
くとも１種の薬学的に許容される不活性添加剤を含む適
切な投与形態に調製される。
効果を得る自己免疫疾患の典型的例は、慢性関節リウマ
チ、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、全身性エリトマトーデ
ス、重症筋無力症、溶血性貧血の確かな形態、自己免疫
血小板減少症紫斑病、肝障害、糖尿病１型である。好ま
しくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の式
（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩基との塩
の自己免疫疾患の処置における有効投与量および、少な
くとも１種の薬学的に許容される不活性添加剤を含む適
切な投与形態に調製される。
【０００９】適切な投与形態の例は、経口投与におけ
る、錠剤、カプセル剤、被覆錠、顆粒剤、水剤、シロッ
プ剤であり、局所投与における、軟膏、クリーム、治療
用パッチであり、直腸投与における、坐剤であり、注
射、エアロゾル、眼内投与における滅菌溶液である。投
与形態は、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液、浸透
圧の調整の塩類、乳化剤、甘味料、着色剤、香料等とし
て、他の常用成分もまた含み得る。
る、錠剤、カプセル剤、被覆錠、顆粒剤、水剤、シロッ
プ剤であり、局所投与における、軟膏、クリーム、治療
用パッチであり、直腸投与における、坐剤であり、注
射、エアロゾル、眼内投与における滅菌溶液である。投
与形態は、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液、浸透
圧の調整の塩類、乳化剤、甘味料、着色剤、香料等とし
て、他の常用成分もまた含み得る。
【００１０】特別な治療に必要な場合は、本発明の自己
免疫疾患処置のための医薬組成物は共投与が治療的に有
用である他の薬理学的な有効成分を含み得る。本発明の
医薬組成物中、式（Ｉ）の化合物、または有機または無
機の薬学的に許容される塩基とのその化合物の塩の量
は、例えば、処置される自己免疫疾患の種類、疾患の重
さ、患者の体重、投与形態、選択される投与経路、１日
に投与される投与形態の数、式（Ｉ）の選択される化合
物の効能のような既知の要因に依存して、かなり広い範
囲において変更し得る。しかし、最適な量は当技術の熟
練者により容易に慣例的に決定され得る。
免疫疾患処置のための医薬組成物は共投与が治療的に有
用である他の薬理学的な有効成分を含み得る。本発明の
医薬組成物中、式（Ｉ）の化合物、または有機または無
機の薬学的に許容される塩基とのその化合物の塩の量
は、例えば、処置される自己免疫疾患の種類、疾患の重
さ、患者の体重、投与形態、選択される投与経路、１日
に投与される投与形態の数、式（Ｉ）の選択される化合
物の効能のような既知の要因に依存して、かなり広い範
囲において変更し得る。しかし、最適な量は当技術の熟
練者により容易に慣例的に決定され得る。
【００１１】例として、本発明の自己疾患処置のための
医薬組成物中、式（Ｉ）の化合物、または有機または無
機の薬学的に許容される塩基とのその化合物の塩の量
は、０.０１−１００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与水準を維持
する場合である。例えば、経口投与の場合に、０.０３
ｇ−１ｇ用量の錠剤は１日数回投与されるが、。眼内投
与の場合に、０.５−２％の用量の滅菌溶液は１日数回
以上使用される。
医薬組成物中、式（Ｉ）の化合物、または有機または無
機の薬学的に許容される塩基とのその化合物の塩の量
は、０.０１−１００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与水準を維持
する場合である。例えば、経口投与の場合に、０.０３
ｇ−１ｇ用量の錠剤は１日数回投与されるが、。眼内投
与の場合に、０.５−２％の用量の滅菌溶液は１日数回
以上使用される。
【００１２】本発明の医薬組成物の投与形態は、薬化学
者に周知の技術により製造され、混合、顆粒化、圧縮、
可溶化、滅菌のような手順を含み得る。ＡＦ２８３８は
自己免疫症状（フロイントアジュバント関節炎）を示す
実験的ラットで研究された。この実験の進行中、血液中
アルブミンの電気泳動作用は、炎症性の疾患のうち、血
液中アルブミンの減少は、一部電気泳動的特徴の減少を
伴う変性のためであることを以前の研究（シルベストリ
ーニ Ｂ．等、 カナディアン・ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー・アンド・セル・バイオロジー(Can.
J.Biochem.,Loc.cit.)）が示して以来、特に研究されて
いる。
者に周知の技術により製造され、混合、顆粒化、圧縮、
可溶化、滅菌のような手順を含み得る。ＡＦ２８３８は
自己免疫症状（フロイントアジュバント関節炎）を示す
実験的ラットで研究された。この実験の進行中、血液中
アルブミンの電気泳動作用は、炎症性の疾患のうち、血
液中アルブミンの減少は、一部電気泳動的特徴の減少を
伴う変性のためであることを以前の研究（シルベストリ
ーニ Ｂ．等、 カナディアン・ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー・アンド・セル・バイオロジー(Can.
J.Biochem.,Loc.cit.)）が示して以来、特に研究されて
いる。
【００１３】ＡＦ２８３８は、０.５％で食餌に投与さ
れたが、この用量が血中１００μｇ／ｍｌの必須定常濃
度を保証するためである。ＡＦ２８３８に類似の薬理学
的プロフィルをもつ他の医薬組成物を存在しないので、
比較は、周知の有効用量（１ｍｇ／Ｋｇ）で投与された
インドメタシンを用いて行われた。いずれにせよ、この
比較は最終の治療効果の有効性を比較し、インドメタシ
ンの対象でない、血清アルブミン濃度のような体液パラ
メーターの妨害による疾患の進行を改善するためにＡＦ
２８３８の効能を評価するのに有効であると考えられ
た。
れたが、この用量が血中１００μｇ／ｍｌの必須定常濃
度を保証するためである。ＡＦ２８３８に類似の薬理学
的プロフィルをもつ他の医薬組成物を存在しないので、
比較は、周知の有効用量（１ｍｇ／Ｋｇ）で投与された
インドメタシンを用いて行われた。いずれにせよ、この
比較は最終の治療効果の有効性を比較し、インドメタシ
ンの対象でない、血清アルブミン濃度のような体液パラ
メーターの妨害による疾患の進行を改善するためにＡＦ
２８３８の効能を評価するのに有効であると考えられ
た。
【００１４】更に、具体例には、流動パラフィン（メル
ク７１７４）中、ヒト結核菌（Ｈ３７Ｒａ−Ｄｉｆｃ
ｏ）の懸濁液（５ｍｇ／ｍｌ）の０.０５ｍｌを、足の
容積をウゴ、バシレ、チェルネリオ、バレッセ、イタリ
アにより、プレチスモメーターモデル７１５０を用いて
測定すること以外は、ニューボルト Ｂ．Ｂ．ミコバク
テリア（アジュバントによるラット中に誘発されるリウ
マチの化学療法、ブリティシユ・ジャナール・オブ・フ
ァーマコロジー(Brit.J.Pharmacol)第２１巻、１２７−
１３６頁、１９６３）によって雄ラットの右後肢に注入
した。
ク７１７４）中、ヒト結核菌（Ｈ３７Ｒａ−Ｄｉｆｃ
ｏ）の懸濁液（５ｍｇ／ｍｌ）の０.０５ｍｌを、足の
容積をウゴ、バシレ、チェルネリオ、バレッセ、イタリ
アにより、プレチスモメーターモデル７１５０を用いて
測定すること以外は、ニューボルト Ｂ．Ｂ．ミコバク
テリア（アジュバントによるラット中に誘発されるリウ
マチの化学療法、ブリティシユ・ジャナール・オブ・フ
ァーマコロジー(Brit.J.Pharmacol)第２１巻、１２７−
１３６頁、１９６３）によって雄ラットの右後肢に注入
した。
【００１５】観察中の異なる群から動物各５匹の群を、
アジュバントを注入の翌日に殺し、６週間毎週殺した。
赤血球沈降率（ＥＳＲ）はウエステルゲン（ダグラス
Ａ．Ｎ．，基礎方法論臨床診断と実験方法による管理
第１巻、８５８−９１５頁、１９７９）により測定し
た。総プラズマ蛋白質はロウリー Ｏ．Ｈ．等（フォリ
ンフェノール試薬による蛋白質測定、（ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)第１
９３巻、２６５−２７５頁、１９５１）により測定し
た。プラズマ蛋白質の電気泳動はセルロースアセテート
（２.５＊１６ａｎ）のストリップ上で、マックイルバ
イン緩衝液（ｐＨ ７.０；Ｉ ０.２）中で行った。各
処置群中の６匹の動物はアジュバントの注入後５１日観
察した。種々の間隔で、体重、食物摂取量、肢の容量を
測定した。結果は以下の表に示す。 第１表 フロイントアジュバント関節炎 肢の容積の増加（ｍｌ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 正常 （日） 対照 （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口) 対照 ５ 1.36±0.17 1.35±0.12 1.03±0.06** 0.77±0.04 ２３ 2.16±0.25 1.52±0.40* 1.02±0.12** 0.99±0.04 ４４ 2.59±0.60 1.32±0.45** 0.90±0.08** 0.89±0.04 ＊＝ｐ0.05より低い（分散分析） ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析） 第２表 フロイントアジュバント関節炎 血清アルブミンの減少（ｍｌ／ｍｌ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 正常 （日） 対照 （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口） 対照 ２ 13.99±3.20 17.02±3.13 15.83±3.39 21.11±2.31 ２３ 12.95±1.92 18.40±2.57* 16.98±2.29 20.72±1.45 ４４ 7.80±2.15 26.16±4.29** 25.49±1.63** 26.07±0.74 ＊＝ｐ0.05より低い（分散分析） ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析） 第３表 フロイントアジュバント関節炎 赤血球沈降率の増大（ｍｍ／２ｈ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 正常 （日） 対照 （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口） 対照 ２ 5.2±1.30 5.2±3.83 7.8±2.28 1.8±0.45 ２３ 14.2±4.42 6.6±7.99 4.4±4.93 1.0±0.0 ４４ 34.2±17.25 3.5±5.00** 1.0±0.??** 1.0±0.0 ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析） 第４表 フロイントアジュバント関節炎 体重の変動（ｇ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 通常 （日） コントロール （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口） コントロール ２ 182.3±7.58 186.2±6.52 185.2±5.91 199.7±7.45 ２３ 191.2±29.98 247.8±21.46* 255.5±38.87** 316.5±23.45 ４４ 254.5±57.27 334.7±31.61* 329.8±35.62* 393.3±37.10 ＊＝ｐ0.05より低い（分散分析） ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析）
アジュバントを注入の翌日に殺し、６週間毎週殺した。
赤血球沈降率（ＥＳＲ）はウエステルゲン（ダグラス
Ａ．Ｎ．，基礎方法論臨床診断と実験方法による管理
第１巻、８５８−９１５頁、１９７９）により測定し
た。総プラズマ蛋白質はロウリー Ｏ．Ｈ．等（フォリ
ンフェノール試薬による蛋白質測定、（ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)第１
９３巻、２６５−２７５頁、１９５１）により測定し
た。プラズマ蛋白質の電気泳動はセルロースアセテート
（２.５＊１６ａｎ）のストリップ上で、マックイルバ
イン緩衝液（ｐＨ ７.０；Ｉ ０.２）中で行った。各
処置群中の６匹の動物はアジュバントの注入後５１日観
察した。種々の間隔で、体重、食物摂取量、肢の容量を
測定した。結果は以下の表に示す。 第１表 フロイントアジュバント関節炎 肢の容積の増加（ｍｌ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 正常 （日） 対照 （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口) 対照 ５ 1.36±0.17 1.35±0.12 1.03±0.06** 0.77±0.04 ２３ 2.16±0.25 1.52±0.40* 1.02±0.12** 0.99±0.04 ４４ 2.59±0.60 1.32±0.45** 0.90±0.08** 0.89±0.04 ＊＝ｐ0.05より低い（分散分析） ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析） 第２表 フロイントアジュバント関節炎 血清アルブミンの減少（ｍｌ／ｍｌ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 正常 （日） 対照 （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口） 対照 ２ 13.99±3.20 17.02±3.13 15.83±3.39 21.11±2.31 ２３ 12.95±1.92 18.40±2.57* 16.98±2.29 20.72±1.45 ４４ 7.80±2.15 26.16±4.29** 25.49±1.63** 26.07±0.74 ＊＝ｐ0.05より低い（分散分析） ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析） 第３表 フロイントアジュバント関節炎 赤血球沈降率の増大（ｍｍ／２ｈ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 正常 （日） 対照 （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口） 対照 ２ 5.2±1.30 5.2±3.83 7.8±2.28 1.8±0.45 ２３ 14.2±4.42 6.6±7.99 4.4±4.93 1.0±0.0 ４４ 34.2±17.25 3.5±5.00** 1.0±0.??** 1.0±0.0 ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析） 第４表 フロイントアジュバント関節炎 体重の変動（ｇ） 時間 関節炎 ＡＦ２８３８ インドメタシン 通常 （日） コントロール （食餌の0.5％） （1mg/Kg経口） コントロール ２ 182.3±7.58 186.2±6.52 185.2±5.91 199.7±7.45 ２３ 191.2±29.98 247.8±21.46* 255.5±38.87** 316.5±23.45 ４４ 254.5±57.27 334.7±31.61* 329.8±35.62* 393.3±37.10 ＊＝ｐ0.05より低い（分散分析） ＊＊＝ｐ0.01より低い（分散分析）
【００１６】上記の結果は、ＡＦ２８３８は第１次炎症
（最初の５日間）において活性がなく、対照的に、肢の
容積でのその効果は第２次炎症（拡散自己免疫反応の現
れとして約２３日において）間に、明白になるというこ
とを示す。同時（２３日間）に、血清アルブミンの防御
効果もまた明らかになる。反対に、インドメタシンによ
り示される最初の効果は第１次障害（アジュバント注入
５日間後すでに肢の容積の減少）において抗炎症活性で
あるのに、血清アルブミン中の増加は４４日でのみ得ら
れる。両方の化合物において、赤血球沈降率は治癒指標
としての実験段階の最終相で増大する傾向がある。
（最初の５日間）において活性がなく、対照的に、肢の
容積でのその効果は第２次炎症（拡散自己免疫反応の現
れとして約２３日において）間に、明白になるというこ
とを示す。同時（２３日間）に、血清アルブミンの防御
効果もまた明らかになる。反対に、インドメタシンによ
り示される最初の効果は第１次障害（アジュバント注入
５日間後すでに肢の容積の減少）において抗炎症活性で
あるのに、血清アルブミン中の増加は４４日でのみ得ら
れる。両方の化合物において、赤血球沈降率は治癒指標
としての実験段階の最終相で増大する傾向がある。
【００１７】関節炎対照におけるより体重の減少が、大
であることが観察される常用型の免疫抑制剤により起こ
るのと対照的に（ベリンガム Ｍ．Ｅ．Ｊ．関節炎モデ
ルと抗関節薬における研究(ファーマコロジー・アンド
・セラピューティック(Pharmc.Ther.)、第２１巻、３８
９−４２８頁、１９８３）、体重における効果はＡＦ２
８３８を用いる疾患の抑制が処置動物の体調の悪化の原
因にならないことを示す。
であることが観察される常用型の免疫抑制剤により起こ
るのと対照的に（ベリンガム Ｍ．Ｅ．Ｊ．関節炎モデ
ルと抗関節薬における研究(ファーマコロジー・アンド
・セラピューティック(Pharmc.Ther.)、第２１巻、３８
９−４２８頁、１９８３）、体重における効果はＡＦ２
８３８を用いる疾患の抑制が処置動物の体調の悪化の原
因にならないことを示す。
【００１８】４００ｍｇ／Ｋｇまで増加させた経口投与
量を用いての次の試験は、ＡＦ２８３８が以下の、 −カラゲニンから浮腫に対する活性（対照薬：０.５ｍ
ｇ／Ｋｇ経口投与での活性インドメタシン、１２.５ｍ
ｇ／Ｋｇ経口投与での活性フェニルブタゾン、２５ｍｇ
／Ｋｇ経口投与での活性アセチルサリチル酸） −解熱活性（試験：酵母よる熱；対照薬：１００ｍｇ／
Ｋｇより少ない経口投与での活性アセチルサリチル酸、
５０ｍｇ／Ｋｇより少ない経口投与での活性アミノフィ
リン） −抗肉芽腫活性（試験：綿球からの肉芽腫；対照薬：２
５ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与での活性ヒドルコルチゾン −リンパ球活性（試験：胸腺の退縮；対照薬：２５ｍｇ
／Ｋｇより少ない腹腔内投与での活性ヒドルコルチゾ
ン） −潰瘍治癒活性（対照薬：７５ｍｇ／Ｋｇより少ない腹
腔内投与での活性フェニルブタゾン）をもたないことを
示した。
量を用いての次の試験は、ＡＦ２８３８が以下の、 −カラゲニンから浮腫に対する活性（対照薬：０.５ｍ
ｇ／Ｋｇ経口投与での活性インドメタシン、１２.５ｍ
ｇ／Ｋｇ経口投与での活性フェニルブタゾン、２５ｍｇ
／Ｋｇ経口投与での活性アセチルサリチル酸） −解熱活性（試験：酵母よる熱；対照薬：１００ｍｇ／
Ｋｇより少ない経口投与での活性アセチルサリチル酸、
５０ｍｇ／Ｋｇより少ない経口投与での活性アミノフィ
リン） −抗肉芽腫活性（試験：綿球からの肉芽腫；対照薬：２
５ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与での活性ヒドルコルチゾン −リンパ球活性（試験：胸腺の退縮；対照薬：２５ｍｇ
／Ｋｇより少ない腹腔内投与での活性ヒドルコルチゾ
ン） −潰瘍治癒活性（対照薬：７５ｍｇ／Ｋｇより少ない腹
腔内投与での活性フェニルブタゾン）をもたないことを
示した。
【００１９】上記の試験の活性がないことはＡＦ２８３
８は末梢組織と中枢神経系の両方のレベルでアラキドン
酸の代謝を妨害しないということを示唆すると思われ
る。更に、２００μｇ／ｍｌまでＡＦ２８２８の量を増
加すると、雄羊の精液の小嚢のシクロオキシゲナーゼ系
に対する；対照薬：インドメタシン（０.４μｇ／ｍｌ
より小での活性）、ラット中の白血病性の好塩基球の５
−リポキシゲナーゼ系に対する、対照薬：ノルジヒドロ
グアイアレティックアシッド（０.３μｇ／ｍｌでの活
性）。
８は末梢組織と中枢神経系の両方のレベルでアラキドン
酸の代謝を妨害しないということを示唆すると思われ
る。更に、２００μｇ／ｍｌまでＡＦ２８２８の量を増
加すると、雄羊の精液の小嚢のシクロオキシゲナーゼ系
に対する；対照薬：インドメタシン（０.４μｇ／ｍｌ
より小での活性）、ラット中の白血病性の好塩基球の５
−リポキシゲナーゼ系に対する、対照薬：ノルジヒドロ
グアイアレティックアシッド（０.３μｇ／ｍｌでの活
性）。
【００２０】ＡＦ２８３８の薬学的プロフィルの評価の
うち、マウスの自己免疫反応における効果はまた検討さ
れた。細胞と体液の両方のレベルで２００ｍｇ／Ｋｇ用
量まで不活性であるという結果を示した。更に、特定の
分裂促進剤（例として、コカカナベリンＡ、リポ多糖類
各種）へのＴとＢリンパ球の増殖反応に阻害効果を示し
た。
うち、マウスの自己免疫反応における効果はまた検討さ
れた。細胞と体液の両方のレベルで２００ｍｇ／Ｋｇ用
量まで不活性であるという結果を示した。更に、特定の
分裂促進剤（例として、コカカナベリンＡ、リポ多糖類
各種）へのＴとＢリンパ球の増殖反応に阻害効果を示し
た。
【００２１】中毒学の研究は、マウスとラットにおける
ＡＦ２８３８の最小中毒量は復腔内投与で４００ｍｇ／
ｋｇ、経口投与で８００ｍｇ／Ｋｇであることを示し
た。ＡＦ２８３８には、α、β、Ｈ1、Ｈ2、遮断効果、
抗コリン作動活性がないという結果を示した。抗ブラジ
キニン活性は高濃度（２０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与）にお
いてのみあらわれ、フェニルブタゾンのそれより２０倍
劣る結果であり、一方、インビトロでの抗セロトニン活
性が１０μｇ／ｍｌの濃度でのみ現れるとき、対照薬
（シプロヘプタジン）のそれの約５０００倍劣る結果を
示した。
ＡＦ２８３８の最小中毒量は復腔内投与で４００ｍｇ／
ｋｇ、経口投与で８００ｍｇ／Ｋｇであることを示し
た。ＡＦ２８３８には、α、β、Ｈ1、Ｈ2、遮断効果、
抗コリン作動活性がないという結果を示した。抗ブラジ
キニン活性は高濃度（２０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内投与）にお
いてのみあらわれ、フェニルブタゾンのそれより２０倍
劣る結果であり、一方、インビトロでの抗セロトニン活
性が１０μｇ／ｍｌの濃度でのみ現れるとき、対照薬
（シプロヘプタジン）のそれの約５０００倍劣る結果を
示した。
【００２２】上記に報告された研究結果によるＡＦ２８
３８のプロフィルは、ＡＦ２８３８を、経口でも活性の
ある、抗炎症活性がなく、アスピリン様薬、免疫抑制活
性、投与期間又は、処置期間の点で重篤な副作用で特徴
づけられる毒性作用のない、抗自己免疫疾患処置のため
の特異的薬の基本型とするものである。式（Ｉ）の他の
化合物は類似のプロフィルをもつ。
３８のプロフィルは、ＡＦ２８３８を、経口でも活性の
ある、抗炎症活性がなく、アスピリン様薬、免疫抑制活
性、投与期間又は、処置期間の点で重篤な副作用で特徴
づけられる毒性作用のない、抗自己免疫疾患処置のため
の特異的薬の基本型とするものである。式（Ｉ）の他の
化合物は類似のプロフィルをもつ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 // Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ａ (72)発明者 ブルーノ・シルベストリーニ イタリア00179ローマ、ビア・ミケラン ジェロ・スキーパ15番 (56)参考文献 特開 平２−240065（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/416 A61K 9/08 A61P 13/02 A61P 29/00 101 A61P 37/06 C07D 231/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式： Ａ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ''' （Ｉ） （式中、Ａは、１−ベンジルーインダゾール−３−イル
骨核であり、 ＲとＲ'は、同一または異なって、Ｈ、または炭素原子
１−５個のアルキルであり、 Ｒ'''はＨ、または炭素原子１ー４個のアルキルであ
る）の化合物、または有機または無機の薬学的に許容さ
れる塩基との塩（式中、Ｒ'''がＨのとき）の有効量を
含む、自己免疫疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒ'''がＨである、請求項１記載の自己
免疫疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項３】 Ｒがメチルである、請求項２記載の自己
免疫疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項４】 Ｒ'がメチルである、請求項３記載の自
己免疫疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項５】 全身性経路により投与される投与形態
中、式（Ｉ）の化合物３０−１０００ｍｇを含む、請求
項１記載の免疫疾患の処置のための医薬組成物。 - 【請求項６】 眼内投与のための投与形態が式（Ｉ）の
化合物０.５−２％を含む滅菌溶液である、請求項１記
載の自己免疫疾患の処置のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI911101A IT1253703B (it) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT91A001101 | 1991-04-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640915A JPH0640915A (ja) | 1994-02-15 |
| JP3056879B2 true JP3056879B2 (ja) | 2000-06-26 |
Family
ID=11359721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4102849A Expired - Lifetime JP3056879B2 (ja) | 1991-04-22 | 1992-04-22 | 自己免疫疾患処置のための医薬組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278183A (ja) |
| EP (1) | EP0510748B1 (ja) |
| JP (1) | JP3056879B2 (ja) |
| KR (1) | KR100210199B1 (ja) |
| AT (1) | ATE135573T1 (ja) |
| AU (1) | AU657524B2 (ja) |
| BG (1) | BG61366B2 (ja) |
| CA (1) | CA2066304C (ja) |
| CZ (1) | CZ280613B6 (ja) |
| DE (1) | DE69209128T2 (ja) |
| DK (1) | DK0510748T3 (ja) |
| IL (1) | IL101660A (ja) |
| IT (1) | IT1253703B (ja) |
| NZ (1) | NZ242392A (ja) |
| SK (1) | SK278546B6 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2723315B1 (fr) * | 1994-08-02 | 1996-10-25 | Cird Galderma | Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes |
| IT1276031B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| EP1448557A4 (en) * | 2001-10-26 | 2005-02-02 | Univ Connecticut | HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS |
| ITMI20062254A1 (it) * | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| US7919518B2 (en) * | 2008-03-07 | 2011-04-05 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and p40 |
| EP2262777B8 (en) | 2008-03-07 | 2016-05-04 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1 and cx3cr1 |
| BRPI0907974A2 (pt) | 2008-03-07 | 2015-08-04 | Acraf | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar ou prevenir doenças |
| JP5640086B2 (ja) | 2009-08-03 | 2014-12-10 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニＡｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ | １−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１ｈ−インダゾール及びその誘導体の製造方法並びに必要なマグネシウム中間体 |
| UA108742C2 (uk) * | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| CA3144861A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1194564B (it) * | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| DE3664036D1 (en) * | 1985-02-12 | 1989-07-27 | Acraf | (1-phenylmethyl-5-hydroxy-1h-indazol-3-yl)-oxyacetic acid and salts thereof for use as a medicament, and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1230441B (it) * | 1989-02-07 | 1991-10-23 | Acraf | Eteri della serie dell'indazolo |
-
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- 1991-04-22 IT ITMI911101A patent/IT1253703B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-04-11 AT AT92201037T patent/ATE135573T1/de active
- 1992-04-11 DK DK92201037.6T patent/DK0510748T3/da active
- 1992-04-11 EP EP92201037A patent/EP0510748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-11 DE DE69209128T patent/DE69209128T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1992-04-14 AU AU14883/92A patent/AU657524B2/en not_active Expired
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- 1992-04-16 CA CA002066304A patent/CA2066304C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-21 IL IL10166092A patent/IL101660A/en not_active IP Right Cessation
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