JPH11503434A - 免疫調節薬によって影響を受ける症候群の治療に用いるトラピジル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＴＮＦ誘発病的障害に関連する疾患の治療または予防を行うのに用いる医薬を製造するためのトラピジルの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調節薬によって影響を受ける症候群の治療に用いるトラピジル 本発明は、免疫調節有効成分の作用によって有利な影響を受ける疾患を治療す るのに適切な医薬を製造するためのトラピジル（トラピミン）の使用に関する。 物質トラピジルは、化学的に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ ［１，５−ａ］−ピリミジンである。 その臨床−薬理学上の活動範囲は、現在までに分かっている限り、冠状動脈系 心臓疾患の予防のみならず急性発作の治療ならびにこの慢性疾患に対する長期の 投薬にまで広がっている。トラピジルは、抗虚血薬として作用するが、その活性 の臨床スペクトルまたはその化学構造は、従来技術の他の冠状動脈拡張剤および 存続している抗狭心症冠状動脈治療剤：例えば、硝酸塩類または‘ニトロ’化合 物類のたとえばニトログリセリンまたは二硝酸イソソルビド；β受容体遮断薬の 例えばプロプラノロールまたはカルシウム拮抗薬（ニフェジピン）と異なってい る。 トラピジルは、そのトリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン構造からみて、冠 状動脈治療剤中、特別の位置を占めている。というのは、トラピジルはこのシリ ーズの医薬の中でその特別な環構造を有する唯一の有効成分だからである。トリ アゾロピリミジン類のグループから、１，４−ジヒドロ−５−（２−プロポキシ フェニル）−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７− オンだけが抗喘息薬として実験的に試験されており；あまり知られていないが、 ５−アミノ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ −ピリミジン−７−オン（８−アザグアニンとしても知られている）が細胞分裂 抑制薬として知られている。 動物の心筋についての実験によって、トラピジルはホスホジエステラーゼＩ− IVを阻害し、すなわちイソ酵素ＰＤＥＩ−IVの非特異的阻害剤であることが報告 されている（T．Betke，H．Mehl，W．Meier，W．Schmitz ら ：“Effects of the Triazolopyrimidine Trapidil on force of contraction，beating frequency and phosphodiesteraseＩ−IV，ac tivity of guinea pig hearts”，Arzneimittelforschung，４１巻５号、４６１ 〜４６８頁、１９９１年）。このことは、メチルキサンチンの形態の特異的なＰ ＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥIIIイソ酵素の特異的阻害剤であるペントキシフィリ ンとは対照的である。この活性は、アデノシン受容体に関して拮抗作用を意味す る。換言すれば、アデノシン受容体はトラピジルの影響を受けない。このことは 、E．G．Krauseが実施した実験に示されている“Hemmung der Isoenzyme der Ph osphodiesterase aus Herzmuskel，glatter Muskulatur und Thrombozyten durc h Trapidil”（Inhibition of isoenzymes of phosphodiesterase from the myo cardium，non−striated muscles and thrombocytes by Trapidil）（トラピジ ル研究会、１９９１年６月２８日〜２９日ミュンヘン参照）。 冠状動脈の機能に対するトラピジルのこの特異的な作用からみて、このトリア ゾロピリミジン誘導体が免疫調節活性を有する物質に応答する一連の症候群に対 して有利な作用をもっていることを発見したことは驚くべきことであった。この 症候群には、感染症、腫瘍および病的免疫原性疾患に関連して起こるいくつもの 症候群が含まれる。特に我々は、トラピジルが腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）を阻 害する活性を有することを予想外に発見したのである。 一般に、ＴＮＦは、単球またはマクロファージなどの異なる種類の細胞によっ て形成されるＩＦＮ−γ、ＩＬおよびＣＳＦなどのようなサイトカインの一種で ある。この因子は、生体が例えば感染症、腫瘍および病的免疫原性疾患に応答す る際に役割を果たす広い生物活性スペクトルをもっている。これらの活性には、 例えば、内皮における凝血促進活性の増大、血液溢出、サイトカイン（ＩＬ、Ｉ Ｌ−８、ＣＳＦ）の合成とＰＡＦの合成、接着分子の数の増大がある。白血球に 対して、ＴＮＦは、好中球の脱顆粒、酵素ラジカル、サイトカイン（ＩＬ−１、 ＣＳＦ）の合成を増大し、そしてプロスタサイクリンＥ２の生成に影響する。ま たＴＮＦの活性は肺でも明白であり、肺において、毛細血管の透過性の増大、水 腫の生成と接着および白血球の活性化が 記録されている。 またＴＮＦは、いわゆる急性期タンパク質の生成が増大している肝臓およびこ のタンパク質の分解が増大してグリコーゲン含量が減少している筋肉の両方を攻 撃する。その上にＴＮＦは、中枢神経系に、食欲不振とＡＣＴＨ放出の増大を伴 う発熱症候群を起こす。これらの機能から、我々は、ＴＮＦは外来生物および腫 瘍に対する生体の抵抗について顕著な役割を演じていると結論することができる 。 トラピジルのＴＮＦ阻害活性によって、冠状動脈に対してそれ自体が作用する この有効成分に対し一連の新しい適応症が生じている。 したがって、各種の炎症過程、例えばインターロイキン（ＩＬ）型の白血球由 来のサイトカイン類が仲介する炎症過程におけるＴＮＦの仲介作用と関連して起 こるこれらの症候群は、特にトラピジルを投与することによって有利な影響を受 ける。 したがって、以下のような症状の場合、トラピジルの投与が適応している。す なわち、肺不全；敗血症性ショックによる多器官不全（ＡＲＤＳすなわち後天的 呼吸困難症候群）；悪液質肺疾患；肺炎、腹膜炎；ＨＩＶ症候群とウィルス重複 の急性期に関連する悪液質症状および腫瘍に関連する悪液質症状；脳マラリア（ 臨床結果）もしくは多発性硬化症（この疾患の活動を低下させＭＳのエピソード に対して好ましい影響を発揮させるため）の場合のような中枢神経系の疾患；血 管性頭痛（ＴＮＦの局所産生の抑制）；接触湿疹；乾せん；またはＴＮＦの局所 発生の阻害に関連する神経皮膚炎の場合である。その外に可能な適応症は、強皮 性、糖尿病性トリオパシー（神経障害、網膜症および腎障害）ならびにケロイド と限局性強皮症がある。トラピジルを投与することによって好ましい影響を与え ることができるその他の疾患としては以下のものがある。すなわち、リンパ性水 腫、粘液水腫、強皮症、皮膚石灰沈着症、川崎病、リウマチ様関節炎のような免 疫複合体の堆積によって起こる障害、全身性エリテマトーデス、結節性動脈周囲 炎、多発性筋炎と皮膚筋炎、びまん性線維化肺胞炎、特定の形態の系球体症、ら い病、トリパノソーマ症、慢性の攻撃的肝炎、デング熱、ＩｇＥ高免疫グロブリ ンに関連する免疫不全症であるジュープ・ バックレイ症候群（Joop Buckley Syndorome）；および黄色腫症もしくは類肉腫 症である。 また上記免疫調節活性も、我々が予想外に発見したインターロイキン阻害活性 と関連がある。トラピジルの上記の新しい医療適応症中に入っていない以下の症 候群にもこの有効成分は明白な効果を示す。すなわち、食欲不振；透析を行った 結果おこる損傷、例えば透析関節症、透析骨障害または他の透析不適合症もしく は透析損傷；内毒素ショック；中毒性ショック症候群；悪液質；感染症によって 起こる筋肉痛；骨粗しょう症；リウマチ様関節炎；尿酸関節炎とグローン病；お よび潰瘍性大腸炎である。 移植に関連するＧＶＨ反応も、骨髄移植の場合、トラピジルによって明確な影 響を受ける。このことは、腎臓の移植の場合、ＯＴＫ−３の副作用を緩和するの にこの活性成分を投与することにもあてはまる。 しかし、身体的外傷で起こる傷害が裂傷、挫傷または創傷のような機械的原因 によるものであっても、または身体組織に対する熱作用でおこる損傷、例えば火 傷もしくは凍傷または電気で起こる外傷であっても、トラピジルで治療できる。 放射線、例えばＸ線、紫外線、赤外線またはγ線の有害な作用にも同じことがあ てはまる。 トラピジルを含有する医薬で治療することによって、細菌類、桿菌類、真菌類 、ウィルス類または寄生虫類によって起こる感染症も明確な影響を受ける。その 上に、重金属類、アスベスト、ベリリウム、クロムまたは水銀の化合物などの環 境毒の有害作用で起こる症候群および除草剤または殺虫剤によって起こる中毒は 軽減することができる。 トラピジルは、上記のようにＹＮＦα阻害活性を有しているため、腫瘍壊死因 子（ＴＮＦ）を放出させる医薬を用いる治療法に特に適している。トラピジルは 、ＴＮＦ放出物質、例えば、ある種の抗真菌活性を有する、特にストレプトマイ セス・ノドサス（Streptomyces nodosus）、ストレプトマイセス・ヌールセイ（ Streptomyces noursei）またはストレプトマイセス・アンティバイオティカス（ Streptomyces antibioticus）のようなストレプトマイセス属の種から得られる 一連のマクロライド系およびポリエン系抗生物質の副作用を抑制するこ とができる。シクロスポリンＡで治療する場合、トラピジルを追加投与すること によって腎毒性を減らすことができる。 したがって、この併用療法によって、毒性学的見地から無害な治療を行うこと ができる。またトラピジル自体は、例えば腫瘍を治療する場合、肺の急激な損傷 と低血圧を避けるため、腫瘍壊死因子ＴＮＦとともに直接使用することもできる 。またトラピジルの投与は、腎臓の再灌流を行った後の急性腎不全の場合にも考 えられる。 またトラピジルには、増殖性の皮膚疾患、例えば、アトピー性、非特異性また はアレルギー性の接触皮膚炎；基底層またはりん片状皮膚癌腫；魚りんせん症； 過角化症、前癌性の日焼け角化症などの角化症；座瘡、および脂漏性皮膚炎の治 療に有益な効果がある。 全く予想外のことであるが、パーキンソン病またはてんかんなどの神経障害に も、トラピジルを投与すると好ましい効果がある。 治療または予防に用いるトラピジルの一回分の投与量は１０ｍｇ〜５００ｍｇ であり；一日当りの合計投与量は、経口投与の場合５０ｍｇ〜３０００ｍｇであ り、静脈投与の場合、体重１ｋｇ当り１ｍｇ〜１０ｍｇであり、そして一回の局 所塗布当り２５０〜３，０００ｍｇである。経口または非経口の投与の場合、好 ましい投与量は一日当り１００ｍｇ〜６００ｍｇであり；特に好ましい一回分の 投与量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは ５００ｍｇである。 トラピジルを他の有効成分と併用する場合、一回分または一日分の投与量の形 態の同じ投与量が推奨される。トラピジルの併用例の一つは、コルチコステロイ ドと同時にまたは別個に投与する場合である。この場合、コルチコステロイドは 、使用されるグルココルチコイドの種類によって、例えばプレドニゾロン、プレ ドニゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾン）、デキサメタゾン、コルチゾン、ト リアミノコロン、ベタメタゾンによって、一回分投与量０．０１ｍｇ〜３００ｍ ｇで使用され、一回分投与量として、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１ ０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまた５００ｍｇを使用できる。１日 当りの投与量は２倍、３倍または４倍の投与量で よく１ｍｇ〜１０００ｍｇでよい。 他の有利な併用例は、トラピジルとインターフェロン例えばＩ型のα、βまた はγ−インターフェロン（０．１〜１００×１０⁶ＩＵの量で投与される）を同 時にまたは別個に投与する場合である。インターフェロンの好ましい１回分投与 量は１、３、５、１０または２０×１０⁶ＩＵであり、一日当りの投与量は２倍 、３倍または４倍の量である。ＴＮＦ誘発損傷を惹き起こす医薬が、例えば、マ クロライドもしくはポリエンの抗生物質または抗真菌剤で０．１ｍｇ〜１ｍｇ／ ｋｇ体重／日または一回分投与量５０ｍｇの注入用凍結乾燥品の通常の投与量で 投与され、トラピジルがそのＴＮＦ誘発副作用を抑制するため投与される場合、 上記の一回分または一日当りの投与量が推奨される。 トラピジルは、腫瘍の治療に用いる場合も、上記の一日当りまたは一回分の投 与量で使用される。腫瘍壊死因子ＴＮＦ自体を直接投与する場合、この活性成分 ＴＮＦの一回分投与量または一日当り投与量は０．５〜１０×１０⁶ＩＵ／ｋｇ 体重である。 剤形、すなわち、トラピジルを含有する単一物質製剤、およびトラピジルと他 の成分、特に１種または数種の上記医薬との併用製剤の両者の剤形の製造は、従 来の方法で行われる。併用製剤の場合、個々の成分の一回分投与量をそれら成分 の相容性によっては直接併用してもよく、または分離した形態で一つの医薬パッ ケージ中に入れておいてもよい。このようにして、それら両成分は一回の投与で 共に投与するか、または別個の剤形の場合は一方の成分の後、他方の成分を投与 することができる。異なる有効成分を同時に投与すると化学的なまたは薬理学的 な非相容性を起こす場合または特別な薬物動態学的条件に基づいて異なる投与形 態を選択しなければならない場合のような剤形にとって、上記の別個の剤形が特 に適している。このような場合、一方の有効成分は例えば経口で、そして他方の 成分は非経口で、任意に異なる時間に投与される。 経口投与の場合、錠剤、糖衣錠、徐放性錠剤、カプセル、フィルムコート錠、 粉末薬、チューイングガム、または液剤例えば懸濁剤、エ リキシル剤もしくは水剤を用いることができる。粘膜投与の場合、錠剤、チュー イングガムなどの舌下形が適している。粘膜投与のもう一つの形態は、坐剤の利 用である。非経口投与は静脈内もしくは動脈内の経路で行うことができる。この 非経口投与を実施するのに、細菌濾過の手段によって製造した水性注射液または 注入溶液が適している。トラピジルの局所−全身塗布の場合は、硬膏のような経 皮剤形を使用できる。 徐放性錠剤 組成／成分 ｍｇ／錠剤 トラピジル ３００．００ アルギン酸ナトリウム １５０．００ ラクトース−水塩 １１０．００ ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン） ２０．００ 精製水 ２３．２０ タルカム １０．８０ アルギン酸ナトリウムの代わりに、他の親水性の骨格物質、例えばセルロース 誘導体など（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸および／またはポ リビニルアルコール）を使用してもよい。 患者の必要条件によって、有効成分の投与量は上記範囲内で変えることができ る。したがってこのような変更を行うときは、添加剤の量を調節しなければなら ない。しかし個々に投与する場合、一回分投与量は徐放形の場合、７００、８０ ０、９００、１０００、１１００または１２００ｍｇまでである。 固体または液体の剤形に用いる適切な添加剤は、セルロースもしくはセルロー ス誘導体；ゼラチン；デンプン；ラクトース、スクロース、ソルビトール、マン ニトールなどの糖類；リン酸二カルシウムもしく はリン酸カルシウムのような水不溶性の無機物質；グルコース；破裂剤類（rupt uring agent）；乳化剤、分散剤もしくは懸濁剤および結合剤、例えばカルボキ シメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルシウムと他の セルロース誘導体、アルギン酸、ポリビニルピロリドン類、ゼラチン、デンプン 、アルギン酸塩、ポリエチレングリコール類（ポリワックス類）など；または潤 滑剤および抗接着剤である。必要な場合、安定剤、着色剤および芳香剤、保存剤 また緩衝剤を添加して等張性と化学的安定性を付与する。また、固体の経口剤形 の場合の特定の放出速度または特定の放出状熊が得られる有効成分の適切な粒径 分布を制御するため、各種の添加剤を用いることができる。 局所投与の場合、軟膏剤、水中油型または油中水型のクリーム剤および両親媒 性系剤、マイクロエマルジョン剤、ゲル剤、パスタ剤およびローション剤が適切 である。外用投与を目的とするこれら剤形を製造する際、水、エタノールまたは イソプロパノールのような皮膚と相容性の溶媒、およびポリエチレングリコール またはグリセリンのような多価アルコールのような通常の添加剤が用いられる。 コンシステンシーを付与する適切な物質または可溶化剤は、セルロースエーテル ；長鎖脂肪族アルコールとエトキシル化物；長鎖脂肪酸；水素化ラッカセイ油； 羊毛脂、パラフィン油または固体もしくは半固体のパラフィンのような半固体の 脂質；オレイン酸、パルミチン酸および／またはミリスチン酸のエステルと合成 の中鎖トリグリセリド類；ポリグリコール類；またはワセリンである。適切な乳 化剤または界面活性剤は、長鎖脂肪酸によって部分的にエステル化された一連の 多価アルコール（モノステアリン酸グリセリン型）とこれら化合物のポリオキシ エチル化誘導体［Tagat（登録商標）Ｓ２型］；脂肪酸ソルビタンエステル［Spa n（登録商標）型またはArlacel（登録商標）型］とこれら化合物のポリオキシエ チル化誘導体［ポリソルベート型＝Tween（登録商標）］；ポリオキシエチレン 型の脂肪酸エステル［Myrj（登録商標）型］；および脂肪族アルコールのポリオ キシエチレンエーテル［Brij（登録商標）型］である。 上記トラピジルの新規な効力は、サイトカイン放出とＴＮＦ活性を測定する試 験を実施したときに発見された。サイトカイン放出の定量測定は、ＷＥＨＩ１６ ４サブクローン１３を用いる生物検定法（線維肉腫溶解検定法）で実施した。な おこの検定法は、T．EspevikおよびJ．Nissen−Meyer，“A highly sensitive c ell line，WEHI１６４clone１３，for measuring cytotoxic factor／tumor nec rosis factor from human monocytes”，J．Immunol．Methods．，９５巻、９９ 頁、１９８６年に記載されている。この試験では、ハイブリドーマ細胞を含有す る純希釈液の試料を、M．B．Hanssen，S．E．NielsenおよびK．Bergの報文“Re −examination and furthey development of a precise and rapid dye method for measuring，cell growth／cell kill”，J．Immunol．Methods．，１１９巻 、２０３頁、１９８９年に記載されているように、ＭＴＴ試験を行う前に２０時 間インキュベートする。その培養されたプレートを、マイクロＥＬＩＳＡ測定装 置（ＭＲ５８０，米国バージニア州アレクサンドリア所在のDynatech Laborator ies 社）で５４０ｎｍで測定した。生成したα−ＴＮＦについて得た測定値を、 ヒト組換えＴＮＦ−αの内部標準（ドイツ連邦共和国マンハイム所在のBoehring er社）を用いてｐｇ／ｍｍ単位で表した。 別の試験で、マウスの定住腹腔マクロファージ（２×１０⁵）を、イスコブ培 地（Iscove medium）０．２ｍｌ内で試験物質とともに２０分間前インキュベー ションを行った。次に、サルモネラ・アボルタス・エキ（Salmonella abortus e qui）由来のリポ多糖１００ｎｇ／ｍｌとともに４時間インキュベートしてその 間にサイトカインを生成させた。その後、ＷＥＨＩ細胞に基づいて細胞毒性測定 法でＴＮＦを定量した。これらの準備を行った後、１〜１０，０００μｍｏｌｅ の濃度のトラピジルによる阻害を系統的に実施することができた。驚くべきこと に、トラピジルが、ＴＮＦの合成を、投与量に依存して阻害することが発見され たのである。この生体外の発見を、臨床および生体内の条件に移行させることが できた。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１月３０日 【補正内容】 （１）明細書第２頁第１３行と第１４行との間に下記記載を挿入する。 記 文献Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｓｈｏｃｋ，４４巻、９７〜１０３頁、１９ ９５年によって、ＴＮＦαの阻害活性に関連するマウスの細菌感染症またはマラ リアの場合、ペントキシフィリンが有利であることが分かっている。 又、化学構造がトラピジルと完全に異なるキサンチン誘導体のペントキシフ ィリンは主として未梢血管の循環を活性化することも公知である。 したがって、その作用が冠状動脈に対する作用であるトラピジルの循環活性 は、ペントキシフィリンの作用形態と全く異なっている。 （２）請求の範囲を下記のとおりに補正する。 記 請求の範囲 １．免疫調節活性を有する物質に応答する疾患を治療するのに用いる医薬を製 造するためのトラピジルの使用。 ２．トラピジルのＴＮＦα阻害活性によって影響を受ける症候群の治療を行う ために用いられる医薬を製造することを特徴とする請求項１に記載のトラピジル の使用 。 ３．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）型の白血球由来のサイトカインに関連する請求項 １または２に記載の疾患の治療に用いる 医薬を製造するためのトラピジルの使用。 ４．剤形中のトラピジルの投与単位が１０ｍｇ〜５００ｍｇであることを特徴 とする請求項１〜３に記載の使用。 ５．インターフェロン型の化合物を、トラピジルと併用して、同時にまたは別 個に投与し、追加て利用することを特徴とする請求項１〜４に記載の使用。 ６．ＴＮＦの産生を促進する有効成分を、同時にまたは別個にして、トラピジ ルに追加して用いることを特徴とする請求項１〜４に記載の使用。 ７．トラピジルに追加して、グルココルチコイドを、トラピジルと併用して同 時にまたは別個に投与して利用することを特徴とする請求項１〜４に記載の使用 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＢ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＢ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＭ ＡＣＭ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＢ ＡＥＢ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＴＮＦ誘発病的障害に関連する疾患を治療するのに用いる医薬を製造するた めのトラピジルの使用。 ２．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）型の白血球由来のサイトカイン類に関連する請求項 １に記載の疾患を治療するのに用いる医薬を製造するためのトラピジルの使用。 ３．剤形中のトラピジルの投与単位が１０ｍｇ〜５００ｍｇであることを特徴と する請求項１に記載の使用。 ４．インターフェロン型の化合物を、トラピジルと併用して、同時にまたは別個 に投与し、追加して利用することを特徴とする請求項１に記載の使用。 ５．ＴＮＦの産生を促進する有効成分を、同時にまたは別個にして、トラピジル に追加して用いることを特徴とする請求項１に記載の使用。 ６．トラピジルに追加して、グルココルチコイドを、トラピジルと併用して同時 にまたは別個に投与して利用することを特徴とする請求項１に記載の使用。