JPH0259521A - 高尿酸血症治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は公知のオキソキナゾリン誘導体の高尿酸血症治
療剤としての用途に関する。

〔従来技術およびその課題〕

高尿酸血症は痛風の病態生理学上の原因である。

高尿酸血症の治療に現在使われている薬品は明らかに有
効であるが種々の望ましくない効果を有する。それらの
薬品は尿酸排泄剤（プロペンシト、スルフィンピラゾン
、ベンズプロマロンのように尿酸の分泌を増加させる薬
剤）かまたは尿酸生成抑制剤（アロプリノールのように
尿酸の生成を抑制する薬剤）のいずれかである。これら
の薬品の副作用は以下のとおり明らかである。すなわち
プロペンシトについては患者の１０％が胃腸障害に陥る
おそれがあり、４％のケースではアレルギー性成ふ反応
のおそれがあり、ネフローゼ症候群（腎臓病）の記述も
されている。スルフィンピラゾンは血小板凝集抑制剤と
しても同時に作用し胃腸障害をひきおこすおそれがある
。加えてす）　ＩＪラム貯留（水分貯留につながる）お
よび類粒球減少症（造血系に対する損傷）についての記
述もされている。

ピロプロマロンの投与は胃腸障害をひきおこすおそれが
ある。

胃腸障害に加えて、アロプリノールは極めて稀ではある
が造血系に対し望ましくない影響を与えるおそれがある
。かゆみやアレルギーがしばしばおこり、稀にはリニル
（Ｌｙｅｌｌ）症候群（熱傷皮膚症状）についても記載
がある。

〔課題を解決するための手段〕

驚くべきことに以下の化合物が高尿酸血症治療のために
特に適しており、かつ上記の欠点を示さないことが今や
見い出された。

■　下式の化合物： 式中、Ｒ，〜Ｒ４の定義は次の通りである：（ａ）Ｒ，
テトラゾール−５−イル、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４水素； （ｂ）Ｒ，テトラゾール−５−イル、Ｒ４イソプロピル
、Ｒ２及びＲ３水素； （Ｃ）Ｒ，カルボキシル、Ｒ４イソプロピル、Ｒ２及び
Ｒ３水素； （（支）　Ｒ，テトラゾール−５−イル、Ｒ１イソプロ
ピル、Ｒ２及びＲ３水素； Ｒ２、Ｒ３及びＲ２水素； （ｆ）　Ｒ４カルボキシル、Ｒ，Ｒ２及びＲ３水素： （匂　Ｒ，カルボキシル、Ｒ１メチル、Ｒ２及びＲ３水
素； ω〕　Ｒ，カルボキシル、Ｒ１メトキシ、Ｒ２及びＲ３
水素； （ｉ）Ｒ，カルボキシル、Ｒ１クロロ、Ｒ２及びＲ３水
素； （Ｊ）　　Ｒ４カルボキシル、Ｒ１ブロモ、Ｒ２及びＲ
３水素； （ト）　Ｒ４カルボキシル、Ｒ１及びＲ０２縮合ベンゼ
ン環、Ｒ３水素； （１）Ｒ４ガルボキシル、Ｒ１エトキシ、Ｒ２及びＲ３
水素； （ホ）　Ｒ，カルボキシル、Ｒ１イソプロポキシ、Ｒ２
及びＲ３水素； （ｎ）Ｒ，カルボキシル、Ｒ１イソプロピル、Ｒ２及び
Ｒ３水素；または （０）Ｒ，カルボキシル、Ｒ４メチル、Ｒ２及びＲ３水
素； 上記化合物の大部分は西ドイツ特許出願番号第２６４５
１１０．２５５７４２５．２８１２５８６及び３３１５
４７１号から公知である。または上記化合物、例えば１
　（ｂ）及び下記化合物Ｖ　（ａ）は同様にして合成す
ることができる。

■ Ｖ　（ａ）元素分析 計算値 実測値 Ｖ　（ｂ）元素分析 ％Ｃ％Ｈ ６０，８１２，７０ ６０，９９２，８０ ％Ｃ％１４ 計算値　６２．７４　４．５７ 実測値　６２．５１　４．３０ ｍ、ｐ、２５１℃（分解） 下式の化合物： ％Ｎ　　　　　％Ｓ ９．４６　　　１０．８２ ９．２６　　　１０．８０ ％Ｎ ２７、４５ ２７、１９ 式中、Ｒ１及びＲ２の定義は次の通りである：（ａ）Ｒ
，及びＲ２水素； わ）　Ｒ，イソプロピル、Ｒ２水素； （Ｃ）Ｒ，メチル、Ｒ２水素； （ｄ）、Ｒ，クロロ、Ｒ２水素； （ｅ）Ｒ，メトキシ、Ｒ２水素； （ｆ）Ｒ１インプロポキシ、Ｒ２水素；または　　　　
（ａ）Ｒ，及びＲ２水素；（ｇ）Ｒ，及びＲ２−緒にな
って縮合ベンゼン環；　　　（ｂ）−Ｒ，メチル、Ｒ２
水素；または■　下式の化合物＋　　　　　　　　　　
　　　　　　　（Ｃ）Ｒ，イソプロピル、Ｒ２水素。

■　下式の化合物： ■ 式中、Ｒ，及びＲ２の定義は次の通りである：Ｒ１及び
Ｒ２水素： Ｒ，メチル、Ｒ２水素； Ｒ１イソプロピル、Ｒ２水素；または Ｒ９水素、Ｒ２メチル； 下式の化合物： 式中、Ｒ１及びＲ２の定義は次の通りである：式中、Ｒ
３及びＲ２の定義は次の通りである＝（ａ）Ｒ，カルボ
キシル、Ｒ２水素；または（ｂ）Ｒ１及びＲ２−緒にな
って基−ＮＨ−Ｎ＝グループ■〜■の化合物の大部分は
ヨーロッパ特許出願第１１３９１１号で公知である。

新規化合物［（Ｃ）、■（６）、ＩＶ　（Ｃ）及びＶ　
（ｂ）は同様にして合成することができる。

元素分析 ％Ｃ％Ｈ％Ｎ　　　　％Ｓ Ｉ　（Ｃ）　　計算値　６４，５０　４，６９　２５．
０８実測値　６４．１１　４．４４　２５．２３ＩＩＩ
　（ｄ）　　計算値　６２．１５　３．６１　２７．８
９実測値　６１．１６　３．４２　２７Ｊ５Ｖの）計算
値　５７Ｊ３　２Ｊ９　２３．８９　１０．９３実測値
　５７．７４　２．１６　２３．５０　１０．６２ＩＶ
　（Ｃ）　　計算値　６４．５０　４．６９　２５．０
８実測値　６４．７３　４Ｊ１　２４．７６上記化合物
の多くはすでに医薬的に活性なものとして記載されてい
る。すなわちかかる適用の分野は次の通りであった： アレルギー性疾患、すなわちぜん息、枯草熱、じんま疹
、湿疹および皮ふ炎等の予防又は治療である。更に、筋
弛緩活性（気管支拡張活性）および血管拡張活性につい
ても記載がある。

しかし尿酸低減活性について記載された文献はなく、ま
た知られた効能から尿酸低減効果が自明なはずでもない
。

高尿酸血症または痛風の治療用の公知薬剤に比べ、本発
明で使用する化合物、例えば７−イソプロビル−５−オ
キソ−５Ｈ−トリアゾロ〔５，４−ｅ〕−ピリドＣ２，
１−ｂ〕キナゾリン及びその塩は許容性が高い（ｂｅ　
ｂｅｔｔｅｒ　ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）。

ＬＤ３．／マウスはかなり低い。上記１群の化合物及び
Ｖ　（ａ）は３０００ｍｇ／ｋｇより大なル、ＩＩＤＬ
Ｄｓｏ値と８００ｍｇ／ｋｇより大なるｉ、ｖ、ＬＤｓ
。

値を示す。■、■及び■群の化合物ならびにＶ　（ｂ）
のＬＤ、。／マウスは経口投与で３＠Ｏｍｇ／ｋｇより
大である。

製剤化にあたっては、通常の方法に従って加工し剤型を
得ることができる。投薬の基本型は経口投与であり、好
ましくはカプセル型であるが、錠剤、被覆錠剤、項粒剤
、懸濁液、徐放化製剤のような他の全ての経口投与型を
とることも可能である。

一日当りの投薬量は活性成分の種類に応じ約ｌＯ〜１０
００ｍｇであり、１〜３回で服用することができる。一
般に■、■及び■群の化合物及びＶ　（ｂ）の投薬量は
１０〜１００　ｍｇ／ｄａｙであり、１群の化合物及び
Ｖ　（ａ）では幾分高めの量で投薬する。

〔発明の効果〕

式■、■、■、■及び■の化合物は尿酸低減効果を有す
る。従ってこれらの化合物のいずれかを含有する本組成
物は高尿酸血症または痛風治療に有用である。

〔実施例〕

製剤例 １　　錠　　剤 コロイダルシリカ　　　　　　　　　　１０ｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　１６８ｇ馬鈴薯でんぷん
　　　　　　　　　　　６０ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　　６ｇセルロースグリコール酸ナトリウ
ム　　　４ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
２ｇこれらの成分を通常の方法で加工し、３００　ｍｇ
の錠剤にする。

２　カプセル剤 式１．ＩＩ、■、■または■の活性物質１００ｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　　１００ｇこれらの成分
を十分に混合し、混合物を２００ｍｇずつ楕円形のゼラ
チンカプセルに詰める。

薬理実験例 痛風高尿酸血症を患う多くの患者において尿酸の過剰生
産が病気の主たる原因である。通風の治療には種々の方
法が適用される。もっとも効果的で広く用いられている
のはアロプリノールによる治療である。アロプリノール
は尿酸生合成の最終段階を抑制するキサンチンオキシダ
ーゼ抑制剤である。痛風を引き起こす物質の生合成の抑
制は療法治療の合理的アプローチである。

（Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’ｓ、　Ｔｈ
ｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ
　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６ｔｈ　Ｂｄ、１９８０
．　Ｉ）、７２０−７２２；Ｅｌｉｏｎ　ｅｔ　ａｌ、
、　１９６３．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１
５５，３０１３０８：　Ｅｌｉｏｎ、　ＧＢ、　１９７
８．　　ｉｎ　Ｕｒｉｃ　Ａｃ１ｄ、　Ｈａｎｄｂｕｃ
ｈｄｅｒ　Ｂｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅｎ　Ｐｈａｒ
ｍａｋｏｌｏｇｉｅ、　Ｖｏｌ、５ＬＳｐｒｉｎｇｅｒ
　Ｖｌｇ、、　ｐ、４８５−５１４；　Ｒｕｎｄｌｅｓ
ｓ　ｅｔ　ａｌ、。

１９６３、　Ｔｒａｎｓ、　Ａｃ５ｓｏｃ、　Ａｍ、　
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　７６、ｐ、１２６ヒトの場合尿
酸は主として、プリン備蓄（ｐｕｒｉｎｅｐｏｏｌ）か
らのヒポキサンチン及びキサンチンのキサンチンオキシ
ダーゼ触媒による酸化によって生成する。スキームは以
下の通りニ ゲアノシン→グアニン→キサンチン→尿酸↑ アデノシン→イノシン→ヒボキサンチン本発明の新規組
成物の有効性を見るためにそのキサンチンオキシダーゼ
（＝ＸＯＤ）活性阻害を測定した。

アッセイ系はバッファー・基質溶液（０，１ｍｏｎ／ト
リスーＨ（［バッファー、ｐＨ８，５中の０．１　ｍｍ
ｏβ／βキサンチン）３ｍ１．及び過酸化水素溶液２０
μｍ（蒸留水２０−中３０％過酸化水素（ｐｅｒｈｙｄ
ｒｏｌ）１ｍｊりを含有する。これら２成分をゆるやか
に撹拌後、トリスバッファー中のカタラーゼ稀釈液（ベ
ーリンガー・マンハイム、西ドイツ、６５．０００Ｕ／
ｍｇ、　１　：　２００）　　２０μＡを加えた。

ついでキサンチンオキシダーゼ（約０．ＩＵ／ｍｆの５
０μりを加えて反応を開始させた。反応は時間あたりの
２９３ｎｍでのＵＶ吸収の増加（ΔＡ／ｍ１ｎ）を測定
することによって追跡した。アッセイは３７℃で行った
。阻害剤の作用をテストした場合には、予め該物質を３
０μｌの適当な溶媒中に種々の濃度で加えておいた。

対象物質の阻害能の評価のためにＬｉｎｅｗｅａｂｅｒ
Ｂｕｒｋによる二重逆数プロ７ト（ｄｏｕｂｌｅ　ｒｅ
ｃｉｐｒｏｃａｌｐｌｏｔｓ）からＫｉ値（阻害定数）
を計算した。

キサンチンオキシダーゼ阻害： 化合物　　　　Ｋｉ値　（ｍｏβ／β）式　　■ （ａ）４・１０ ら）　　３・１０−’ （Ｃ）６・１Ｏ−６ （ｄ）２・１０１ （ｅ）７・１０ （ｆ）３・１Ｏ−５ （鵠　　３・１Ｏ−５ （５）　　２・１Ｏ−５ （１）６・１Ｏ−６ （」）４・１０−６ ５　・　１０−６ ２　・　１０−６ ２　・　１０−７ ３　・　１０−７ ４１０−’ ３　・　１０−［１ ２１０−’ １　・　１０−８ ３　・　１０ ２　・　１０−５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I 、II、III、IVまたはＶの化合物を有効
   成分として含有する高尿酸血症治療用医薬組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４の定義は次の通りである： （ａ）Ｒ＿１テトラゾール−５−イル、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   及びＲ＿４水素； （ｂ）Ｒ＿１テトラゾール−５−イル、Ｒ＿４イソプロ
   ピル、Ｒ＿２及びＲ＿３水素； （ｃ）Ｒ＿１カルボキシル、Ｒ＿４イソプロピル、Ｒ＿
   ２及びＲ＿３水素； （ｄ）Ｒ＿４テトラゾール−５−イル、Ｒ＿１イソプロ
   ピル、Ｒ＿２及びＲ＿３水素； （ｅ）Ｒ＿１基▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４水素； （ｆ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３
   水素； （ｇ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１メチル、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３水素； （ｈ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１メトキシ、Ｒ＿２及
   びＲ＿３水素； （ｉ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１クロロ、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３水素； （ｊ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１ブロモ、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３水素； （ｋ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１及びＲ＿２縮合ベン
   ゼン環、Ｒ＿３水素； （ｌ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１エトキシ、Ｒ＿２及
   びＲ＿３水素； （ｍ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１イソプロポキシ、Ｒ
   ＿２及びＲ＿３水素； （ｎ）Ｒ＿４カルボキシル、Ｒ＿１イソプロピル、Ｒ＿
   ２及びＲ＿３水素；または （ｏ）Ｒ＿１カルボキシル、Ｒ＿４メチル、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３水素； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２の定義は次の通りである： （ａ）Ｒ＿１及びＲ＿２水素； （ｂ）Ｒ＿１イソプロピル、Ｒ＿２水素； （ｃ）Ｒ＿１メチル、Ｒ＿２水素； （ｄ）Ｒ＿１クロロ、Ｒ＿２水素； （ｅ）Ｒ＿１メトキシ、Ｒ＿２水素； （ｆ）Ｒ＿１イソプロポキシ、Ｒ＿２水素；または （ｇ）Ｒ＿１及びＲ＿２一緒になって縮合ベンゼン環；
   ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２の定義は次の通りである： （ａ）Ｒ＿１及びＲ＿２水素； （ｂ）Ｒ＿１メチル、Ｒ＿２水素； （ｃ）Ｒ＿１イソプロピル、Ｒ＿２水素；または （ｄ）Ｒ＿１水素、Ｒ＿２メチル； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２の定義は次の通りである： （ａ）Ｒ＿１及びＲ＿２水素； （ｂ）Ｒ＿１メチル、Ｒ＿２水素；または （ｃ）Ｒ＿１イソプロピル、Ｒ＿２水素； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２の定義は次の通りである： （ａ）Ｒ＿１カルボキシル、Ｒ＿２水素；または （ｂ）Ｒ＿１及びＲ＿２一緒になって基−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ
   −。
2. （２）療法的有効量の、請求項（１）記載の式 I 、II
   、III、IVまたはＶの化合物と常用の賦形剤及び／また
   は担体を含有する高尿酸血症治療用医薬組成物。
3. （３）活性成分が式II（ｂ）またはII（ｆ）の化合物で
   ある請求項（１）または（２）記載の組成物。
4. （４）活性成分が式III（ｃ）の化合物である請求項（
   １）または（２）記載の組成物。