KR20000035846A - 앨러지성 피부염 치료제 - Google Patents

앨러지성 피부염 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR20000035846A
KR20000035846A KR1019997001535A KR19997001535A KR20000035846A KR 20000035846 A KR20000035846 A KR 20000035846A KR 1019997001535 A KR1019997001535 A KR 1019997001535A KR 19997001535 A KR19997001535 A KR 19997001535A KR 20000035846 A KR20000035846 A KR 20000035846A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
allergic
type
diethyl
lysylchromoglycate
Prior art date
Application number
KR1019997001535A
Other languages
English (en)
Inventor
시라하세히로아키
요시미아키히사
나카무라쇼헤이
간다마모루
후카타후미오
Original Assignee
교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20000035846A publication Critical patent/KR20000035846A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

유효 성분으로서 하기 식의 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제. 이 앨러지성 피부염의 치료제는 주로 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유도되는 접촉성 피부염 및 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유도되는 아토피성 피부염 등의 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료에 효과적이다.

Description

앨러지성 피부염 치료제{Remedies for Allergic Dermatitis}
대표적인 앨러지성 피부염은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 등을 포함한다.
접촉성 피부염은 물질이 피부와 접촉하여 발증하는 피부의 염증이다. 이 질병의 개시는 예를 들면 페인트(예, 래커 등), 화장품, 세제, 의류, 상업상 입수되는 외용약 등의 특정 물질이 피부와 접촉할 때 및 물질들이 개체의 내성 역치값을 넘어서 자극할 때 또는 개인이 접촉되는 물질로 감작될 때 나타난다. 접촉성 피부염의 개시는 물질의 물리화학적 특성, 감작 활성, 접촉 빈도, 개인의 기질 등에 의해 유발된다. 이 질병 형태는 자극성 피부염, 광독성 피부염, 앨러지성 피부염, 광앨러지성 피부염, 접촉성 두드러기, 전신계 접촉형 피부염 등을 포함한다. 접촉성 피부염의 임상적 증후는 홍반, 부종, 구진, 소낭, 미란, 가려움 증 등이 수반되는 급성 습진을 포함하며, 이들의 반복은 태선화 및 침윤을 수반하는 습진을 전개시킨다. 이들 질병의 개시의 기전은 T 세포에 의해 유발되는 타입 IV 앨러지 반응(지연형 앨러지 반응)을 포함하는 것으로 사료된다. 이 타입 IV 앨러지 반응은 감작화된 T 세포 및 항원의 반응에 의해 유발되며, 이는 감작화된 T 세포로부터 림포카인을 방출하여 세포 독성 등을 일으키고, 차례로 이 앨러지 반응을 유발한다.
아토피성 피부염은 개체가 특정 물질에 대하여 과감작인 아토피성 기질을 가지므로 외인성 기질, 즉 다양한 항원에 의해 발증된다. 임상적 증후는 현저한 가려움, 피부 비대, 침윤, 태선화 등을 포함한다. 이 질병의 개시의 기전은 IgE를 포함하는 타입 I 앨러지 반응(즉시 과감작)을 포함하는 것으로 일컬어지고 있으나, 결정적인 것은 아니다. 최근에, 타입 IV 앨러지 반응은 이 질병의 개시에 관여하는 것으로 사료되며, 실제로 이 질병의 임상적 증후는 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 것으로 보고된 상기의 접촉성 피부염의 증후와 극히 유사하다.
현재, 항히스타민제 및 스테로이드제가 접촉성 피부염의 치료제로서 사용되고 있으며, 이들 및 소위 항앨러지제의 일부가 주로 아토피성 피부염에 사용되고 있다.
항히스타민제의 예는 디펜히드라민 하이드로클로라이드, 메퀴타진, 프로메타진 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말리에이트 등을 포함하며, 이들은 주로 가려움증을 감소시키는데 사용된다.
스테로이드 제로서, 프레드니솔론, 하이드로코르티손 부티레이트, 덱사메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트 등이 사용되고 있다. 이들은 치료 효과를 나타내는 반면, 이들은 또한 유도 감염, 2차 부신피질 부전증, 당뇨병, 소화성 궤양, 다모증, 탈모증, 착색 등의 부작용을 일으키므로 이들은 덜 바람직한 치료제이다.
항앨러지제로서, 트라닐라스트, 케토티펜 푸마레이트, 옥사토마이드, 아젤라스틴 하이드로클로라이드 등이 사용되고 있다. 이들 중 어느 것도 만족할만한 치료효과를 나타내지 못하며 이들은 접촉성 피부염에 사용되지 않는다.
일반적으로, 트라닐라스트, 옥사토마이드, 페미롤라스트 포타슘, 레피리나스트, 에메다스틴 디푸마레이트, 에피나스틴 하이드로클로라이드 등의 종래의 소위 항앨러지제는 효과가 없거나 타입 IV 앨러지 반응에 의해 주로 유발되는 것으로 생각되는 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염에 만족할만한 치료 효과를 나타내지 못한다. 이는 IgE가 관여하는 타입 I 앨러지 반응(즉시 과감작)에 대해서만 이들 소위 항앨러지제의 억제작용을 나타내고 타입 IV 앨러지 반응-억제 작용을 나타내는 데에는 실패한 것에 기인한 것으로 사료된다(참조: Kobayashi, K. et. al.; Japan. J. Pharmacol. 63, 73-81(1993), Takemori Omori et al.: Folia Pharmacol. Jpn. 80, 261-270 (1982), Yanagihara, Y. et al.: Japan. J. Pharmacol. 51, 93-100 (1989), Kazuo Takahashi et al.: Folia Pharmacol. Jpn. 88, 245-254 (1986), Tadayauki Saito et al.: Folia Pharmacol. Jpn. 89, 55-62 (1987), Kamei, C. et al: Arzneim.-Forsch./Drug Res.41(II), 1150-1153).
이에, 염증부위에서 타입 IV 앨러지 반응-억제 작용은 앨러지성 피부염, 특히 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염의 치료에 필수적인 것으로 고려된다.
우연히, 하기 화학식 (I)의 화합물(이하, 크로모글리신산 유도체(I)이라 한다)이 항앨러지제로서 사용될 수 있음이 보고되었다.
식 중, R1은 아미노가 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 α-아미노산 잔기(에스테르 결합)이고, R2및 R3은 각각 저급 알킬옥시이거나 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다.
상기한 바의 다양한 상황하에서, 고도로 안전하고 아주 효과적인 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제, 특히 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염에 대한 치료제의 개발이 요구되어 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 아주 안전하고 경구 투여될 수 있는, 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 접촉성 피부염 및 타입 IV 및 타입 I 앨러지 반응에 유발되는 아토피성 피부염 등의 앨러지성 피부염에 효과적인 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명자들은 상기한 바의 목적을 성취하기 위한 시도로서 다양한 연구를 수행하였고 그 결과 하기 화학식 (II)의 크로모글리신산 유도체, 즉 디에틸 L-리실크로모글리케이트, 및 그의 비독성 염이 소화관으로부터 훌륭하게 흡수되며 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 접촉성 피부염, 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 아토피성 피부염 등의 앨러지성 피부염의 치료에 효과적임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 다음의 것을 제공한다.
(1) 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제.
(2) 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제.
(3) 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 접촉성 피부염의 치료제.
(4) 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료제.
(5) 경구 제제형인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 따른 치료제.
(6) 유기산을 추가로 포함하는 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 치료제.
(7) 유기산이 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 옥살산, 만델산, 말론산 및 벤조산으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 유기 카르복실산인, 상기 (6)의 치료제.
(8) 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료용 제약 조성물.
(9) 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료용 제약 조성물.
(10) 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 접촉성 피부염의 치료용 제약 조성물.
(11) 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 아토피성 피부염의 치료용 제약 조성물.
(12) 경구 제제형인 상기 (8) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 제약 조성물.
(13) 유기산을 추가로 포함하는 상기 (8) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 제약 조성물.
(14) 유기산이 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 옥살산, 만델산, 말론산 및 벤조산으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 유기 카르복실산인, 상기 (13)의 제약 조성물.
(15) 유효량의 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료 방법.
(16) 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염의 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료를 위한 용도.
(17) 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염의 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료용 의약품의 제조를 위한 용도.
(18) 상기 (8) 내지 (14) 중 어느 하나의 치료용 제약 조성물 및 이것에 관련된 기재 사항을 포함하고, 이 기재 사항은 상기 제약 조성물이 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료에 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 한다고 명시된 것인 상업용 패키지.
본 발명에서, 디에틸 L-리실크로모글리케이트의 비독성 염으로의 전환은 후술하며, 특히 산부가염은 디에틸 L-리실크로모글리케이트의 증가된 흡수 효율 및 촉진된 안정화, 단리 및 경구용 제제의 제형화를 초래하였다.
본 발명에 있어서, 또한 유기산의 존재하에서 디에틸 L-리실크로모글리케이트의 경구 투여는 소화관에서 디에틸 L-리실크로모글리케이트의 현저히 증가된 용해도를 초래하였다. 따라서, 본 발명의 앨러지성 피부염의 치료제는 나중에 예시하는 바와 같이 유기산을 포함하는 것이 바람직하다.
디에틸 L-리실크로모글리케이트는 공지의 화합물이며 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대 이는 디에틸 크로모글리케이트 및 L-리신을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
L-리신은 유리산 그대로 또는 그의 반응성 유도체로서 본 반응에 사용된다.
디에틸 L-리실크로모글리케이트는 바람직하게는 그의 아미노산 잔기에서 비독성염(산부가염)을 형성하는 것이 바람직하다. 그러한 비독성 염을 형성하는데 사용되는 산은 이것이 아미노산 잔기와 염을 형성할 수 있고 이것이 제약학상 허용되는 산인 한 특별한 제한은 없다. 그러한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산을 포함한다. 그러한 염으로 전환시킴으로써 소화관으로부터의 흡수는 더욱 개선될 수 있으며 제제의 생산이 촉진될 수 있다.
상기한 바와 같이 제조된 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염은 공지된 방법에 따라서 제약학상의 부형제로 희석시켜 접촉성 피부염의 치료제, 아토피성 피부염의 치료제 등의 앨러지성 피부염의 치료제, 특히 앨러지성 피부염의 경구용 치료제를 얻는다. 희석은 혼합 등의 당업계에 공지된 방법에 따라 수행한다. 부형제의 예로는 전분, 락토오스, 당, 탄산칼슘, 인산칼슘 등을 포함한다.
앨러지성 피부염의 치료제의 소화관에서의 증대된 용해도, 혈중 흡수 및 피부로의 전달을 위해 앨러지성 피부염의 치료제에 유기산을 추가로 첨가하는 것이 바람직하다. 이 유기산은 제약학상 허용가능한 것이면 특별한 제한은 없으며, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 옥살산, 만델산, 말론산, 벤조산 등의 유기 카르복실산을 바람직한 것으로서 예시할 수 있다. 유기산의 함량은 일반적으로 디에틸 L-리실크로모글리케이트의 몰 당 0.05 - 6 몰, 바람직하게는 0.05 - 3몰이다.
앨러지성 피부염의 치료제는 필요시 기타의 첨가제를 포함할 수 있다. 바람직한 첨가제의 예로는 결합제(예, 전분, 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 등), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등), 붕해제(예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등) 등을 포함한다. 다양한 성분들을 혼합하고 혼합물을 공지된 방법에 따라서 캡슐제, 정제, 미과립, 건조 시럽 등의 경구용에 적합한 투여형으로 제조할 수 있다. 정제를 제조하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 의해 얻어진 앨러지성 피부염의 치료제는 항-타입 I 앨러지 활성 및 항-타입 IV 앨러지 활성을 가지며 소화관으로부터의 높은 흡수 및 피부에의 높은 전달을 나타낸다.
이 치료제를 경구 투여하였을 때, 일일 투여량은 1-3 투여량으로 분할하여 경구 투여하는 것이 바람직하다. 이 투여량은 환자의 징후, 연령, 체증 등에 따라 다르나, 유효 성분인 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염의 20-600 mg가 단일 내지 3 투여량으로 하루에 투여될 수 있다.
본 발명은 유효 성분으로서 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염의 치료제에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하며, 이들에 의해 본 발명은 한정되지 않는다.
<실시예 1>
디에틸 L-리실크로모글리케이트 이염산염의 합성
(1) 디에틸 크로모글리케이트 542mg, 디-t-부톡시카르보닐-L-리신 520 mg 및 디메틸아미노피리딘 61 mg을 염화 메틸렌 10 ml에 첨가하였다. N,N-디시클로헥실카르보디이미드 310 mg을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 및 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 침전된 우레아 화합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-t-부톡시카르보닐 디에틸 L-리실크로모글리케이트 580 mg(수율, 68%)을 얻었다.
(2) (1)에서 얻은 화합물 470 mg을 포름산 1.1 ml 중에 용해시켰다. 1.4 M 염화수소-디옥산 용액 2.8 ml을 빙냉하에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이소프로필 에테르 중에 붓고 석출 생성물을 여과에 의해 합하여 디에틸 L-리실크로모글리케이트 이염산염 351 mg(수율, 88%)을 얻었다.
<시험예 1>
디에틸 L-리실크로모글리케이트 이염산염에 의한 타입 IV 앨러지성 피부염-억제 작용
수컷 6주령의 IRC 마우스(Charles River)를 대조군 및 투여군으로 각각 10 마리씩 2군으로 나누었다. 증류수 10 ml/kg을 대조군에 투여하고, 디에틸 L-리실크로모글리케이트 100 mg/kg을 투여군에 하루에 2회씩 14일 동안 투여하였다. 투여한지 8일에 첫번째 투여후 펜토바비탈 나트륨 55 mg/kg을 각 마우스에 복강내 투여하고 복부를 면도하였다. 아세톤-올리브유(혼합비, 1:4) 중에 용해된 5% 피크릴 클로라이드 50 ㎕을 면도된 부위(직경, 약 2 cm)에 가하였다. 적용한지 5일(투여한지 12일)에 첫번째 투여 후, 모든 마우스를 에테르 마취시키고 두 외이의 두께를 다이얼 두께 게이지(Mitutoyo Co.)로 측정하였다. 아세톤-올리브유(혼합비, 1:4) 중에 용해된 5% 피크릴 클로라이드 10 ㎕을 우측 외이의 양면에 적용하고, 아세톤-올리브유 10 ㎕(혼합비, 1:4)을 좌측 외이의 양면에 적용하였다. 이 항원 챌린지시킨 지 48시간 후, 두 외이의 두께를 에테르 마취하에서 다이얼 두께 게이지로 측정하였다.
용매로 피복시킨 외이의 두께 및 항원으로 피복시킨 외이의 두께의 차이를 각 동물에 대해 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타냈다. t-시험에 의한 대조군과의 비교 결과, 외이의 팽창에 대한 유의성 있는 억제 작용이 나타났다.
5% 피크릴 클로라이드의 코팅후 48시간에 외이의 두께의 증가(단위: mm)
대조군 투여군(100 mg/kg)
항원의 코팅후 외이의 두께의 차이 0.040±0.006 0.015±0.005**
각 값은 평균±표준 오차(n=8-10)이다.
*: p<0.01(대조군에 대한 t-시험)
수컷 6주령의 IRC 마우스(Charles River)를 대조군 및 투여군으로 각각 10 마리씩 2군으로 나누었다. 증류수 10 ml/kg을 대조군에 투여하고, 디에틸 L-리실크로모글리케이트 100 mg/kg을 투여군에 하루에 2회씩 36일 동안 투여하였다. 투여한지 8일에 두번째 투여후 펜토바비탈 나트륨 55 mg/kg을 각 마우스에 복강내 투여하고 두 외이의 두께를 다이얼 두께 게이지(Mitutoyo Co.)로 측정하였다. 아세톤-올리브유(혼합비, 3:1) 중에 용해된 0.2% 디니트로플루오로벤젠 (DNFB)를 좌우 외이의 양면에 25㎕씩 가하였다. 적용한지 24 시간 후에, 두 외이의 두께를 에테르 마취하에 다이얼 두께 게이지로 측정하였다. 이후, 마찬가지의 조작을 일주일의 간격으로 4회 반복하였다.
각 마우스의 외이의 두께의 변화를 처음 적용하기전의 두 외이의 두께의 측정값으로부터 계산하였다. 각 마우스의 좌우 외이의 두께의 차이의 평균을 동물의 편차값으로서 취하였다. 그 결과를 표 2에 나타냈다.
0.2% DNFB의 반복 적용후 24시간에서 외이의 두께의 증가 (단위: mm)
대조군 투여군(100 mg/kg)
1회 적용후 24 시간 0.012±0.001 0.013±0.002
2회 적용후 24 시간 0.035±0.003 0.020±0.005*
3회 적용후 24 시간 0.067±0.007 0.038±0.007**
4회 적용후 24 시간 0.082±0.008 0.061±0.010
5회 적용후 24 시간 0.111±0.010 0.061±0.011**
각 값은 평균±표준 오차(n=8-9)이다.
*: p<0.05, *: p<0.01(대조군에 대한 t-시험)
첫회 적용전 외이의 두께는 두 군에서 차이가 없었다. 0.2% DNFB의 반복 적용은 시간에 따라 외이의 두께에서 증가를 초래하였다. t-시험에 의한 대조군과의 비교는 투여군에서 두번째 군에서 두번째 적용후 외이의 팽창에 유의성 있는 억제 작용을 나타냈다.
이들 결과는 상기 화합물이 항-타입 IV 앨러지성 활성을 가지며 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 등의 앨러지성 피부염의 효과적인 치료제임을 입증하였다.
이하 제형예를 나타낸다.
제형예 1
다음의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1의 화합물 5 mg
폴리비닐피롤리돈 20 mg
전분75 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
제형예 2
다음의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1의 화합물 10 mg
타르타르산 50 mg
전분50 mg
스테아르산 마그네슘 3 mg
제형예 3
다음의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1의 화합물 25 mg
폴리비닐피롤리돈 20 mg
전분75 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
제형예 4
다음의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1의 화합물 50 mg
폴리비닐피롤리돈 20 mg
전분75 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
제형예 5
다음의 조성을 갖는 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1의 화합물 100 mg
폴리비닐피롤리돈 20 mg
전분75 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
본 발명에서 사용된 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염은 피부로의 미세한 조직 이동을 나타내며, 경구 투여하였을 때 소화관으로부터 신속하게 흡수되고, 높은 혈액 농도에서 전달되며 효능을 발휘한다. 이들 화합물은 항-타입 IV 앨러지 작용을 가지며, 통상적인 항앨러지제가 충분한 효과를 나타내지 못하였던, 주로 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유도되는 접촉성 피부염 및 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유도되는 아토피성 피부염에 대해 효과적이다. 따라서, 이들 화합물들은 타입 IV 앨러지 반응이 수반되는 전반적인 앨러지성 피부염, 특히 항원성 물질과 피부의 접촉에 의해 유발된 피부염 등의 앨러지성 피부염의 치료에 효과적인 경구 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 일본 특허 출원 제230923/1996/1996호에 기초하며, 그의 내용을 본 명세서에 참고로 인용한다.

Claims (18)

  1. 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제.
  2. 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료제.
  3. 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 접촉성 피부염의 치료제.
  4. 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 한에 있어서, 경구 제제의 형태인 치료제.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 한에 있어서, 유기산을 추가로 포함하는 치료제.
  7. 제6항에 있어서, 유기산이 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 옥살산, 만델산, 말론산 및 벤조산으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 유기 카르복실산인 치료제.
  8. 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료용 제약 조성물.
  9. 유효 성분으로서 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 타입 I 및 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발되는 앨러지성 피부염의 치료용 제약 조성물.
  10. 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 접촉성 피부염의 치료용 제약 조성물.
  11. 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 아토피성 피부염의 치료용 제약 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 한에 있어서, 경구 제제의 형태인 제약 조성물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 한에 있어서, 유기산을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 유기산이 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 옥살산, 만델산, 말론산 및 벤조산으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 유기 카르복실산인, 제약 조성물.
  15. 유효량의 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료 방법.
  16. 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염의 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료를 위한 용도.
  17. 디에틸 L-리실크로모글리케이트 또는 그의 비독성 염의 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료용 의약품의 제조를 위한 용도.
  18. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 치료용 제약 조성물 및 이것에 관련된 기재 사항을 포함하고, 이 기재 사항은 상기 제약 조성물이 타입 IV 앨러지 반응에 의해 유발된 앨러지성 피부염의 치료에 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 한다고 명시된 것인 상업용 패키지.
KR1019997001535A 1996-08-30 1997-08-25 앨러지성 피부염 치료제 KR20000035846A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP230923/1996 1996-08-30
JP23092396 1996-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000035846A true KR20000035846A (ko) 2000-06-26

Family

ID=16915407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997001535A KR20000035846A (ko) 1996-08-30 1997-08-25 앨러지성 피부염 치료제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6201011B1 (ko)
EP (1) EP0937457A4 (ko)
JP (1) JP3124041B2 (ko)
KR (1) KR20000035846A (ko)
AU (1) AU3869197A (ko)
CA (1) CA2264172A1 (ko)
WO (1) WO1998008504A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010032771A (ko) * 1997-12-03 2001-04-25 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 크로모글릭산 화합물의 의약 용도
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
WO2003045331A2 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US20070268457A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-22 Volkswagen Aktiengesellschaft Motor vehicle having a display region or illuminated region

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593097A (en) 1978-05-26 1981-07-15 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing a bischromone
EP0084190A3 (en) 1981-12-08 1984-11-28 Fisons Plc Medicinal composition, package and method of making the composition
JPH0662601B2 (ja) * 1985-08-16 1994-08-17 京都薬品工業株式会社 クロモグリク酸誘導体および抗アレルギ−剤
JPH08208487A (ja) * 1995-02-01 1996-08-13 Sekisui Chem Co Ltd 炎症性皮膚疾患治療用外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998008504A1 (fr) 1998-03-05
JP3124041B2 (ja) 2001-01-15
US6201011B1 (en) 2001-03-13
EP0937457A1 (en) 1999-08-25
EP0937457A4 (en) 2000-09-27
CA2264172A1 (en) 1998-03-05
AU3869197A (en) 1998-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5258371A (en) Method to reduce connective tissue destruction
SK3612000A3 (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
EP2527355B1 (en) Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate
JPH0326183B2 (ko)
ZA200200464B (en) Phosphate transport inhibitors.
JPS63264421A (ja) 高脂質血症治療剤
JP5363636B2 (ja) 新規な塩および医学的使用
US3979361A (en) 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols
US4044153A (en) Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols
JPS6026388B2 (ja) ２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン誘導体、その製法及び利用
KR20000035846A (ko) 앨러지성 피부염 치료제
HU194877B (en) Process for producing morpholinoethyl-ester-diniflumate of nifluminic acid and pharmaceutical composition containing them
JPS641470B2 (ko)
JPH11503755A (ja) 塩酸ラニチジンフォーム１の製造方法
KR20150100902A (ko) 옥시부티닌의 투여를 위한 방법 및 조성물
JPS63258421A (ja) 糖ラクタムを含有する抗炎症剤
US6262108B1 (en) Medicinal use of cromoglycic acid compounds
EP1183023A1 (de) Verwendung von verapamil und verapamilderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit beta-glucuronidase im humanen gewebe hemmender wirkung
US20040142937A1 (en) Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents
KR20210046115A (ko) 니아신 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
JPS63107925A (ja) 動脈硬化症予防・治療剤
DE2658320A1 (de) Peptidcarbazate
JPH0259521A (ja) 高尿酸血症治療用医薬組成物
JPH02765A (ja) アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
JPH0449236A (ja) ニカルジピン含有ホスホリパーゼａ↓２阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid