DE2658320A1 - Peptidcarbazate - Google Patents

Peptidcarbazate

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DE2658320A1
DE2658320A1 DE19762658320 DE2658320A DE2658320A1 DE 2658320 A1 DE2658320 A1 DE 2658320A1 DE 19762658320 DE19762658320 DE 19762658320 DE 2658320 A DE2658320 A DE 2658320A DE 2658320 A1 DE2658320 A1 DE 2658320A1
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DE
Germany
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radical
general formula
alanyl
alkyl radical
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Withdrawn
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DE19762658320
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English (en)
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Conrad Peter Dorn
Shu Shu Yang
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Peptidcarbazaten mit Eignung zur selektiven Inhibierung von Elastase,
einem proteolytisehen Enzym.
Man vermutet, daß bestimmte, bei Pankreatitis, Emphysemen und rheumatoider Arthritis auftretende klinische Symptome auf unkontrollierte Elastase in den befallenen Geweben zurückzuführen sind.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, eine neue Gruppe von zur Behandlung von Pankreatitis geeigneten Elastaseinhibitoren sowie eine neue Gruppe von selektiv mit Elastase reagierenden Enzyminhibitoren zur Verfügung zu stellen.
1 -
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Es wurde nunmehr festgestellt, daß "bestimmte Peptidcarbazate eine selektive Elastaseinhibierung durch Blockierung des Enzyms ermöglichen. Diese Peptidcarbazate können für die Pankreatitisbehandlung eingesetzt werden. Die neuen, erfindungsgemäßen Peptidcarbazate besitzen die allgemeine Formel I
O B-P4-P3-P2-NH-N-C-R2 (I)
worin bedeutenr
B einen C-jc-Alkanoylrest (wie eine Acetylgruppe) oder eine tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe, P4 eine Alanyl- oder Prolylgruppe,
P, eine Alanylgruppe,
P2 eine Prolyl- oder Leucylgruppe,
R- einen C,_tr-Alkylrest (wie eine Ivlethylgruppe) und R2 einen C, c-Alkoxyrest (wie eine Äthoxygruppe), eine Benzyloxygruppe, einen Amino-C^c-alkoxyrest (wie eine 5-Aminoamyloxygruppe) oder einen Rest der allgemeinen Formel
O
-NH-CH-C-O-R4
t T"
wobei 3
R, einen Cj c-Alkylrest (wie eine Methylgruppe) oder eine Benzylgruppe und
R. einen Cj_,--Alkylrest (wie eine Äthylgruppe) oder eine Benzylgruppe bedeuten.
Bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei
B einen C.]_,--Alkanoylrest,
R.] eine Methyl- oder Isopropylgruppe und R2 eine Äthoxygruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
O
-NH-CH-C-O-R,
R3
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-ν
wobei R^ eine Methyl- oder Isopropylgruppe und R, eine Äthylgruppe darstellen,
bedeuten.
Besonders bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen
B eine Acetylgruppe,
P2 eine Prolylgruppe,
R-. eine Methylgruppe und
R2 eine Äthoxygruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
O
-NH-CH-C-O-R4
έ3
wobei R^ eine Methylgruppe und R. eine Äthylgruppe sind,
bedeuten.
Spezielle Beispiele für die neuen Verbindungen der Erfindung
Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester, Acetylprolylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester, Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalanylalaninäthylester, Acetylalanylalanylprolyl-2-azavalinäthylester, Acetylprolylalanylprolyl-2-azavalinäthylester, Acetylalanylalanylprolyl-2-azavalylalaninäthylester, Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalanylvalinäthylester und Acetylalanylalanylprolyl-2-azavalylvalinäthylester.
Die Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittel zur Behandlung von Pankreatitis, welche mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (wobei B, P^, P·,, P2» R1 un(i R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben) und einen nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger enthalten.
Als nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Träger eignen sich z.B. Feststoffe oder Flüssigkeiten. Spezielle Beispiele für geeignete feste Träger sind Milchzucker, Mais-
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stärke, Gelatine, Talk, Stereotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba (Kaolin), Rohrzucker, Agar, Pektin, Gummiarabikum und Carboxymethylcellulose. Spezielle Beispiele für brauchbare flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Äthanol, Glycerin und V/asser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Verzögerungsmittel (wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat) allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.
Die Arneimittel können in verschiedenen pharmazeutischen Formen zubereitet werden. Wenn man z.B. einen festen Träger verwendet, können die Präparate als Tabletten, Kapseln, Pul- . ver, Trochisci oder Pastillen (lozenges), welche nach pharmazeutischen Standardmethoden erzeugt werden, vorliegen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers können die Zubereitungen die Form von Weichgelatinepräparaten, Sirups oder Flüssigkeiten (Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen) aufweisen. Flüssigpräparate können in Aerosolform oder mit Hilfe eines Verneblers versprüht werden. Auch Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden, bei Raumtemperatur festen Bindemittel erzeugt werden. Spezielle Beispiele für geeignete Bindemittel sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele, Lotionen und Aerosolsprays für lokale Zwecke können ebenfalls in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Wirkstoffe können oral oder parenteral in der die Behandlung von Pankreatitis gestattenden, therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht werden. Zweckmäßigerweise werden die Wirkstoffe - allein oder in Form von Arzneimitteln - in einer Dosis von etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag (500 mg bis 5 g pro Patient und Tag), vorzugsweise von etwa 15 bis 150 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabfolgt. Die Tagesdosis kann als Einzeldosierung oder in Form mehrerer Dosierungen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Arzneimittel können
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in der Human- und Veterinärmedizin für die Pankreatitistherapie verwendet werden. Obwohl bevorzugte Dosisbereiche angegeben wurden, sei festgestellt, daß die Dosis für jeden bestimmten Patienten von der Wirsamkeit der angewendeten speziellen Verbindung abhängt. Ferner muß der mit dem therapeutischen Einsatz von Wirkstoffen (insbesondere den vorstehend beschriebenen) vertraute Fachmann zahlreiche weitere, die Wirkungen der Arzneistoffe modifizierende Faktoren berücksichtigen, z.B. das Körpergewicht und Geschlecht des Patienten, die aufgenommene Kost bzw. Diät, die Verabreichungszeit, den Verabreichungsweg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die jeweilige Wirkstoffkombination, Reaktionsempfindlichkeiten sowie die Schwere der jeweiligen Erkrankung.
Schließlich betrifft die Erfindung das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (wobei B, P4, Ρ·., P2, R-j und R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
B-P4-P3-P2-X (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
O
H2N-N-C-R2 (III)
wobei X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine p-Nitro-
O t»
phenoxygruppe, -0-P2-P^-P.-B oder -0-C-O-C1_5-Alkyl ist und B, P4, P^, P2, R-j und R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Es ist nicht ausschlaggebend, welches Lösungsmittel man verwendet. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther (wie Tetrahydrofuran), Halogenkohlenwasserstoffe (wie Chloroform) und Cj_.j-Nitrile (wie Acetonitril). Die R eakt ions temperatur
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beträgt im allgemeinen etwa -20 bis 10O0C (vorzugsweise -20 bis 2O0G), im Falle gemischter Anhydride -20 bis 00G. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht ausschlaggebend. Gewöhnlich läßt man die Umsetzung praktisch vollständig ablaufen. Auch der Druck ist nicht kritisch; im allgemeinen wird die Umsetzung im offenen System bei Atmosphärendruck durchgeführt. Wenn X ein Halogenatom darstellt, kann die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors (wie von Pyridin) erfolgen. Die Reaktionsprodukte, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, können in herkömmlicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Filtration und Eindampfen des Filtrats, wobei die jeweilige Verbindung erhalten wird. Die Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, wie Methanol in Chloroform, vorgenommen werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Sämtliche Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.
Beispiel 1 Ac e tylalanylalanylpro lyl-2-azaalaninäth7,rle st er
Stufe A: Herstellung von 2-Azaalaninäthvlester
Eine Lösung von 10 mMol Methylhydrazin und 10 mMol Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 50C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7 mMol Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe wird das Reakt ions gemisch innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden gerührt. Danach filtriert man den Niederschlag (Triäthylaminhydrochlorid) ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Durch Chromatographie an 25 g Kieselgel und Elution mit 1 ^ Methanol in Chloroform erhält man den 2-Azaalaninäthylester.
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Stufe B: Herstellung von Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester
Eine Lösung von 2 iriMol Acetylalanylalanylprolin und 2 iriMol N-Methylmorpholin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -20 bis-250C unter Rühren mit 2 mMol Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 5 Minuten fügt man"tropfenweise eine Lösung von 2 mMol 2-Azaalaninäthylester in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Das Reaktionsgemisch wird dann innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen uid dann weitere 4 Stunden gerührt. Hierauf filtriert man den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Durch Chromatographie an 50 g Kieselgel und Elution mit 10 <fo Methanol in Chloroform erhält man den reinen Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthyle st er.
Beispiel 2
Acetylprolylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester
Eine Lösung von 2 mMol Acetylprolylalanylprolin und 2 mMol N-Methylmorpholin in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -20 bis -250C unter Rühren mit 2 mMol Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 10 Minuten fügt man tropfenweise eine Lösung von 2 mMol 2-Azaalaninäthylester (Beispiel 1 Stufe A) in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Das Reaktionsgemisch wird dann innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend über Nacht gerührt. Hierauf filtriert man den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Durch Chromatographie an 45 g Kieselgel und Elution mit 10 # Methanol in Chloroform erhält man den Acetylprolylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester.
Beispiel 3 Ac etylalanylalanylproIyI-2-azaalanylalaninäthylest er
Stufe A: Herstellung von 2-Azaalanylalaninäthylester
Eine Lösung von 0,07 Mol Methylhydrazin und 0,06 Mol Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird während 1 Stun-
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de bei O bis 5 C unter Rühren mit 0,06 Mol (1-Äthoxycarbonyl)-äthylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemiseh wird dann innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und danach filtriert. Man dampft das Piltrat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther um; dabei erhält man den reinen 2-Azaalanylalaninäthylester vom Fp. 77 bis 79,5 C.
Stufe B: Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalanylalaninäthylester
Eine Lösung von 3 iriMol Acetylalanylalanylprolin und 3 mMol N-Methylmorpholin in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -20 bis -25°C mit 3 mMol Chlorameisensäureisobutylester versetzt und danach 10 Minuten bei -2O0C gerührt. Anschliessend fügt man tropfenweise eine Lösung von 3 mMol 2-Azaalanylalaninäthylester in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu. Das erhaltene Gemisch wird innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und hierauf über Nacht gerührt. Anschließend filtriert man den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Durch Chromatographie an 70 g Kieselgel und Elution mit 8 $ Methanol in Chloroform erhält man den Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalanylalaninäthyle ster.
Beispiel 4 C arbo benzyloxyalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthyle st er
Stufe A: tert.-Butoxycarbonylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester
0,16 Mol tert.-Butoxycarbonylalanylprolin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (gekühlt auf -20 bis -3O0C) werden mit 2 ml N-Methylmorpholin und anschließend 2,1 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Man rührt den Ansatz 10 Minuten und versetzt ihn dann mit 0,16 Mol 2-Azaalaninäthylester und 60 ml Chloroform. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, filtriert die unlöslichen Anteile ab und dampft das Filtrat im Vakuum zum tert.-Butoxycarbonylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester ein.
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Stufe B: Alanyl-prolyl-P-azaalaninathylester
Der in Stufe A) erhaltene tert.-Butoxycarbonylalanylprolyl^- azaalaninäthylester wird mit 15 ml Methylendichl^rid versetzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf O0C ab und fügt 15 ml Trifluoressigsäure hinzu. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei O0C sowie 1 Stunde bei Raumtemperatur und dampft es dann im Vakuum ein; dabei erhält man den Alanylprolyl-2-azaalaninäthylester in Form seines Trifluoressigsäuresalzes.
Stufe C: GarbobenzyloxyFlanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester
Eine auf -20 bis -300C abgekühlte Lösung von 0,005 Mol Carbobenzyloxyalanin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1 ml N-Methylmorpholin und anschließend 1 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Man rührt das Gemisch 10 Minuten und versetzt es dann mit 0,005 Mol des Trifluoressigsäuresalzes von Alanylprolyl~2-azaalaninäthylester, 60 ml Chloroform und 1 ml N-Methylmorpholin. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, filtriert die unlöslichen Anteile ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und chromatographiert dan dabei erhaltenen Rückstand an Kieselgel. Durch Elution mit Äthylacetat erhält man den Carbo benzyloxyalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthyle st er.
Beispiel 5
tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester Stufe A: tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolinbenzylester
Eine auf -20 bis -300C abgekühlte Lösung von 0,035 Mol tert.-Butyloxycarbonylalanin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4 ml N-Methylmorpholin und danach 4,6 ml Chlorameisensäureiso butylester versetzt. Man rührt den Ansatz 10 Minuten und versetzt ihn dann mit 0,035 Mol Alanylprolinbenzylester-hydrochlorid und 4 ml N-Methylmorpholin in 60 ml Chloroform. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
— 9 —
ORISlNAL INSPECTED
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wird zwischen Äthylacetat und 0,25 η Salzsäure aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum tert.-Butoxycarbonylalanylalanylprolinbenzylester eingedampft.
Stufe B: tert.-Butoxycarbonylalanylalanylprolin
0,015 Mol tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolinbenzylester werden in Form einer Lösung in 50 ml Methanol bei einem Druck von 2,81 kp/cm (40 lbs) in Gegenwart von 1 g lOprozentiger Palladium/Aktivkohle (Pd/c) hydriert. Anschließend filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum zum tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolin ein.
Stufe G: tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester
Eine auf -20 bis -30°C abgekühlte Lösung von 0,009 Mol tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1 ml N-Methylmorpholin und 1,2 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Man rührt den Ansatz 10 Minuten und fügt anschließend 0,009 Mol 2-Azaalaninäthylester in 50 ml Chloroform hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand zwischen Äthylacetat und 0,25 η Salzsäure auf. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Bei der Blution mit Äthylacetat erhält man den tert.-Butyloxycarbonylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester.
Beispiel 6
Parenterale Präparate
Stufe A: vorformulierte Lösungen
- 10 -
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IMSPECThD
AAEE* 50 mg
NaGl 9,0 mg
NaOH oder HCl q.s. Ms pH 5-6
Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 1 ml
* AAEE = Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalanin-dläthylester
Weitere geeignete Konzentrationen vorformulierter Lösungen von AAEE liegen je nach dem therapeutischen Bedarf im Bereich von 50 bis 250 mg/ml. Man kann den obigen Zubereitungen geeignete Puffersubstanzen, wie Citronensäure, Natriumphosphat oder TRIS /2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1 ,ß-diolT', einverleiben. Außerdem kann man andere, bei der Zubereitung von parenteralen Präparaten gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Antioxidantien oder Chelatbildner, zusetzen, um die Stabilität zu erhöhen und um den Präparaten eine ansprechende Arzneimittelbeschaffenheit zu verleihen. Die Präparate können ferner Benzylalkohol (9 mg/ml) oder Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester) und Propylparaben (p-Hydroxybenzoe-· säurepropylester) (1,5 mg/ml bzw. 0,2 mg/ml) enthalten.
Die vorformulierten Lösungen von AAEE werden dadurch hergestellt, daß man die Bestandteile in zur Injektion geeignetem Wasser löst, die Lösungen auf einen pH-Wert von 5 bis 6 ein stellt und auf das gewünschte Volumen verdünnt. Die Lösungen werden dann durch Absolutfiltration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in einzelne sterile Gefäße abgefüllt.
Stufe B: gefriergetrocknetes AAEE
AAEE ' 50 mg
Mannit 50 mg
NaOH oder HCl , q.s. bis pH 5-6
Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 1 ml
Die obigen Präparate können Phenylmercuriacetat (0,1 fo) als
- 11 -
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Konservierungsmittel enthalten. Man stellt die gefriergetrockneten AAEE-Präparate dadurch, her, daß man die Bestandteile auflöst und die Lösung durch Absolutfiltration sterilisiert. Teilmengen der sterilen Lösung werden dann unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden in einen Gefriertrockner gegeben und in üblicher Weise behandelt. Weitere gefriergetrocknete AAEE-Wirks to ff mengen liegen je nach dem therapeutischen Bedarf im Bereich von 50 bis 250 mg/Ampulle.
Anstelle von Acetylalanylalanylprolyl—2-azaalaninäthylester (AAEE) kann man in den vorgenannten Arzneimittelrezepturen ebensogut eine äquivalente Menge Acetylprolylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester bzw. Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalanylalaninäthylester einsetzen.
- 12 -
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Claims (7)

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
O B-P4-P3-P2-NH-N-G-R2 (I)
*1
worin bedeuten:
B einen C, ,--Alkanoylrest oder eine tert.-But oxy carbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe,
P, eine Alanyl- oder Prolylgruppe, Pt eine Alanylgruppe,
P2 eine Prolyl- oder Leucylgruppe, R., einen Cic-Alkylrest und
Rp einen Cjc-Alkoxyrest, eine Benzylöxygruppe, einen
Amino-C-|_c--alkoxyrest (wie eine 5-Amino amylo xy gruppe)
oder einen Rest der allgemeinen Formel
-NH-CH-C-OR,
R3
wobei R-, einen C*_^--Alkylrest oder eine Benzylgruppe und
R^, einen C* j--Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
B-P4-P3-P2-X (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
O
H2N-N-C-R2 (III)
R1
- 1 3 - ORIGINAL INSPECTED
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26B832Ö
wobei B, P., P^, P2, R-j und R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine n-Nitrophenoxygruppe,
-O-P2-P3-P4-3 oder -0-C-O-G1-5-AIlCyI ist, zur Umsetzung bringt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I
B-P4-P3-P2-NH-N-S-R2 (I)
worin bedeuten:
B einen C, ^-Alkanoylrest oder eine tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe,
P4 eine Alanyl- oder Prolylgruppe, P, eine Alanylgruppe,
P2 eine ProIyI- oder Leucylgruppe, R1 einen C, ^-Alkylrest und
Rp einen Cje-Alkoxyrest, eine Benzyloxygruppe, einen Amino-Cjc-alkoxyrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
-NH-GH-C-OR.
H3 ■
wobei R^ einen C^ c-Alkylrest oder eine Benzylgruppe und
R. einen Cj^-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B einen Ci e-Alkanoylrest,
R1 eine Methyl- oder Isopropylgruppe und R2 eine Äthoxygruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
- 14 - ORISfNAL IMSFsGTED
7 0 9 8 2 7/110 9
838 -
-NH-CH-C-OR7.
f τ·
H3
wobei R-, eine Methyl- oder Isopropylgruppe und R4 eine Äthylgruppe darstellen, bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Acetylgruppe,
P2 eine Prolylgruppe,
R1 eine Methylgruppe und
R2 eine Äthoxygruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
-NH-CH-C-OR,
t τ·
R3
wobei R-, eine Methylgruppe und R4 eine Äthylgruppe sind, bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß P4 eine Prolylgruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß P4 eine Alanylgruppe ist.
7. Acetylalanylalanylprolyl-2-azaalaninäthylester, eine Verbindung nach Anspruch 6.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I
B-P4-P3-P2-NHT-N-C-R2 (I)
worin bedeuten:
- 15 -
7 0 9-827/Ί 1 09
26B8320
A'
B einen C-, (--Alkanoylrest oder eine tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe,
P- eine Alanyl- oder Prolylgruppe, P^ eine Alanylgruppe,
P2 eine ProIyI- oder Leucylgruppe, R^ einen Cj_,--Alkylrest und
R2 einen C^e-Aikoxyrest, eine Benzyloxygruppe, einen Amino-C.,^-aiko xyre st oder einen Rest der allgemeinen Formel
-NH-CH-C-OR4
. R3
wobei R-. einen C^^-Alkylrest oder eine Benzylgruppe und
R^, einen C-, ^-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeuten,
neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
- 16 -
709827/1109
DE19762658320 1975-12-23 1976-12-22 Peptidcarbazate Withdrawn DE2658320A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/643,722 US4029772A (en) 1975-12-23 1975-12-23 Peptide carbazates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2658320A1 true DE2658320A1 (de) 1977-07-07

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