DE2636599A1

DE2636599A1 - Acylsaccharine und acyl-3-oxo-1,2- benzisothiazoline

Info

Publication number: DE2636599A1
Application number: DE19762636599
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Dennis Mulvey; Morris Zimmerman
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1976-08-13
Publication date: 1977-03-03
Also published as: CH627461A5; GB1518404A; SE7608748L; DE2636599C2; NL7608676A; CH625232A5; US4195023A; SE434946B; JPS5225769A; DK352176A; FR2321288A1; FR2321288B1

Description

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Df. Ing. Wu^r Λ!>ίίι

Dr. DieisrF. Morf Dr. Hans-A. Brauns

8 i&iiiumuu as, Pieiizenaaeretr. 28 '

13, AUGUST 1976

15780

WEROK & CO., INC. Rahway, New Jersey» V.St.A.

Acylsaccharine und Acyl-3-oxo-1,2-benzisothiazoline

Elastase gehört zu den Serinproteasen, einer wichtigen Enzymfamilie innerhalb der Gruppe der proteolytischen Enzyme, deren Mitglieder für die verschiedensten biologischen Aktivitäten, wie die Verdauung, die Blutgerinnung und Auflösung von Blutgerinsein, die Immunreaktion gegenüber Fremdzellen und -Organismen und die Befruchtung des Eis durch das Spermatozoon, von Bedeutung sind. Die proteolytischen oder proteinspaltenden Enzyme sind Proteine, deren Funktion darin besteht, daß sie andere Proteine durch Aufspaltung in Bruchstücke verändern oder abbauen. Elastase wirkt auf Bindungen ein, welche sich in der Mitte der Proteinkette in Nachbarschaft zu aliphatischen Aminosäuren befinden.

Proteasen können durch Inhibitoren inaktiviert werden, welche die aktive Stelle des Enzyms blockieren, indem sie eng an diese Stelle gebunden werden. Die natürlich vorkommenden

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Proteaseinhibitoren bilden einen Teil der für das ¥ohlbe~ finden des Organismus unerläßlichen Kontroll- oder Abwehrmechanismen, da die Protea3eenzyme jegliches Protein innerhalb ihrer Reichweite (einschließlich sich selbst) zerstören würden. Die natürlich vorkommenden Enzyminhibitoren nehmen im Bindungsbereich eine dem gebundenen Substrat stark ähnliche Konfiguration an» was teilweise die Ursache für ihre enge Bindung an das Enzym ist; vgl. Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins", Sei.Am. (Juli 1974), Seiten 74 bis 88.

α.-Antitrypsin, ein im menschlichen Serum enthaltenes G-lycoprotein, besitzt eine breite Inhibierungswirkung, welche sich auf !Trypsin, Chymotrypsin, Plasmin, Kallikrein, Elastase, Chrombin und eine Protease von Aspergillus oryzae erstreckt. Die ausgeprägte Herabsetzung des Serum-α.-antitrypsinspiegels führt zu Lungenemphysemen; vgl. S₀Erickson, "Pulmonary emphysema and alpha.-antitrypsin deficiency", Acta.Med.Scand. (1964)» Seiten 175» 197. Aufgrund späterer Untersuchungen wurde diese Feststellung bestätigt und erweitert; vgl. Morse et al., "A Community Study of the Relation of Alpha.-Antitrypsin Levels to Obstructive Lung Diseases", !Ehe Hew England Journal of Medicine, Band 292, Ur. 6, Seite 278 (6. Februar 1975).

Emphyseme wurden experimentell an Versuchstieren durch Einsprühen (Aerosolisierung) des proteolytischen Enzyms Papain in den Tracheobronchialbaum und - in jüngerer Zeit durch angereicherte Homogenate von polymorphkernigen Hunde-Leukozyten erregt; vgl. Mass et al., "Induction of Experimental Emphysema", American Review of Respiratory Disease , Band 106 (1972), Seite 384. Die resultierenden pathologischen Veränderungen sind den beim Menschen auftretenden Lungenemphysemen sehr ähnlich. In die Luftröhre eingeträufelte Elastase führt ferner zu ausgeprägten Veränderungen

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des Lungenelastins unter Erweiterung der Alveolargänge Alveolen; vgl. Johanson et al., "Comparison of elastase, collagenase and papain on lung structure and function", Amer. Rev. Resp. Dis. (1971), Seiten 103, 908. Durch Papain erregte Emphyseme wurden beim Hamster durch menschliches α .-Antitrypsin (HAAiE) inhibiert. Da Papain eine der wenigen Proteinasen ist, welche durch HAAS nicht inhibiert wird, hemmt HAAT die elastaseartigen Enzyme, welche durch die nach der Einwirkung in die Hamsterlungen eindringenden polymorphkernigen Leukozyten und alveolaren Makrophagen freigesetzt werden; vgl. Martorana et al., "Inhibition of Papain-Induced Emphysema in the Hamster by Human Alpha-jantitrypsin", Can. J. Physiol. Pharmacol., Band 52, Nr. 3.· (1974), Seiten 758 bis 759 und Kaplan et al., "The induction of emphysema with elastase", Journal of "Laboratory and Clinical Medicine, Band 82, Ur. 3 (September 1973), Seiten 349 bis 356. Elastaseinhibitoren können zur Kontrolle der bei Emphysemen durch polymorphkernige Leukozyten und alveolare Makrophagen freigesetzten elastaseartigen Enzyme verwendet werden.

Bei rheumatoider Arthritis wurden Antigen/Antikörper-Komplexe in der Gelenkschmiere und als zellplasmatische Einschlüsse in Leukozyten, welche chemotaktisch von den entzündeten Stellen angezogen werden, festgestellt; vgl. Oronsky et al., "Release of Cartilage Mucopolysaccharide Degrading Neutral Protease from Human Leukocytes", Journal of Experimental Medicine, Band 138 (1973)» Seiten 461 bis 472. Polymorphkernige Leukozyten (PMN) dringen in akute Entzündungsexsudate ein und "fressen" die Immunenreagentien oder Mikroorganismen. Während der Phagozytose werden die PMN-Enzyme zuweilen aus den Zellen freigesetzt. Wenn die extrazelluläre Freisetzung in einem zur Überwältigung der Wirtinhibitoren ausreichenden Grad erfolgt, kann die durch die PMN-Substanzen verursachte Gewebeschädigung deren günstige Wirkungen stark vermindern. Die neutrale proteoly-

— 3 —

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O 2H36S99

tische Aktivität ist beim Menschen in der Regel hauptsächlich den elastinartigen Enzymen zuzuschreiben; vgl. Janoff, "Alanine p-nitrophenyl esterase activity of human leukocyte granules", Biochemical Journal, 114 (1969), Seiten 157 bis 159. Elastaseinhibitoren können zur Kontrolle der durch PMN bedingten GewebeSchädigung bei durch Elastase verursachten akuten entzündlichen Erkrankungen immunologischen Ursprungs, wie rheumatoider Arthritis, eingesetzt werden.

Es wurde festgestellt, daß eine Elastaseinhibierung durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I erzielt werden kann:

(D

wobei B..J ein Halogenatom, wie ein Eluor-, Chlor- oder Bromatom, einen C^^-Alkoxyrest, wie eine Methoxy-, Äthoxy- oder PropoxygrupOe, einen C₁ ,--Alkylaminorest, wie eine ΪΤ-Methylamino- oder H-Athylaminogruppe, einen Di-C,.-alkylaminorest, wie eine ϊί,Ν-Dimethylamino- oder Έ,H-Diäthylaminogruppe, einen C._p--Alkoxycarbonylrest, wie eine Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine Amino- oder Nitrogruppe oder (insbesondere) ein Wasserstoffatom bedeutet,

E₂ ein Wasserstoffatom, einen Cj.Q-Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexlgruppe, vorzugsweise einen verzweigten C^_₁₀-Alkylrest, wie eine Isopropyl-, Isobutyl-, Isopentyl-, Isohexyl-, tert.-Butyl-, 2-lthylbutyl-, 2-Äthylpentyl- oder (insbesondere) 2-Äthylpropylgruppe, einen C₂_(r-Alkenylrest, wie eine Allyl-, Propenyl- oder (insbesondere) Vinylgruppe? einen C_2-1--Alkinylrest, wie eine Äthinyl-, 1-Propinyl- oder 2-Propinyl-

- 4 709809/1217

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ζ 2B36R99

gruppe, einen Cyclo-C„_₇-alkylrest, wie eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-f Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder (insbesondere) Cyclopropylgruppe, einen Halogenphenylrest, wie eine ^-ITuorphenyl-, 4-iTu.orphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- oder (insbesondere) 2-Fluorphenylgruppe, einen Heteroarylrest, wie eine Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyranyl- oder (insbesondere) !Puryl- oder Thienylgruppe,oder einen substituierten Heteroarylrest, wie eine Sulfofuryl- oder Ν,Ν-Mäthylaminomethylfurylgruppe, darstellt und
η 0 oder 2 ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzt R^ die vorstehend angegebene Bedeutung, während E₂ ^ein verzweigter C^_₁Q-Alkylrest, ein C2_c~Alkenyl-, C p_,--Alkinyl- oder Cyclo-CU Γ,-alkylrest, eine iTuorphenylgruppe, ein Heteroaryl- oder substituierter Heteroarylrest ist und η den Wert 0 oder 2 hat.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist 3L· ein Wasserstoffatom, Rp bedeutet einen verzweigten C~ _1Q-Alkyl-, einen Cpc-Alkenyl- oder Cyclo-C_ „-alkylrest oder eine ITuorphenyl-, Furyl-, substituierte Puryl-, Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe und η hat den Wert 0 oder 2.

Typische Verbindungen, welche Elastase inhibieren und sich daher für die Therapie von Emphysemen und anderen mit Elastaseinhibitoren behandelbaren Störungen bzw. Erkrankungen (wie rheumatoider Arthritis) eignen, sind die folgenden neuen Verbindungen:

2- (2-1¹UrOyI )-saccharin,
2-(2-Thenoyl)-saccharin, /
2 - ( 2-A* thylbutyryl) -saccharin,
2-(Cyclopropyanoyl)-saccharin,
2-(Acryloyl)-saccharin,

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> Q ~ϊ -- - q α 15780 Ψ '^¹'''--³³

2-(2-Fluorbenzoyl)-saccharin,
2-(2-Furoyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin, 2-Acryloyl-3-oxo-1,2-benzisothiazolin und 2-(2-Thenoyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin

sowie die folgenden bekannten Verbindungen

2-(2-Äthylbutyryl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin, 2-(Benzoyl)-saccharin und

2-(3-Methoxybenzoyl)-saccharin.

Gegenstand der Erfindung sind u.a. neue Arzneimittel, welche mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger enthalten.

Bevorzugte erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der (nachstehenden) allgemeinen Formel II sowie einen nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger.

Die Slastaseinhibierung und Emphysembehandlung mit Hilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt dadurch, daß man dem Patienten eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder ein Gemisch solcher Verbindungen) in einem nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel oral, rektal, parenteral oder (insbesondere) topisch (lokal) verabfolgt.

Die erfindungsgemäß verwendeten nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger können z.B. Feststoffe oder Flüssigkeiten darstellen. Spezielle Beispiele für feste Träger sind Milchzucker, Maisstärke, Gelatine, Talk Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Rohrzucker, Agar, Pektin und Gummiarabikum. Spezielle Beispiele für flüssige Träger (Verdünnungsmittel) sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Der Träger oder das Ver-

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dünnungsmittel kann auch ein Verzögerungsmittel, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, allein oder mit einem Wachs, enthalt en.

Die Arzneimittel können verschiedene pharmazeutisch geeignete Formen aufweisen. Bei .Verwendung eines festen Trägers können die Präparate beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Trochissi oder Pastillen, welche nach den herkömmlichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, aufweisen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers können die Präparate in Form von weichen Gelatinekapseln Sirups, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen; bevorzugt werden Flüssigkeiten, welche als Aerosol oder Nebel versprüht wird. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem geeigneten, nicht-reizenden, bei Raumtemperatur festen Bindemittel (Excipiens) hergestellt werden. Spezielle Beispiele für geeignete Bindemittel sind Kakaobutter und PoIyäthylenglykol. Auch Gele, Lotionen und Aerosolsprays für lokale Zwecke können in üblicher Weise erzeugt werden.

Die aktiven Verbindungen werden in einer therapeutisch wirksamen, zur Inhibierung der Elastase ausreichenden Menge verabreicht. Durch die Elastaseinhibierung behandel— bar sind beispielsweisä Emphyseme; demgemäß entspricht die zur Elastaseinhibierung erforderliche Wirkstoffmenge der für die Emphysemtherapie benötigten Menge. Die aktiven Verbindungen werden zweckmäßig (allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparats) in einer Dosis von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag (50 mg bis 5 g pro Patient und Tag), vorzugsweise von etwa 1,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht/ Tag, verabreicht. Die Tagesdosis kann entweder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden somit im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Trägern

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(wie sie vorstehend beispielhaft angeführt wurden) dem Patienten oder zu behandelnden Tier verabreicht. Obwohl bevorzugte Dosisbereiche angegeben wurden, hängt die geeignete Dosis für jeden bestimmten Patienten von der Wirksamkeit der jeweils angewendeten Verbindung ab. Der mit dem therapeutischen Einsatz von Arzneistoffen (insbesondere der vorgenannten) vertraute Arzt hat ferner zahlreiche weitere, die Wirkungen der Stoffe beeinflussende Faktoren zu berücksichtigen, beispielsweise das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, den Verabfolgungszeitpunkt und -weg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die jeweilige Wirkstoffkombination, die empfindlichen Reaktionen und die Schwere der jeweiligen Erkrankung.

Der nachstehend erläuterte in-vitro-Test veranschaulicht die Fähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Inhibierung von Elastase. Die Fähigkeit dieser elastaseinhibierenden Verbindungen zur Hemmung von Emphysemen beruht auf der Befähigung von 2-(2-Furoyl)-saccharin (einer typischen erfindungsgemäßen Verbindung) zur Inhibierung von Emphysemen. Getestet werden die Inhibierung von durch Papain erregten Emphysemen nach der im folgenden beschriebenen Prüfmethode (vgl. auch die vorgenannte Literaturstelle Martorana et al., "Inhibition of Papain-Induced Emphysema in the Hamster by Human Alpha.-antitrypsin") sowie die Inhibierung von durch Elastase erregten Emphysemen nach der im folgenden beschriebenen Prüfmethode. Aufgrund der nachstehend angeführten Testergebnisse stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I Elastaseinhibitoren dar und können zur Behandlung von Emphysemen und anderen mit Elastaseinhibitoren behandelbaren Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, verwendet werden. Die nachstehend beschriebene Testmethode für durch Papain erregte Emphyseme beim Hamster ist ein typisches Beispiel für die anerkannten Verfahren zur experimentellen Emphyseminduzierung mit Papain beim Hamster, wie jenes von Goldring

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et al.» "Sequential Anatomie Changes in Lungs Exposed to Papain and other Proteolytic Enzymes", Seiten 389 "bis in "Pulmonary Emphysema and Proteolysis" (1972), Verlag C. Mittman, Academic Press, Inc., New York und London.

Die nachstehend beschriebene Testmethode für durch Elastase induzierte Emphyseme beim Hamster ist ein typisches Beispiel für die anerkannten Verfahren zur experimentellen Emphysemerregung durch Elastase beim Hamster, wie jenes von Kaplan et al., J. Lab. Clin. Med. 82_ (1973), Seiten 349 bis 356.

Die Erfindung betrifft ferner die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

in der IL ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen C., f.-Alkoxyrest, wie eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, einen Cj^-Alkylaminorest, wie eine N-Methylamino- oder N-Äthylaminogruppe, einen Di-C. _,--alkyl~ aminorest, wie eine ΙΓ,Ιί-Dimethylamino- oder N,N-Diäthylaininogruppe, einen C, rr-Alkoxycarbonylrest, wie eine Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine Amino- oder Nitrogruppe oder (insbesondere) ein ¥asserstoffatom bedeutet,

A einen verzweigten C~ ₁₀-Alkylrest, wie eine Isopropyl-, Isobutyl-, Isopentyl-, Isohexyl-, tert.-Butyl-, 2-Äthylbutyl-, 2-Äthylpentyl- oder (insbesondere) 2-Äthylpropylgruppe, einen C2_c--Alkenylrest, wie eine Allyl-, Propenyl- oder (insbesondere) Vinylgruppe, einen C^c-Alkinylrest, wie

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2.-* . D

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eine Ätliinyl-, 1-Propinyl- oder 2-Propinylgruppe, einen Cyclo-C^^-alkylrest, wie eine Cyclobutyl-, Cyelopentyl-, Cyclohexyl·-, Cycloheptyl- oder (insbesondere) Cyclopropylgruppe* eine STuorphenylgruppe, wie eine 3-5^lluörphenyl-, 4-ITuorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- oder (insbesondere) 2-Huorphenyigruppe, einen Heteroarylrest, wie eine Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyranyl- oder (insbesondere) Furyl- oder Thienylgruppe, oder einen substituierten Heteroarylrest, wie eine Sulfofuryl- oder Ν,Κ-Diäthylaminomethylfurylgruppe, darstellt, und
η O oder 2 ist»

mit der Maßgabe, daß, wenn η den Wert O hat» R₁ kein Wasserstoffatom und keine Nitrogruppe sein kann, wenn A ein verzweigter CU.Q-Alkylrest ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist E₁ ein Wasserstoffatom und A bedeutet eine Vinyl-, Cyclopropyl-, ITuorphenyl-, Puryl-, substituierte luryl-, Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe (wenn η den Wert O hat) bzw. R^ ist ein Wasserstoff atom oder ein C._j--Alkoxycarbonylrest und Ä bedeutet einen verzweigten C- ₁₀--Alkylrest, einen C2_jr-Alk^:enyl- oder Cyclo-C^.y-alkylrest, eine Pluorphenyl-, Furyl-, substituierte Furyl-, Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe (wenn η den Wert 2 hat).

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R₁ ein Wasserstoffatom, A bedeutet eine Vinyl-, Cyclopropyl-, Puryl-, substituierte Furyl-, Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe und η hat den Wert O, oder R₁ ist ein Wasserstoff atom, A bedeutet einen verzweigten C-₅_₁₀-Alkylrest oder eine Fluorphenylgruppe und η hat den Wert 2.

Die Erfindung betrifft weiterhin Methoden zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen lOrmel II (wobei R₁ und A jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und

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15780 M

η den.Wert 2 hat), wobei - vorzugsweise durch Kochen unter Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel - eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

in der MvÖ ein Alkalimetallatom oder (NR¹^)⁺ (wobei R¹ ein Wasserstoff atom oder ein C._,-~Alkylrest ist) "bedeutet, Tnit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

2 (IV)

X-C-A

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umgesetzt wird.

Das inerte Lösungsmittel soll wasserfrei sein und kann einen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, einen C._,--Alkylätlier, wie Diäthyläther, einen heterocyclischen Äther, wie Dioxan oder (insbesondere) Tetrahydrofuran (THF), ein tertiäres Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder Mischungen davon darstellen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen' von etwa 0 bis 25O⁰C durchgeführt werden; man arbeitet vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer ist nicht ausschlaggebend; man führt die Umsetzung vorzugsweise bis zum praktisch vollständigen Ablauf durch. Der Druck ist ebenfalls nicht kritisch; im allgemeinen wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck im offenen

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System -vorgenommen. Das Reaktionsprodukt kann in üblicher ¥eise isoliert werden, beispielsweise durch Abfiltrieren des gebildeten Salzes und anschließende !lösungsmittelabtrennung .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung von 3-0xo-1,2-benzisothiazolin-i,1-dioxid (unter der Bezeichnung "Saccharin" bekannt) mit einem feinteiligen Alkalimetall (wie ÜTatrium oder Kalium) hergestellt werden. Man kann die Verbindungen der allgemeinen !Formel III auch durch Umsetzung des 3-0xo-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxids mit einem Alkalihydrid (wie Natrium- oder Kaliumhydrid) erzeugen. Das 3-0xo-1»2-benzisothiazolin-1,1-dioxid kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit Ammoniak und anschließende Oxidation hergestellt werden, Die verschiedenen Reste R.. können nach herkömmlichen Methoden (wie nachstehend erläutert) in den Benzolkern eingeführt werden.

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II (wobei R. und A jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und η den Wert 0 hat), wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

A-C-KE₂

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(VI)

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(wo"bei X ein. Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt) zur Umsetzung bringt.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln Y und VI (ein intermolekularer Ringschluß) kann in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, imide, wie Dimethylformamid, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, Chloroform oder (insbesondere) Tetrachlorkohlenstoff, verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer schwachen Base erfolgen; Beispiele für geeignete Basen sind Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat» Erdalkali-, carbonate, wie Calciumcarbonat, Alkalibicarbonate j wie.Natriumbicarbonat, Erdalkalibicarbonate, wie Caleiumbicarbonat, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, oder Pyridinverbindungen, wie Pyridin selbst. Die bei Raumtemperatur flüssigen schwachen Basen können auch im Überschuß als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzung (Cyclisierung) kann bei Temperaturen von 0 bis 15O⁰C durchgeführt werden; man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer ist nicht ausschlaggebend; man führt die Umsetzung vorzugsweise bis zum praktisch vollständigen Ablauf durch. Der Druck bei der Reaktion (Cyclisierung) ist ebenfalls nicht kritisch; im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck im offenen System. Das Acyl-3-oxo-1,2-benzisothiazolin kann in herkömmlicher Weise, z.B. durch Kristallisation und Filtration, isoliert werden.

Die bei dieser Methode verwendete Ausgangsverbindung (V) kann durch Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

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in der IL und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die Halogenierung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, Chloroform oder (insbesondere) Tetrachlorkohlenstoff, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Beispiele für verwendbare Halogenierungsmittel sind N-Chlorsuccinimid, H-Bromsuccinimid, organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit» flüssiges Brom und Chlorgas (welches bevorzugt wird). Die Halogenierung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 100⁰C erfolgen; man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer ist nicht ausschlaggebend; man führt die Umsetzung vorzugsweise bis zum praktisch vollständigen Ablauf durch. Der Druck ist ebenfalls nicht kritisch; im allgemeinen wird die Halogenierung bei Atmosphärendruck im" offenen System vorgenommen. Das 2-(Chlorcarbonyl)-phenylsulfenylhalogenid kann in herkömmlicher Weise, z.B_o durch Kristallisation und Eiltration, isoliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Pormel YIII können durch Umsetzung eines Bis-(2-carboxyphenyl)-disulfids mit einem Säurehalogenidbildner, wie einem Phosphortrihalogenid, einem Phosphorpentahalogenid, einem Phosphoroxytrihalogenid, Phosgen oder (vorzugsweise) einem Thionylhalogenid (insbesondere Thionylchlorid) ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Iiösungsmittels hergestellt werden. Als inerte Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder (insbesondere) Benzol, verwendet werden. Das Gemisch wird so lange unter Rühren und Rückfluß gekocht, bis die Reaktion praktisch abgeschlossen ist.

Das Bis-(2-carboxyphenyl)-disulfid kann aus o-Aminobenzoesäure (Anthranilsäure) durch Diazotierung, Umsetzung der Diazoniumverbindung mit einem Mkali-C^c-alkylxanthogenat

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(z.B. Natriumäthylxanthogenat) und Oxidation des Seaktionsprodukts mit luft oder einer Losging eines milden !Peroxids erzeugt werden. Man kann das Bis-(2-carbos:yphenyl)-disulfid auch durch Umsetzung von ο-Chiorbenzoesäure mit Uatriumdisulfid herstellen. Die verschiedenen Reste R₁ können in den Benzolkern der o-Aminobenzoesäure oder der o-Chlorbenzoe— säure nach herkömmlichen Methoden (wie nachstehend erläutert) eingeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen !Formel II, bei welchen R₁ und A jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und η den Wert 0 hat, können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen !Formel VII

in der A und R₁ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels erzeugt werden. Die Halogenierung erfolgt unter entsprechenden Bedingungen wie die bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel V angewendete Halogenierung.

Die in diesem Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung (VIl) kann durch Umsetzung von 2 Mol eines Amids (Vl) mit 1 Mol einer Verbindung (VIII) hergestellt werden.

Die bei den vorgenannten Methoden verwendeten Ausgangsverbindungen sind in der Literatur beschrieben und stellen häufig Handelsprodukte dar (mit Ausnahme der nachstehend angeführten lalle). Die Einführung der verschiedenen Reste R₁ in den Benzolring erfolgt nach herkömmlichen Methoden,

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beispielsweise durch nitrierung (im EaIle der Mtrogruppe), Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff und ■ einem Katalysator, wie Raney-üTickel, feinteiligem Platin oder Palladium, oder mit feinteiligem Zinn und Salzsäure, reduzierende Alkylierung mit einem Cu^-Alkylaldehyd (zur Einführung eines C. _^-Alkylamino- oder Di-C., c-alkylaminorests), wobei die Hydrierung in Gegenwart eines C₁ r--Alkylaldehyds

ι ~0

erfolgt, oder Diazotierung der Aminogruppe und anschließende Umsetzung mit

(a) Wasser und Schwefelsäure unter Erwärmen auf 95⁰C. (zur Sin-Einführung der Hydroxylgruppe),

("b) Kaliumiodid unter Erwärmen auf 95⁰C (zur Einführung des Jodatoms),

(c) Kupfer(l)-chlorid (zur Einführung des Chloratoms),

(d) Kupfer(i)-cyanid und Kaliumcyanid (zur Einführung der Cyangruppe),

(e) Bromwasserstoffsäure und Kupfermetallpulver (zur Einführung des Bromatoms),

(f) Kupferpulver oder Zink und Benzol (zur Einführung der Phenylgruppe),

(g) Batriumarsenit (zur Einführung der Arsonatgruppe), (h) Kaliumiaercaptid (zur Einführung der Mercaptogruppe),

(i) Thioglykolsäure (zur Einführung der Carboxymethylthiοgruppe) oder

(j) Fatriumazid (zur Einführung der Azidgruppe).

Die 3-Oxo-i ,2-"benzisothiazoline können durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder Kaliumpermanganat, in die entsprechenden 3-0xo-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxide (auch unter der Bezeichnung "Saccharine" bekannt) umgewandelt werden.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher er-

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15780 j-γ £Q ύ ο h 9 9

läutern, ohne sie jedoch zu "beschränken. Sämtliche vorkommenden Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.

Beispiel 1 4-Sulfo-2-furoylchlorid

0,1 Mol 4-Sulfo-2-furansäure wird 40 Min. "bei 60⁰C mit 30 ml Thionylchlorid gerührt. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene erhält man 4-Sulfo~2-furoylchlorid.

BeisOiel

5-(N,N-Diäthylaminomethyl)-2-furoylchlorid

A) Äthyl-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-2-furoat

0,1 Mol Ithyl-5-(chlormethyl)-2-furoat wird mit 0,25 Mol Diäthylamin 1 Std. in 40 ml Benzol unter Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man die Benzollösung und wäscht mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert das Magnesiumsulfat ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein. Bei der Destillation des Rückstands erhält man eine reine Fraktion von Äthyl-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-2-furoat vom Kp. 97 "bis 106°C/0,1 mm Hg.

B) 5-(N,N-Diäthylaminomethyl)-2-furoylchlorid

0,1 Mol des ithyl-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-2-furoats von 2A) in 10biger wäßrig-äthanolischer(50:50) Natronlauge wird 20 Min. unter Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Man dampft das Äthanol ab» extrahiert die wäßrige Schicht mit Äthylacetat und stellt sie mit 0,1n Schwefelsäure auf

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einen pH-Wert von 7 ein. Dann dampft man die wäßrige Lösung zur Trockene ein und kocht den pulverigen Rückstand 4 Std_o in 60 ml Thionylchlorid. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein und extrahiert das Säurechlorid-hydrochlorid mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Isopropanol. Beim Eindampfen der Äthylacetatlösung erhält man 5-(N,iI-Diäthylaminomethyl)-2-furoylehlorid-hydrochlorid.

B e i s ρ i e 1

2-(2-Puroyl)-3-0X0-1 , 2-benzisothiazolin-6-carbonsäureiaethylester-1,1-dioxid

A) 5-Oxo-i ,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester

Eine lösung von 19»5 g (0,1 Mol) 3-0xo-1,2-benzisothiazolin-6-carbonsäure in 40 ml Isopropanol wird "bei O⁰C unter Rühren innerhalb von 10 Min. mit einem Überschuß einer Ätherlösung von Diazomethan versetzt. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisch.es zur Trockene erhält man den 3-0xo-1,2-benzisothiasolin-6-carbonsäuremethylester in Form eines Öls.

B) 3-Oxo-i^-benzisothiazolin-e-carbonsäuremethylester-1 t 1-dioxid

Man löst den 3-Oxo-1,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester von Beispiel 3A) in Äthylacetat und versetzt die lösung mit zwei Äquivalenten 3 vol.-tigern wäßrigem Wasserstoffperoxid. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet. Das 3-0xo-1,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid wird durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.

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709809/1217

G) 3-Οχο-1,2-ben3isothiazolin-6-carbonsäurefltethylester-1,1 -dioxid-natriumsalz

0,1 Mol des 3-0xo-1^-benzisothiasolin-S-carbonsäureiaethyl ester-1,1-dioxids von Beispiel 3B) werden in 40 ml Benzol gelöst. Me lösung wird innerhalb von 1 Std. unter Kühlung mit 3»5 g (0,15 Mol) Natriummetall versetzt. Das 3-Oxo-1,2-TDenzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxidnatriumsalz wird afofiltriert und getrocknet.

D) 2-(2-FUrOyI)-3-OXO-1,Z-'benzisothiazolin-e-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid .

Ein Gemisch von 0,1 Mol 2-I¹UrOyIChIOrId und des 3-Czo-1,2-benzisothiazolin-6-carfoonsäuremethylester-i -1-dioxid-natriumsalzes von Beispiel 3C) wird 3 Std. in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Healctionsgemisch heiß filtriert. Beim Eindampfen des Eiltrats erhält man das Produkt» welches mit Äther angeriehen vcaü. an der Luft getrocknet wird. Man erhält 2-(2~Puroyl)-3-02:o-1,2-T3enzisothiazolin-6-earhonsäuremethylester-1,1— dioxid.

Wenn man im vorstehenden Beispiel anstelle von 2-3furoylchlorid jeweils die äquivalente Menge 2-Thenoylchlorid, 3-Methoxybenzoylchlorid, Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid, 2-lthylbutyrylchlorid, Acryloylchlorid, CyclopropylcarbonylChlorid, 2-i¹luor'bensoylchlorid, 4-Sul£o-2-furoylchlorid "bzw. 5-(H,H-Diathylami2iomethyl)-2-furoylchlorid einsetzt, erhält man in analoger Weise 2-(2-Thenoyl)-3-oxo-1,2-"benzisothiazolin-ö-carlDonsäuremethylester-i,1-dioxid, 2-(3-Methoxy"benzoyl)-3-O3:o-1,2-t>enzisothiasolin-6-carl3onsäuremethylester-1,1-dioxid, 2-Benzoyl-3-oxo-1,2-henzisothiazolin-6-carlDonsäuremethylester-1,1 -dioxid, 2-Pivaloyl-3-oxo-1,2-henzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-i,1-dioxid, 2-(2-Ithylbutyryl )-3-oxo-1,2-benzisothiazolin-6-car■bo2lsäxιremethylester-1,1 -dioxid, 2-Acryloyl-3-oxo-1,2-lDenzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid, 2-0yclopro-

— 19 —

709809/1 21 7

15780

2B36B99

pylcarbonyl-3-oxo-i,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid, 2-(2-5¹IuOrI)enzoyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid, 2-(4-Sulfo-2-furoyl)-3-0X0-1,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid bzw. 2-[5-(N,IJ-Diäthylaminomethyl)-2-furoyl]-3-oxo-1,2-benzisothiazolin-6-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid.

Beispiel

2-ffluorbenzoyl-saccharin

A) 2-Eluorbenzoylchlorid

Ein G-emisch von 14 g (0,1 Mol) 2-Pluorbenzoesäure lind 30 ml Siiionylchlorid wird in 70 ml Benzol 4 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Man erhält das 2-Pluorbenzoylchlorid in Form einer Flüssigkeit.

Wenn man anstelle von 2-FLuorbenzoesäure jeweils die äquivalente Menge 2-Carboxythiophen, 3-Methoxybenzoesäure bzw. Benzoesäure einsetzt, erhält man in analoger Weise 2-Chlorcarbonylthiophen (2-Thenoylchlorid), 3-Methoxybenzoylchlorid bzw. Benzoylchlorid.

B) 2-(2-Fluorbenzoyl)-saccharin

Ein Gemisch des 2-ITuorbenzoylchlorids von Beispiel 4A) und 18,5 g (0,09 Mol) Fatriumsaccharin wird in 100 ml Tetrahydrofuran über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend heiß filtriert und das Piltrat zu einem teilweise festen und teilweise öligen Produkt eingedampft. Dieses wird mit Äther angerieben und luftgetrocknet. Man erhält 10,3 g 2-(2-ITu.orbenzoyl)-saecharin vom Pp. 148 bis 151⁰C.

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15780 %^l 2636S99

Wenn man anstelle von 2-Fluorbenzoylchlorid jeweils die äquivalente Menge 2-Thenoylehlorid, 3-Methoxybenzoylchlorid, Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid, 2-lthylbutyrylchlorid, Acryloylchlorid, Cyclopropylcarbonylchlorid, 2-PuroylChlorid, 4-Sulfo-2-furoylchlorid bzw. 5-(N,N-Diäthylaminomethyl )-2-furoylchlorid einsetzt, erhält man in analoger Weise 2-(2-Thenoyl)-saccharin (Fp. 127 "bis 131⁰G), 2-(3-Methoxybenzoyl)-saccharin (Fp. 129 bis 131⁰C), 2-(Benzoyl)-saccharin (Fp. 156 bis 159⁰C), 2-(Pivaloyl)-saccharin (Pp. 209 bis 210⁰C), 2-(2-lthylbutyryl)-saccharin (Pp. 82 bis 83⁰C), 2-(Acryloyl)-saccharin (Fp. 177 bis 180⁰C), 2-(Cyclopropylcarbonyl)-saccharin (Ep. 203 bis 205⁰C), 2-(2-Furoyl)-saccharin (Pp. 133 bis 135⁰C), 2-(4-Sulfo-2-furoyl)-saccharin (Ep. 220 bis 223⁰C) bzw. 2-[5-(N,N-Diäthylaminomethyl)-2-furoylJ-saccharin.

Beispiel

5- (N, N-Jiäthylaminomethyl) -2~fttr amid

Ein Gemisch von 25,3 g (0,1 Mol) n-Butyl-5-(N,N-diäthylaminomethyl)-2-furoat wird in 50 ml in einem Druckgefäß vorgelegtes flüssiges Ammoniak eingetragen. Das Gemisch wird 8 Std. bei 180⁰C und einem Überdruck von 140,6 kp/cm² (2000 psig) gehalten. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 5-(N,N-Diäthylaminomethyl)-2-furamid vom Fp. 164 bis 165⁰C.

Beispiel 6

2-(2-Furoyl)-3-0X0-1,2-benzisothiazolin

A) Bis-(2-chlorcarbonylphenyl)-disulfid

Eine Lösung von 30,6 g (Q,1 Mol) Bis-(2-carboxyphenyl)-di-

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sulfid in 200 ml Benzol wird mit 16 ml (0,22 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man kocht das Gemisch unter Rühren 16 Std. unter Rückfluß, filtriert anschließend und dampft das Filtrat im Vakuum zu einem hellgelben "Feststoff ein. Nach Anreihen mit Hexan wird der Feststoff abfiltriert. Man erhält Bis-(2-chlorcarbonylphenyl)-disulfid vom Ep. 145 bis 148⁰C.

B) 2-(2-ffuroyl)-5-0X0-1,2-benzisothiazolin

5 g (0,015 Mol) Bis-(2~chlorcarbonylphenyl)-disulfid. werden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. In die Suspension wird Chlorgas bis zur Auflösung sämtlicher Feststoffe eingeleitet (dies ist nach etwa 30 Min. der Fall). Die Lösung wird anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 45 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Man versetzt die Lösung mit 3 g (0,027 Mol) 2-Furoylamid in 50 ml Benzol, läßt sie 10 Min. stehen, dampft sie im Vakuum ein und schreckt den Rückstand in 75 ml 2,5n Salzsäure ab. Das ausgefällt Produkt wird isoliert und gut mit Wasser ausgewaschen. Man erhält 2,5 g 2-(2-Furoyl)—3-oxo-1,2-benzisothiazolin vom Fp. 157 bis 161⁰C. Die rohe Verbindung wird aus Toluol umkristallisiert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, Sie besitzt anschließend einen Schmelzpunkt von 160 bis 161⁰C.

Wenn man anstelle von 2-Furoylämid jeweils die äguivalente Menge Acrylamid, 2-Thenoylamid, Pivaloylamid, 2-Äthylbutyrylamid, 2-Äthylhexanoylamid bzw. 5-(H»N-Diäthylaminomethyl)-2-furamid einsetzt, erhält man in analoger Weise 2-Acryloyl-3-OXO-1,2-benzisothiazolin, 2-(2-Thenoyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin, 2-Pivaloyl-3-oxo-1,2-benzisothiazolin, 2-(2-Äthylbutyryl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin (Fp. 56 bis 58⁰C), 2-(2-Äthylhexanoyl)-3-0X0-1,2-benzisothiazolin bzw. 2-[5-(li,lT-Diä.thylaminomethyl)-2-furoyl J-3-OX0-1,2-benzisothiazolin.

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2636S99

Beispiel 7

Eine Suspension von Z-(2-I¹UrOyI)-saccharin mit einer Korngrößenverteilung von 90 io unterhalb 10 μ, welche -sich für den Einsatz als Inhalationsaerosol eignet, besitzt folgende Zusammensetzung:

Pur 200 Dosen Für eine 70 mg-Dosis

2 g 2-(2-Euroyl)-saccharin 10 mg

530 mg Preon 11 . 2,65 mg

q.s. auf 14- g Ereons 12/114

(80:20-Gemisch) 57,35 mg

Stufe A: Einstellung der Korngröße

Die Korngröße des 2-(2-I¹UrOyI)-saccharins wird durch Mahlen eines Konzentrats in Preon 11 mit Hilfe von Glaskugeln bzw. -perlen wie folgt verringert:

1) In ein trockenes, sauberes kunststoffbeschichtetes 250 ml-Glasfläschchen mit einer 20 mm-Halsöffnung werden etwa 100 g trockene, saubere 6 mm-Pyrexglaskugeln gegeben. Man fügt 20 g wasserfreies 2-(2-Euroyl)— saccharin und 5»3 g Freon 11 hinzu. Das Fläschehen wird mit einer polyäthylenverkleideten Druckkappe verschlossen.

2) Das lläschchen wird zur Mahlung 24 Std. oder bis die Korngröße des 2-(2-Puroyl)-saccharins aufgrund der mikroskopischen Untersuchung weniger als 10 μ beträgt, umgewälzt.

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¹⁵⁷⁸⁰ ■ 2636^93

Stufe B: Herstellung der Aerosole

Die 14 g-Aerosolflaschen werden im kalten Zustand wie folgt gefüllt:

1) Das Konzentrat und Ifreons 12/114 (80:20-Gemisch) werden mit Trockeneis und Aceton gekühlt.

2) 2 530 g des gekühlten Konzentrats und 11»47 g Ereons 12/114 (80:20-G-emisch) werden in gekühlte, klare» kunststoffbeschichtete 10 ml-Glasfläschchen eingefüllt. Die Fläschchen werden mit einem Dosierventil (VCA Drain All Valve) verschlossen.

Mit jedem Spray wird eine abgemessene Dosis von 70 mg mit einem Gehalt von 10 mg 2-(2-Euroyl)-saccharin abgegeben.

Beispiel 8

Man stellt eine Suspension von 2-(2-I¹UrOyI)-saccharin für Inhalationszwecke in Aerosolform mit einer Korngrößenverteilung von 90 io unterhalb 10 μ und entsprechender Zusammensetzung wie in Beispiel 7 (jedoch mit einem Gehalt von 20 bis 50 mg/Dosis) her, indem man den Anteil des 2-(2-Furoyl)-saccharins erhöht, die Menge des Preon 11 proportional zur Erhöhung der 2-(2~Furoyl)~saccharinmenge einstellt und die Größe des Dosierventils erhöht«

Beispiel

Man stellt eine Suspension von 2-(2-Furoyl)-saccharin für Inhalationszwecke in Aerosolform mit einer Korngrößenverteilung von 90 io unterhalb 10 μ und entsprechender Zusammensetzung wie in den Beispielen 7 und 8 (jedoch mit einem Gehalt von wasserfreiem Äthanol) her, indem man anstelle des oder zusätzlich zum Freon 11 0,1 bis 2 g wasserfreies Äthanol

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¹⁵⁷⁸⁰ 2636^99

pro 14 g-Aerosorbeliälter verwendet. Das wasserfreie Äthanol dient als Medium für das Kugelmahl en, als Gleitmittel für den Durchgang der Suspension durch das Dosierventil und als Entflockungsmittel.

Beispiel 10

Dieses Beispiel entspricht Beispiel 9» außer daß zusätzlich zu oder in Abwesenheit von Preon 11 und Äthanol 0,1 "bis 2 g Propylenglykol, Oleylalkohol, Hexylenglykol, Dowanol DPM, Triacetin, Äthyllactat, Äthylacetat oder Ereon 113 aus denselben Gründen -wie in Beispiel 9 verwendet werden.

Beispiel 11

Eine zur Verwendung als Inhalationsaerosol geeignete Suspension von 2-(2-Furoyl)-saccharin mit einer Korngrößenverteilung von 90 fo unterhalb 10 μ, welche Stickstoff als Treibgas enthält, weist folgende Zusammensetzung auf:

Eür 200 Dosen Pur eine 70 mg-Dosis

2,0 g 2-(2-Furoyl)-saccharin 10 mg

2,0 g wasserfreies Äthanol 10 mg

q.s. auf 14 g flüssiger Stickstoff 50 mg

Dieses Beispiel entspricht Beispiel 7> außer daß das 2-(2-Furoyl)-saccharin unter Verwendung von wasserfreiem Äthanol als Medium mit den Glaskugeln gemahlen wird und flüssiger Stickstoff als Treibmittel dient. Anstelle des in Beispiel 7 verwendeten Dosierventils wird ein Emson-Stickstofftreibmittel-Dosierventil verwendet.

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¹⁵⁷⁸⁰ 2636S99

Beispiel 12

Man stellt eine Suspension von 2-(2-I¹UrOyI)-saccharin für Inhalationszwecke in Form eines Stickstoff als Treibgas aufweisenden Aerosols mit einer Korngrößenverteilung von 90 fo unterhalb 10 μ und einer entsprechenden Zusammensetzung wie in Beispiel 11 (jedoch mit einem Gehalt von 20 bis 200 mg/Dosis) her, indem man die Anteile des 2-(2-Euroyl)-saccharins und des zum Kugelmahlen des Wirkstoffs erforderlichen wasserfreien Äthanols erhöht und ein größeres Dosierventil verwendet.

Beispiel 13

Einige für Inhalationszwecke geeignete wäßrige, wäßrigäthanolische, äthanolische oder glykolische Suspensionen von 2-(2-]?uroyl)-saccharin mit einer Wirkstoff-Korngrößenverteilung von 90 fo unterhalb 10 μ, welche sich für einen Zerstäuber oder Vernebler vom DeVilbiss-Typ eignen, besitzen folgende Zusammensetzungen :

pro Dosis

(A) 2-(2-Furoyl)-saccharin 10 bis 200 mg Wasser q..s. Konservierungsmittel q.. s.

(B) 2-(2-Furpyl)-saccharin 10 bis 200 mg 955&ige3- Äthanol q„s,

(C) 2-(2-Furoyl)-saccharin 10 bis 200 mg Wasser q.s.

Pr opyl englykol q.. s.

(D) 2-(2-!E¹UrOyI)-saccharin 10 bis 200 mg 95/»iges Äthanol q^.s. Wasser g.s.

(E)' 2-(2-!E¹UrOyI)-saccharin 10 bis 200 mg 95$iges Äthanol q..s.

Propylenglykol ^.s.

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Die Korngröße des 2-(2-Puroyl)-saccharins -wird durch Mahlen im "betreffenden Medium mit 6 mm-Glaskugeln vermindert, und das Präparat wird mit zusätzlichem Medium gemäß (A)
bis (E) auf das gewünschte Volumen aufgefüllt.

Den Präparaten (A) bis (E) kann ein geeignetes !Netzmittel, wie Polysorbate 80 (Oj1 bis 4 mg/ml), einverleibt werden
(Polysorbate 80 = Polyoxyäthylensorbitanmonooleat).

Beispiel 14

Ein Pulver für Inhalationszwecke mit einer Korngrößenverteilung von 90 fo unterhalb 10 μ, welches sich für eine
Abgabevorrichtung, wie einen SpinhalerCS)Turbo-Inhalator eignet, besitzt folgende Zusammensetzung:

pro Dosis

2-(2-Furoyl)-saccharin

(90 io unterhalb 10 μ) 10 bis 250 mg

(B) 2-(2-Furoyl)-saccharin

(90 io unterhalb 10 μ) 10 bis 100 mg

Mannit (mikroζerstäubt) 190 bis 100 mg

Diese Pulverpräparate werden durch Luftzerreibung oder mechanisches Mahlen auf die richtige Korngröße eingestellt.

Beispiel 15

3 ml von 0,2 mü N-tert.-Butoxycarbonylalanyl-alanyl-prolylalanyl-p-nitroanilid (BOC-AAPAN) werden in der Küvette mit' 0,01 bis 0,1 ml Dimethylsulfoxid yersetzt. Nach dem Termischen nimmt man eine Messung bei 410 ηιμ vor, um eine allfällige spontane Hydrolyse aufgrund der Gegenwart der Testverbindung festzustellen. Anschließend fügt man 0,1 ml
Elastase (0,8 μg/Inl) hinzu. Die Änderung der optischen
Dichte pro Minute (ÄOD/min) bei 410 ΐημ wird mit Hilfe

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15780 2635^99

eines Gilford 240-Spektrophotometers gemessen und aufgezeichnet.

Verbindung ¹^0

für Elastase

2-(2-Äthylbutyryl)-3-oxo-1,2-benz~

isothiazolin 0,2

2-(2-!Furoyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazolin 0,2

2-(2-5¹UrOyI)-saccharin . 0,2

2-(2-Äthylbutyryl)-saccharin ■ 0,2 2-(Cyclopropylearbonyl)-saccharin 2,5

2-Acryloylsaccharin 0,5

p-(tert.-Butyl)-phenylfuroat 40

.: Dosis, bei welcher eine 50^ige Inhibierung festgestellt wird.

Beispiel 16

Durch Papain erregte Emphyseme "beim Hamster

Pur den Test werden männliche syrische Hamster mit einem Gewicht von jeweils 70 bis 90 g verwendet. Die Tiere haben außer in der Testkammer beliebigen Zugang zur Nahrung und Wasser. Man anästhesiert die Tiere durch intraperitoneale Verabreichung von Pentobarbital (60 mg/kg). Dann werden Kochsalzlösung (Vergleichstest) oder 2—(2-I¹UrOyI)-saccharin (suspendiert in destilliertem Wasser) in Dosen von 0,3, 1 bzw. 3 mg durch ein leicht gekrümmtes Kapillarrohr (Kimax-51 Nr. 34500) in die Luftröhre (intratracheal) eingegeben. Ein 5 cm-Stück eines am distalen Ende des Kapillarrohres befestigten Polyäthylenschlauchs (Intramedic PE 205) wird in eine Ampulle eingetaucht, welche Oj,2 ml der jeweiligen Suspension enthält. Aufgrund der Atmung der Versuchstiere werden die Flüssigkeiten innerhalb einiger Sekunden

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inhaliert. Nach etwa 40 Min. "werden die Versuchstiere 3 Std. einem Aerosol -von destilliertem Wasser oder 3 $ Papain (Matheson5 Coleman and Bell) ausgesetzt. Das Aerosol wird durch 'zwei Vernebler (DeVilbiss 40) erzeugt, welche an die Seiten einer 28 Ltr.-Kammer angeschlossen sind und hei einem Druck von 0,7 kp/cm (10 psi ) "betrieben werden. Während dieser Periode verwendet man 80 bis 100 ml Lösung.

Sieben Tage nach der Aerosolbehandlung werden die Versuchstiere mit einer Überdosis von Pentobarbital getötet und durch Inzision der Nierenarterien ausbluten gelassen. Die Lungen werden exzidiert» gewogen und in einen zylindrischen 0,45-Liter-Blutfarbemesser eingegeben, wobei die Luftröhre mit einem Leitungsrohr verbunden wird. Dieses wird an eine Respirationspumpe (E & M Inst. Co., Houston, Texas) angeschlossen, welche so modifiziert ist, daß sie eine statische Aufblasung und Entspannung der Lungen gestattet. Der transpulmonäre Druck wird auf der Abszisse eines Honeywell 530 x-y-Eegistriergeräts durch einen volumetrischen Grass-Druckumwandler (PT 5A) aufgezeichnet. Die Änderungen des Lungenvolumens werden auf der Ordinate eines Spirometers (Kapazität 10 ml), welches an einen Harvard-Linearbewegungsumwandler angeschlossen ist, aufgezeichnet.

Die spezifische statische Nachgiebigkeit (specific static compliance; SSC) der Lungen wird wie folgt bestimmt. Die Lungen werden bis zu einem Druck von 20 cm H₂O aufgeblasen und anschließend in Abständen von 30 Sek. in Stufen von jeweils 5 cm H₂O Druck entspannt. Der Prozeß wird wiederholt; die zweite Druck-Volumenentspannungs-Kurve wird für die Analyse herangezogen. Der Wert für SSC wird sodann nach der Pormel AV/ΔΡ χ W berechnet, wobei AV die Änderung des Lungenvolumens (in ml) nach der Druckänderung (ΔΡ) von 5 auf 0 cm H₂O und W das ifaßgewicht der Lunge (in g) bedeuten»

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15780 2836599

Inschiießend v/erden die Lungen entgast, intratracheal mindestens 48 Std. bei einem konstanten Druck von 15 cm H_?O mit Formalin fixiert und anschließend bei demselben Druck entwässert. Sämtliche Lungen werden in Toluol gereinigt und im Vakuum in Paraffin eingebettet. Jedes Lungenpaar wird zusammengefügt. Von jeder Lunge werden zwei laterosagittale Schnitte (6 μ) hergestellt; und mit Hämatoxylin und Eosin eingefärbt. Das Ausmaß der emphysematisehen Lasionen wird quantitativ durch Messung der durchschnittlichen intra-alveolaren Distanz (mittlerer linearer Abschnitt von Lm) bestimmt. Man untersucht insgesamt 20 regellos ausgewählte histologische Bereiche sowohl vertikal als auch horizontal und korrigiert die Werte anschließend hinsichtlich der Verformung und Schrumpfung. Die am Lungenvolumen (V) nach der Fixierung gemessene und auf ein willkürlich gewähltes Gesamtlungenvolumen von 3 ml (ISA^) korrigierte innere Oberfläche der Lungen wird nach der Formel 4V/Lm berechnet. Bei allen Untersuchungen besteht die statistische Auswertung in einer Unstimmigkeitsanalyse» wobei die Signifikanz bei ρ < 0,05 angenommen wird.

Die Resultate der physiologischen und histologischen Tests für alle Versuchstiergruppen sind aus Tabelle I ersichtlich. Sowohl die physiologischen als auch histologischen Methoden zeigen, daß 2-(2-Furoyl)-saccharin die Entwicklung der emphysematisehen Läsionen verhindert. Die Inhibierung ist dosisabhängig, tritt jedoch nur bei intratrachealen Dosen von 1 und 3 mg 2-(2-Furoyl)-saccharin deutlich in Erscheinung. Die maximale Wirkung wird im Falle der letzteren Dosis beobachtat (74» 84 bzw. 65 % Inhibierung der Änderungen von SSC, Lm bzw. ISA~).

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15780

	Physiologische	?pe	Anzahl	Tests	io Inhi
Gru]		der Ver		bierung
		suchs	Δν/lP χ W
		tiere	Mittelwert -
			Standardabwei
	Kochsalzlösung (i.tr.)		chung
	+ Wasseraerosol	5.		—
	Kochsalzlösung (i.tr.)		■ 0,252 - 0,020 *
(B)	+ Papainaerosol	12		—
	0,3 mg 2-(2-J¹UrOyI)-		0,672 ± 0,042
(C)	saccharin (i.tr.)
	+ Papainaerosol	10	I	• 34
	1 g 2-(2-luroyl)-		0,529 ^± 0,041
(D)	saccharin (i_otr.)
	+ Papainaerosol	10		48
	0,471 ΐ 0,039 *

(E) 3 mg 2-(2-IuroylJ saccharin (i.tr.) + Papainaerosol

0,360 "~ 0,017 *

* ρ <0,05 gegenüber der Gruppe mit Kochsalzlösung (i.tr.) + Papainaerosol.

i.tr. = intratracheal (in die Luftröhre)

Histologische Tests

Gruppe	Lm, μ , Mittelwert ± Standardabwei- chung	f Inhibie- rung	I.SoA.τ, cm Mittelwert - Standardab- weiehung	io Inhi- bierung
A	80,32 - 2,63*	—	1600 - 58*	—■
B	106,39 ^± 3,60	—	1155 ^± 29	—
C	88,44 - 2,54*	69	1400 - 38*	58
D	90,87 - 2,40^-	59	1344 ± 34*	42
E	84,39 ^± 2,68*	84	1445 i 54*	65

* ρ <0,05 gegenüber der Gruppe mit Kochsalzlösung (i.tr.) + Papainaerosol

i.tr. = intratracheal (in die Luftröhre)

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15780 Z^jS¹

Beispiel 17

Durch Elastase erregte Emphyseme beim Hamster

Man verwendet männliche syrische Hamster mit einem Gewicht von jeweils 70 bis 90 g.. Zur Induzierung der Emphyseme wird Schweinepankreas-Elastase (Worthington Biochemical Corp., Έ.J.) eingesetzt. Den mit Pentobarbitalnatrium (60 mg/kg; i.p.) anästhesierten Versuchstieren wird eine Dosis von 0,1 ml (suspendiert in 0,2 ml destilliertem Wasser) intratracheal verabreicht. Etwa 5 bis 10 Min. vor der intratrachealen Vera.bfolgung wird 2-(2-Euroyl)-saccharin der Elastasesuspension einverleibt. Die nur eine Elastasesuspension erhaltenden Hamster dienen als emphysematische Vergleichstiere, während eine andere Gruppe, welcher 0,2 ml Kochsalzlösung verabfolgt wird, als unbehandelte Vergleichstiere herangezogen werden. Nach 7 Tagen werden die Tiere getötet. Das Ausmaß der emphysematisehen Läsionen in den Lungen wird auantitativ durch Messung von Lm nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt.

Bei allen Untersuchungen besteht die statistische Auswertung in einer Unstimmigkeitsanalyse, wobei die Signifikanz bei P < 0,05 angenommen wird(Unstimmigkeit = Varianz).

Tabelle II zeigt die resultierenden histologischen Veränderungen für alle Versuchstiergruppen. Man erkennt, daß bei einem Zusatz von 0,03 bis 0,3 mg 2-(2-Euroyl)-saccharin zur Elastase vor der intratrachealen Verabreichung ein teilweiser, jedoch statistisch signifikanter Schutzeffekt erzielt wird, während 1 mg 2-(2-Furoyl)-saccharin die Entwicklung von emphysematischen Lungenläsionen vollständig verhindert.

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TiBELLE II

G-ruppe Anzahl Lm (μ) ALm (μ) $> In

der Ver- Mittelwert - hibie-

suchs- Standardabwei- rung tiere chung von

Kochsalzlösung (i.tr.) 6 79,72 - 2,43* 0,1 mg Elastase (i.tr.) 6 113,02 - 6,74* +33 0,1 mg Elastase

+ 0,03 mg 2-(2-I¹UrOyI)-

saccharin (i.tr.) 4 96,61 i 3,22* +17 48 0,1 mg Elastase

+ 0,1 mg 2-(2-I¹UrOyI)-

saccharin (i.tr.) 5 94,34 - 4,31* +15 54 O,1 mg Elastase

+ 0,3 mg 2-(2-I¹UrOyI)-

saccharin (i.tr.) 5 96,27 - 2,36* +16 51 0,1 mg Elastase

+ 1 mg 2-(2-I¹UrOyI)-

saccharin (i.tr.) 5 77,68 ± 2,54* -2 100

* ρ <0,05 gegenüber der Gruppe mit 0,1 mg Elastase (i.tr.) i.tr. = intratracheal (in die Luftröhre)

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

\JlJ "Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II

R-,

N-C-A

(H)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Cjc-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C,_p--Alkylamino- oder Di-C. c-alkylaminorest, eine Uitrogruppe oder einen C, [--Alkoxycarbonylrest bedeutet, A einen verzweigten C-z^Q-Alkylrest» einen C2_c Cpc-Alkinyl-'oder Cyclo-C^_₇-alkylrest, eine Eluorpkenylgruppe, einen Heteroarylrest oder einen substituierten Heteroarylrest darstellt und η 2 ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(IH)

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15780 '

in der Μ® ein Alkalimetallatom oder (NE',)⁴" (wobei E' ein ¥as s er st off atom oder einen C ^₁-- Alkylrest darstellt) ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

2 (IV)

X-C-A

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen

C₁ rr-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C, _c-Alkyl-ι—9 , 1—5

amino— oder Di-C .,,--alky laminorest, eine Nitrogruppe oder einen Cjc-Alkoxycarbonylrest bedeutet, A einen verzweigten C~ ..Q-Alkylrest, einen C2_,--Alkenyl--,

C₉ ^-Alkinyl- oder Cyclo-Cz ₇~alkylrest, eine Fluoric —P ^l

phenylgruppe, einen Heteroarylrest oder einen substituierten Heteroarylrest darstellt, mit der Maßgabe, daß R₁ weder ein Wasserstoffatom noch eine Mtrogruppe ist, wenn A einen verzweigten C-,.. _Q-Alkylrest darstellt, und
η 0 ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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J^x

(ν)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

0 tr

A-G-MH,

(wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist) zur Umsetzung bringt.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II

N-C-A

(II)

in der R^ ein ¥asserstoff- oder Halogenatom, einen C.^-Alkoxyrest, eine .Amino gruppe, einen C, ,--Alkylamino- oder Di-C .,[--alkylaminorest, eine Nitrogruppe oder einen C .__t--llkoxycarbonylrest bedeutet, A einen verzweigten C~ ..Q-Alkylrest, einen Cp_,--Alkenyl-, C₀ j--Alkinyl- oder Cyclo-C^ „-alkylrest, eine 3?luorphenylgruppe, einen Heteroarylrest oder einen substituierten Heteroarylrest darstellt, mit der Maßgabe, daß B... weder ein Wasserstoff atom noch eine üitrogruppe ist, wenn A einen verzweigten C.,.. ₀~ Alkylrest darstellt, und
η 0 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der all-

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3>

gemeinen Formel VII

mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels cyclisiert.

Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

in der S₁ ein Halogenatom, einen C .[--Alkoxy-, C« c-Alkylamino-, Di-G.^-alkylamino- oder C.^-Alkoxycarbonylrest, eine Amino- oder Hitrogruppe oder ein Wasserstoff atom "bedeutet,

R₂ ein Wasserstoff atom, einen C ...q-Alkyl-, verzweigten C_₁₀-Alkyl~, Cgc-Alkenyl-, C₂_[--Alkinyl-, Cyclo-C~ .-y-alkyl, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest oder einen Halogenphenylrest (vorzugsweise eine Fluorphenylgruppe) darstellt und η 0 oder 2 ist,

neten den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.

Arzneimittel nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß Rp einen verzweigten C,_..Q-Alkyl-, C₂_c-Alkenyl-,

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7 η 9 809/ 1 21 7 ORIGINAL

26:^99

-» Cyclo-C^^-alkyl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest oder eine Fluorphenylgruppe "bedeutet,

mit der Maßgabe, daß, wenn η den Wert 0 hat, IL weder ein Wasserstoffatom noch eine Nitrogruppe ist* sofern Ep einen verzweigten C~ .Q-Hkylrest darstellt.

6. Arzneimittel nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß Ep einen verzweigten C,_.₀-Alkyl-, Cp__t--Alkenyl-, C2_^-Alkinyl-, Cyclo-C-y-alkyl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest oder eine Fluorphenylgruppe bedeutet.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß E.. ein Wasserstoffatom ist und Ep einen verzweigten Cz₁₀-AIkVl-, Cp__c--Alkenyl- oder Cyclo-C^^-alkylrest oder eine Fluorphe^/l-, Furyl-, substituierte Euryl-, Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe darstellt.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I 2-(2-Furoyl)-saccharin ist..

9. Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der E ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C₁ __t--Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C₁__c--Alkylamino- oder Ιΐί-Ο.ι,-^^ν^ΐΐιϊηοΓβΒΐ, eine Mitrogruppe oder einen

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C₁__t--Alko:x:yearbonylrest bedeutet, A einen verzweigten C,_,q-Alkyl-, C?-R-Alkenyl-, Cpc-Alkinyl-, Cyclo-C .,„-alkyl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest oder eine Eluorphenylgruppe darstellt und

η 0 oder 2 ist,

mit der Maßgabe, daß, wenn η den Wert 0 hat, E₁ weder ein Was s er st off atom noch eine Uitrogruppe ist, wenn A einen verzweigten C~ ^-Alkylrest darstellt.

10. Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß E₁ ein Wasserstoffatom ist, A eine Vinyl-, Cyclopropyl-, 3?luorphenyl-, IFuryl-, substituierte Furyl-j Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe darstellt und η 0 ist.

11. 2-(2-Puroyl)-1,2-benzoisothiasolin-3-on, eine Verbindung nach Anspruch 10.

12. Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasser st off atom oder einen C.._,--Alkoxycarbonylrest bedeutet, A einen verzweigten C^_-1Q-Alkyl-, Ö2_c--Alkenyl- oder Cyclo-C-,_₇-alkylre3t oder eine iTuorphenyl-, 3?uryl-, substituierte Puryl-, Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe bedeutet und η 2 ist.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet» ' daß R₁ ein Wasserstoff atom ist und A eine Vinyl-, Cyclopropyl-, Euryl-, substituierte Furyl-, Shienyl- oder substituierte Thienylgruppe darstellt.

14. 2-(2-EUrOyI)-saccharin, eine Verbindung nach Anspruch 15·.

15. 2-(2-Thenoyl)-saccharin, eine Verbindung nach Anspruch

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16. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom ist und A einen verzweigten C^^Q-Alkyirest oder eine ITuorphenylgruppe darstellt.

17. 2-(2-Äthyrbutyryl)-saccharin, eine Verbindung nach Anspruch 16.

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