DD244976A5 - Neue o-acylhydroxamsaeurenderivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft O-Acylderivate von Hydroxamsaeuren, Verfahren zu deren Herstellung, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und sind bei Warmbluetern einschliesslich Menschen anwendbar. Mit der Erfindung werden O-Acylhydroxamsaeurenderivate und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfuegung gestellt, sowie deren Salze, die eine ausreichende Wirksamkeit bei oraler Verabreichung aufweisen. Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer O-Acylhydroxamsaeurenderivate mit den obengenannten Eigenschaften bereitzustellen. O,O,O-Triacyl-desferrioxamine B der Formel (I), worin Ac1, Ac2 und Ac3 unabhaengig voneinander je ein Acylrest einer Carbonsaeure mit 1-24 C-Atomen ist, und ihre Salze sind anwendbar in der Therapie von Krankheiten, die mit einem Ueberschuss von Eisen-(III) oder Aluminium im Koerper zusammenhaengen, z. B. Haemochromatose und Haemosiderose, bzw. Alzheimer-Krankheit. Die Verbindungen sind durch gelaeufige Analogieverfahren erhaeltlich, indem man in einer entsprechenden Verbindung mit geschuetzter endstaendiger Aminogruppe die Schutzgruppe abspaltet. Fig. 1

Description

worin Ac¹, Ac² und Ac³ unabhängig ist, oder ein.es Salzes davon und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man in einer entsprechenden Verbindung mit geschützter Aminogruppe der Formel

0-Ac¹ ' 0-Ac² 0-Ac³

X-NH-(CH₉ J₅-N-C-CH₉CHp-C-NH-(CH₉)--N-C-CH₉CH₉-C-NH-( CH₉ ).--r5-C-CH,-

O O .0 . - O ' ' i O

worin Ac¹, Ac² und Ac³ die obengenannten Bedeutungen haben und X eine Aminoschutzgruppe ist, die Aminogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe freisetzt und gewünschtenfalls eine als Base erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in freie Base umwandelt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Ac¹, Ac² und Ac³Je der Acylrest einer unsubstituierten aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-18C-Atomen oder ein monocyclisches Aroyl oder Arylniederalkanoyl ist, welches im Ring durch Nitro, Chlor, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein kann, herstellt.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel i, worin Ac¹, Ac² und Ac³ je ein Niederalkanoyl ist, herstellt.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß'man eine Verbindung der Formel I, worin Ac¹, Ac² und Ac³Je ein Alkanoyl oder Alkenoyl mittlerer Länge ist, herstellt.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Ac¹, Ac² und Ac³ je ein Acylrest einer substituierten linearen aliphatischen Monocarbonsäure ist, wobei nicht alle Reste gleich sind und mindestens einer davon 7-24C-Atomen enthält, herstellt.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch_daßjnan eine Verbindung der Formel I im Gemisch mit isomeren Triacylaten herstellt.

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ο,Ο',Ο''-Tripivaloge-desferrioxamin B herstellt.

8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ο,Ο',Ο''-Triacetyl-desferrioxamin B herstellt.

9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ο,Ο',Ο''-Tribenzoyl-desfernoxamin B herstellt.

10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ο,Ο',Ο''-Trioctanoyl-desferrioxamin B herstellt.

11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung nach einem der Punkte 2-9 in Form eines pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalzes herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft O-Acylderivate von Hydroxamsäuren, insbesondere Trihydroxamsäuren, Verfahren zu deren Herstellung, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung; ferner auch die Anwendung dieser Verbindungen als chemische Zwischenprodukte und therapeutische Anwendung dieser Verbindungen und diese enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen bei Warmblütern einschließlich Menschen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

O-Acylderivate von Hydroxamsäuren, insbesondere von Trihydroxamsäuren, welche unter der Bezeichnung Ferrioxamine als Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen, insbesondere Actinomyceten, sind bekannt, und darunter vor allem O-Acylatevon Desferrioxamin B der allgemeinen Formel

-2- 244 978

O-Ac ¹ " _Λ 0-Ac² ,.0-Ac³

NH₂-(CH₂)5-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CH₂ J₅-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CH₂)5-N-C-CH₃ 0 0 * .0 0. 0 :^Λ

worin Ac¹, Ac² und Ac³ Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis 24C-Atomen sind, und ihre Salze.

Desferrioxamin B, der Grundstoff der O-Acylate der vorliegenden Erfindung, ist bereits längere Zeit bekannt (H. Bickel, H. Keberle 'und E.Vischer: Helv.Chim.Acta 46,1385-9 [1963]). Seine chemische Struktur entspricht der Formel

0-H 0-H 0-H (A)

NH₂-(CH₂)5-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CH₂)5-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CH₂)5-N-C-CH₃

1-5 6 7 10 11 17 18 21 22 28 29 30 .

und wird im Einklang mit der Regel C-06 (Austausch-Nomenklatur) der offiziellen lUPAC-Nomenklatur mit dem systematischen Namen 6,17,28-Trihydroxy-7,10,18,21,29-pentaoxo-6,11,17,22,28-pentaazatriacontylamin bezeichnet. (Der Einfachheit halber werden jedoch nachfolgend die Namen der Acylate vom trivialen Namen abgeleitet, wobei die Lage einzelner Acylreste jeweils auf den Aminostickstoff N bzw. die als 0,0' und 0" bezeichneten Sauerstoffatome der Hydroxylgruppen in Stellungen 6,17 bzw. 28 bezogen wird).

Zu den markantesten Eigenschaften von Desferrioxamin B und seinen Additionssalzen, die mit einem Äquivalent Säure gebildet werden, gehört die Fähigkeit, sich zu stabilen Chelatartigen Metallkomplexen insbesondere mittrivalenten Metallionen, wie Chrom(lll)-Aluminium- und in erster Linie Eisen(lll)-Ionen, zu verbinden. Dies verleiht Desferrioxamin ß die wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe zu verhindern und bei bestehenden Eisenablagerungen im Organismus eine Ausscheidung des Eisens zu bewirken, z. B. bei Hämochromatose, Hämosiderose, Lebercirrhose und Vergiftungen mit Verbindungen des dreiwertigen Eisens. Die breite therapeutische Anwendung von Desferrioxamin B und seinen Salzen (z. B. insbesondere vom Methansulfonat) erstreckt sich deshalb allgemein auf Krankheiten und krankhafte Zustände des menschlichen Körpers (sowie des Körpers anderer Warmblüter), welche mit übermäßiger Belastung des Organismus mit Eisen(lll)-Ionen (Fe⁺⁺⁺-Ionen) einhergehen, wie Thalassämie major, Sichelzell-Anämie, sideroachrestische Anämie, aplastische Anämie und weitere anämische Formen, in welchen Hämosiderose (d. h. eine lokale oder allgemeine Erhöhung der Eisenvorräte in sonst unbeschädigten Körpergeweben) eine Rolle spielt. Zu diesem Typus gehören auch krankhafte Zustände, die sich in Patienten nach mehrmaligen Bluttransfusionen oder mehrfach wiederholter » Dialyse-Behandlung bei fehlender oder geschädigter Nierenfunktion entwickeln. Auch die Komplex-Bildung mit anderen dreiwertigen Metallen kann zu deren Ausscheidung aus dem Organismus verwendet werden, z. B. zur Entfernung von Aluminium bei der Dialyse-Encephalopathie und Osteomalacia, sowie bei der Alzheimer Krankheit.

Als ein schwerwiegender Nachteil erweist sich jedoch die Tatsache, daß Desferrioxamin und seine Salze bei oraler Gabe nur eine geringe, unzureichende Wirksamkeit aufweisen und bei allen oben genannten Anwendungsmöglichkeiten eine parenterale Verabreichungsform benötigen. So ist z. B. als eine besonders wirksame Methode empfohlen, die Wirksubstanz mittels einer langsamen (8-bis 12stündigen) subkutanen Infusion zu verabreichen, was aber entweder Hospitalisierung des Patienten oder, bei ambulanter Behandlung, die Anwendung einer tragbaren mechanischen Vorrichtung, wie einer durch elektrischen Antrieb betätigten Infusiionsspritze, bedingt. Abgesehen von ihrer Umständlichkeit sind solche Lösungen mit hohen Behandlungskosten behaftet, was ihre Anwendung stark einschränkt, insbesondere wird eine umfassende Behandlung der Thalassämie in den Ländern des Mittelmeerraums, des Mittleren Ostens, Indiens und Südostasiens oder der Sichelzell-Anämie in den afrikanischen Ländern verunmöglicht. Diese weit verbreiteten Krankheiten stellen weiterhin ein schwerwiegendes Problem für das Gesundheitswesen in diesen Ländern dar und machen die Suche nach einer einfacheren und billigeren Therapie, vorzugsweise mittels eines oral wirksamen Präparats, zur vordringlichen Aufgabe auf diesem Gebiet.

Bisher wurden jedoch keine oral wirksamen Darreichungsformen von Desferrioxamin B beschrieben unf fürseine bisher bekannten Derivate, wie Ν,Ο,Ο',Ο''-Tetraacylate und N-Monoacylate, sind weder in der oben erwähnten Mitteilung von Bickel et al. noch anderswo einschlägige Angaben über ihre biologische Wirksamkeit zu finden. Auf Grund theoretischer Vorstellungen ist anzunehmen, daß zur Chelatisierung von Metallionen und somit zu therapeutisch anwendbaren Metallkomplex-Bildung die freien Hydroxylgruppen des Desferrioxamins B den wesentlichen strukturellen Beitrag leisten. Wenn man sie aber durch Acylierung blockiert und somit ihrer Teilnahme an Komplexbiidung praktisch entzieht, ist es zu erwarten, daß solche Ο,Ο',Ο"-Triacylate und ähnliche Verbindungen mit blockierten Hydroxylgruppen, wenn überhaupt, dann nur in einem sehr geringen Maße kQmplexbildende Eigenschaften und demzufolge auch die wesentliche Voraussetzung für die therapeutische Anwendung besitzen können.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden O-Acylderivate von Hydroxamsäuren und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung gestellt, sowie deren Salze, die eine ausreichende Wirksamkeit bei oraler Verabreichung aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Darstellung neuer O-Acylhydroxamsäurenderivate bereitzustellen, die bei oraler Gabe eine ausreichende Wirksamkeit besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß in denselben Indikationen, in welchen bisher Desferrioxamin B, z. B. in Form des eingeführten Handelspräparats Desferal®, nur mittels parenteraler Darreichungsformen wirksam war, die oben charakterisierten Ο,Ο',Ο"-Triacylate der Formel I analoge Wirkungen überraschenderweise bei oraler Verabreichung aufweisen, d. h. unter Bedingungen, die bisher als unerreichbar günstig gegolten haben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie Ο,Ο',Ο''-Acylate der eingangs angegebenen Formel I, worin Ac¹, Ac² und Ac³ Acylreste von Carbonsäuren mit 1-24 Kohlenstoffatomen sind, sowie ihre Salze. Die Acylreste Ac¹, Ac² und Ac³ können untereinander verschieden oder, vorzugsweise gleich sein und entsprechen der Teilformel R-CO-, worin R ein Wasserstoffatom, oder ein Hydrocarbyl mit 1-23 Kohlenstoffatomen ist (der Acylrest R-CO-, worin R für Wasserstoff steht, ist Formyl). Der Hydrocarbylrest R ist ein gesättigter oder ungesättigter acyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoffrest, der höchstens 23, vorzugsweise höchstens 17 Kohlenstoff atome hat. Er kann unsubstituiert oder substituiert sein und auch anstelle von einem, zwei oder mehreren C-Atomen Atome anderer Elemente (Heteroatome), wie insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, aber auch z. B. Phosphor und Silicium, tragen und somit, falls diese sich in einem cyclischen Rest befinden, einen heterocyclischen Rest (Heterocyclyl) oder einen heterocyclisch-acydischen Rest bilden.

Als ungesättigte Reste sind solche bezeichnet, die eine oder mehrere Mehrfachbindungen, d. h. Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6gliedriger carbocyclischer oder 5- bis 8gliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl nichtkumulierter Doppelbindungen enthält, werden als aromatisch bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestens ein Ring als ein 6gliedriger aromatischer Ring (d.h. Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet. Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Offenbarung mit „nieder", „mittellang" und „höher" bezeichnete acyclische Reste 1 bis 5, 6 bis 11 bzw. 12 bis 23 Kohlenstoffatome. ·

Ein acyclisches Hydrocarbyl ist beispielsweise ein gerader oder verzweigter aliphatischer Rest, der auch einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann, z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Alkatrienyl oder Alkynyl. Ein Alkyl ist beispielsweise ein Niederalkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Isopentyl), ein mittellanger Alkyl (wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Undecyl) oder ein höherer Alkyl (z.B.Tridecyl, Pentadecyl, Heptadecyl und Nonadecyl). Ein Alkenyl ist beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Methallyl und 1-, 2- oder 3-Butenyl, auch 9-Decenyl sowie 8-Heptadecenyl; ein Alkadienyl ist beispielsweise 1,3-Butadienyl, 1,3-oder 2,4-Pentadienyl und 8,11-Heptadecadienyl; ein Alkatrienyl istz. B. 8,11,14-Heptadecatrienyl, wobei in allen solchen Resten einzelne Doppelbindungen unabhängig voneinander in der eis-oder trans-Konfiguration stehen können. Ein Alkynyl istz. B. Ethynyl, Propargyl und 1-, 2-oder3-Butynyl. Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest, oder ein entsprechender aromatische Ringe enthaltender Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit höchstens 12 Ringkohlenstoffatomen und 3- bis 8-, vorzugsweise 5- und/oder 6gliedrigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere acyclische Reste, z.B. die oben genannten, und insbesondere die Niederalkylreste, oder weitere carbocyclische Reste tragen können. Carbocyclisch-acyclische Reste sind solche, in welchen ein acyclischer Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt. Insbesondere sind Cycloalkyl-niederalkyl- und Arylniederalkylreste, sowie ihre im Ring und/oder Seitenkette ungesättigten Analogen, zu erwähnen.

Cycloalkyl ist ζ. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, sowie Bicyclo-[2,2,2]octyl, 2-Bicyclo[2,2,1]heptyl und Adamantyl, ferner auch 4,4-Dimethylcyclohexylund2,4,4,6-Tetramethylcyclohexyl; Cycloalkenyl istz. B. einer der bereits genannten Cycloalkylreste, der eine Doppelbindung in 1-, 2-oder3-Stellung trägt, wie 1-, 2-oder3-Cyclopentenyl und 1-, 2-oder3-Cyclohexenyl. Cycloalkylniederalkyl oder-niederalkenyl istz.B. (Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-)-methyl, -i-oder-2-ethyl bzw. -vinyl,-1-,-2-oder-3-propyl bzw.-allyl, ferner auch Dicyclohexylmethyl undTricyclohexylmethyl; Cycloalkenyl-niederalkyl oderniederalkenyl ist z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-methyl,-1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, 1-, -2- oder -3-propyl bzw. -allyl.

Ein Arylrest ist in erster Linie ein Phenyl, ferner ein Naphthyl, wie 1-oder 2-Naphthyl, ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Biphenylyl, weiter auch ein ToIyI, wie o-, m- und p-Tolyl, und ein XyIyI.

Aryl-niederalkyl- und-niederalkenyl-Reste sind z.B. Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, wiez.B. Benzyl, 1-oder 2-Phenylethyl, 1-, 2-oder3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl (d.h. Benzhydryl),Trityl und 1-oder2-Napththylmethyl, bzw. Styryl oder Cinnamyl.

Heterocyclische Reste, einschließlich der heterocyclisch-acydischen Reste, sind insbesondere monoeyclische, aber auch bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazaeyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obengenannten carbocyclischen oder Arylreste, weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen können und mono-di- oder polysubstituiert sein können. Der acyclische Teil in heterocyclisch-acydischen Resten hatz. B. die für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste gegebene Bedeutung. In erster Linie sind es unsubstituierte oder substituiertemonocyclische monoaza-, monothia- oder monooxaeyclische Reste, wie Aziridinyl, Oxiranyl und Thiiranyl, und insbesondere heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, ζ. Β. 2-, 3- oder 4-Pyridyl,fernerThienyl, z. B. 2- oder3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl; bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiaeyclische Reste, wie lndolyl,z.B. 2- oder3-lndolyl, Chinolinyl,z. B. 2-oder4-Chinolinyl, lsochinolinyl,z. B. 1-lsochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3-Benzothienyl; monoeyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazaeyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl,Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1 - oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3- oder 4-lsoxazolyl, Thiazolyl, ζ. Β. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, ζ. B. 3- oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazoi-2-yl; oder bicyclische diaza-, oxaza-oder thiazaeyclische Reste, wie Benzimidazolyl,z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, ζ. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, wie 2-Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridyl, wie 1,2,3,4-oder 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-2-yl, oder Piperidyl, wie 2-, 3- oder 4-Piperidyl, ferner auch Morpholinyl,Thiomorpholinyl,Piperazinyl und 2-N,N'-Bis-niederalkylpiperazinyl, wie insbesondere 2-N,N'-Dimethylpiperazinyl.

- 4 - -ί·4-^ 3 / O

Diese Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste, insbesondere die oben genannten,tragen.Hetercyclisch-acyclische Reste sind insbesondere von acyclischen Resten mit höchstens 7, vorzugsweise mit \-A Kohlenstoffatomen, z. B. von den oben genannten, abgeleitet und können einen, zwei oder mehrere heterocyclische Reste, z. B. die oben genannten, tragen.

Wie bereits erwähnt wurde, kann ein Hydrocarbyl (einschließlich eines Heterocyclyls) durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten, z. B. freie oder veretherte Hydroxylgruppen, Halogenatome (wie Chlor, Fluor oder Brom), Ketogruppen, sowie freie und funktionell abgewandelte Carboxylgruppen (z. B. Carbamoylgruppen und veresterte Carboxylgruppen) substituiert sein.

Eine im Hydrocarbyl als Substiuent vorliegende veretherte Hydroxylgruppe ist z.B. eine Niederalkoxygruppe, wie Methoxy-, Ethoxy- und tert-Butoxygruppe, sowie eine gegebenenfalls durch Nitro, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogene substituierte Phenoxy-, Benzyloxy-oder Phenethyloxygruppe. EinealsSubstituentim Hydrocarbyl vorliegende veresterte Carboxylgruppe ist insbesondere eine solche·, in welcher das Wasserstoff durch einen der oben beschriebenen unsubstituierten Kohlenstoffreste, vor allem ein Niederalkyl oder Phenylniederalkyl ersetzt ist (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl). Bevorzugte Acyireste Ac¹, Ac² und Ac³ leiten sich von unsubstituierten und substituierten Monocarbonsäuren und Dicarbonsäuren mit 1 bis 20C-Atomen ab. Dazu gehören einerseits insbesondere Reste acyclischer Monocarbonsäuren, wie Alkanoylreste von Niederalkancarbonsäuren, (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl [2,2-Dimethylpropanoyl] und Hexanoyl [Caproyl]), von Alkan- und Alkensäuren mittlerer Länge (z. B. Heptanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl bzw. ein Alkenoyl, wie 10-Undecenoyl) und von höheren Alkancarbonsäuren (z.B. Myristoyl, * Palmitoyl und Stearoyl) bzw. von ihren ungesättigten Analogen (Alkenoyl-, Alkadienoyl und Alkatrienoylreste, wie Oleoyl, Elaidoyl, Linoleoyl [9,12-Octadecadienoyl] bzw. Linolenoyl [9,12,15-Octadecatrienoyl]), wobei alle diese Reste auch substituierte Analoge mit den obengenannten Substituenten bilden können, beispielsweise halogeniert^, wie chlorierte und bromierte Alkanoylreste (z. B. Chloracetyl, Bromacetyl und a-Bromisovaleryl), Hydroxyalkanoylreste und ihre veretherten Analoga (z. B. Lactoyl, Ricinoleoyl [d-12-Hydroxyoleoyl] bzw. 2-Methoxy-oder 2-Ethoxypropanoyl), Ketoalkanoylreste (z.B. Lävulinoyl), sowie gegebenenfalls veresterte ω-Carboxyalkanoylreste (insbesondere ω-Niederalkoxycarbonylalkanoylreste), d. h. monovalente Acyireste aliphatischer Dicarbonsäuren (z. B. der Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin-, Azelain-, Sebacin- und Erucasäure), welche am endständigen Carboxyl gegebenenfalls durch Niederalkanole (wie Methanol, Ethanol oder tert-Butylalkohol) oder durch gegebenenfalls substituierte Benzylalkohol verestert sind. Zu bevorzugten Acylresten gehören auch Restecarbocyclischerund carbocyclisch-acyclischerCarbonsäuren, insbesondere monocyclische und bicyclische Arylcarbonyl-(Aroyl-)-Reste (z. B. Benzoyl, o-, m- und p-Toluoyl, und 1- oder 2-Naphthoyl) und araliphatische Reste, wie Aralkylcarbonyl und Aralkenylcarbonyl (z. B. Phenylacetyl, 1- und 2-Phenylpropionyl, bzw. Cinnamoyl), welche alle im aromatischen Ring auch 1—3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können, wie Nitro (ζ. B. 4_:Nitrobenzoyl), Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor (z. B. 4-Chlorbenzoyl und4-Fluorbenzoyl), Hydroxyl (ζ. B. Salicyloyl oder4-Hydroxybenzoyl), verethertes Hydroxyl, insbesondere Niederalkoxy, wie Methoxy (z. B. Anisoyl, Veratroyl und Piperonyloyl), Carboxyl (ζ. B. Phthaloyl, Isophthaloyl und Terephthaloyl, insbesondere in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl oder "Ethoxycarbonyl. Zu bevorzugten Acylresten heterocyclischer Carbonsäuren gehören beispielsweise 2-Fluroyl, 2-Thenoyl, Pyrrol-2-carbonyl, Nicotionoyl und Isonicotinoyl. '

Von gemischten Triacylaten der Formel I, d. h. solchen, worin Acyireste Ac¹, Ac² und Ac³ nicht alle dieselbe Bedeutung haben, kommen insbesondere solche in Betracht, deren Acyireste sich von unsubstituierten linearen aliphatischen Monocarbonsäuren (Fettsäuren), z. B. den obengenannten, ableiten, wobei vorzugsweise mindestens eine davon eine mittellange oder höhere aliphatische Monocarbonsäure ist. Üblicherweise kommen jedoch solche gemischten Triacylate als Bestandteil praktisch untrennbarer Gemische mit anderen Isomeren vor, in welchen zwar dieselben 3 Acyireste vorhanden sind, aber jedes der Symbole Ac¹, Ac² und Ac³für jeden beliebigen dieser Acyireste stehen kann. Dementsprechend ist die Bezeichnung ein "Ο,Ο',Ο"-(Ac², Ac³)-Desferrioxamin B", wie beispielsweise O,O',O"-(Lauroyl, Palmitoyl, Stearoyl)-, O,O',O"-(Dibutyryl, Octanoyl)-, O,O',O"-(Diacetyl, Oleoyl)- und O,O',O"-(Valeryl, bis-10-Undecenoyl)-desferrioxamin B, nicht nur als Bezeichnung für eine individuelle Verbindung mit unbestimmter Zuordnung der Acylgruppen zu einzelnen O-Atomen zu verstehen, sondern als Sammelbegriff für das ganze Isomerengemisch enthaltend die Gesamtheit isomerer Verbindungen mit beliebiger Kombination von O, O', und O" mit Ac¹, Ac² und Ac³ auszulegen. Analog kombinierte Polyacylate und ihre Isomerengemische kommen sehr häufig in der Natur, z.B. als Wachse und Fette, speziell Triglyzeride, vor, und es ist bekannt, daß es infolge der prinzipiellen Ähnlichkeit der Fettsäuren untereinander für die gesamten Eigenschaften eines Acylats praktisch belanglos ist, ob ein spezifisches Hydroxyl mit diesem oder jenem Acylrest der gegebenen Auswahl verestert ist. Einzelne Isomere sind in ihrem physikalischen, chemischen und biologischen Verhalten so ähnlich, daß die Eigenschaften eines solchen Isomerengemisches in der Regel.dem Durchschnittswert von Einzelbeiträgen individueller Komponenten (Acyireste) entsprechen. Die Einzelkomponenten eines solchen Gemisches, sowie, nach Hydrolyse, die einzelnen Acyireste kann man durch moderne analytische Trennmethoden, wie Gaschromatographie (GLC) oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) qualitativ und quantitativ analytisch erfassen, zur allgemeinen Charakterisierung genügen jedoch oft klassische analytische Methoden, wie sie z. B. in der Technologie der Fettverarbeitung geläufig sind, wie die Bestimmung der Säurezahl, Verseif ungsza hl, Hydrierzahl oder Jodzählusw.

Besonders bevorzugte Triacylate der Formel I sind solche, worin Ac¹, Ac² und Ac³ jedes für denselben Acylrest, insbesondere einen der obengenannten, der sich von einer unsubstituierten, vorzugsweise gesättigten, aliphatischen Monocarbonsäure mit höchsten 18 C-Atomen ableitet, steht, in erster Linie diejenigen, worin Ac¹, Ac² und Ac³Je für Acetyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Palmitoyl oder Stearoyl steht.

Besonders bevorzugt sind auch Triacylate der Formel I, worin Ac¹, Ac² und Ac³ je für ein monocyclisches Aroyl oder Arylniederalkanoyl, vor allem Benzoyl und Phenylacetyl, steht, wobei diese im Ring durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Nitro substituiert sein können, aber vorzugsweise unsubstituiert sind.

Besonders bevorzugt sind die in den Beispielen genannten Ο,Ο',Ο''-Triacylate von Desferrioxamin B. Salze von Verbindungen der obigen Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Sulfonsäuren, wie aromatischen Sulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, oder insbesondere aliphatischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure,

Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und Ethan-1,2-disulfonsäure, sowie auch Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, inkl. auch solcher Säureadditionssalze, die als Zwischenprodukte, z. B. bei der Reinigung der neuen Verbindungen oder zu ihrer Identifikation verwendet werden können, sind vorausgehend und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkungen auf, indem sie eine physiologische Wirkung zeigen, die im Grundcharakter der Wirkung des Desferrioxamins B ähnlich ist. Sie können deshalb in ähnlichen therapeutischen Indikationen wie dieses, jedoch mit dem wesentlichen Vorteil der oralen Verabreichung, angewendet werden, z. B. insbesondere zur Behandlung von Funktionsstörungen, in denen die Konzentration des dreiwertigen Eisens (Fe³⁺-lons) in Körperzellen übernormal hoch ist, wie bei Hämochromatose und Hämosiderose. Indem sie überdies noch in ähnlicher Weise auch Aluminium-Ionen, wie z.B. bei Dialyse-Encephalopathie, Osteomalacia und der Alzheimer-Krankheit, binden, können sie auch in diesen Indikationsbereichen mit Erfolg eingesetzt werden. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Verbindungen dienen.

Erfindungsgemäß werden Ο,Ο',Ο''-Acylate der Formel I unter Anwendung konventioneller, z. B. aus der Peptidchemie allgemein bekannter Analogieverfahren hergestellt, indem man in einer entsprechenden Verbindungen mit geschützter Aminogruppe der Formel

O-Ac¹ O-Ac² Q-Ac³

X-NH-(CH₂)5-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CH₂)₅-N-C-CH₂CH₂-C-NH-( CH₂)5-N-C-CH3

worin Ac¹, Ac² und Ac³ die obengenannten Bedeutungen haben und X eine Aminoschutzgruppe ist, die Aminogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe freisetzt und gewünschtenfalls eine.als Base erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in freie Base umwandelt.

Die Bedeutung des Symbols X entspricht umfänglich derjenigen der Aminoschutzgruppen, welche bei der Synthese der Peptidkette verwendet werden und einschließlich entsprechender Abspaltungsmethoden in Übersichtsreferaten und Nachschlagewerken, wie Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie; 4.Auflage, Band 15/1 und H, E.Wünsch (Herausgeber): Synthese von Peptiden (Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; 1974), ausführlich beschrieben sind. Vorzugsweise werden acidolytisch und neutral abspaltbare Aminoschutzgruppen verwendet.' Bevorzugte Aminoschutzgruppen X leiten sich von.Kohlensäuremonoestern ab; die derTeiformel R₀-O-CO- entsprechen, worin R₀ ein neutral und/oder acidolytisch abspaltbares Hydrocarbyl ist.

Ein solches Hydrocarbyl R₀ ist z. B. ein mono- oder bicyclisches a-Arylniederalkyl R_a (d. h. ein solches, worin das Aryl und das Sauerstoffatom der Oxycarbonylgruppe an dasselbe Kohlenstoffatom des Niederalkyls gebunden sind, wobei als Aryl auch ein einfaches Heterocyclyl, wie 2-Furyl, stehen kann), insbesondere ein «-Phenylniederalkyl bzw, a-(2-Furyl)-niederalkyl, in erster Linie Benzyl bzw. Furfuryl. Entsprechende Acylreste R₃-O-CO- sind beispielsweise gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl (d.h. Carbobenzoxy), p-Brom-oder p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Tolyloxycarbonyl, bzw. Furfuryloxycarbonyl, sowie auch 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl und ähnliche Aralkoxycarbonylreste. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, unter neutralen Bedingungen hydrogenolytisch, oder aber vorzugsweise acidolytisch abspalten.

Ein weiteres solches Hydrocarbyl R₀ ist ein sekundäres oder', vorzugsweise, tertiäres Alkyl oder Cycloalkyl R₀, insbesondere ein solches mit höchstens 12 C-Atomen, wie sie auch oben genannt wurden. Ein entsprechender Acylrest R₀-O-CO- ist beispielsweise vor allem das tert-Butoxycarbonyl, oder auch ein analoger Rest, wie Isopropyloxycarbonyl, tert-Amyloxycarbonyl (d.h. 1,1-Dimethylpropyloxycarbonyl), Diisopropylmethoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, d-Isobornyloxycarbonyl und Adamamtyloxycarbonyl. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, vornehmlich unter sauren Bedingungen (acidolytisch) abspalten.

Ein noch weiteres Hydrocarbyl R₀ ist ein ß-CTrihydrocarbylsilyO-ethoxycarbonylrest R_c, der in ß-Stellung eine mit drei unsubstituierten C-|_e-Kohlenwasserstoffresten substituierte Silylgruppe, wie Triphenylsilyl-, Dimethyl-butyl-silyl- oder vor allem Trimethylsilylgruppe,trägt. Entsprechende Acylreste R₀-O-CO-, d. h. jS-CTrihydrocarbylsilyO-ethoxycarbonylreste, wie ein /3-(Triniederalkylsilyl)-ethoxyoarbonyl, z. B. insbesondere /3-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonyl, bilden mit der zu schützenden Aminogruppe entsprechende ß-Trihydrocarbylsilyl-ethoxycarbonylaminogruppen (z.B. die/3-Trimethylsilylethoxycarbonylaminogruppe). Sie sind unter den Bedingungen der sauren Hydrolyse und der Hydrogenolyse zwar beständig, aber lassen sich unter ganz spezifischen, sehr milden Bedingungen durch Einwirkung von Fluoridionen abspalten, wie noch weiter unten näher beschrieben wird.

Als Hydrocarbyl R₀ ist auch Allyl hervorzuheben. Das entsprechende Allyloxycarbonyl läßt sich nicht nur acidolytisch, sondern besonders auch unter sehr milden neutralen Bedingungen mit Dimedon oder durch die spezifische reduktive Einwirkung von Tributylzinnhydrid unter Katalyse mit Palladium-(0)-tetrakis-(triphenylphosphin)-Komplex abspalten.

Unter geeigneten Aminoschutzgruppen X kommt auch in Betracht eine durch Methyl, Methoxy, Halogene und/oder Nitro substituierte, oder vorzugsweise die unsubstituierte Trityl- (Triphenylmethyl-) Gruppe, welche unter sehr milden Bedingungen, wie bereits mit ca. 50%iger Essigsäure, solvolytisch (acidolytisch) abspaltbar ist.

Unter Aminoschutzgruppen X sind auch im Ring substituierte Phenylsulfenylgruppen, vor allem die 2-Nitrophenylsulfenylgruppe 0-O₂N-C₆H₄-S-, zu erwähnen; die letztgenannte ist z. B. nicht nur durch eine säurekatalysierte Solvolyse oder Acidolyse, bei der bereits Pyridiniumchlorid als Säure genügt, abspaltbar, sondern sie unterliegt auch in schonender Weise der Mercaptolyse, z.B. mit Phenylmercaptan, unter neutralen Bedingungen.

Als Aminoschutzgruppe X ist auch Formyl zu erwähnen, welches nicht nur unter sauren Bedingungen, sondern auch durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid abspaJtbar ist. .

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Die engere Auswahl der Schutzgruppe X richtet sich nach den jeweiligen Eigenschaften der Acylgruppen, insbesondere nach ihrer Stabilität unter den Reaktionsbedingungen für die Abspaltung der Schutzgruppe.

Die Abspaltung der Schutzgruppe X erfolgt in der allgemein bekannten Weise, wobei spezifische Bedingungen für einzelne Strukturtypen in der einschlägigen Literatur (siehe z. B. Houben-Weyl, loc. cit.) bis ins Detail beschrieben sind. Die Acidolyse (einschließlich saurer Hydrolyse) wird z. B. mit Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, wie mit Salzsäure, und bei säureempfindlichen Schutzgruppen auch mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Ameisensäure und/oder Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und/ oder von einem polyhalogenierten Niederalkanol oder Niederalkanon, wie 1,1,1,3,3,3-Hexafluorpropan-2-ol oder Hexafluoraceton, durchgeführt. Die neutral abspaltbaren Gruppen, insbesondere solche, die Benzylreste enthalten, werden vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. durch Hydrierung unter Palladium-Katalyse, entfernt. Die /3-Silylethoxycarbonylgruppen werden vorzugsweise mit Fluoridionen-abgebenden Mitteln, z. B. mit Fluoriden quaternärer organischer Basen, wie Tetraethylammoniumfluorid oderTetrabutylammoniumfluorid, in neutralen organischen Lösungsmitteln abgespalten. Je nach Arbeitsweise erhält man die Endstoffe der Formel I in Form von Basen oder Säureadditionssalzen. Aus den Säureadditionssalzen können in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzen mit Säuren, z. B. mit solchen, die die oben genannten Salze bilden, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze gewinnen.

Ausgangsstoffe der Formel II, sofern sie nicht bekannt, bzw. beschrieben sind, kann man in an sich bekannter Weise unter Anwendung allgemeiner Methoden, wie z. B. insbesondere in der Peptidchemie geläufig sind, erhalten. Dabei wird.z. B. *

vornehmlich so vorgegangen, daß man im unsubstituierten Desferrioxamin B in erster Stufe die freie Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert und anschließend in einer zweiten Stufe die freien Hydroxylgruppen acyliert. In der ersten Stufe wird beispielsweise Desferrioxamin B (als freie Base oder Säureadditionssalz) mit einem Aminoschutzgruppe-einführenden Reaktionsmittel behandelt, vorzugsweise unter Bedingungen, die zur selektiven Funktionälisierung der Aminogruppe unter Erhaltung freier Hydroxylgruppen führen. Dies erfolgt vornehmlich beispielsweise durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester der oben charakterisierten Formel R₀-O-CO-CI in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem Säureanhydrid, wie Di-tert-butylcarbonat der Formel tert-Bu.O.CO.O.CO.O.tert-Bu, oder auch mittels Aktivester der Formel R₀-O-CO-Z, worin R₀ die obengenannte Bedeutung hat und Z eine Aktivierungsgruppe, wie ein gegebenenfalls substituierter (z. B. durch Methyl, Methoxy, Halogene und insbesondere Nitro, wie insbesondere 4-Nitro) Phenoxyrest. Durch Behandlung von Desferrioxamin B mit entsprechenden Chloriden unter bekannten allgemeinen Bedingungen werden auch andere Amirioschutzgruppen X, insbesondere diejenigen vom Trityl- und Phenylsulfenyl-Typ, eingeführt. Im zweiten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel

0-H 0-H 0-H

X-NH-(CH₂)5-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CH₂)5-N-C-CH₂CH₂-C-NH-(CHz)₅-N-C-CH₃

worin X eine oben charakterisierte Aminoschutzgruppe ist, durch konventionelle Methoden, insbesondere mit einem gewünschten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter basischen Bedingungen, zum entsprechenden N-geschützten Ο,Ο',Ο"-Triacylat der Formel Il acyliert.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, zum Beispiel eines Salzes, verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine der neuen Verbindungen der Formel I enthalten, insbesondere in erster Linie Zusammensetzungen zurenteralen, wie insbesondere oralen Verabreichung. Die Präparate enthalten den Wirkstoff allein oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der zu behandelnden Krankheit, sowie von Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellem Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten von etwa 5% bis etwa 95% des Wirkstoffs, wobei einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise vofi etwa 20% bis etwa 90% und nicht-einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise etwa 5% bis etwa 20% Wirkstoff aufweisen; pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln, enthalten von etwa 0,10g bis etwa 2g, vorzugsweise von etwa 0,2g bis etwa 1 g des Wirkstoffs.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit einem oder mehreren festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht, gegebenenfalls durch Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragees-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricaliumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärken, z. B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarbdxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Zusätzliche Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure,Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.

Dragees-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a.

konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyyrolidon, Polyethylenglykol und/ oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur

oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapsein aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Weitere orale Applikationsformen sind z.B. in üblicherweise bereitete Sirups, die den Wirkstoff z.B. in suspendierter Form und in einer Konzentration von ca. 5% bis 20%, vorzugsweise ca. .10% oder in einer ähnlichen Konzentration, die z. B. beim Abmessen von 5 oder 10mI eine geeignete Einzeldosis ergibt, enthalten. Ferner kommen z. B. auch pulverförmige oder flüssige Konzentrate ' zur Bereitung von Shakes, z.B. in Milch, in Betracht. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt sein. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, bei denen, wie oben beschrieben worden ist, ein Überschuß von Eisen(lll) oder Aluminium im Körper vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise peroral, verabreicht. Dabei verwendet man in erster Linie die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei man einem Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine tägliche Dosis von etwa 0,5 g bis etwa 15g, vorzugsweise von etwa 1,5 g bis etwa 7,5g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung; Temperaturen werden in Celciusgraden angegeben.

Beispiel 1: Ο,Ο',Ο''-Tripivaloyl-desferrioxamin B-Hydrochlorid

Eine Lösung von 7,9g (7,9mMol) N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-tripivaloyl-desferrioxamin B in 80ml Methylenchlorid wird mit 80 ml einer wasserfreien O,5N-Lösung von Chlorwasserstoff in Methylenchlorid versetzt und 2,5 Stunden bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80ml Ethylenacetat verdünnt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird mit Gemischen von Ether-Petrolether digeriert und an Kieselgel chromatographiert; Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (80:20) ergibt die Titelverbindung in praktisch reinem Zustand. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf : 0,52-0,55 in Chloroform-Methanol (9:1)

Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen hergestellt werden:

a) N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B: Eine Suspension von 59,7g (10OmMoI) Desferrioxamin B-Hydrochlorid in 900ml eines Gemisches (v/v) von Dioxan-Wasser (2:1) wird mit 10,6g (10OmMoI) wasserfreiem Natriumcarbonat und 26,6ml (123 mMol) Di-tert-butyldicarbonat versetzt und 1,75 Stunden bei 35-40^cC gerührt. Die entstandene klare blaßgelbe Lösung wird bei etwa 50⁰C (Badtemperatur) im Vakuum zur Trockne eingeengt; der kristalline Rückstand wird bei 50⁰C in 150 ml Methanol suspendiert, abgekühlt, mit 1 Liter Diethylether versetzt und 0,5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Die Kristalle werden abgenutscht und mit 500 ml Diethylether gewaschen, womit sie 59,9 g der Titelverbindung, Smp. 133-137⁰C ergeben; aus der eingeengten Mutterlauge können in analoger Weise mit Methanol-Diethylether noch weitere 8,7 g Kristalle eines weniger reinen Produkts gewonnen werden.

b) N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-tripivaloyl-desferrioxamin B:

Eine Lösung von 9,9g (15mMol) N-tert-Butoxy-desferrioxamin B in 25ml absolutem Ν,Ν-Dimethylformamid und 8,9ml . (6OmMoI) 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undec-7-en bei 0⁰C mit 9,2 ml (75 mMol) Pivalinsäurechlorid versetzt und ohne weitere Kühlung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in ein Gemisch von je 300 ml 0,3moraler wäßriger Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und Ethylacetat gegossen. Nach Sättigen mit Natriumchlorid trennt man die Phasen und extrahiert die untere noch zweimal mit Ethylacetat nach. Die organischen Auszüge werden mit 0,3 molarer Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum harzartigen Rohprodukt eingedampft. Chromatographie an der-30fachen Menge Kieselgel gibt in dem mit Methylenchlorid-Methanol (95:5) eluierten Fraktionen die gewünschte Titelverbindung. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): R_f: 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6)

Beispiel 2: Ο,Ο',Ο''-Triacetyl-desferrioxamin B-Methansulfonat

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 7,3 mMol N-ter-Butoxycarbonyl-O,O',O"-triacetyl-desferrioxamin B mit 16,5 mMol Methansulfonsäure umgesetzt und zur obigen Titel verbindung verarbeitet. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

R_f: 0,52-0,55; Chloroform-Methanol (9:1).

Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen hergestellt werden:

In analoger Weise wie im Beispiel 1 b und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyldesferrioxamin B (siehe Beispiel 1 a) mit 7,5 mMol Acetylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-triacetyldesferrioxamin B verarbeitet.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

R_f: 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).

Beispiel 3: Ο,Ο',Ο''-Tribenzoyl-desferrioxamin B-Hydrochlorid

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird bei Einhaltung derselben äquivalenten Mengen N-tert-Butoxycarbonyl-Ο,Ο',Ο''-tribenzoyl-desferrioxamin B mit Chlorwasserstoff umgesetzt und zur obigen Titelverbindung verarbeitet.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

R_f: 0,52-0,55; Chloroform-Methanol (9:1)

Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen hergestellt werden:

In analoger Weise wie im Beispiel 1 b und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyldesferrioxamin B (siehe Beispiel 1 a) mit7,5mMol Benzoylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-tribenzoyldesferrioxamin B umgewandelt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): R_f: 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).

Beispiel 4: Ο,Ο',Ο''-Trioctanoyl-desferrioxanin B-Trifluoracetat

Zu einer Lösung von 2,08g (2,OmMoI) N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',O"-trioctanoyl-desferrioxamin B in 10ml Toluol und 1,5ml (3,8mMol) Anisol wird bei 2°C während 3 Minuten 6,0 ml (80,8 mMol) Trifluoressigsäure zugetropft und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand im Hochvakuum bis zur Gewichtskönstanz bei 45-5O⁰C getrocknet, wodurch die Titelverbindung resultiert.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

R_f: 0,02; Chloroform-Aceton (70:30).

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden aus dem obengenannten Ausgangsstoff mit Chlorwasserstoff das Hydrochlorid und mit Methansulfonsäure das Methansulfonat des 0,0',O"-Trioctanoyl-desferrioxamins B erhalten.

Der als Ausgangsstoff verwendete N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-trioctanoyi-desfemoxamin B kann folgendermaßen erhalten„-werden:

Eine intensiv gerührte Suspension von 13,22g (2OmMoI) N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxam B (siehe Beispiel 1 a) in 100ml Dichlormethan, 500ml Tetrahydrofuran, 250ml Dioxan und 11,2ml (8OmMoI) Triethylamin wird bei 23⁰C während 25 Minuten mit einer Lösung von 12,1 ml (70,7 mMol) Octanoylchiorid in 20ml Dichlormethan tropfenweise behandelt und zusätzlich bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden im Wasserstrahlvakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert.'-Die organischen Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit, in Dichlormethan gelöst und über Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen von Dichlormethan-Isopropylalkohol (95:5) und Abdestillieren der Lösungsmittel wird das gewünschte N-tert-Butoxycarbonyl-Ο,Ο',Ο''-trioctanoyl-desferrioxamin B als dickes Öl erhalten, welches allmählich zu Kristallen, Smp. 47-50⁰C, erstarrt.

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

Rf: 0,27; Chloroform-Aceton (70:30).

Beispiel 5: Herstellung von 1 000 Kapseln mit 260 mg des Wirkstoffes (z.B. Ο,Ο',Ο''-Trioctanol-desferrioxamin B) pro Kapsel

Zusammensetzung	260 g
Wirkstoff	36 g
Talk	24 g
Weizenstärke	16g
Magnesiumstearat	4g
Laktose

340g

Zubereitung

Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6mm getrieben und gründlich gemischt. Mit je 340 mg dieser Mischung werden mit einer Kapselfüllmaschine Gelatine-Kapseln bereitet.

Beispiel 6: Herstellung von 1 000 Kapseln enthaltend 105 mg des Wirkstoffes (Ο,Ο',Ο''-Tripivaloyl-desferrioxamin B) pro Kapsel

Zusammensetzung	105g
Wirkstoff	3g
Ethylcellulose	3g
Stearinsäure

mg

Zubereitung

Die Ethylcellulose und die Stearinsäure werden in 120 ml Methylenchlorid gelöst, mit dem Wirkstoff versetzt, und die Masse wird durch ein Sieb von 0,6 mm Maschen weite bei einer Temperatur von ca. 4O⁰C geschlagen, wobei das Methylenchlorid verdampft. 111 mg des erhaltenen Granulates werden in Gelatine-Kapseln zu 0,5ml mit Hilfe zu einer Kapsel-Abfüllmaschine abgefüllt.

Claims (1)

1. -1- 244

   Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung eines Ο,Ο',Ο''-Triacyldesferrioxamins B der Formel

   OAc 0-Ac '...,-0-Ac

   NH₂-(OH₉ )C-N-C-CH₉CHp-C-NH- (-CH₉) J-N-C-CH₉CH₉-C-NH-(CH₀)--N-C-CH,

   \ O O O ; O O