JPH08268884A - 敗血病性ショックの治療に有用な医薬組成物ならびに解熱および抗炎症医薬組成物を調製するための６，７−置換−２−アミノテトラリンの使用 - Google Patents
敗血病性ショックの治療に有用な医薬組成物ならびに解熱および抗炎症医薬組成物を調製するための６，７−置換−２−アミノテトラリンの使用Info
- Publication number
- JPH08268884A JPH08268884A JP8053075A JP5307596A JPH08268884A JP H08268884 A JPH08268884 A JP H08268884A JP 8053075 A JP8053075 A JP 8053075A JP 5307596 A JP5307596 A JP 5307596A JP H08268884 A JPH08268884 A JP H08268884A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lps
- substituted
- ethyl
- septic shock
- aminotetralin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 敗血病性ショックの治療に有用な医薬組成物
ならびに抗炎症および解熱の活性を有する医薬組成物を
提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＸおよびＹは同じでも異なっていてもよく、メ
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表されるアミノテトラリンまたは薬
理学的に受容可能なそれらの塩、および薬理学的に受容
可能な賦形剤からなる医薬組成物。
ならびに抗炎症および解熱の活性を有する医薬組成物を
提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＸおよびＹは同じでも異なっていてもよく、メ
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表されるアミノテトラリンまたは薬
理学的に受容可能なそれらの塩、および薬理学的に受容
可能な賦形剤からなる医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、敗血病性ショック
（septic shock）の治療に有用な医薬組成物ならびに抗
炎症および解熱活性を有する医薬組成物を調製するのに
適した６,７−置換−２−アミノテトラリンおよび薬理
学的に受容可能なそれらの塩の使用に関する。
（septic shock）の治療に有用な医薬組成物ならびに抗
炎症および解熱活性を有する医薬組成物を調製するのに
適した６,７−置換−２−アミノテトラリンおよび薬理
学的に受容可能なそれらの塩の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】６,７−置換−２−アミノテトラリンは
一般式（Ｉ）：
一般式（Ｉ）：
【化２】 （式中、ＸおよびＹは同じでも異なっていてもよく、メ
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表される。
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表される。
【０００３】一般式（Ｉ）の６,７−置換−２−アミノ
テトラリンの中で以下の化合物が特に好ましい： （１）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素；Ｒ1＝２−ヒドロ
キシ（４−メチルフェニル）エチル： ２−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチル）アミノ］−６,７−ジメトキシテトラリン
（以下、ＳＴ５６３とする）； （２）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝エチル；Ｒ1＝２−フェ
ニル−２−ヒドロキシエチル：２−［（Ｎ−エチル，Ｎ
−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−
６,７−ジメトキシテトラリン（以下、ＳＴ５７０とす
る）； （３）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ1＝シクロプロピルメ
チル：２−［（Ｎ,Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミ
ノ］−６,７−ジメトキシテトラリン（以下、ＳＴ５５
７とする）； （４）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素；Ｒ1＝２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル：２−
［（Ｎ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキ
シ）プロピル）アミノ］−６,７−ジメトキシテトラリ
ン（以下、ＳＴ５６４とする）； （５）Ｘ＝フッ素、Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ1＝水素：２
−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリン（以
下、ＳＴ６２６とする）；および （６）Ｘ＝Ｙ＝アセトキシ；Ｒ＝水素、Ｒ1＝プロピ
ル：２−Ｎ−プロピルアミノ−６,７−ジアセトキシテ
トラリン（以下、ＳＴ６０８とする）。
テトラリンの中で以下の化合物が特に好ましい： （１）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素；Ｒ1＝２−ヒドロ
キシ（４−メチルフェニル）エチル： ２−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチル）アミノ］−６,７−ジメトキシテトラリン
（以下、ＳＴ５６３とする）； （２）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝エチル；Ｒ1＝２−フェ
ニル−２−ヒドロキシエチル：２−［（Ｎ−エチル，Ｎ
−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−
６,７−ジメトキシテトラリン（以下、ＳＴ５７０とす
る）； （３）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ1＝シクロプロピルメ
チル：２−［（Ｎ,Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミ
ノ］−６,７−ジメトキシテトラリン（以下、ＳＴ５５
７とする）； （４）Ｘ＝Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝水素；Ｒ1＝２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル：２−
［（Ｎ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキ
シ）プロピル）アミノ］−６,７−ジメトキシテトラリ
ン（以下、ＳＴ５６４とする）； （５）Ｘ＝フッ素、Ｙ＝メトキシ；Ｒ＝Ｒ1＝水素：２
−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリン（以
下、ＳＴ６２６とする）；および （６）Ｘ＝Ｙ＝アセトキシ；Ｒ＝水素、Ｒ1＝プロピ
ル：２−Ｎ−プロピルアミノ−６,７−ジアセトキシテ
トラリン（以下、ＳＴ６０８とする）。
【０００４】一般式（Ｉ）の６,７−置換−２−アミノ
テトラリン、特に上記化合物（１）〜（６）は公知の化
合物である。
テトラリン、特に上記化合物（１）〜（６）は公知の化
合物である。
【０００５】イタリア特許１２４１９８８号または相当
するＥＰ−Ａ−０４６６６６２号では免疫調節活性を有
する医薬組成物が開示されており、それには活性成分と
してかかるアミノテトラリンが含まれている。
するＥＰ−Ａ−０４６６６６２号では免疫調節活性を有
する医薬組成物が開示されており、それには活性成分と
してかかるアミノテトラリンが含まれている。
【０００６】以前にはＥＰ−Ｂ−０２７３０１７号でＳ
Ｔ５６３およびＳＴ５７０の抗高血圧性活性が開示され
ている。
Ｔ５６３およびＳＴ５７０の抗高血圧性活性が開示され
ている。
【０００７】また、イタリア特許１２１９４２８号およ
び１２２４２４３号およびジェイ・メド・ケム（J. Me
d. Chem.)２９、１６１５（１９８６）それぞれには、
ＳＴ５５７、ＳＴ５６４およびＳＴ６２６等の化合物の
抗高血圧性活性がすでに開示されている。
び１２２４２４３号およびジェイ・メド・ケム（J. Me
d. Chem.)２９、１６１５（１９８６）それぞれには、
ＳＴ５５７、ＳＴ５６４およびＳＴ６２６等の化合物の
抗高血圧性活性がすでに開示されている。
【０００８】一般式（Ｉ）のアミノテトラリンによる既
知の免疫調節活性および抗高血圧活性と、敗血病性ショ
ックに対する治療活性との間には全く関係がないことは
明らかであり、ここでは抗炎症および解熱薬剤として初
めて開示する。
知の免疫調節活性および抗高血圧活性と、敗血病性ショ
ックに対する治療活性との間には全く関係がないことは
明らかであり、ここでは抗炎症および解熱薬剤として初
めて開示する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、敗血病性シ
ョックの治療に有用な医薬組成物ならびに抗炎症および
解熱の活性を有する医薬組成物を提供することを目的と
する。
ョックの治療に有用な医薬組成物ならびに抗炎症および
解熱の活性を有する医薬組成物を提供することを目的と
する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化３】 （式中、ＸおよびＹは同じでも異なっていてもよく、メ
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表される６,７−置換−２−アミノ
テトラリンまたは薬理学的に受容可能なそれらの塩、お
よび薬理学的に受容可能な賦形剤からなる、敗血病性シ
ョックの治療に適した、抗炎症および解熱活性を有する
医薬組成物に関する。
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表される６,７−置換−２−アミノ
テトラリンまたは薬理学的に受容可能なそれらの塩、お
よび薬理学的に受容可能な賦形剤からなる、敗血病性シ
ョックの治療に適した、抗炎症および解熱活性を有する
医薬組成物に関する。
【００１１】敗血病性ショックは死亡率の高い臨床上の
症候群であり、血液動力学的、免疫学的および生化学的
な様々な異常によって特徴付けられる。
症候群であり、血液動力学的、免疫学的および生化学的
な様々な異常によって特徴付けられる。
【００１２】特に集中治療部では、敗血病性ショック
は、様々な抗生物質、外科的ドレナージ、血管に作用す
る物質の介在（intervention with vasoactive substan
ces）および代謝支持（metabolic support）の使用にも
かかわらず、出現率が高まっていることから、最も重大
な院内疾患のひとつを占めるようになった。米国では内
毒素ショックによる死者は毎年およそ１００,０００人
にのぼると見積もられている。
は、様々な抗生物質、外科的ドレナージ、血管に作用す
る物質の介在（intervention with vasoactive substan
ces）および代謝支持（metabolic support）の使用にも
かかわらず、出現率が高まっていることから、最も重大
な院内疾患のひとつを占めるようになった。米国では内
毒素ショックによる死者は毎年およそ１００,０００人
にのぼると見積もられている。
【００１３】このタイプの病理はグラム−陰性バクテリ
アによる重い感染（severe infection）が主な原因であ
り、その生理病理学的な影響はＬＰＳが原因である。Ｌ
ＰＳはバクテリア膜（bacterial membrane）の外層成分
であり、宿主の免疫系統の様々な成分、特にマクロファ
ージとの相互作用により敗血病性ショックの原因になり
得る。
アによる重い感染（severe infection）が主な原因であ
り、その生理病理学的な影響はＬＰＳが原因である。Ｌ
ＰＳはバクテリア膜（bacterial membrane）の外層成分
であり、宿主の免疫系統の様々な成分、特にマクロファ
ージとの相互作用により敗血病性ショックの原因になり
得る。
【００１４】実際は、この免疫生成能力のある細胞固体
群は様々な内分泌メディエーターを放出する。このメデ
ィエーターが結局は、続く複合体病理学的像（complex
pathological picture）の原因となる。
群は様々な内分泌メディエーターを放出する。このメデ
ィエーターが結局は、続く複合体病理学的像（complex
pathological picture）の原因となる。
【００１５】ヒトにおける敗血病性ショックの致命的な
結果は最近では、かなりの量の様々なサイトカイン（cy
tokines）の全身性の放出に関連付けられている。
結果は最近では、かなりの量の様々なサイトカイン（cy
tokines）の全身性の放出に関連付けられている。
【００１６】実際に、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｔ
ＮＦおよびＩＦＮ−γ等のサイトカインの異常な変調
（modulation）が重い敗血病性ショックと密接に関係し
ていることを示す多くの研究がある。
ＮＦおよびＩＦＮ−γ等のサイトカインの異常な変調
（modulation）が重い敗血病性ショックと密接に関係し
ていることを示す多くの研究がある。
【００１７】他の炎症性メディエーター（ＰＡＦ、ＬＴ
Ｄ、ＢＫ、物質Ｐ）も敗血病性の生理病理学と関連して
いるようである。
Ｄ、ＢＫ、物質Ｐ）も敗血病性の生理病理学と関連して
いるようである。
【００１８】ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)はとにかく、ＬＰＳ
への宿主の応答においてメディエーターとして重大な役
割をはたすサイトカインであり（トラセリー・ケイ・ジ
ェイ(Tracery KJ)、内毒素ショック症候群の生物学にお
ける腫瘍壊死因子(カケクチン)(Tumor Necrosis Factor
(Cachectin) in the Biology of Endotoxic ShockSynd
rome)、シーク・ショック(Circ. Shock)１９９１、３
５、１２３〜２８）、その存在は、ショックの経路を特
徴付ける様々な代謝異常において説明されているため
（スターネス・エッチ・ケイ(Starnes HK)、ワーレン・
アール・エス(Warren RS)、ジェーバンダム・エム(Jeev
andam M.)等、腫瘍壊死因子およびヒトにおける組織損
傷への急性代謝応答(Tumor Necrosis Factor and the a
cute metabolic response to tissue injury in man)、
ジェイ・クリン・インベスト(J. Clin. Invest.)１９８
８、８２、１３２１）、その否定的な予後はしばしばＴ
ＮＦの過剰な高血清濃度と関係している（ダメス・ピー
(Dames P.)、ロイター・エイ(Reuter A.)、ギーセン・
ピー(Gysen P.)、デモンチー・ジェイ(Demonty J.)、ラ
ミー・エム(Lamy M.)、フランシモン・ピー(Franchimon
t P.)、ヒトにおける重い敗血症中の腫瘍壊死因子およ
びインターロイキン−１血清レベル(Tumor Necrosis Fa
ctor and interleukin-1 serum levels during severe
sepsis in humans)、クリット・ケア・マド(Crit. Care
Mad.)１９８９、１７、９７５〜９７８；デベッツ・ジ
ェイ・エム・エッチ(Debets JMH.)、カンプマイジャー
・アール(Kampmeijer R.)、ファン・デル・リンデン・
エム・ピー・エム・エッチ(Van DerLinden MPMH.)、ブ
ールマン・ダブリュー・エイ(Buurman WA.)、ファン・
デル・リンデン・シー・ジェイ(Van Der Linden CJ.)、
危篤状態の敗血病性患者における血漿腫瘍壊死因子およ
び死亡率(Plasma Tumor Necrosis Factor and mortalit
y in critically ill septic patients)、クリット・ケ
ア・メド(Crit. CareMed.)、９８９、１７、４８９〜４
９４）。
への宿主の応答においてメディエーターとして重大な役
割をはたすサイトカインであり（トラセリー・ケイ・ジ
ェイ(Tracery KJ)、内毒素ショック症候群の生物学にお
ける腫瘍壊死因子(カケクチン)(Tumor Necrosis Factor
(Cachectin) in the Biology of Endotoxic ShockSynd
rome)、シーク・ショック(Circ. Shock)１９９１、３
５、１２３〜２８）、その存在は、ショックの経路を特
徴付ける様々な代謝異常において説明されているため
（スターネス・エッチ・ケイ(Starnes HK)、ワーレン・
アール・エス(Warren RS)、ジェーバンダム・エム(Jeev
andam M.)等、腫瘍壊死因子およびヒトにおける組織損
傷への急性代謝応答(Tumor Necrosis Factor and the a
cute metabolic response to tissue injury in man)、
ジェイ・クリン・インベスト(J. Clin. Invest.)１９８
８、８２、１３２１）、その否定的な予後はしばしばＴ
ＮＦの過剰な高血清濃度と関係している（ダメス・ピー
(Dames P.)、ロイター・エイ(Reuter A.)、ギーセン・
ピー(Gysen P.)、デモンチー・ジェイ(Demonty J.)、ラ
ミー・エム(Lamy M.)、フランシモン・ピー(Franchimon
t P.)、ヒトにおける重い敗血症中の腫瘍壊死因子およ
びインターロイキン−１血清レベル(Tumor Necrosis Fa
ctor and interleukin-1 serum levels during severe
sepsis in humans)、クリット・ケア・マド(Crit. Care
Mad.)１９８９、１７、９７５〜９７８；デベッツ・ジ
ェイ・エム・エッチ(Debets JMH.)、カンプマイジャー
・アール(Kampmeijer R.)、ファン・デル・リンデン・
エム・ピー・エム・エッチ(Van DerLinden MPMH.)、ブ
ールマン・ダブリュー・エイ(Buurman WA.)、ファン・
デル・リンデン・シー・ジェイ(Van Der Linden CJ.)、
危篤状態の敗血病性患者における血漿腫瘍壊死因子およ
び死亡率(Plasma Tumor Necrosis Factor and mortalit
y in critically ill septic patients)、クリット・ケ
ア・メド(Crit. CareMed.)、９８９、１７、４８９〜４
９４）。
【００１９】実際に、実験的にＬＰＳで中毒にされた動
物の血清中で高レベルのＴＮＦが見いだされ、ＴＮＦを
直接に接種された動物は、内毒素症と区別できない毒性
の症候群を発症する（ナタンソン・シー(Natanson
C.)、エイノルズ・ピー・ダブリュー(Eichnols PW.)、
ダナー・アール・エル(Danner RL.)、エンドトキシン・
アンド・ツーマ・ネブロシス・ファクター・チャレンジ
ズ・イン・ドッグズ・シミュレート・ザ・カルディオバ
スキュラー・プロファイル・オブ・ヒューマン・セプチ
ック・ショック(Endotoxin and Tumor Nevrosis Factor
challenges in dogs simulate the cardiovascular pr
ofile of human septic shock)、ジェイ・エクスプ・メ
ド(J. Exp. Med.)、１９８９、１６９、８２３〜８３
２；ビュートラー・ビー(Beutler B.)、ミルサク・アイ
・ダブリュー(Milsak IW.)、セラミ・エイ(Cerami
A.)、パッシブ・イムニゼイション・アゲインスト・カ
ケクチン／ツマー・ネクロシス・ファクター・プロテク
ツ・マイス・フロム・レサル・エフェクト・オブ・エン
ドトキシン(Passive immunization against cachectin/
TumorNecrosis Factor protects mice from lethal eff
ect of endotoxin)、サイエンス、１９８５、２２９、
８６９〜８７１）。
物の血清中で高レベルのＴＮＦが見いだされ、ＴＮＦを
直接に接種された動物は、内毒素症と区別できない毒性
の症候群を発症する（ナタンソン・シー(Natanson
C.)、エイノルズ・ピー・ダブリュー(Eichnols PW.)、
ダナー・アール・エル(Danner RL.)、エンドトキシン・
アンド・ツーマ・ネブロシス・ファクター・チャレンジ
ズ・イン・ドッグズ・シミュレート・ザ・カルディオバ
スキュラー・プロファイル・オブ・ヒューマン・セプチ
ック・ショック(Endotoxin and Tumor Nevrosis Factor
challenges in dogs simulate the cardiovascular pr
ofile of human septic shock)、ジェイ・エクスプ・メ
ド(J. Exp. Med.)、１９８９、１６９、８２３〜８３
２；ビュートラー・ビー(Beutler B.)、ミルサク・アイ
・ダブリュー(Milsak IW.)、セラミ・エイ(Cerami
A.)、パッシブ・イムニゼイション・アゲインスト・カ
ケクチン／ツマー・ネクロシス・ファクター・プロテク
ツ・マイス・フロム・レサル・エフェクト・オブ・エン
ドトキシン(Passive immunization against cachectin/
TumorNecrosis Factor protects mice from lethal eff
ect of endotoxin)、サイエンス、１９８５、２２９、
８６９〜８７１）。
【００２０】従って、敗血病ショックの治療において
は、ＴＮＦをブロックするか、または拮抗する化合物が
有用な候補であると考えられる。
は、ＴＮＦをブロックするか、または拮抗する化合物が
有用な候補であると考えられる。
【００２１】
【実施例】ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてリポ多糖（Ｅ.coli０２６
由来のＬＰＳ：Ｂ６）により誘導される致死率について
のＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約７週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
由来のＬＰＳ：Ｂ６）により誘導される致死率について
のＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約７週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
【００２２】実験手順 滅菌食塩水に溶解した化合物ＳＴ６２６を以下の２種類
の処置スケジュールに従って投与量５０mg/kg b.w.（体
重１kg当たり５０mg）で経口投与した：ＬＰＳ注射に対
して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋１２
０'。利用するＬＰＳ（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）は
まず滅菌食塩水に溶解させ、その後、体重１０グラム当
たり０.１ml体積で投与量１５mg/kgにて腹腔内へ注射し
た。ＬＰＳチャレンジ後、１０日間毎日、生存を評価し
た。
の処置スケジュールに従って投与量５０mg/kg b.w.（体
重１kg当たり５０mg）で経口投与した：ＬＰＳ注射に対
して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋１２
０'。利用するＬＰＳ（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）は
まず滅菌食塩水に溶解させ、その後、体重１０グラム当
たり０.１ml体積で投与量１５mg/kgにて腹腔内へ注射し
た。ＬＰＳチャレンジ後、１０日間毎日、生存を評価し
た。
【００２３】結果 このモデルの内毒性ショック（endotoxic shock）につ
いてＳＴ６２６で得られた全体の結果は、ＬＰＳチャレ
ンジに対して−６０'および＋５'または＋５'および＋
１２０'どちらかでの化合物の２回の経口投与の結果で
あり、表１で報告されている。ＳＴ６２６はＬＰＳ誘導
致死率を大いに減少させることができるということを認
めることができるが、この効果は統計的には有意でな
い。さらに、ＬＰＳ対照動物はチャレンジ後２日以内に
死亡したが、一方でＳＴ６２６でのそれぞれの処置群の
動物はＬＰＳチャレンジ６日後に死亡した。
いてＳＴ６２６で得られた全体の結果は、ＬＰＳチャレ
ンジに対して−６０'および＋５'または＋５'および＋
１２０'どちらかでの化合物の２回の経口投与の結果で
あり、表１で報告されている。ＳＴ６２６はＬＰＳ誘導
致死率を大いに減少させることができるということを認
めることができるが、この効果は統計的には有意でな
い。さらに、ＬＰＳ対照動物はチャレンジ後２日以内に
死亡したが、一方でＳＴ６２６でのそれぞれの処置群の
動物はＬＰＳチャレンジ６日後に死亡した。
【００２４】
【表１】
【００２５】Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてリポ多糖
（Ｅ.coli０５５由来のＬＰＳ：Ｂ５）により誘導され
る致死率についてのＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約７週間の雄のＣ５７ＢＬ／６近交系マウス（Ｉff
a Ｃredo）を利用した（１実験群につき７〜８匹）。
（Ｅ.coli０５５由来のＬＰＳ：Ｂ５）により誘導され
る致死率についてのＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約７週間の雄のＣ５７ＢＬ／６近交系マウス（Ｉff
a Ｃredo）を利用した（１実験群につき７〜８匹）。
【００２６】実験手順 滅菌食塩水に溶解させた化合物ＳＴ６２６を以下の２種
類の処置スケジュールに従って投与量５０mg/kg b.w.
（体重１kg当たり５０mg）で経口投与した：ＬＰＳ注射
に対して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋
１２０'。利用するＬＰＳ（Ｅ.coli ０５５由来：Ｂ
５）をまず滅菌食塩水に溶解し、その後、体重１０グラ
ム当たり０.１ml体積で投与量４５mg/kgにて腹腔内へ注
射した。ＬＰＳチャレンジ後、１０日間毎日、生存を評
価した。
類の処置スケジュールに従って投与量５０mg/kg b.w.
（体重１kg当たり５０mg）で経口投与した：ＬＰＳ注射
に対して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋
１２０'。利用するＬＰＳ（Ｅ.coli ０５５由来：Ｂ
５）をまず滅菌食塩水に溶解し、その後、体重１０グラ
ム当たり０.１ml体積で投与量４５mg/kgにて腹腔内へ注
射した。ＬＰＳチャレンジ後、１０日間毎日、生存を評
価した。
【００２７】結果 ＬＰＳチャレンジに対して−６０'および＋５'に２回経
口投与した場合、表２で報告されるデータでは、ＳＴ６
２６による完全な保護効果（ｐ＜０.０２）が示されて
いる。チャレンジ後、投与されるＳＴ６２６での２回の
経口的処置（＋５'および＋１２０'）はそれほど有効で
はない（ＬＰＳ対照群での生存率１２.５％に対して５
７％）。しかしながら、ＳＴ６２６処置群の平均生存期
間（ＭＳＴ）（ＭＳＴ＞１０日間）は対照群（ＭＳＴ＝
３日間）と比較して統計的に有意である（ｐ＜０.０
１）。
口投与した場合、表２で報告されるデータでは、ＳＴ６
２６による完全な保護効果（ｐ＜０.０２）が示されて
いる。チャレンジ後、投与されるＳＴ６２６での２回の
経口的処置（＋５'および＋１２０'）はそれほど有効で
はない（ＬＰＳ対照群での生存率１２.５％に対して５
７％）。しかしながら、ＳＴ６２６処置群の平均生存期
間（ＭＳＴ）（ＭＳＴ＞１０日間）は対照群（ＭＳＴ＝
３日間）と比較して統計的に有意である（ｐ＜０.０
１）。
【００２８】
【表２】
【００２９】Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、Ｄ−ガラ
クトースアミンでの増感（sensitization）後、リポ多
糖（Ｅ.coli０５５由来のＬＰＳ：Ｂ５）により誘導さ
れる致死率についてのＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約７週間の雄のＣ５７ＢＬ／６近交系マウス（Ｉff
a Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
クトースアミンでの増感（sensitization）後、リポ多
糖（Ｅ.coli０５５由来のＬＰＳ：Ｂ５）により誘導さ
れる致死率についてのＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約７週間の雄のＣ５７ＢＬ／６近交系マウス（Ｉff
a Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
【００３０】実験手順 滅菌食塩水に溶解した化合物ＳＴ６２６を以下の２種類
の処置スケジュールに従って投与量５０mg/kg b.w.（体
重１kg当たり５０mg）で経口投与した：ＬＰＳ注射に対
して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋１２
０'。利用するＬＰＳ（Ｅ.coli ０５５由来：Ｂ５）を
まず滅菌食塩水に溶解し、その後、投与量０.０１mg/kg
にてＤ−ガラクトースアミンで前処置した動物の腹腔内
へ注射した。増感化合物はＬＰＳチャレンジの３０分前
に投与量１０００mg/kgで静脈注射された。ＬＰＳチャ
レンジ後、１０日間毎日、生存を評価した。
の処置スケジュールに従って投与量５０mg/kg b.w.（体
重１kg当たり５０mg）で経口投与した：ＬＰＳ注射に対
して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋１２
０'。利用するＬＰＳ（Ｅ.coli ０５５由来：Ｂ５）を
まず滅菌食塩水に溶解し、その後、投与量０.０１mg/kg
にてＤ−ガラクトースアミンで前処置した動物の腹腔内
へ注射した。増感化合物はＬＰＳチャレンジの３０分前
に投与量１０００mg/kgで静脈注射された。ＬＰＳチャ
レンジ後、１０日間毎日、生存を評価した。
【００３１】結果 Ｄ−ガラクトースアミンで増感されたマウスにおけるこ
のモデルの内毒性ショックに対して、完全な保護（生存
率１００％）がＳＴ６２６で得られた（表３）。最も興
味深いことに、ＬＰＳチャレンジ後に投与した場合でさ
え、ＳＴ６２６は有効である。
のモデルの内毒性ショックに対して、完全な保護（生存
率１００％）がＳＴ６２６で得られた（表３）。最も興
味深いことに、ＬＰＳチャレンジ後に投与した場合でさ
え、ＳＴ６２６は有効である。
【００３２】
【表３】
【００３３】マウスにおいてＬＰＳにより誘導される血
清ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）レベルについてのＳＴ６２６
効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
清ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）レベルについてのＳＴ６２６
効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
【００３４】実験手順 化合物ＳＴ６２６をＬＰＳチャレンジ９０分前に投与量
１００mg/kgで経口投与した。その後、動物をＬＰＳ
（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/kgにて
腹腔内処置した。ＬＰＳ注射後１時間して、すなわちＴ
ＮＦがピークレベルに達したとき、ＣＯ2−麻酔したマ
ウスを逆眼窩血脈洞穿刺（retro-orbital sinus punctu
re）により出血させ、血液サンプルを採取した。
１００mg/kgで経口投与した。その後、動物をＬＰＳ
（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/kgにて
腹腔内処置した。ＬＰＳ注射後１時間して、すなわちＴ
ＮＦがピークレベルに達したとき、ＣＯ2−麻酔したマ
ウスを逆眼窩血脈洞穿刺（retro-orbital sinus punctu
re）により出血させ、血液サンプルを採取した。
【００３５】ＳＴ６２６自身が調査中にサイトカインの
検出可能レベル量を誘導できるかをテストするために、
２つの群のそれぞれ４匹に血液採取前６０'または１２
０'いずれかにおいて経口投与してＳＴ６２６単独で処
置した。血液サンプルを室温で全て凝血させ、血清を分
離し、その後血清を遠心分離した。血清サンプルをアッ
セイするまで−８０℃にて保存した。血清におけるＴＮ
Ｆ生物学的活性を、ＴＮＦ細胞毒素活性に非常に敏感な
Ｌ９２９セル・ライン（マウス線維肉腫）を用いて測定
した（詳細は、ブイ・ルギエロ(V. Ruggiero)、シー・
チアパリーノ(C. Chiapparino)、エス・マンガネーロ
(S. Manganello)、エル・パセーロ(L. Pacello)、ピー
・フォレスタ(P. Foresta)およびイー・アリゴニ・マル
テーリ(E. Arrigoni Martelli)、ベネフィシャル・エフ
ェクツ・オブ・ア・ノベル・プラテレット−アクチベー
ティング・ファクター・レセプター・アンタゴニスト(B
eneficial Effects of a Novel Platelet-Activating F
actor Receptor Antagonist)、ＳＴ８９９、オン・エン
ドトキシン−インデュースト・ショック・イン・マイス
(on Endotoxin-Induced Shock in Mice)、ショック、
２、ｎ°４、２７５〜２８０頁、１９９４を見よ）。血
清中のＴＮＦ活性は生物学的ユニット／ml（Biological
Units/ml）で表す。
検出可能レベル量を誘導できるかをテストするために、
２つの群のそれぞれ４匹に血液採取前６０'または１２
０'いずれかにおいて経口投与してＳＴ６２６単独で処
置した。血液サンプルを室温で全て凝血させ、血清を分
離し、その後血清を遠心分離した。血清サンプルをアッ
セイするまで−８０℃にて保存した。血清におけるＴＮ
Ｆ生物学的活性を、ＴＮＦ細胞毒素活性に非常に敏感な
Ｌ９２９セル・ライン（マウス線維肉腫）を用いて測定
した（詳細は、ブイ・ルギエロ(V. Ruggiero)、シー・
チアパリーノ(C. Chiapparino)、エス・マンガネーロ
(S. Manganello)、エル・パセーロ(L. Pacello)、ピー
・フォレスタ(P. Foresta)およびイー・アリゴニ・マル
テーリ(E. Arrigoni Martelli)、ベネフィシャル・エフ
ェクツ・オブ・ア・ノベル・プラテレット−アクチベー
ティング・ファクター・レセプター・アンタゴニスト(B
eneficial Effects of a Novel Platelet-Activating F
actor Receptor Antagonist)、ＳＴ８９９、オン・エン
ドトキシン−インデュースト・ショック・イン・マイス
(on Endotoxin-Induced Shock in Mice)、ショック、
２、ｎ°４、２７５〜２８０頁、１９９４を見よ）。血
清中のＴＮＦ活性は生物学的ユニット／ml（Biological
Units/ml）で表す。
【００３６】結果 ＬＰＳチャレンジ９０分前において投与量１００mg/kg
にて経口投与した化合物ＳＴ６２６は、ＬＰＳにより誘
導される血清ＴＮＦレベルを有意に（ｐ＜０.００１）
減少させたが、対照マウスに投与しても、ＴＮＦ生成を
引き出すことはできない（表４）。
にて経口投与した化合物ＳＴ６２６は、ＬＰＳにより誘
導される血清ＴＮＦレベルを有意に（ｐ＜０.００１）
減少させたが、対照マウスに投与しても、ＴＮＦ生成を
引き出すことはできない（表４）。
【００３７】
【表４】
【００３８】マウスにおいてＬＰＳにより誘導される血
清ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）レベルについてのＳＴ６
２６効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
清ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）レベルについてのＳＴ６
２６効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
【００３９】実験手順 化合物ＳＴ６２６をＬＰＳチャレンジの６０分前および
５分後、または５分後のみのどちらかで投与量５０mg/k
gにて経口投与した。動物を、滅菌性食塩水に溶解した
ＬＰＳ（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/k
gにて腹腔内処置した。ＬＰＳ注射１時間後、すなわち
ＴＮＦがその血清ピークレベルに達したとき、ＣＯ2−
麻酔したマウスを逆眼窩血脈洞穿刺（retro-orbital si
nus puncture）により出血させ、血液サンプルを採取し
た。
５分後、または５分後のみのどちらかで投与量５０mg/k
gにて経口投与した。動物を、滅菌性食塩水に溶解した
ＬＰＳ（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/k
gにて腹腔内処置した。ＬＰＳ注射１時間後、すなわち
ＴＮＦがその血清ピークレベルに達したとき、ＣＯ2−
麻酔したマウスを逆眼窩血脈洞穿刺（retro-orbital si
nus puncture）により出血させ、血液サンプルを採取し
た。
【００４０】血液サンプルを室温にて３０'で全て凝血
させ、血清を分離し、その後血清を遠心分離（３０'、
２０００rpm）した。ＴＮＦ−α血清濃度を、市販のマ
ウスＴＮＦ−α用ＥＬＩＳＡキット（ゲンジーメ(Genzy
me)、ボストン、ＭＡ）を用いて説明書に従って測定し
た。
させ、血清を分離し、その後血清を遠心分離（３０'、
２０００rpm）した。ＴＮＦ−α血清濃度を、市販のマ
ウスＴＮＦ−α用ＥＬＩＳＡキット（ゲンジーメ(Genzy
me)、ボストン、ＭＡ）を用いて説明書に従って測定し
た。
【００４１】結果 ＬＰＳ注射後、増大するＴＮＦ−α血清レベルは、ＳＴ
６２６の２回の投与（ＬＰＳに対して−６０'および＋
５'に経口的に５０mg/kg）後、ほとんど消失する（表
５）。ＬＰＳチャレンジ後（＋５'）の１回のＳＴ６２
６投与によりＴＮＦレベルを有意に（ｐ＜０.００１）
減少させることができることは明らかである：７５８６
pg/mlに対して１２７１pg/ml。
６２６の２回の投与（ＬＰＳに対して−６０'および＋
５'に経口的に５０mg/kg）後、ほとんど消失する（表
５）。ＬＰＳチャレンジ後（＋５'）の１回のＳＴ６２
６投与によりＴＮＦレベルを有意に（ｐ＜０.００１）
減少させることができることは明らかである：７５８６
pg/mlに対して１２７１pg/ml。
【００４２】
【表５】
【００４３】マウスにおいてＬＰＳにより誘導される血
清ＩＬ−１β（インターロイキン−１β）レベルについ
てのＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき９匹）。
清ＩＬ−１β（インターロイキン−１β）レベルについ
てのＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき９匹）。
【００４４】実験手順 化合物ＳＴ６２６を以下の２種類の処置スケジュールに
従い投与量５０mg/kgb.w.で経口投与した：ＬＰＳ注射
に対して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋
９０'。動物を、滅菌性食塩水に溶解したＬＰＳ（Ｅ.co
li ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/kgにて腹腔内処
置した。ＬＰＳ注射後４時間して、すなわちマウスにお
いてＩＬ−１βがその血清ピークレベルに達したとき、
ＣＯ2−麻酔したマウスを逆眼窩血脈洞穿刺（retro-orb
ital sinus puncture）により出血させ、血液サンプル
を採取した。
従い投与量５０mg/kgb.w.で経口投与した：ＬＰＳ注射
に対して１）−６０'および＋５'、２）＋５'および＋
９０'。動物を、滅菌性食塩水に溶解したＬＰＳ（Ｅ.co
li ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/kgにて腹腔内処
置した。ＬＰＳ注射後４時間して、すなわちマウスにお
いてＩＬ−１βがその血清ピークレベルに達したとき、
ＣＯ2−麻酔したマウスを逆眼窩血脈洞穿刺（retro-orb
ital sinus puncture）により出血させ、血液サンプル
を採取した。
【００４５】血液サンプルを室温にて３０'で全て凝血
させ、血清を分離し、その後血清を遠心分離（３０'、
２０００rpm）した。ＩＬ−１β血清濃度を、市販のマ
ウスＩＬ−１β用ＥＬＩＳＡキット（ゲンジーメ(Genzy
me)、ボストン、ＭＡ）を用いて説明書に従って測定し
た。
させ、血清を分離し、その後血清を遠心分離（３０'、
２０００rpm）した。ＩＬ−１β血清濃度を、市販のマ
ウスＩＬ−１β用ＥＬＩＳＡキット（ゲンジーメ(Genzy
me)、ボストン、ＭＡ）を用いて説明書に従って測定し
た。
【００４６】結果 ＬＰＳに対して−６０'および＋５'で投与する、ＳＴ６
２６での経口処置（５０mg/kg）はＩＬ−１β濃度をほ
とんど検出できないレベルまで著しく減少させる（表
６）。同様にＳＴ６２６での後処置（ＬＰＳについて＋
５'および＋９０'）はＩＬ−１β血清レベルを有意（ｐ
＜０.００１）に減少させることができる。
２６での経口処置（５０mg/kg）はＩＬ−１β濃度をほ
とんど検出できないレベルまで著しく減少させる（表
６）。同様にＳＴ６２６での後処置（ＬＰＳについて＋
５'および＋９０'）はＩＬ−１β血清レベルを有意（ｐ
＜０.００１）に減少させることができる。
【００４７】
【表６】
【００４８】マウスにおいてＬＰＳにより誘導される血
清ＩＦＮ−γ（インターフェロン−ガンマ）についての
ＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
清ＩＦＮ−γ（インターフェロン−ガンマ）についての
ＳＴ６２６効果の評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
【００４９】実験手順 化合物ＳＴ６２６を以下の２種類の処置スケジュールに
従い投与量５０mg/kgb.w.で経口投与した：ＬＰＳ注射
に対して１）−６０'および＋５'、２）＋５'、＋９０'
および１８０'。動物を、滅菌性食塩水に溶解したＬＰ
Ｓ（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/kgに
て腹腔内処置した。ＬＰＳ注射後６時間して、すなわち
マウスにおいてＩＦＮ−γが血清ピークレベルに達した
とき、ＣＯ2−麻酔したマウスを逆眼窩血脈洞穿刺（ret
ro-orbital sinus puncture）により出血させ、血液サ
ンプルを採取した。
従い投与量５０mg/kgb.w.で経口投与した：ＬＰＳ注射
に対して１）−６０'および＋５'、２）＋５'、＋９０'
および１８０'。動物を、滅菌性食塩水に溶解したＬＰ
Ｓ（Ｅ.coli ０２６由来：Ｂ６）で投与量１０mg/kgに
て腹腔内処置した。ＬＰＳ注射後６時間して、すなわち
マウスにおいてＩＦＮ−γが血清ピークレベルに達した
とき、ＣＯ2−麻酔したマウスを逆眼窩血脈洞穿刺（ret
ro-orbital sinus puncture）により出血させ、血液サ
ンプルを採取した。
【００５０】血液サンプルを室温にて３０'で全て凝血
させ、血清を分離し、その後血清を遠心分離（３０'、
２０００rpm）した。ＩＦＮ−γ血清濃度を、市販のマ
ウスＩＦＮ−γ用ＥＬＩＳＡキット（ゲンジーメ(Genzy
me)、ボストン、ＭＡ）を用いて説明書に従って測定し
た。
させ、血清を分離し、その後血清を遠心分離（３０'、
２０００rpm）した。ＩＦＮ−γ血清濃度を、市販のマ
ウスＩＦＮ−γ用ＥＬＩＳＡキット（ゲンジーメ(Genzy
me)、ボストン、ＭＡ）を用いて説明書に従って測定し
た。
【００５１】結果 ＳＴ６２６での繰り返し経口処置は、特にＬＰＳに対し
て−６０'および＋５'に投与する場合、ＩＦＮ−γ血清
レベルを有意に（ｐ＜０.００１）減少させる（１３７
５１pg/mlに対して４６１pg/ml）（表７）。
て−６０'および＋５'に投与する場合、ＩＦＮ−γ血清
レベルを有意に（ｐ＜０.００１）減少させる（１３７
５１pg/mlに対して４６１pg/ml）（表７）。
【００５２】
【表７】
【００５３】マウスの体温についてのＳＴ６２６効果の
評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
評価 動物 生後約８週間の雄のＢＡＬＢ／ｃ近交系マウス（Ｉffa
Ｃredo）を利用した（１実験群につき８匹）。
【００５４】実験手順 化合物ＳＴ６２６を投与量１００mg/kg b.w.で経口投与
した。その投与の前および５'、３０'、６０'および９
０'後に、その動物の体温を直腸探針（rectal probe）
により記録した。
した。その投与の前および５'、３０'、６０'および９
０'後に、その動物の体温を直腸探針（rectal probe）
により記録した。
【００５５】結果 ＳＴ６２６の経口投与は、処置後５'には明らかなよう
に（約１℃）、動物の直腸温度の著しい低下を誘導し、
６０分後には最大減分に達する（約７℃）（表８）。
に（約１℃）、動物の直腸温度の著しい低下を誘導し、
６０分後には最大減分に達する（約７℃）（表８）。
【００５６】
【表８】
【００５７】ラットにおいてビール酵母により誘導され
る炎症モデルでのＳＴ６２６の解熱性および抗炎症性効
果の評価 動物 生後約９週間の雄のスプラーギュ・ダウリー・ラット
（Sprague Dawley rats）（Ｉffa Ｃredo）を利用した
（１実験群につき６匹）。
る炎症モデルでのＳＴ６２６の解熱性および抗炎症性効
果の評価 動物 生後約９週間の雄のスプラーギュ・ダウリー・ラット
（Sprague Dawley rats）（Ｉffa Ｃredo）を利用した
（１実験群につき６匹）。
【００５８】実験手順 テストの開始前１時間断食（餌および水をやらない）さ
せた動物に、左後ろ足フットパットへ注射することによ
って、ビール酵母懸濁液（滅菌性食塩水中、３０％）
０.２５mlを投与した。
せた動物に、左後ろ足フットパットへ注射することによ
って、ビール酵母懸濁液（滅菌性食塩水中、３０％）
０.２５mlを投与した。
【００５９】（実験１）炎症誘起物質注射後４.５時間
に、１つの動物群に水２mlに溶解したＳＴ６２６ ５０m
g/kgを投与し、一方で対照群には同体積のビヒクルだけ
を投与した。該化合物の第２回目の投与は炎症誘起物質
注射後６.５時間に行った。それぞれの動物の直腸温度
を、ビール酵母注射後０、４.５、５、６、７および２
６時間に測定した。体温を測定しながら、処置した後ろ
足フットパットの浮腫を観察した。足の体積を、炎症誘
起物質注射後０、４.５、７および２６時間に体積変動
記録器により測定した。
に、１つの動物群に水２mlに溶解したＳＴ６２６ ５０m
g/kgを投与し、一方で対照群には同体積のビヒクルだけ
を投与した。該化合物の第２回目の投与は炎症誘起物質
注射後６.５時間に行った。それぞれの動物の直腸温度
を、ビール酵母注射後０、４.５、５、６、７および２
６時間に測定した。体温を測定しながら、処置した後ろ
足フットパットの浮腫を観察した。足の体積を、炎症誘
起物質注射後０、４.５、７および２６時間に体積変動
記録器により測定した。
【００６０】
【表９】
【００６１】
【表１０】
【００６２】（実験２）炎症誘起物質注射後２.５時間
に、１つの動物群に水２mlに溶解したＳＴ６２６ １０m
g/kgを投与し、一方で対照群には同体積のビヒクルだけ
を投与した。それぞれの動物の直腸温度を、炎症誘起物
質注射後０、６０および１２０分に測定した。化合物投
与後１０分から始めてさらに温度測定を行い、２４時間
後まで続けた。
に、１つの動物群に水２mlに溶解したＳＴ６２６ １０m
g/kgを投与し、一方で対照群には同体積のビヒクルだけ
を投与した。それぞれの動物の直腸温度を、炎症誘起物
質注射後０、６０および１２０分に測定した。化合物投
与後１０分から始めてさらに温度測定を行い、２４時間
後まで続けた。
【００６３】
【表１１】
【００６４】（実験３）実験２が終了してから７日後、
前述のようにビール酵母を投与することにより発熱を再
び誘導させるテストを同じ動物を用いてさらに行った。
直腸温度および酵母で処置された後ろ足フットパット
（右足）の体積を炎症チャレンジ前に測定した。酵母注
射後１および３.５時間に、ＳＴ６２６を経口投与した
（２０mg/kg）。
前述のようにビール酵母を投与することにより発熱を再
び誘導させるテストを同じ動物を用いてさらに行った。
直腸温度および酵母で処置された後ろ足フットパット
（右足）の体積を炎症チャレンジ前に測定した。酵母注
射後１および３.５時間に、ＳＴ６２６を経口投与した
（２０mg/kg）。
【００６５】ＳＴ６２６での処置前（炎症誘起物質注射
から１時間後）直ちに、直腸温度を測定し、７.５時間
後まで測定し続けた。２４および３１時間後、さらに測
定した。炎症応答の結果を、浮腫誘導３.５、７.５、２
４および３１時間後、体積変動記録器により処置したフ
ットパットの体積を測定することによって評価した。
から１時間後）直ちに、直腸温度を測定し、７.５時間
後まで測定し続けた。２４および３１時間後、さらに測
定した。炎症応答の結果を、浮腫誘導３.５、７.５、２
４および３１時間後、体積変動記録器により処置したフ
ットパットの体積を測定することによって評価した。
【００６６】
【表１２】
【００６７】
【表１３】
【００６８】結果 投与量１０、２０および５０mg/kgでＳＴ６２６を経口
投与することにより、直腸温度測定で評価されるよう
に、ビール酵母が誘導する発熱を有意に減少させること
ができる（表９〜１３）。さらに、炎症剤の投与の結果
として発生する浮腫は、ＳＴ６２６での処置後、低値に
有意に維持される（表１０および１３）。
投与することにより、直腸温度測定で評価されるよう
に、ビール酵母が誘導する発熱を有意に減少させること
ができる（表９〜１３）。さらに、炎症剤の投与の結果
として発生する浮腫は、ＳＴ６２６での処置後、低値に
有意に維持される（表１０および１３）。
【００６９】
【発明の効果】本発明の医薬組成物によりＴＮＦ生成を
ブロックすることができ、敗血病性ショックの治療に有
用な医薬組成物を提供することが可能となった。また、
本発明の医薬組成物は解熱性および抗炎症性効果も有し
ている。
ブロックすることができ、敗血病性ショックの治療に有
用な医薬組成物を提供することが可能となった。また、
本発明の医薬組成物は解熱性および抗炎症性効果も有し
ている。
フロントページの続き (72)発明者 ピエロ・フォレスタ イタリア00040ポメツィア（ローマ）、ビ ア・エル・ストゥルツォ46番 (72)発明者 ビット・ルジエーロ イタリア、ローマ、ビア・ルニャーノ・イ ン・テベリナ32番
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＸおよびＹは同じでも異なっていてもよく、メ
トキシ、アセトキシおよびフッ素からなる群から選択さ
れ、ＲおよびＲ1は同じでも異なっていてもよく、水
素、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２−フ
ェニル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
（４−メチルフェニル）エチルおよび２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルからなる群か
ら選択される。）で表される６,７−置換−２−アミノ
テトラリンまたは薬理学的に受容可能なそれらの塩、お
よび薬理学的に受容可能な賦形剤からなる、敗血病性シ
ョックの治療に適した、抗炎症および解熱活性を有する
医薬組成物。 - 【請求項２】 ６,７−置換−２−アミノテトラリン
が、２−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフ
ェニル）エチル）アミノ］−６,７−ジメトキシ−テト
ラリン、２−［（Ｎ−エチル，Ｎ−２−フェニル−２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−６,７−ジメトキシテト
ラリン、２−［Ｎ,Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミ
ノ］−６,７−ジメトキシテトラリン、２−［Ｎ−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピ
ル）アミノ］−６,７−ジメトキシ−テトラリン、２−
アミノ−６−フルオロ−７−メトキシテトラリンおよび
２−Ｎ−プロピルアミノ−６,７−ジアセトキシテトラ
リンからなる群から選択される、請求項１記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95A000143 | 1995-01-27 | ||
| IT95RM000143A IT1278045B1 (it) | 1995-03-09 | 1995-03-09 | Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08268884A true JPH08268884A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=11403118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8053075A Pending JPH08268884A (ja) | 1995-03-09 | 1996-03-11 | 敗血病性ショックの治療に有用な医薬組成物ならびに解熱および抗炎症医薬組成物を調製するための６，７−置換−２−アミノテトラリンの使用 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5591777A (ja) |
| EP (1) | EP0730861B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08268884A (ja) |
| KR (1) | KR100286141B1 (ja) |
| AT (1) | ATE195072T1 (ja) |
| CA (1) | CA2171081A1 (ja) |
| DE (1) | DE69609541T2 (ja) |
| DK (1) | DK0730861T3 (ja) |
| ES (1) | ES2150034T3 (ja) |
| GR (1) | GR3034688T3 (ja) |
| IT (1) | IT1278045B1 (ja) |
| PT (1) | PT730861E (ja) |
| TW (1) | TW471967B (ja) |
| ZA (1) | ZA961897B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1290910B1 (it) * | 1997-02-03 | 1998-12-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2-amminotetralina otticamente attiva, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono, attive |
| IT1294932B1 (it) * | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di 2-amminotetraline-6,7 sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento di patologie |
| IT1294931B1 (it) * | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella |
| US7125904B2 (en) | 2002-10-11 | 2006-10-24 | Portela & C.A., S.A. | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199339B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono |
| SE8904127D0 (sv) * | 1989-12-07 | 1989-12-07 | Astra Ab | New biocyclic amino-substituted compounds |
| IT1241988B (it) * | 1990-06-15 | 1994-02-02 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2- amminotetraline-6, 7-sostituite attive come immunomodulanti e composizioni farmaceutiche che le contengono |
-
1995
- 1995-03-09 IT IT95RM000143A patent/IT1278045B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-02-26 DK DK96102860T patent/DK0730861T3/da active
- 1996-02-26 DE DE69609541T patent/DE69609541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-26 PT PT96102860T patent/PT730861E/pt unknown
- 1996-02-26 ES ES96102860T patent/ES2150034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-26 EP EP96102860A patent/EP0730861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-26 AT AT96102860T patent/ATE195072T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-27 US US08/607,452 patent/US5591777A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-29 TW TW085102443A patent/TW471967B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 CA CA002171081A patent/CA2171081A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 KR KR1019960005965A patent/KR100286141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 ZA ZA961897A patent/ZA961897B/xx unknown
- 1996-03-11 JP JP8053075A patent/JPH08268884A/ja active Pending
-
2000
- 2000-10-26 GR GR20000402375T patent/GR3034688T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITRM950143A0 (it) | 1995-03-09 |
| ES2150034T3 (es) | 2000-11-16 |
| CA2171081A1 (en) | 1996-09-10 |
| GR3034688T3 (en) | 2001-01-31 |
| EP0730861B1 (en) | 2000-08-02 |
| DE69609541T2 (de) | 2000-12-21 |
| TW471967B (en) | 2002-01-11 |
| ATE195072T1 (de) | 2000-08-15 |
| EP0730861A1 (en) | 1996-09-11 |
| PT730861E (pt) | 2000-11-30 |
| IT1278045B1 (it) | 1997-11-17 |
| ZA961897B (en) | 1996-09-12 |
| KR960033450A (ko) | 1996-10-22 |
| US5591777A (en) | 1997-01-07 |
| DK0730861T3 (da) | 2000-10-09 |
| ITRM950143A1 (it) | 1996-09-09 |
| KR100286141B1 (ko) | 2001-04-16 |
| DE69609541D1 (de) | 2000-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4936579B2 (ja) | ロキソプロフェン含有医薬製剤 | |
| JP2848556B2 (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤を含むせき／かぜ複合薬 | |
| RU2125873C1 (ru) | Болеутоляющая композиция и способ достижения болеутоляющего эффекта у человека | |
| JP2957701B2 (ja) | 解熱方法および鎮痛方法並びに光学的に純粋なｒ−ケトロラックを含む組成物 | |
| JP2002537332A (ja) | 内臓痛を予防及び治療するためのガバペンチン誘導体 | |
| JPH06305958A (ja) | 消炎鎮痛外用貼付剤 | |
| RU2006141647A (ru) | Производные феноксиалкилкарбоновых кислот при лечении воспалительных заболеваний | |
| ES2210957T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen norastemizol. | |
| KR102489052B1 (ko) | 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
| WO2009123206A1 (ja) | 経口医薬組成物 | |
| JP2009242366A (ja) | 持続性解熱鎮痛消炎剤 | |
| JP5100619B2 (ja) | ロキソプロフェン含有医薬製剤１ | |
| Walia et al. | Montelukast in pediatric asthma management | |
| JP2001163784A (ja) | 角膜または結膜用止痒剤 | |
| JPH08268884A (ja) | 敗血病性ショックの治療に有用な医薬組成物ならびに解熱および抗炎症医薬組成物を調製するための６，７−置換−２−アミノテトラリンの使用 | |
| SK1912004A3 (en) | Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome | |
| JP2008504306A (ja) | 神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性関節リウマチの治療 | |
| CA3013734C (en) | Method and composition for treatment and prevention of broad spectrum virus ailments | |
| JP5753843B2 (ja) | ｐ４０依存性疾患の治療におけるベンジダミンの使用 | |
| JPS6296424A (ja) | 改良された抗炎症組成物 | |
| JP2002114675A (ja) | プレガバリンを使用して喘息を治療する方法 | |
| RU2160102C2 (ru) | Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно | |
| US11813237B2 (en) | Creatine, its derivatives, compositions and methods of use thereof | |
| JP2003171266A (ja) | キシリトールを含有する解熱性調剤 | |
| KR20090103656A (ko) | 섬유근육통 치료제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060711 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070403 |