JP2957701B2 - 解熱方法および鎮痛方法並びに光学的に純粋なｒ−ケトロラックを含む組成物 - Google Patents

解熱方法および鎮痛方法並びに光学的に純粋なｒ−ケトロラックを含む組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学的に純粋はＲ−ケトロラックを含む新規
な医薬組成物に関する。これらの組成物は、胃腸、腎臓
および肝臓の毒性（これらはケトロラックのラセミ混合
物の投与に関連する）を含むが、これらに限定されない
副作用を実質的に軽減するとともに、歯痛、頭痛、捻
挫、関節痛および外科手術の痛み、例えば、歯の痛み
（例えば、歯周の外科手術後）および眼の痛み（例え
ば、白内障の外科手術後）と関連する痛みを含むが、こ
れらに限定されない痛みを治療する際に効能のある活性
を有する。更に、光学的な純粋なＲ−ケトロラックを含
むこれらの新規な医薬組成物は、ケトロラックのラセミ
混合物の投与に関連する副作用を実質的に軽減するとと
もに、発熱を治療または予防するのに有益である。
また、ケトロラックのＲ−異性体をヒトに投与するこ
とにより、ケトロラックのラセミ混合物に関連する副作
用を実質的に軽減するとともに、ヒトの上記症状を治療
する方法が開示される。これらの組成物および方法の活
性化合物はケトロラックの光学異性体である。この化合
物は米国特許第4,089,969号明細書に記載されている。
化学的に、その活性化合物は５−ベンゾイル−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボ
ン酸のＲ−異性体であり、以下Ｒ−ケトロラックと称さ
れる。“ケトロラックのＲ−異性体”および“Ｒ−ケト
ロラック”という用語は、光学的に純粋な組成物および
実質的に光学的に純粋な組成物の両方を含む。
ケトロラックは1:1のラセミ混合物としてのみ市販さ
れている。即ち、それは鏡像体と称される光学異性体の
混合物としてのみ入手し得る。
立体関係および薬剤作用 多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、即ち、そ
れらは平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活
性化合物を記載する際に、分子の一つ以上のキラル中心
のまわりのその分子の絶対配置を表すのに接頭語Ｄおよ
びＬまたはＲおよびＳが使用される。接頭語ｄおよびｌ
または（＋）および（−）はその化合物による平面偏光
の様子を表すのに使用され、（−）またはｌはその化合
物が左施性であることを意味する。（＋）またはｄの接
頭語を付けられた化合物は右施性である。所与の化学構
造につき、立体異性体と称されるこれらの化合物は、そ
れらが互いの鏡像である以外は同じである。また、特定
の立体異性体が鏡像体と称されることがあり、そしてこ
のような異性体の混合物がしばしば鏡像体混合物または
ラセミ混合物と称される。
立体化学的純度は医薬品の分野で重要であり、この場
合、20種の最も処方される薬剤のうちの12種がキラリテ
ィーを示す。適例がβ−アドレナリン作用遮断薬、プロ
プラノロールのＬ−形により示され、これはＤ−鏡像体
よりも100倍以上強力であることが知られている。
更に、光学純度が重要である。何となれば、或る種の
異性体は実際に単に不活性であるよりも有害であること
があるからである。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像体
は妊娠中のつわりの制御のために処方された時に安全か
つ有効な鎮静薬であり、一方、対応するＬ−鏡像体は強
力な催奇形物質であると考えられることが示唆されてい
た。
ケトロラックは非ステロイド抗炎症薬（NSAID）とし
て知られている化合物のクラスの一員である。薬剤のク
ラスとして、NSAIDは鎮痛性、抗炎症性、そして解熱性
の活性を示す。そのクラスは公知の市販の鎮痛剤、例え
ば、イブプロフェンおよびアスピリンを含む。本発明の
NSAIDは２−アリールプロピオン酸から得られる。ケト
ロラックは、その他のアリールアルカン酸のように、哺
乳類組織中に遍在するシクロ−オキシゲナーゼ酵素の阻
害によりプロスタグランジンの生合成を抑制することが
知られている。Buckleyら,Drugs,39（１）:86−109（19
90）を参照のこと。
ラセミケトロラックの合成がMuchowskiら,J.Med.Che
m.,28（８）:1037−1049（1985）に開示されている。ケ
トロラックの鏡像体がGuzmanら,J.Med.Chem.,29（４）:
589−591（1986）に開示されている。この文献は、ケト
ロラックの薬理学的効果が殆ど完全にＳ−鏡像体による
ものであることを主張している。
ラットにおける薬物速度論研究はケトロラックの鏡像
体のインビボの反転を示唆していない。Jamaliら,J.Liq
uid Chromatogr.,12（10）:1835−1850（1989）を参照
のこと。ヒトにおけるケトロラックの鏡像体の薬物速度
論プロフィールは、Ｓ−鏡像体がＲ−鏡像体よりも迅速
に排出または代謝し得ることを示す。Mroszczakら,Cli
n.Pharmacol.Ther.,PI−13,126頁（1991年２月）を参照
のこと。
幾つかの２−アリールプロピオン酸の鏡像体がYamagu
chiら,Nippon Yakurigaku Zasshi.90:295−302（1987）
に開示されている。この文献は、２−アリールプロピオ
ン酸のＳ−鏡像体がラット中でＲ−鏡像体よりも15〜30
0倍高いプロスタグランジンシンセターゼ阻害活性を有
することを記述している。
Caldwellら,Biochem.Pharmacol.,37:105−114（198
8）は、“せいぜい、Ｒ−異性体［アリールアルカン酸
の］はそのラセミ薬剤が投与される場合に治療的に活性
なＳ−形のプロドラッグとして作用する”と主張してい
る。更に、この文献は“悪くても、Ｒ−鏡像体が活性薬
剤中の望ましくない不純物であり”、非立体選択的毒性
のために難点を生じると主張し、そして更にＳ−異性体
の使用がこのクラスの薬剤の安全かつより有効な使用を
与えるべきであると主張している。
ケトロラックのラセミ混合物は主として歯痛、頭痛、
捻挫、関節痛および外科手術の痛み、例えば、歯の痛み
（例えば、歯周の外科手術後）および眼の痛み（例え
ば、白内障の外科手術後）と関連する痛みを含むが、こ
れらに限定されない痛みを治療する際の鎮痛剤として現
在使用されている。
痛みは、肉体的な不快（即ち、組織外傷または炎症の
結果）または情緒の不快を反映する普通の症候である。
痛みは実際の組織損傷もしくは潜在的な組織損傷を反映
する感覚、そしてこれが生じる感情の応答を含む複雑な
主観的な現象である。痛みは急性または慢性として分類
されてもよく、そしてそれは種々の特別な型のものであ
る。急性の痛みは組織外傷の可能性、またはその程度の
本質的な生物学的シグナルである。対照的に、慢性の痛
みは身体的そして精神的な衰弱であり、そしてそれは最
早その適応性のある生物学的役割を果たさない。多くの
患者において、臓器疾患は痛みの程度を説明するのに不
十分であり得る。慢性の痛みは、骨関節炎、慢性関節リ
ウマチ、軟組織痛症候群、および頭痛を含むが、これら
に限定されない症状と関連し得る。
発熱、または発病は、感染、組織損傷、炎症、移植片
拒絶、悪性またはその他の疾患状態の結果としての体温
の上昇である。体温の調節は熱の発生と損失の微妙なバ
ランスを必要とする。視床下部は、体温が維持される標
的点を調節する。熱病において、この標的点が上昇さ
れ、そして解熱組成物が正常なレベルへのその戻りを促
進する。
NSAIDの多くは若干似ている副作用を生じる。これら
の副作用は胃腸、腎臓および肝臓の毒性を含むが、これ
らに限定されない。ケトロラックのラセミ混合物の投与
はこれらの毒性だけでなく、その他の副作用を生じるこ
とがわかった。これらのその他の副作用は、悪心、傾
眠、頭痛、めまい、かゆみ、増大された発汗、血小板機
能の乱れによる出血時間の増大、および子宮作用による
妊娠の延長を含むが、これらに限定されない。
こうして、上記の欠点を有しないようなケトロラック
のラセミ混合物の利点を有する化合物を見出すことが特
に望ましいであろう。
ケトロラックの光学的に純粋なＲ−異性体がケトロラ
ックのラセミ混合物の投与に関連する副作用を実質的に
軽減する有効な鎮痛剤であることが今発見された。これ
らの副作用は、胃腸、腎臓および肝臓の毒性、悪心、傾
眠、頭痛、めまい、かゆみ、増大された発汗、出血時間
の増大、および妊娠の延長を含むが、これらに限定され
ない。また、本発明は、ケトロラックの光学的に純粋な
Ｒ−異性体を含むこれらの新規な医薬組成物がラセミケ
トロラックの投与に関連する上記の副作用を実質的に軽
減するとともに発熱を治療または予防するのに有益であ
るという発見にも一部基いている。また、本発明は、ケ
トロラックの光学的に純粋なＲ−異性体をヒトに投与す
ることにより、ケトロラックのラセミ混合物に関連する
副作用を実質的に軽減するとともにヒトの上記の症状を
治療する方法も含む。
本発明は、ラセミケトロラックの投与に関連する副作
用の同時のかかり易さを実質的に軽減するとともに、鎮
痛治療または解熱治療を要するヒトの治療方法を含み、
その方法はヒトに治療的に有効な量のＲ−ケトロラッ
ク、またはＳ−立体異性体を実質的に含まない、その医
薬上許容される塩を投与することを含む。
それ故、第一局面において、本発明は、治療的に有効
な量のＲ−ケトロラックをヒト患者に投与することを含
む、ラセミケトロラックの投与に関連する重大な副作用
を誘発しない鎮痛治療または解熱治療に使用するため
の、Ｒ−ケトロラック、またはその医薬上許容される塩
を含む医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、鎮痛治療または解熱治療
は15−500mg/日の量、好ましくは30−250mg/日の量のＲ
−ケトロラックの投与を含む。
好ましい実施態様において、本発明の組成物は医薬上
許容される担体を更に含む。
Ｒ−ケトロラックはＲ立体異性体の90％以上であるこ
とが好ましい。
第二局面において、本発明は治療の方法に関する。一
つの本発明の方法は、本発明の第一局面、好ましくはそ
の好ましい実施態様の一つに記載の治療的に有効な量の
医薬組成物をヒト患者に投与することを含む、ヒト患者
へのラセミケトロラックの投与に関連する重大な副作用
を誘発しない鎮痛治療を提供することに関する。第二の
本発明の方法は本発明の第一局面、好ましくはその好ま
しい実施態様の一つに記載の治療的に有効な量の医薬組
成物をヒト患者に投与することを含む。ヒト患者へのラ
セミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を誘発
しない解熱治療を提供することに関する。
第三局面において、本発明は、治療的に有効な量のＲ
−ケトロラックをヒト患者に投与することを含む、ラセ
ミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を何も誘
発しない薬剤の製造のための、本発明の第一局面、また
はその好ましい実施態様のいずれかに記載の組成物の使
用に関する。前記使用は鎮痛治療または解熱治療に使用
するための薬剤の製造のためであることが好ましい。
ケトロラックの入手可能なラセミ混合物（即ち、２種
の鏡像体の1:1混合物）は鎮痛活性および解熱活性を有
する。しかしながら、この市販の薬剤は、効力の期待を
与える一方で、副作用を生じる。ケトロラックの実質的
に光学的に純粋なＲ−異性体を使用することは、効力、
減少された副作用、ひいては改良された治療インデック
スのより明らかな投薬量に関係した規定をもたらす。そ
れ故、ラセミ混合物よりもケトロラックのＲ−異性体を
使用することが更に望ましい。
“副作用”という用語は、胃腸、腎臓および肝臓の毒
性、悪心、傾眠、頭痛、めまい、かゆみ、増大された発
汗、出血時間の増大、および妊娠の延長を含むが、これ
らに限定されない。“胃腸の毒性”という用語は、胃お
よび腸の潰瘍形成および糜爛を含むが、これらに限定さ
れない。“腎臓の毒性”という用語は、乳頭壊死および
慢性間質性腎炎の如き症状を含むが、これらに限定され
ない。
本明細書に使用される“Ｓ−立体異性体を実質的に含
まない”という用語は、組成物が少なくとも90重量％の
Ｒ−ケトロラックおよび10重量％以下のＳ−ケトロラッ
クを含むことを意味する。好ましい実施態様において、
“Ｓ−立体異性体を実質的に含まない”という用語は、
組成物が少なくとも99重量％のＲ−ケトロラックおよび
１％以下のＳ−ケトロラックを含むことを意味する。最
も好ましい実施態様において、本明細書に使用される
“Ｓ−立体異性体を実質的に含まない”という用語は、
組成物が99重量％より多いＲ−ケトロラックを含むこと
を意味する。これらのパーセンテージは組成物中に存在
するケトロラックの合計量を基準とする。“ケトロラッ
クの実質的に光学的に純粋なＲ−異性体”または“実質
的に光学的に純粋なＲ−ケトロラック”および“ケトロ
ラックの光学的に純粋なＲ−異性体”または“光学的に
純粋なＲ−ケトロラック”という用語もまた上記の量に
より含まれる。
本明細書に使用される“鎮痛治療”または“鎮痛療
法”という用語は、軽度〜適度の痛みを治療、軽減、改
善または予防することを意味する。例えば、このような
痛みは、歯通、頭痛、捻挫、関節痛、外科手術の痛み、
歯の痛み（例えば、歯周の外科手術後）および眼の痛み
（例えば、白内障の外科手術後）と関連する痛みを含む
が、これらに限定されない。
本明細書に使用される“発熱”という用語は、感染
症、組織損傷、炎症、移植片拒絶、悪性またはその他の
疾患状態により生じた体温の上昇を意味する。
本明細書に使用される“解熱治療”または“解熱療
法”という用語は、感染症、組織損傷、炎症、移植片拒
絶、悪性またはその他の疾患状態により生じた体温の上
昇を治療、軽減、改善または予防することを意味する。
疾患の急性または慢性の治療におけるＲ−ケトロラッ
クの予防投薬量または治療投薬量の大きさは、治療すべ
き症状の重症度、および投与の経路により変化するであ
ろう。投薬量、そしておそらく投薬頻度もまた個々の患
者の年齢、体重、および応答に応じて変化するであろ
う。一般に、本明細書に記載された症状に関するＲ−ケ
トロラックの合計の毎日の投薬量範囲は、単一投薬また
は分割投薬において約15mg〜約500mgである。好ましく
は、毎日の投薬量範囲は、単一投薬または分割投薬にお
いて約30mg〜約250mgである。患者を管理する際に、そ
の治療は少ない投薬量で開始され、そして患者の全体的
な応答に応じて増加されるべきである。乳児、小児、65
才を越える患者、および損なわれた腎機能または肝臓機
能を有する患者は最初に少ない投薬量を受けること、そ
して彼らは全体的な応答および血液レベルに基いて滴定
されることが更に推奨される。幾つかの場合にはこれら
の範囲外の投薬量を使用することが必要なことがある。
更に、臨床家または治療医師は個々の患者の応答に関連
して治療を中断、調節または終了する方法および時期を
知ることが注目される。
“痛みを軽減し、または発熱も軽減もしくは予防する
のに充分であるが、前記副作用を引き起こすのに不十分
な量”および“治療的に有効な量”という用語は、上記
の投薬量および投薬頻度スケジュールにより含まれる。
投与の好適な経路がＲ−ケトロラックの有効投薬量を
患者に与えるために使用し得る。例えば、経口、直腸、
非経口（皮下、静脈内、筋肉内）、くも膜下、経皮、等
の投与形態が使用し得る。投薬形態は、錠剤、トロー
チ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ、等を含
む。投与の好ましい形態は筋肉内注射である。
本発明の医薬組成物は、活性成分としてＲ−ケトロラ
ック、またはその医薬上許容される塩を含み、そしてま
た医薬上許容される担体、および必要により、その他の
治療成分を含んでもよい。
“医薬上許容される塩”という用語は、無機および有
機の酸および塩基を含む医薬上許容される無毒性の酸ま
たは塩基から調製された塩を表す。本発明の化合物は酸
性であるので、塩は無機塩基および有機塩基を含む医薬
上許容される無毒性の塩基から調製し得る。本発明の化
合物に適した医薬上許容される塩基付加塩は、アルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウ
ム、ナトリウムおよび亜鉛からつくられた金属塩または
N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、コリン、リシン、ジエタノールアミン、エチレンジ
アミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプ
ロカインからつくられた有機塩を含む。
本発明の組成物は、経口固定製剤（例えば、粉末、カ
プセル、および錠剤）の場合には、組成物、例えば、懸
濁液、溶液、およびエリキシル剤；エーロゾル；または
担体、例えば、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈
剤、造粒剤、滑剤、バインダー、崩壊剤等を含む。
上記の普通の投薬形態の他に、本発明の化合物はまた
米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,
809号、同第3,598,123号、および同第4,008,719号明細
書に記載されたような徐放装置（controlled release m
eans）および／または送達装置（delivery devices）に
より投与されてもよく、これらの特許の開示が参照によ
って本明細書に含まれる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は分離した単
位、例えば、カプセル、カシェ剤、もしくは錠剤、また
はエーロゾルスプレー（それぞれが前もって決められた
量の活性成分を含む）として、粉末またはグラニュール
として、或いは溶液もしくは水性液、非水性液、水中油
エマルション、もしくは油中水液体エマルション中の懸
濁液として与えられてもよい。このような組成物は製薬
方法のいずれかにより調製し得るが、全ての方法は活性
成分を一種以上の必要な成分を構成する担体と混在させ
る工程を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体も
しくは微細に分離した固体担体またはこれらの両方と均
一かつ緊密に混合し、次に、必要により、生成物を所望
の状態に成形することにより調製される。
例えば、錠剤は、必要により、一種以上のアクセサリ
ー成分と共に、圧縮または成形により調製し得る。圧縮
錠剤は、好適な機械中で、必要によりバインダー、滑
剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合され
た、易流動形態、例えば、粉末またはグラニュールの活
性成分を圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、
不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を
好適な機械中で成形することにより製造し得る。
本発明が、本発明の組成物並びにそれらの実用性を詳
細に記載する下記の実施例を参考にすることにより更に
説明される。材料および方法の両方に関する多くの改良
が本発明の目的および関心から逸脱しないで実施し得る
ことが当業者に明らかであろう。
実施例 実施例１ フェニルキノン苦悶試験（writhing test）は、鎮痛
活性を検出し、比較するための通常の操作であり、一般
にヒト効力と良く相関関係がある。
マウスに最初に研究薬剤またはビヒクル対照（0.25％
のメチルセルロース（M.C.））を投与した。使用した薬
剤は６投薬レベルのＲ−ケトロラック、５投薬レベルの
Ｓ−ケトロラック、１投薬レベルのR,S−ケトトラッ
ク、および１投薬レベルのアスピリンであった。薬剤の
投与の１時間後に、マウスに腹腔内投与されたフェニル
−ｐ−ベンゾキノンで抗原投与し、そして10分間にわた
って特徴適な伸び−苦悶症候群につき観察した。苦悶の
欠如は陽性応答を構成した。鎮痛保護の程度を、同日に
試験した対照動物に対する苦悶の抑制を基準として計算
した。結果を以下に要約する。
結果は、Ｒ−ケトロラック、Ｓ−ケトロラックおよび
R,S−ケトロラック、並びにアスピリンが全て鎮痛活性
を示すことを示す。Ｒ−ケトロラックが有効な鎮痛剤で
あるという事実は、活性の全てがＳ−鏡像体に集中され
るという従来技術の教示に鑑みて驚くべきことである。
実施例２ 毒性 以下は、ラットにおけるケトロラックの異性体の効果
の30日の一般の毒性学的研究の記載である。６〜10匹の
ラットのグループにビヒクル、ラセミケトロラック（3
0、15、５および1mg/kg/日）、Ｓ−ケトロラック（30、
15、５および1mg/kg/日）およびＲ−ケトロラック（3
0、15、５および1mg/kg/日）のいずれかを注射する。最
初の投薬後の最初の24時間中に、24時間の尿試料および
血液試料の全ての８つのグループから集めて血清ナトリ
ウム、クレアチン、血液尿素窒素、肝臓トランスアミナ
ーゼ（ALTおよびAST）並びに尿クレアチンのレベルを測
定する。これらの測定を治療の15日目および30日目に繰
り返す。臨床観察を毎日行い、また体重を１日目、15日
目、22日目、および29日目に測定する。検死時に、大結
腸の上のGI道に特に注意して全身の異常（gross abnorm
alities）を記録する。その全長を開き、洗浄し、そし
て全ての病変を得点し、カウントする。腎臓を光学顕微
鏡による組織評価のために取り付ける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェチター，ウィリアム，ジェイ. アメリカ合衆国 92373 カリフォルニ ア州 レッドランズ， ハイビュー ド ライブ 12876番地 (56)参考文献 特開 昭53−9788（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−191686（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−321624（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−505400（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1986）, 29，ｐｐ589〜591 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/40 C07D 487/04 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療的に有効な量のＲ−ケトロラックをヒ
    ト患者に投与することを含む、ラセミケトロラックの投
    与に関連する重大な副作用を誘発しない鎮痛治療または
    解熱治療に使用するための、Ｓ−立体異性体を実質的に
    含まない、ケトロラックの精製されたＲ−鏡像体、また
    はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】鎮痛治療または解熱治療が15−500mg/日の
    量のＲ−ケトロラックの投与を含む請求項１に記載の医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】鎮痛治療または解熱治療が30−250mg/日の
    量のＲ−ケトロラックの投与を含む請求項１に記載の医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】Ｒ−ケトロラックがケトロラックの合計重
    量の90重量％以上である請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】医薬上許容される担体を更に含む請求項１
    〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】非経口投与のための請求項１に記載の医薬
    組成物。
  7. 【請求項７】筋肉内投与のための請求項１に記載の医薬
    組成物。
  8. 【請求項８】経皮投与のための請求項１に記載の医薬組
    成物。
  9. 【請求項９】治療的に有効な量のＲ−ケトロラックをヒ
    ト患者に投与することを含む、ラセミケトロラックの投
    与に関連する重大な副作用を誘発しない鎮痛治療に使用
    するための薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれ
    か１つに記載の組成物の使用法。
  10. 【請求項１０】治療的に有効な量のＲ−ケトロラックを
    ヒト患者に投与することを含む、ラセミケトロラックの
    投与に関連する重大な副作動を誘発しない解熱治療に使
    用するための薬剤を製造するための請求項１〜８のいず
    れか１つに記載の組成物の使用法。
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