JP2002114675A

JP2002114675A - プレガバリンを使用して喘息を治療する方法

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Publication number: JP2002114675A
Application number: JP2001288508A
Authority: JP
Inventors: Denis J Schrier; デニス・ジェイ・シュリーア; Charles Price Taylor Jr; チャールズ・プライス・テイラー・ジュニア
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-09-22
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2002-04-16
Also published as: HUP0103812A2; EP1192944B1; ATE283693T1; EP1192944A1; KR20020023675A; CA2356829A1; ZA200107814B; AU7217201A; DE60107516D1; US20020058706A1; IL145452A0

Abstract

(57)【要約】【課題】哺乳類における喘息および関連する炎症性疾
患を予防する方法の提供。【解決手段】哺乳類における喘息および関連する炎症
性疾患の症状を治療または緩和するに当たり、次の式Ｉ【化１】（式中、Ｒ₁は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖
状アルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキルであり、Ｒ₂は水素またはメチルであ
り、そしてＲ₃は水素、メチルまたはカルボキシルであ
る）の化合物、より具体的にはプレガバリンの有効量を
投与することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、哺乳類における喘息お
よび関連する炎症性疾患を予防する方法に関する。本発
明はまた、哺乳類における喘息および関連する炎症性疾
患の症状を治療または緩和する方法にも関する。

【０００２】

【従来の技術】喘息は、（１）自然にであるかまたは治
療によるかのいずれかで、可逆性である（しかしいくら
かの患者においては完全にではない）気道閉塞、（２）
気道炎症、および（３）種々の刺激に対する増大した気
道反応性、を特性とする肺疾患である。喘息は、（１）
気道平滑筋の痙攣；（２）気道粘膜の浮腫；（３）増大
した粘液分泌；（４）気道壁の細胞、特に好酸球、浸
潤；および（５）気道上皮の損傷および剥離；を包含す
る因子の組み合わせによる気道閉塞を伴う［一般的に
は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第
７版、Berkow R. 編、Merck Research Laboratories, R
ahway, NJ, 1992：34参照］。約１０００万人の喘息患
者が米国に住んでいる。1980〜1987年までに喘息の有病
率が２９％増加し、1970〜1987年までに喘息に対する退
院率は、ほとんど３倍になった。さらに驚くべきことに
は、世界的な喘息からの死亡率は増加しており、米国単
独において1980〜1987年までに３７％増加している。

【０００３】喘息に関連する炎症の緩和または予防は、
人間的な理由および喘息性疾患の本来の有効な臨床管理
に対する補助としての両方のために、非常に望ましい。
特定の環境因子および非特異的増悪因子への暴露を最小
にするための予防段階は別として、喘息の治療は、好都
合には、急性発作の管理および日々の治療として考えら
れる。一般に行われている治療法は、５つの薬物療法
群：ベータ−アドレナリン作動薬、テオフィリン、コル
チコステロイド、クロモリンナトリウム、および抗コリ
ン作動薬、に分類することができる（Windt M.、 “Asth
ma: Evolving Therapeutic Regimens、 " SPECTRUM Pham
aceuticals, Decision Resources, Inc.、1991: 23-1〜-
7）。

【０００４】喘息の病態生理学は、浮腫によって慢性的
にそして、常在性および浸潤性細胞から放出される種々
のスパスモーゲンによってエピソード的に、気道が狭め
られる炎症状態によって特徴づけられる（一般的には、
GoodmanおよびGilmanの、ThePharmacological Basis of
Therapeutics、第８版、Gilman、 Rall、 Nies、およびT
aylor編、Pergamon Press、New York, NY, 1990；25参
照）。化学的および物理的刺激に対する喘息性過敏（hy
perresponsiveness）は、ほとんど即時に気管支収縮
（即時反応）を、ならびに数時間後にエピソード（遅発
反応）を、引き起こすことができる。この遅発反応は、
走化性因子（メディエイター）によってその領域に引き
付けられる循環細胞の漸増のために起こると考えられ、
これが炎症状態を保持または強化するように作用する。
環境抗原は、多くの個体の喘息の基礎になる過敏の状態
を保持する原因であると考えられる。喘息のアレルギー
反応において役割を演じることができる公知であるかま
たは疑わしいメディエイターのリストは、長年にわたっ
て着実に増大してきており、現在はヒスタミン、プロス
タノイド（prostanoids）、ロイコトリエン、および血
小板活性化因子（PAF）が包含される。また副交感神経
からのアセチルコリンおよびＰ物質のような神経ペプチ
ドの放出も包含される。

【０００５】病態生理学の研究は、アトピー性喘息の研
究用の入手可能で、均一でしかも十分に特徴づけられた
動物モデルの欠乏により妨げられてきた。ヒトにおける
アトピー性喘息は、気道または気管支の可逆性閉塞によ
って特徴づけられるアレルギー性疾患として説明されて
きた。喘息の発症に関連する免疫反応は、急性および慢
性の両方の、細胞媒介性免疫反応の混合された病理組織
学的特徴を有するものとして説明されてきた。好塩基球
は、走化性因子源であるとして指示されたけれども、こ
の反応は、好中球、好酸球、マクロファージ、およびリ
ンパ球による気管支粘膜の浸潤によって病理組織学的に
特徴づけられる（再調査のためにCorrigan C. J．およ
びKay A.B.、 “T cells and eosinophils in the patho
genesis of asthma、" Immunol ToDay、 1992; 13: 501-5
07参照）。喘息に関するデータは、喘息反応の発症が、
特徴的なＴＨ２型のリンホカイン産生を引き起こすＣＤ
４＋Ｔ−リンパ球によって制御されることを示唆する
（Kay A．B．およびCorriganC.J.、 “Asthma,eosinophi
ls and neutrophils、" Br Med Bull、 1992; 48: 51-6
4）。ＴＨ２型のリンホカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５
およびＩＬ−１０の発現より成る（MossmanおよびMoor
e、“The role of IL-10 in crossregulation ofTh1 an
d Th2 response、" Immunol ToDay、 1989; 12: A49-A5
8; Mossmann T. R．外、“Two Types of murine helper
T cell clone、" J Immunol、 1986; 136:2348-235
9）。これらのリンホカインの発現は、それらの個々の
機能が喘息反応において役割を演じるので、喘息と十分
に相関する。IgE（IL-4）（Zhang X．外、“T cells fr
om atopic individuals produce IgE-inducing activit
y incompletely blocked by anti-interleukin-4 antib
ody、" Eur J Immunol、 1992; 22: 829-833）および好
酸球増加（IL-4／IL-5）（Spry C. J．外、“Eosinophi
ls、" Immunol ToDay、 1992; 13: 384-387）の発現は、
ともに喘息反応の特性を示している（Del Prete G.、
“Human Th1 and Th2 lymphocytes: their role in the
pathophysiology of atopy、" Allergy、 1992; 47: 45
0-455）。しかしながら、喘息の主特性は、気管支肺胞
洗浄（BAL）液中の好酸球の集積である（Corriganおよ
び Kay、1992；KayおよびCorrigan、 1992; Arm J.P．お
よびLee T.H.、“The pathobiology of bronchial asthm
a、 " Adv Immunol、 1992; 51: 323-382; Diaz外、“Leu
kocytes and mediators in bronchoalveolar lavage du
ring allergen-induced late-phase asthmatic reactio
ns. " Am Rev Respir Dis、 1989; 139: 1383-1389）。
歴史的には、好酸球は、気管支粘膜損傷の誘発の原因と
なる主細胞として関係があるとされ、喘息反応に関連す
る気管支閉塞を誘発すると考えられる（KayおよびCorri
gan, 1992; Djukanovic外、“Mucosal inflammation in
asthma、" Am J Respir Dis、 1990; 142: 434-457; Wal
ker外、“Increasedexpression of CD11b and function
al changes in eosinophils after migration across e
ndothelial cell monolayers、" J Immunol、 1993; 15
0: 4061-4071）。患者母集団の経時的研究の困難さおよ
び動物モデルにおける喘息関連データの不足のために、
この疾患の病態生理学に導くメカニズムは、現在明らか
ではない。喘息反応に包含される細胞および分子事象を
検査するためのネズミモデルを有することは、医学およ
び科学界にとって最も有用であろう。

【０００６】喘息に対する薬剤療法を開発しそして試験
するためには、この疾患に対する適当で、特徴的で、経
済的でしかも容易に入手できる動物モデル系を有するこ
とは、有用であろう。研究所は、動物モデルとして、イ
ヌおよび霊長類ならびにモルモットにおける種々の抗原
または薬剤の使用を用いてきた（Mapp外、“Airway res
ponsiveness to inhaled antigen，histamine, and met
hacholine in inbred,ragweed sensitive dogs、" Am R
ev Respir Dis、 1985; 132: 292-298; Sasaki外、“Lat
e asthmatic response to Ascaris antigen challenge
in dogs treated with mtyrapone、”Am Rev Respir Di
s、 1989; 136: 1459-1465; Yamada外、“Development o
f an animal model of late asthmatic response in gu
inea pigs and effects of anti-asthmatic drugs、" P
rostaglandins、 1992; 43: 507-521）。イヌ系を用いる
作業は、大きくは発展せず、動物のコスト、世話、特性
化した試薬の欠如、多数の遺伝的に同一の個体が生じや
すいこと、および厳密な規制によって妨害される。

【０００７】現在では２つの動物モデルが喘息を研究す
るために主に使用されている。第１は、豚回虫寄生虫抗
原に誘発された霊長類モデル系である（Gundel R. H.
外、“Antigen-induced acute and late-phase respons
es in primates、" Am Rev Respir Dis、 1992; 146: 36
9-373; Pritchard D.I．外、“Laboratory infectionof
primates with Ascaris suum to provide a model of
allergic bronchoconstriction、" Clin Exp Immunol、
1983; 54: 469-476）。

【０００８】使用される第２の動物モデルは、種々の抗
原（Iijima H．外、“Bronchoalveolar lavage and his
tologic characterization of late asthmatic respons
e inguinea pigs、" Am Rev Respir Dis、 1987; 136: 9
22-929; Ishida K．外、“Repeated antigen challenge
induces airway hyperresponsiveness with tissueeos
inophilia in guinea pigs、" J Appl Physiol、 1989;
67: 1133-1139; Vertes C．外、“A model for experim
ental asthma: provocation in guinea-pigsimmunized
with Bordetella perussis、" Bull Eur Physiopathol
Respir、 1987; 10: 111s-113s）、および薬剤（Hayes
J.P．外、“Bronchoconstriction andairway microvasc
ular leakage in guinea pigs sensitized with trimel
liticanhydride、" Am Rev Respir Dis、 1992; 146: 13
06-1310; Obata H．外、“Guinea pig model of immuno
logic asthma induced by inhalation of trimellitic
anhydride、" Am Rev Respir Dis、 1992; 146: 1553-15
58）によってモルモットにおいて誘発される。

【０００９】一般に、喘息のメカニズムの治療的介入の
焦点は、過敏状態の細胞漸増、増強、および保持に関係
する化学的メディエイターの阻害または拮抗作用に合わ
せられた。このような治療は、感受性領域における炎症
細胞の活性化または集積を減少させることを目指す（Mo
rley J.、 “Immunopharmacology of asthma、" TiPS、19
93; 14: 208-213）。喘息の病態生理学の複雑さの認識
が増すにつれて、作用のメカニズムおよび治療薬の細胞
標的に関する確実性は、低下した。このことは、喘息を
治療するためのメディエイターを基にした薬剤の使用へ
の大きな制限であり、このような治療に関連する望まし
くない副作用の上に加えられるものである。アトピー
は、いく人かの研究者のための焦点になっていて、喘息
の免疫性／免疫原性を基にしたメディエイターおよび細
胞の薬理学的相互関係解明を目指すものである。（Djka
novic R．外、“Mechanisms of airways inflammation
which may be amenable to prophylaxis、" AAS Update
on Childhood Asthma、 1993; 40: 169-1803）。多くの
サイトカインが、細胞源を決定するという目的をもって
研究された（Ackerman V．外、“Detection of cytokin
es and their cell sources in bronchial biopsy spec
imens from asthmatic patients、" Chest、 1994; 105:
687-696）。肺内の抗原に対する遅発相反応におけるIg
Eを有する主細胞は、鍵メディエイターとしてのヒスタ
ミンに焦点を合わせる１つの研究において好塩基球であ
るとして同定された。（Guo C. B．外、“Identificati
on of IgE-bearing cells in the late-phase response
to antigen in the lung as basophils、" Am J Respi
r Cell Mol Biol、 1994; 10: 384-390）。このように、
焦点は、まだ過剰活性（hyperactivity）の低下、およ
びメディエイターシグナルを用いる介入により炎症を減
少させることにあるけれども、反応性細胞の数の減少が
明らかに炎症を減少させるであろうことは、認められた
（Godfrey S.、 “Airway inflammation, bronchial rea
ctivity and asthma、" AAS Update on Childhood Asth
ma、 1993; 40: 109-143）。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】そのため、最小限度の
毒性または副作用を生じるが、反応性細胞の数の減少を
生じるという非常に有効で再現できる結果を与えて、そ
れによって、原因となる細胞の作用を予防することによ
ってメディエイターシグナルを用いる治療的介入に関す
る複雑さおよび混乱を避ける、医薬組成物および治療を
使用することができることは、有利であろう。喘息およ
び喘息に関連する炎症に対する有効な治療のための医学
技術における要求は、残っている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、気管支組織に
おいて活性であって喘息に関連する気管支痙攣を減少さ
せるために十分である量の式Ｉ

【化３】（式中、Ｒ₁は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖
状アルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキルであり、Ｒ₂は水素またはメチルであ
り、そしてＲ₃は水素、メチルまたはカルボキシルであ
る）またはその個々のジアステレオマーまたはエナンチオマ
ー異性体；またはその薬学的に受容できる塩、エステ
ル、アミドまたはプロドラッグ；を個体に投与すること
によって、個体における喘息および関連する炎症性障害
のような気管支障害を予防する方法に関する。最も好ま
しい式Ｉの化合物は、式中Ｒ₂およびＲ₃がともに水素で
あり、そしてＲ₁が、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ,Ｓ）異
性体としての−（ＣＨ₂)_0-2−ｉＣ₄Ｈ₉である場合であ
る。本発明のより好ましい態様は、現在一般名称がプレ
ガバリン（pregabalin）として公知の３−アミノメチル
−５−メチル−ヘキサン酸、そして特に（Ｓ）−３−
（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、を使用す
る。別の好ましい化合物は、３−（１−アミノエチル）
−５−メチルヘキサン酸である。

【００１２】本発明はまた、或る量の式Ｉの化合物を個
体に投与することによって、個体における喘息および関
連する炎症性疾患のような気管支障害の症状を治療また
は緩和することをも目的とする。本発明は、上に挙げた
とおりの喘息および関連する炎症状態の治療において抗
喘息剤として上記の式Ｉの化合物を使用する方法であ
る。喘息の状態は、当業者には十分に理解されている。

【００１３】式Ｉにおいて使用した用語は、例えばアル
キルであり、この用語は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチ
ル、ならびに当業者の心に浮かぶであろうものである。
用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルによって例
示される。

【００１４】式Ｉの化合物は、有機化学の当業者には公
知であり、合成方法論は、米国特許第5,563,175号に示
され、そこではこれらの化合物は、抗発作剤として記載
されている。米国特許第5,563,175号の主題は、参照に
よって本明細書中に組み込まれるものとする。

【００１５】本発明の化合物は、有機および無機の両方
の酸または塩基と薬学的に受容できる塩を形成すること
ができる。例えば、塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩
基を、適当な酸を含有する水または水性アルコール溶液
またはその他の適当な溶媒のいずれかに溶解させ、そし
てこの溶液を蒸発させることによって塩を単離すること
によって製造される。薬学的に受容できる塩の例は、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルフェート（hydrosulfa
tes）など、ならびにナトリウム、カリウムおよびマグ
ネシウムなどの塩である。

【００１６】本発明の化合物は、１つまたはいくつかの
不斉炭素原子を含むことができる。本発明は、個々のジ
アステレオマーまたはエナンチオマー、およびこれらの
混合物類を包含する。個々のジアステレオマーまたはエ
ナンチオマーは、当技術分野ですでに周知の方法によっ
て製造し、または単離することができる。

【００１７】この合成法によって製造した化合物は、有
効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容できるキャリヤーと
ともに使用するとき、喘息および関連する炎症性障害の
症状の予防／治療または緩和における薬剤としての医薬
組成物として使用することができる。この薬剤は、この
ような障害に罹患しているヒトを含む哺乳類におけるこ
のような障害を治療する方法において、単位投与形で有
効量の上記のとおりの化合物をこのような哺乳類に投与
することにより使用することができる。

【００１８】本発明は、気管支障害からの免荷を与える
ための式Ｉの化合物の気管支拡張活性に頼っている。本
方法においては、１種以上の式Ｉの化合物を単独で、ま
たは補助治療における１種以上の他の薬剤（類）と組み
合わせて、喘息免荷（例えば気管支痙攣、息切れからの
免荷）が望まれる個体に投与する。本方法においては、
式Ｉの化合物を、喘息を有する個体に投与する。例え
ば、プレガバリン（pregabalin）を、喘息の発症後に個
体に投与して、喘息の結果起こる呼吸困難を減少させ
る。別の態様においては、プレガバリン（pregabalin）
を予防的に、すなわち喘息発作において気管支痙攣が始
まる前に、投与して、それが起こるのを予防するかまた
はそれが起こる程度を低下させる。

【００１９】本方法においては、式Ｉの化合物は、吸入
により、皮下、筋肉内またはその他の注射により、経口
的に、静脈内に、局所的に、非経口的に、経皮的に、直
腸内に、またはインプラントした薬剤を含有する溜め
（reservoir）により、投与することができる。薬剤が
投与されるであろう形態（例えば、吸入剤、散剤、錠
剤、カプセル剤、液剤、エマルジョン）は、それが投与
される経路に依存するであろう。薬剤はまた、持続放出
性剤形で、経口的にまたは局所的に、例えば局所的に適
用したパッチまたは同様の装置からの経皮送達によっ
て、投与することもできる。投与されるべき薬剤の量
は、個体を基にして決定され、そして少なくとも一部に
はその個体の大きさ、治療すべき症状の重篤性および求
める結果の考慮に基づくであろう。一般に、喘息の症状
を減少させるために十分な量の式Ｉの化合物が投与され
るであろう。実際の用量（一度に投与する量）および１
日当たりの投与回数は、投与の様式、例えば吸入器、ネ
ブライザー、局所または経口投与によるかの如何による
であろう。１日に１回以上の吸入によって与えられる約
２５mcg〜約５０mcgの式Ｉの化合物は、ほとんどの個体
において所望の気管支拡張効果を得るために適当であろ
う。経口投与、例えば錠剤またはシロップ剤、について
は、１日に２〜４回、約１mg〜約８mgの用量を、所望の
効果を得るために投与する。

【００２０】本発明の方法においては、式Ｉの化合物
は、１種以上の他の薬剤（類）とともに投与することが
できる。例えば、テオフィリンまたはテルブタリンのよ
うな抗喘息剤、またはアスピリン、アセトアミノフェン
またはイブプロフェンのような抗ヒスタミン剤または鎮
痛剤は、式Ｉの化合物の投与とともに、または式Ｉの化
合物の投与と時間的にきわめて近接して、与えることが
できる。２つの（またはそれより多い）薬剤（すなわち
式Ｉの化合物および別の薬剤）は、１つの組成物で、ま
たは２つの別々の実体として、投与することができる。
例えば、これらは、単一のカプセル剤、錠剤、散剤、ま
たは液体などで、または個々の化合物として、投与する
ことができる。式Ｉの化合物および別の薬剤または薬剤
類に加えて特定の組成物中に包含される成分は、第一に
その組成物を投与すべき様式によって決定される。例え
ば、吸入剤形で投与すべき組成物は、薬剤（類）に加え
て、液体キャリヤーおよび／または噴射剤を包含するこ
とができる。錠剤形で投与すべき組成物は、充填剤（例
えばラクトース）、結合剤（例えばカルボキシメチルセ
ルロース、アラビアゴム、ゼラチン）、アジュバント、
フレーバー、着色剤および被覆物質（例えばロウまたは
可塑剤）を包含することができる。液体形で投与すべき
組成物は、薬剤と場合により乳化剤、フレーバーおよび
／または着色剤との組み合わせ物を包含することができ
る。

【００２１】一般に本発明の方法に従えば、単独または
別の薬剤（類）と組み合わせた式Ｉの化合物を、喘息の
症状を減少させるために必要に応じて定期的に個体に投
与する。

【００２２】

【実施例】本発明は、本発明の組成物の薬理学的特性付
けを説明する下記の手順を参照することによってさらに
明らかにされる。物質および方法の両者に対する多くの
改変を、本発明の目的および権利範囲（interest）から
はずれることなく実施することができることは、当業者
には明らかであろう。錠剤処方プレガバリン３００mg ステアリン酸マグネシウム２０mg 微結晶性セルロース１００mg ポビドン１００mg タルク５０mg 上記成分をブレンドして均一にして、圧縮して錠剤にし
た。この錠剤を、喘息状態の治療のために１日に１〜３
回投与した。

【００２３】カプセル剤処方プレガバリン５０mg セルロース１００mg ゼラチン５０mg 二酸化チタン１０mg コーンスターチ５０mg 上記成分をブレンドして均一にして、ゼラチンカプセル
中に入れた。このカプセル剤を、喘息状態の治療のため
に１日に１〜４回投与した。

【００２４】当業者は、わずかに日常的な実験を使用し
て、本明細書中に記載した本発明の特定の態様に対する
多くの同等物を認め、または確認することができるであ
ろう。このような同等物を前記の特許請求の範囲の範囲
内に包含させることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デニス・ジェイ・シュリーアアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．プリマスロード2800．ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴェロップメント．アンアーバー・ラボラトリーズ (72)発明者チャールズ・プライス・テイラー・ジュニアアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．プリマスロード2800．ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴェロップメント．アンアーバー・ラボラトリーズＦターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA45 MA72 MA77 NA10 ZA59 ZA60

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】（式中、Ｒ₁は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖
状アルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキルであり、Ｒ₂は水素またはメチルであ
り、そしてＲ₃は水素、メチルまたはカルボキシルであ
る）の化合物を用いて個体における喘息または関連する
炎症性障害の症状を治療または緩和する方法であって、
気管支拡張を起こすのに十分な量の上記化合物を個体に
投与することより成る方法。
【請求項２】式Ｉ【化２】（式中、Ｒ₁は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖
状アルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキルであり、Ｒ₂は水素またはメチルであ
り、そしてＲ₃は水素、メチルまたはカルボキシルであ
る）の化合物を用いて個体における喘息を予防する方法
であって、気管支収縮を予防するのに十分な量の上記化
合物を個体に投与することより成る方法。
【請求項３】化合物がプレガバリンである、請求項１
に記載の方法。
【請求項４】化合物がプレガバリンである、請求項２
に記載の方法。
【請求項５】約２５mcg〜約５０mcgの化合物を吸入に
よって個体に投与することより成る、請求項１に記載の
方法。
【請求項６】約２５mcg〜約５０mcgの化合物を吸入に
よって個体に投与することより成る、請求項２に記載の
方法。
【請求項７】約１mg〜約８mgの化合物を１日に１〜４
回個体に経口的に投与することより成る、請求項１に記
載の方法。
【請求項８】約１mg〜約８mgの化合物を１日に１〜４
回個体に経口的に投与することより成る、請求項２に記
載の方法。
【請求項９】さらに、気管支拡張を起こすのに十分な
量の上記化合物および少なくとも１種の付加的な薬剤を
個体に投与することより成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】さらに、気管支拡張を起こすのに十分
な量の上記化合物および少なくとも１種の付加的な薬剤
を個体に投与することより成る、請求項２に記載の方
法。