PT85866B

PT85866B - Processo para a preparacao de agentes terapeuticos para o tratamento de ulceras peptidicas contendo 1,2,3,6-tetrahidro-3-metil-1-(5-oxohexil)-7-propil-purina-2, 6-diona e seus derivados

Info

Publication number: PT85866B
Application number: PT85866A
Authority: PT
Inventors: Toshizo Tanaka; Masao Sakurai; Masayoshi Goto
Original assignee: Hoechst Japan
Priority date: 1986-10-06
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1990-07-31
Also published as: GR3004848T3; KR880004810A; AU595379B2; IE872656L; IL84096A0; PT85866A; EP0266559A3; DK169305B1; KR950007101B1; IL84096A; HU200098B; DK520787A; ATE75399T1; US4845102A; DE3778642D1; HUT46214A; EP0266559B1; CA1297021C; DK520787D0; ES2032797T3

Description

A presente invenção refere-se a produtos farmacêuticos adequados para utilização no tratamento de doenças provocadas por úlceras pépticas. A úlcera péptica é uma ulceração da membrana mucosa do estômago e/ou duodeno; a membrana mucosa é atacada pela acção do ácido clorídrico e pe£ sina devido à sua resistência diminuída aos factores agressivos induzido por várias causas incluindo tensões físicas e fisiológicas.

Até recentemente, utilizaram-se bicarbonato de sódio e compostos de alumínio para neutralizar o ácido gástrico como factor agressivo. Os medicamentos vulgarmente utilizados actualmente para tratar a doença da úlcera pép. tica incluem anticolinérgicos, agentes gastroprotectores, medicamentos que melhoram o fluxo sanguíneo da mucosa, e antogonis• tas dos receptores -Hg.

Administram-se os medicamentos para

PA _ 1 úlceras pépticas durante um longe período de tempo e exige-se que tenham os efeitos adversos mínimos bem como uma elevada eficiência. Contudo, os medicamentos disponíveis não são neces eáriamente satisfatórios no que diz respeito à segurança e efi ciência. Em adição existe outro problema associado com a utili zação dos medicamentos, nomeadamente no reinicio da úlcera após paragem do tratamento com medicamento, lor exemplo, os an tagonistas dos receptores-Hg sao muito eficazes na melhoria de úlceras gástricas e duodenais por inibirem a secreção do ácido gástrico mas as úlceras reaparecem com elevada incidência após tratamento descontínuo com. os medicamentos.

Como resultado dos estudos extensi- | vos da requerente para procura de agentes terapêuticos superio res para o tratamento da doença de úlceras pépticas, verificou -se que a l,2,3,6-tetrahidro-3~metil-l-(5-oxohexil)-7-propil-purina-2,6-diona (Nome Internacional recomendado: Propentofilina) e compostos relacionados possuem elevada eficácia e segu rança suficiente para serem novos medicamentos adequados para utilização no tratamento da doença.

A presente invenção refere um agente terapêutico para o tratamento da doença da úlcera péptica contendo, como ingrediente activo, pelo menos um composto com a formula geral I

na qual R^ é 4-oxopentilo ou 5-oxohexilo, é metilo ou etilo, e R? é alquilo Cg-C^.

A propentofilina com a fórmula geral acima apresentada em que é 5-oxohexilo, Rg é metilo, e R^ é propilo é um derivado de xantina que se verificou dilatar os vasos sanguíneos cerebrais, melhorar o metabolismo energético cerebral, a deformabilidade dos glóbulos vermelhos, e o edema

cerebral, e dimnuuir a viscosidade do sangue (conforme por exen. pio, Patente U.S. NS. 4 289 776). Descobrimos que em adição aos efeitos farmacológicos acima citados a propentofilina e compostos relacionados têm efeitos superiores na úlcera gástri ca. A pentoxifilina, substituída por metilo na posiç8o-7 na propentofilina, já tinha sido referida por Vorobyev e Samsonov como possuindo efeitos antiulcerinos (Ter. Ark. 57, 52~55> 1985). Contudo a sua eficácia não é suficientemente elevada pa ra ser um medicamento promissor para o tratamento do doença das úlceras pépticas. Cs compostos da invenção tal como se descreve a seguir, têm-se revelado muito mais eficazes do que a pentoxifilina e têm baixa toxicidade, indicando que são medicamentos antiúlcera eficazes produzindo baixa incidência de efeitos laterais.

As vias de administração possíveis dos compostos da presente ijivenção são as vias oral_? intravenosa, subcutânea, intramuscular, e rectal. í- fcse clínica é de cerca de 300 - 900 mg/60 kg de peso corpóreo, preferivelmente cerca de 150 - 600 mg/60 kg de peso corpóreo. As formas de dosagem úteis são comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, pílulas, pós, grânulos, supositórios, e injecções. Os comprimi dos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas e grânulos são desejáveis para administração oral, as injecções para administração parenteral, e os supositórios para administração rectal.

Podem utilizar-se os compostos da pre sente invenção cada um como monofármaco ou como combinação OU. em combinação com outros agentes para tratamento da doença de úlcera péptica incluindo antiácidos.

Para injecções, é utilizável o pó para injecções. Neste caso, dissolvem-se os compostos da presente invenção em água eontendo um ou mais excipientes solúveis em água adequados como por exemplo manitol, sacarose, lactose, mal tose, glicose, e frutose. Em seguida coloca-se a solução num frasco ou ampola, que se sela após liofilização do seu conteúdo Para administração oral, é possível utilizar uma preparação entérica revestida em adição às formas de dosagem acima refexddas. Ueste caso, preparam-se os compri midos, grânulos, ou grãos finos utilizando os seguintes aditivos como necessários: excipientes como por exemplo manitol, sacarose, lactose, maltose, amido, sílica e fosfato de cálcio; lubrificantes como por exemplo talco e estearato de magnésio; ligantes como por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, gelatina, e goma arábica; e auxiliares desintegrantes como por exemplo carboximetilcelulose de cálcio. Em seguida, revestem-se os comprimidos, grânulos ou grânulos finos ou um ou mais bases entéricas com, se necessário, um agente corante como por exemplo dióxido de titânio. As bases para revestimento entérico incluem acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de álcool polivinílico, copolímeros de estireno -anidrido maleico, copolímeros de estireno-ácido maleico, copolímeros de metacrilato de metilo-áeido metacrílico, e copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico. Os grânulos ou grâ nulos finos revestidos entericamente são de preferência enchidos em cápsulas.

As cápsulas revestidas entericamente podem sei· obtidas revestindo cápsulas produzidas por um processo convencional com uma ou mais das bases entéricas acima referidas ou produzindo cápsulas com uma base entérica isolada ou em mistura com gelatina.

Iodem preparar-se supositórios da for ma seguinte. Misturam-se os compostos da presente invenção homogeneamente com (a) com a base lipofílica como por exemplo man teiga de cacau ou adeps sólidus” em várias proporções ou (b) uma base hidrofílica como por exemplo polietileno glicol ou gli cerol. Goloca-se a mistura contendo os compostos da presente in venção em moldes.

A proporção em peso dos ingredientes activos de fórmula I e o respectivo veículo ou excipiente pode variar numa gama muito larga; de preferência está na gama de cerca de 1:100 a cerca de 100:1.

Os efeitos antiúlcera e o perfil toxi cológico dos compostos da presente invenção foram os seguintes. Os compostos ensaiados são apresentados na 1'abela 1. 1’entoxifilina κ l,2,3,6-tetrahidro-3»7“dimetil-l-(5-oxohexil)-purina-2_>6

-diona utilizando como medicamento de referência para os estudos farmacológicos.

Tabela 1 Compostos da presente invenção

Composto N².	^E1	k₂	^K3
1	CHj-C-(C11₂)₄- 0	—ClíTj	“^C2 '5
2*	CH₃-C-(C_tÍ2)₄- 0	-Ch₅	— (C ; ₂) ₂
3	CH₅-C-(C11₂)₅- 0	-Ch₅	-(Ch₂)₂-CIi₅
Pentoxifilina (Referência)	CH₃-c-(cn₂)₄- 0	-Cií₃	—

* Propentofilina

1. Efeitos antiúlcera

1.1 Efeito protector na úlcera gástrica induzida por restrição e imersão em água em ratos

Utilizaram-se ratos macho Sprague-Damley pesando 250-300 g em grupos de 5-24. Administraram-se os compostos aos animais por via oral após jejum durante a noite. Imediatamente a seguir, sob a acção de uma anestesia ligeira com éter colocaram-se numa caixa de restrição e mergulharam-se em água a 20°C durante 6 ou 7 horas. Em seguida sacrificaram-se os animais, e separaram-se os seus estornados, encheram-se com 4 ml de uma solução a 1>· de formalina durante 1C minutos, abriram-se ao longo da curvatura maior, e examinaram-se para a determinação da presença de erosões gástricas, ediu-se o eixo maior de cada erosão induzida na secção glandular do estômago, e definiu-se a soma dos comprimentos como o índice de úlceras. Apresentam-se os resultados obtidos nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2	Efeito protector na úlcera gástrica induzida pela tensão em ratos (dependente da dose)
Composto	Dose		N2. de	índice de úlcera	Inibição
	(mg/kg,	animais	(mm)	(¢)
	po)

Controlo	0	12	37.3+ 5.1	—
(Água
destilada)
Composto 2	5	6	22.6+9.8	39.4
(=propento-	10	6	13.3+5.4*	64.3
filina)	25	6	9.1+3.1*	75.6
Controlo	0	10	32.9+5.9
(Água
destilada)
pentoxi-	10	10	24.4+4.0	25.8
filina	25	10	15.8+4.1*	52.0
	50	8	5.3+1.2**	S3.9

** Pc 0.01, * PC 0.05 (P - significância)

Cada valor representa a média + E.P. (Erro Padrão)

Tabela 3 Efeito protector na úlcera gástrica induzida pela tensão em ratos (comparação de Eficácia)

Composto	Dose (mg/kg, po)	N2. de animais	índice de úlcera (mm)	Inibição (/)
Controlo	0	24	19.7+2.9	-
(Água
destilada)
Composto 1	10	5	4.5+0.9**	77.2
2	10	5	8.6+2.3*	56.3
3	10	5	6.5+1.6**	67.0
Pentoxi-	10	5	17.2+5.6	12.7
filina

_ c _

** Ρ 4 0.01» * Ρ4 0.05

Cada valor representa a média + E.P.

1.2 Efeito protector na úlcera gástrica induzida por etanol em ratos

Utilizaram-se ratos macho Sprague-Dawley pesando 250-300 g em grupos de 5-21. Após jejum durante a noite, administraram-se os compostos aos animais. Passados trinta minutos receberam por via oral etanol absoluto (1 ml/corpo) e sacrificaram-se após 60 minutos, hemoveu-se o esto mago e examinou-se para a determinação das erosões. Calculou-se o índice de úlceras do mesmo modo do referido em 1,1. Apre sentam-se os resultados obtidos nas Tabelas 4 e 5.

Tabela 4	Efeito protector na úlcera gástrica induzida por etanol em ratos (dependente da dose)

Composto	Dose		N2. de	índice de úlcera	Inibição
	(mg/kg,	animais	(mm)	W)
	po)

Controlo	0	14	132.5+12.3	-
(Água
destilada)
Composto 2	10	10	51.0+13.2**	61.5
	25	10	32.6+9.1**	75.4
	50	8	13.6+9.3**	89.7
Pentoxi-	10	10	65.8+12.1**	50.3
filina	25	10	47.8+15.3 iM	63.9
	50	10	18.7+6.2**	85.9

™ P<0.01

Cada valor representa a média + E.P.

Tabela 5 Efeito protector em úlceras gástricas induzidas por etanol em ratos (comparação de Eficácia)

Composto	Dose	1T2. de	índice de Úlcera	Inibição
	(mg/kg,	animais	(mm)	00
	po)

Controlo	0	21	164.7+19.4
(Água
destilada)
Composto 1	10	5	25.3+10.9**	84.6
2	10	5	21.6+ 4.6**	86.9
Pentoxi-	10	5	34.9+10.9**	78.8

filina ** PCO.Ol

Cada valor representa a média + E.P.

1.3 Efeito inibidorna hemoragia gástrica em ratos

Utilizou-se o processo de Maeda-Hatenabe e Watenabe (Eur. J. Pharmacol. 89, 243-250, 1983)· Utilizaram-se ratos maeho Sprague-Dawley pesando 250-350 g em grupos de 10-14. Após 24 horas de jejum, ligou-se o piloro sob acção de uma anestesia ligeira de éter. Em seguida, administra ram-se intravenosamente 200 mg/kg de 2-desoxi-D-glicose intravenosamente em combinação com 40 mg/kg de indometacina suspensa em 0,5/ de carboximetilcelulose por via subcutânea, lassada 1 hora injectaram-se intraperitonealmente os compostos de ensaio. Passadas duas horas, os animais foram sangrados com anes. tesia de éter e separaram-se os seus estômagos, recolheu-se o suco gástrico e filtrou-se. Exprimiu-se a quantidade de sangue retirado como o da hemoglobina em mg por rato. Apresentam-se os resultados obtidos na Tabela 6.

Tabela 6 Efeito inibidor na hemorragia gástrica em ratos

Composto	Dose	ps. de Quantidade de
	(mg/kg,	animais hemoglobina
	i.p.)	(mg/rato)

_ Q _

Composto	Dose (mg/kg, i.p.)	N2. de animais	Quantidade de hemoglobina (mg/rato)
Controlo	0	14	26.0+3.8
(Solução salina fisiológica)
Composto 2	12.5	10	27 · 0+.c · 0
	25	10	14.4+1.4*
	50	10	12.5+1. **
Pentoxifilina	25	10	19 * 0+^·¹'
	50	10	17.3+2.3

** PC 0.01, * P<0.05

Cada valor representa a média + E.F.

2· Perfil toxicológico

Os valores de para o composto 2 para ratinhos e ratos foram de 900 e 1 150 mg/kg para dosagem oral e de 168 e 180 mg/kg para injecção intravenosa, respectivamente. Os valores de comparáveis para compostos da presente invenção após administração intraperitoneal a ratinhos com 250 - 500 mg/kg para o composto 1, 296 mg/kg para o composto 2, e 500 - 600 mg/kg para 0 composto 5·

Administrou-se oralmente 0 composto 2 a ratos a 150 e 50 mg/kg/dia durante 5 meses. Este estudo incluiu: observação de sinais tóxicos durante 0 tratamento: exames macroscópicos e microscópicos dos órgãos principais ineluin do cérebro, coração, fígado, rim, espinal medula, adrenal, e pulmão; e ensaios bioquímicos dossangue e da urina. Não se ofservaram anormalidades a qualquer nível de tratamento excepto uma ligeira salivação que ocorria para doses de 150 mg/kg/dia. Os exemplos da invenção são os seguintes.

Exemplo 1 íreparou-se uma formulação injectávcl da forma seguinte. Adicionaram-se 0 composto 2 (20 g) e cloreto de sódio (16 g) a água destilada para injecçoes de modo a per- Q fazer 2 000 ml. Filtrou-se a solução através de um filtro Lilli pore 0,22 /ua e dividiu-se em 5 ml em ampolas de 5 ml» <jue foram seladas e esterilizadas numa autoclave.

Exemplo 2

Prepararam-se comprimidos contendo ca da um 115 mg do Composto 2 por um processo convencional a partir de uma mistura de 500 g do Composto 2 com 250 g de lactose, 150 g de amido de milho, 150 g de carboximetilcelulose de cálcio, 42 g de talco, 5 g de estearato de magnésio, e 3 g de sílica. Revestiram-se os comprimidos com uma suspensão contendo 500 ml de água, 40 g de hidroxipropilmetilcelulose, 2 g de polietilenoglicol com o peso molecular médio de 6 000, 3,5 g de dióxido de titânio e 3 g de talco. Efeitos da invenção:

Tal como revelado pelos estudos ac-ims descritos, verificou-se que os compostos da presente invenção possuiam efeitos antiúlcera potentes e baixa toxicidade. Por exemplo, o Composto 2 era (a) aproximadamente 2 a 3 vezes mais eficaz do que a pentoxifilina na melhoria de úlceras gástricas induzidas pela tensão e tinha (b) efeitos inibidores na fcemorra gia gástrica enquanto a pentoxifilina nao tinha um efeito estatisticamente significativo, e (c) baixa toxicidade.

Os resultados indicam que os compostos da presente invenção são agentes terapêuticos potentes para o tratamento da úlcera péptica que possuem uma excelente tolera bilidade e inibem a hemorragia gástrica nos pacientes com úlceras pépticas.

Claims

Processo para a preparação de um a cr te terapêutico para o tratamento da úlcera péptica, caracteríza do por se incorporar como ingrediente activo pelo menos ua composto da fórmula geral I (D em que r_x » 4-oxopentilo ou 5-oxohexilo, de preferência 5-oxohexilo r₂ « metilo ou etilo, de preferência metilo, e

R^ » C2-C4-alquilo, de preferência propilo, em conjunto com um veículo fisiologico adequado ou excipiente farmaceuticamente aceitável, numa proporção em peso dentro da gama de 1:100 até cerca de 100:1.

A requerente declara que o'primeiro pedido desta patente foi apresentado no japão em 6 de Outubro de 1986, sob o nfi. 236078/86.