KR20000076042A

KR20000076042A - 비타민 디3 및 트리칼슘 포스페이트를 함유하는 안정한 고체 제제

Info

Publication number: KR20000076042A
Application number: KR1019997008130A
Authority: KR
Inventors: 셰플러아힘; 빌트너클라우디아
Original assignee: 슈틀러; 메르크 파텐트 게엠바하
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 2000-12-26
Also published as: EP0969849A1; EP0969849B1; HUP0002928A2; DK0969849T3; WO1998040085A1; PL335644A1; NO994395D0; BR9808233A; CZ322199A3; ES2201460T3; CZ290991B6; CN1249689A; CA2284183A1; AU6499798A; NO994395L; ATE245425T1; SK121699A3; PT969849E; DE59809085D1; AR010903A1

Abstract

본 발명은 파제트 병(Paget's disease) 뿐만 아니라 골다공증 및 대퇴부 목의 골절 및 비타민 D₃및/또는 칼슘 결핍 상태의 치료에서 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 함유하는 안정한 고체 제제에 관한 것이다.

Description

비타민 디3 및 트리칼슘 포스페이트를 함유하는 안정한 고체 제제{STABLE SOLID PREPARATION CONTAINING VITAMIN D3 AND TRICALCIUM PHOSPHATE}

유럽 특허 제 EP 0 413 828 호 및 제 EP 0 702 954 호는 이미 비타민 D₃과 칼슘 염의 혼합물을 함유하는 약학적 제제를 언급했다. 유럽 특허 제 EP 0 413 828 호는 유기 용매에 쉽게 용해되는 부형제에 분산되고 염기성 물질을 함유하는 활성 형태의 비타민 D₃을 포함하는 활성 형태의 비타민 D₃의 약학적 고체 제제를 청구한다. 염기성 물질중에서, 트리칼슘 포스페이트는 언급되지 않는다. 염기성 물질은 비타민 D₃의 안정화를 위해 사용된다.

유럽 특허 제 EP 0 702 954 호는 칼슘 염, 비타민 D₃및 1종 이상의 붕소, 구리 또는 마그네슘 화합물을 함유하는 약학적 제제를 기술한다. 골다공증 치료에 적합한 조성물은 400 내지 1000 mg의 칼슘에 상응하는 1000 내지 2500 mg의 칼슘 염을 함유할 수 있다. 트리칼슘 포스페이트는 칼슘 염으로서 언급되지 않는다. 비교적 장시간의 사용시, 언급된 붕소 및 구리 화합물은 바라지 않는 부작용을 일으킬 수 있다.

일본 특허 제 JP 05255095 호는 칼슘 포스페이트(하이드록시아파타이트 또는 칼슘 트리포스페이트)의 미세결정성 분말 및 예를 들면 비타민 D₃을 함유하는 조성물을 기술한다. 그러나, 주제는 정맥내 투여 및 혈관에서의 사용을 목적으로 한다.

칼슘 공급원으로서, 칼슘 글루코네이트, 락테이트 또는 시트레이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 또는 바람직하게는 탄산 칼슘이 당해 분야의 숙련자에게 또한 공지되어 있다.

본 발명은 활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 포함하고 유기 용매 잔사가 없는 신규한 약학적 제제에 관한 것이다.

이 신규한 제제는 개선된 안정성을 갖고, 예를 들면 골다공증의 예방, 비타민 D₃및/또는 칼슘 결핍 상태의 치료, 대퇴부의 목의 골절의 예방 및 파제트 병(Paget's disease)의 예방을 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 100 내지 1400 IU의 활성 형태의 비타민 D₃및 1000 내지 4500 mg의 트리칼슘 포스페이트가 사용됨을 특징으로 하는 약학적 제제에 관한 것이다. 1000 내지 4500 mg의 트리칼슘 포스페이트는 360 내지 1640 mg의 칼슘에 상응한다. 바람직하게는, 200 내지 1200 IU, 특별하게는 400 내지 1000 IU의 활성 형태의 비타민 D₃이 사용된다. 또한 바람직하게는, 1300 내지 4000 mg, 특별하게는 1600 내지 3500 mg의 트리칼슘 포스페이트가 사용된다.

본 발명은 또한 분말 또는 과립 형태의 고체 제제임을 특징으로 하는 약학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 소낭 또는 정제에 분배된, 하루 1번 경구 투여용 고체 제제임을 특징으로 하는 약학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 복용하기 전에 분말로부터 제조된 현탁액임을 특징으로 하는 약학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 동일한 목적을 위해 사용될 수 있는 공지된 약제보다 우수한 특성을 갖는 약학적 제제의 형태의 사용가능한 신규한 약제를 제조하고자 하는 목적을 기초로 한 것이다.

상기 목적은 신규한 제제의 발견에 의해 이루어졌다. 놀랍게도, 활성 형태의 비타민 D₃이 트리칼슘 포스페이트와 함께 가공되어 혼합 제제를 제공하는 것이 발견되었다.

트리칼슘 포스페이트는 화학식 Ca₃(PO₄)₂를 갖는다.

활성 형태의 비타민 D₃으로서, 활성 형태가 1α-위치에서 하이드록실 그룹을 갖는 활성 비타민 D₃, 예를 들면 1α-하이드록시콜레칼시페롤, 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 1α,24-디하이드록시콜레칼시페롤, 1α,24,25-트리하이드록시콜레칼시페롤, 1α-하이드록시-24-옥소콜레칼시페롤, 1α,25-디하이드록시-24-옥소콜레칼시페롤, 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤-26,23-락톤, 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤-26,23-퍼옥시락톤 또는 26,26,26,27,27,27-헥사플루오로-1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤이 특별히 바람직하다. 또한, 예를 들면, 25-하이드록시콜레칼시페롤, 24-하이드록시콜레칼시페롤, 24-옥소콜레칼시페롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 25-하이드록시-24-옥소콜레칼시페롤, 25-하이드록시콜레칼시페롤-26,23-락톤 또는 25-하이드록시-콜레칼시페롤-26,23-퍼옥시락톤이 또한 바람직하다.

1α-하이드록시콜레칼시페롤이 매우 특별히 바람직하다. 이것은 또한 간단하게 비타민 D₃또는 콜레칼시페롤로 불린다.

종래 기술에 비해, 본 발명에 따른 제제는 놀라운 안정성을 갖는다. 안정성 조사에 대한 자료는 배치(batch)의 예에 의해 표 I에 제공된다. 유럽 특허 제 0 413 828 호는 제 5 면의 표 I에서 안정성 시험의 결과를 개시한다.

놀랍게도, 유럽 특허 제 0 413 828 호에 반해, 점착성 보조물질을 용해하는 것을 목적으로 하는 유기 용매를 사용하지 않고 본 발명에 따른 조성물을 제조할 수 있다.

유럽 특허 제 0 413 828 호 제 5 면에서 기술된 40℃ 및 75 %의 상대 습도에서 30일 후 측정된 91 %의 비타민 D₃함량과 비교할 때, 동일한 측정 조건하에서 본 발명에 따른 조성물은 13주 후에도 아직도 97 %의 비타민 D₃함량을 갖는다.

배치 41/95의 안정성; 실시예 2와 유사하게 제조됨

배치 번호41/95	외관, 냄새, 맛	콜레칼시페롤의함량(I.U.)	콜레칼시페롤의 분해 생성물	물 함량(%)	Ca 함량(%)	pH
출발	상응	918	0.5 % Tc.	1.60	1.18	6.2
25℃/60 %의상대 습도
13주	상응	897	1 % Ts.	1.64	1.19	6.2
26주	상응	879	1.3 % Tc.0.9 % Ts.	1.77	1.19	6.3
52주	상응	849	1.2 % Tc.0.6 % Ts.	1.45	1.19	6.2
30℃/60 %의상대 습도
26주	상응	861	1.5 % Tc.0.6 % Ts.	1.17	1.18	6.2
52주	상응	826	1.3 % Tc.0.6 % Ts.	1.41	1.19	6.2
40℃/75 %의상대 습도
13주	상응	890	u.d.	1.72	1.19	6.1
26주	상응	757	0.6 % Tc.	1.82	1.19	6.2
u.d.: 검출 한계 이하Tc.: 트란스-콜레칼시페롤; Ts: 타키스테롤; I.U.: 국제 단위

본 발명은 또한 혼합에 의해 활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 1종 이상의 고체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 만듬을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 활성 형태의 비타민 D₃은 고체 농축물의 형태로 사용된다. 바람직한 콜레칼시페롤 농축물은 예를 들면 건조 안정성 두파솔(Duphasol) D3-1000(등록상표) 또는 비타민 D₃타입 100 CWS(등록상표)이다.

가능한 부형제 및 보조제(결합제 및/또는 증점제)는 예를 들면 만니톨, 하이드록시프로필셀룰로스, 락토스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 젤라틴, 전분, 결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 락토스, 솔비톨, 수크로스, 활석(마그네슘 실리케이트 하이드레이트), 카올린, 침전된 탄산 칼슘, 염화 나트륨, 산화 티탄, 아라비아 검 및/또는 크산탄 검이다.

적합한 유동 조절제는 예를 들면 에어로실(Aerosil)이다.

예를 들면, 결합제, 산화방지제, 착색제, 윤활제, 감미제 및/또는 향미제와 같은 추가의 부형제 또는 보조제가 첨가될 수 있다. 바람직한 산화방지제는 예를 들면 부틸하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 부틸하이드록시아니솔(BHA), 레시틴, α-토코페롤, 하이드로퀴논, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 노르디하이드로콰이아레트산, 구아란 검, α-나프틸아민, 에틸 프로토카테추에이트, 아스코르브산-스테아르산 에스테르, 아스코르브산 팔미테이트, 시스테인 하이드로클로라이드, 아스코르빌 스테아레이트의 나트륨 염, 티오글리세롤 또는 티오솔비톨이다.

바람직한 활탁제 또는 윤활제는 예를 들면 활석, 전분, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 붕산, 파라핀, 코코아 버터, 마크로골, 루신 또는 나트륨 벤조에이트이다.

바람직한 감미제는 예를 들면 아스파탐 또는 사카린 나트륨이고, 바람직한 향미제는 레몬 또는 오렌지 에센스이다.

실시예 1에서 언급한 바와 같이, 제조 방법은 활성 화합물의 분포의 균일성에 대한 높은 요구에도 불구하고(실시예 2 참조; 소낭당 4.1 g의 분말 중 20 μg의 콜레칼시페롤), 단가 상승 및 안정성에 대한 역효과를 주는 분무 과립화 없이 간단하게 혼합하므로써 이루어짐을 특징으로 한다.

신규한 약학적 제제는 활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 1종 이상의 고체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 만드므로써 제조될 수 있다. 이렇게 수득된 제제는 인간 의학 또는 수의학, 특별하게는 파제트 병 뿐만 아니라 골다공증 및 대퇴부의 목의 골절의 예방 및 비타민 D₃및/또는 칼슘 결핍 상태의 치료에서 약제로서 사용될 수 있다. 담체 물질은 경구 투여에 적합하고 화합물, 예를 들면 젤라틴, 대두 레시틴, 탄수화물, 예를 들면 락토스, 만니톨 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 경구 투여를 위해, 특별히 현탁액에서 사용하기 위해 소낭에 분배된, 정제, 피복 정제, 캡슐, 현탁액 또는 과립 또는 분말이 사용된다. 제제는 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 착색제 및/또는 향미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.

비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트의 일일 1회 투여량은 바람직하게는 약 200 내지 1200 IU의 비타민 D₃및 1200 내지 4000 mg의 트리칼슘 포스페이트, 특별하게는 약 400 내지 1000 IU의 비타민 D₃및 1600 내지 3500 mg의 트리칼슘 포스페이트, 매우 특별하게는 약 700 내지 900 IU의 비타민 D₃및 3200 내지 3500 mg의 트리칼슘 포스페이트이다. 경구 투여가 바람직하다.

매우 바람직한 투여량은 400 IU의 비타민 D₃및 1650 mg의 트리칼슘 포스페이트, 또는 각각의 경우에 이 양의 2배, 즉 800 IU의 비타민 D₃및 3300 mg의 트리칼슘 포스페이트를 함유한다.

신규한 약학적 제제의 성분은 바람직하게는 조합하여 투여된다. 그러나, 이들은 또한 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명에 따른 약학적 제제의 제조 및 조성에 관한 것이다:

실시예 1:

콜레칼시페롤 농축물 및 솔비톨을 체질하고, 드럼 혼합기에서 30분동안 서로 혼합한다(혼합물 a).

트리칼슘 포스페이트, 콜로이드성 무수 실리카, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아라비아 검, 젤라틴, 아스파탐 및 레몬 에센스를 체질한다. 이어서, 성분을 혼합물 a와 함께 드럼 혼합기에서 30분동안 서로 혼합한다.

혼합물을 1번 더 체질하고, 이어서 1번 더 혼합한다.

다르게는, 모든 성분의 혼합을 또한 고속 혼합기에서 수행할 수 있다.

실시예 2

콜레칼시페롤 농축물 및 락토스를 체질하고, 드럼 혼합기에서 30분동안 서로 혼합한다(혼합물 a).

트리칼슘 포스페이트, 콜로이드성 무수 실리카, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아라비아 검, 젤라틴, 아스파탐 및 오렌지 에센스를 체질한다. 이어서, 성분을 혼합물 a와 함께 드럼 혼합기에서 30분동안 서로 혼합한다.

혼합물을 1번 더 체질하고, 이어서 1번 더 혼합한다.

실시예 3:

소낭에 분배된, 1.2 g의 칼슘 및 20 μg의 비타민 D₃을 함유한 경구 현탁액용 분말의 조성:

콜레칼시페롤 농축물^*	8.0 mg
솔비톨	227 mg
트리칼슘 포스페이트^**	3300.0 mg
콜로이드성 무수 실리카	130.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스	150.0 mg
아라비아 검	175.0 mg
사카린 나트륨 염	10.0 mg
천연 레몬 에센스	100.0 mg
	4100 mg
^800 IU의 콜레칼시페롤에 상응함^*1.2 g의 칼슘에 상응함

실시예 4:

소낭에 분배된, 0.6 g의 칼슘 및 10 μg의 비타민 D₃을 함유한 경구 현탁액용 분말의 조성:

콜레칼시페롤 농축물^*	4.0 mg
솔비톨	114.0 mg
트리칼슘 포스페이트^**	1650.0 mg
콜로이드성 무수 실리카	65.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스	75.0 mg
크산탄 검	87.0 mg
사카린 나트륨 염	5.0 mg
천연 레몬 에센스	50.0 mg
	2050 mg
^400 IU의 콜레칼시페롤에 상응함^*0.6 g의 칼슘에 상응함

실시예 5:

소낭에 분배된, 1.2 g의 칼슘 및 20 μg의 비타민 D₃을 함유한 현탁액의 조성:

콜레칼시페롤 농축물^*	8.0 mg
솔비톨	227 mg
트리칼슘 포스페이트^**	3300.0 mg
콜로이드성 무수 실리카	130.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스	150.0 mg
크산탄 검	175.0 mg
사카린 나트륨 염	10.0 mg
천연 레몬 에센스	100.0 mg
정제수	10 mg
^800 IU의 콜레칼시페롤에 상응함^*1.2 g의 칼슘에 상응함

Claims

활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 포함하고, 유기 용매 잔사가 없는 약학적 제제.
제 1 항에 있어서,

활성 형태의 비타민 D₃100 내지 1400 IU 및 트리칼슘 포스페이트 1000 내지 4500 mg이 사용됨을 특징으로 하는 약학적 제제.
제 1 항에 있어서,

분말, 정제 또는 과립의 형태의 고체 제제임을 특징으로 하는 약학적 제제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

소낭 또는 정제에 분배된, 하루 1번 경구 투여용 고체 제제임을 특징으로 하는 약학적 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

복용하기 전에 분말로부터 제조된 현탁액임을 특징으로 하는 약학적 제제.
혼합에 의해 활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 1종 이상의 고체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 만듬을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조 방법.
골다공증의 예방, 비타민 D₃및/또는 칼슘 결핍 상태의 치료 및 파제트 병(Paget's disease)의 예방을 위한, 활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트의 용도.
질병의 억제를 위한, 활성 형태의 비타민 D₃및 트리칼슘 포스페이트를 포함하는 약학적 제제의 용도.