SK121699A3

SK121699A3 - Stable solid preparation containing vitamin d3 and tricalcium phosphate

Info

Publication number: SK121699A3
Application number: SK1216-99A
Authority: SK
Inventors: Achim Schaffler; Claudia Wildner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 2000-01-18
Also published as: ES2201460T3; WO1998040085A1; PT969849E; JP2001515486A; HUP0002928A3; KR20000076042A; DK0969849T3; CZ322199A3; AU730675B2; EP0969849A1; NO994395L; CZ290991B6; CA2284183A1; ATE245425T1; EP0969849B1; BR9808233A; ZA982073B; PL335644A1; CN1249689A; DE59809085D1

Description

Vynález sa týka stabilného pevného prostriedku obsahujúceho vitamín D₃ a trikalciumfosfát.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostriedok podlá vynálezu spočíva v tom, že obsahuje aktívnu formu vitamínu D₃ a trikalciumfosfát a je bez zvyškov organických rozpúšťadiel.

Tento nový prostriedok má zlepšenú stálosť a môže byt použitý napríklad na prevenciu osteoporózy, na liečbu nedostatočnosti vitamínu D₃ a/alebo vápnika, na prevenciu fraktúr krčku stehennej kosti a na prevenciu Pagetovej .choroby.

Vynález sa dalej týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje 100 až 1400 jednotiek IJ aktívnej formy vitamínu D₃ a 1000 až 4500 mg trikalciumfosfátu. 1000 až 4500 trikalciumfosfátu zodpovedá 360 až 1640 mg vápnika. S výhodou sa používa 200 až 1200 IJ, najmä 400 až 1000 IJ aktívnej formy vitamínu D₃. Ďalej sa s výhodou používa 1300 až 4000 mg trikalciumfosfátu, osobitne 2600 až 3500 mg trikalciumfosfátu.

Vynález sa dalej týka pevného farmaceutického prostriedku, vo forme prášku alebo granuláťov.

Vynález sa dalej týka pevného farmaceutického prostriedku, na orálne podávanie raz za deň, plneného do vreciek alebo vo forme tabliet.

Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, vo forme suspenzie pripravenej z práškov pred požitím.

Úlohou vynálezu je poskytnúť nové liečivá vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré majú lepšie vlastnosti ako známe liečivá použiteľné na rovnaké účely.

Táto úloha je vyriešená vynálezom nového prostriedku. S prekvapením sa zistilo, že aktívna forma vitamínu D₃ môže byt spolu s trikalciumfosfátom spracovaná na kombinovaný prostriedok .

Trikalciumfosfát má vzorec Ca₃(PO₄)₂·

Ako aktívne formy vitamínu D₃ sú osobitne výhodné formy, v ktorých má aktívna forma hydroxylovú skupinu v lapolohe, napríklad Ια-hydroxycholekalciferol, Ια-25-dihydroxycholekalciferol, Ια-24-dihydroxycholekalciferol, 1α-24,25-trihydroxycholekalcif erol, la-hydroxy-24-oxocholekalciferol, Ια,25dihydroxy-24-oxocholekalciferol, .la, 25-dihydroxycholekalciferol26,23-laktón, Ια,25-dihydroxycholekalciferol-26,23-peroxylaktón alebo 26,26,26,27,27,27-hexafluór-la,25-dihydroxycholekalciferol Ďalej sú výhodné napríklad 25-hydroxycholekalciferol, 24-hydroxy cholekalciferol, 24-oxocholekalciferol, 24-25-dihydroxycholekalciferol, 25-hydroxy-24-oxocholekalciferol, 25-hydroxycholekalciferol-26,23-laktón alebo 25-hydroxycholekalciferol-26,23-peroxylaktón .

Osobitne výhodný je Ια-hydroxycholekalciferol, ktorý sa tiež nazýva jednoducho vitamín D₃ alebo cholekalciferol.

V európskom patentovom spise číslo EP 0 413828 a EP 0 702954 sú vymenované farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú kombináciu vitamínu D₃ a vápenatých solí. V európskom patentovom spise číslo EP 0 413828 je nárokovaná príprava aktívnych foriem vitamínu D₃, zahŕňajúcich aktívnu formu vitamínu D₃, ktorá je dispergovaná v excipiente lahko rozpustnom v organickom rozpúšťadle a obsahuje zásaditú látku. Medzi zá3 saditými látkami nie je trikalciumfosfát vymenovaný. Zásaditá látka slúži pre stabilizáciu vitamínu D₃.

V európskom patentovom spise číslo EP 0 702954 je opísaný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje vápenatú soľ, vitamín D a aspoň jednu zlúčeninu boru, medi alebo horčíka. V prostriedku hodiacim sa na liečbu osteoporózy môže byť obsiahnutých 1000 až 2500 mg vápenatej soli, zodpovedajúcej 400 až 1000 mg vápnika. Trikalciumfosfát ako vápenatá soľ nie je menovaný. Uvedené zlúčeniny boru a medi môžu pri dlhšom užívaní viest k nežiadúcim vedľajším účinkom.

V japonskom patentovom spise číslo JP 05255095 je opísaný prostriedok, ktorý obsahuje mikrokryštalický prášok fosforečnanu vápenatého (hydroxylapatit alebo kalciumtrifosfát) a napríklad vitamín D₃. Vynález je však zameraný na i.v. aplikáciu a na použitie na cievy.

Ako zdroj vápnika sú pracovníkom v odbore a zo stavu techniky známe prídavné kalciumglukonát, kalciumlaktát, kalciumcitrát, dibázický kalciumfosfát alebo s výhodou kalciumkarbonát.

V porovnaní so stavom techniky vykazuje prostriedok podľa vynálezu prekvapujúcu stabilitu. Údaje zo skúmania stability sú uvedené v tabuľke I na príklade jednej šarže. V európskom patentovom spis číslo EP 0 413828 sú výsledky testu stability na str. 5 v tabuľke I.

S prekvapením môže byť prostriedok podľa vynálezu na rozdiel od EP 0 413 828 vyrobený bez použitia organických rozpúšťadiel, ktorých účelom je rozpúšťať lepivé pomocné látky.

V porovnaní k obsahu 91 % vitamínu D₃ meraného po 30 dňoch pri teplote 40^eC a pri 75% relatívnej vlhkosti opísanom v patentovom spise EP 0 413 828 na str. 5, vykazuje prostriedok podľa vynálezu za rovnakých podmienok merania, avšak po 13 týždňoch ešte obsah vitamínu D₃ 97 %.

Tabuľka I

Stabilita šarže 41/95, vyrobenej podľa príkladu 2

Šarža Vzhľad Obsah č.41/95 vôňa chole- chuť kalci- ferolu [I.J.]	Produkty odbúrania chole- kalci- ferolu	Obsah vody [%]	Obsah Ca [g]	Hodnota PH
Štart zodpovedá	918	0.5 % Tc	1.60	1.18	6,2
25^eC/60% rel. vlhkosť
13 týždňov zodpov.	897	1,0 % Ts.	1,64	1,19	6,2
26 týždňov zodpov.	879	1,3 % Tc. 0,9 % Ts.	1,77	1,19	6,3
52 týždňov zodpov.	849	1,2 % Tc. 0,6 % Ts.	1,45	1,19	6,2
30*C/60% 25^eC/60% rel. vlhkosť 26 týždňov zodpov.	861	1,5% Tc. 0,6% Ts.	1,77	1,18	6,2
52 týždňov zodpov.	826	1,3 %TC. 0,6% Ts.	1,41	1,19	6,2
40*C/75% rel. vlhkosť 13 týždňov zodpov.	890	u.N	1,72	1,19	6,1
26 týždňov zodpov.	757	0,6% Tc.	1,82	1,19	6,2

u.N.: pod medzou preukaznosti Tc.: transcholekalciferol

Ts.: tachysterol I.J.: medzinárodná jednotka

Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podía vynálezu spočíva v tom, že sa aktívna forma vitamínu D₃ a trikalciumfosfát spoločne s aspoň jedným pevným nosičom alebo pomocnou látkou uvedú miešaním na vhodnú dávkovaciu formu.

Prednosť sa venuje aktívnej forme vitamínu D₃ vo forme pevného koncentrátu. Ako koncentrátu cholekalciferolu sa venuje prednosť napríklad Duphasolu D3-1000^R suchému stabilnému alebo vitamínu D3 typ 100 CWS^R.

Ako nosiče a pomocné látky (spojivá a/alebo činidlá zvyšujúce viskozitu) prichádzajú do úvahy napríklad manitol, hydroxypropylcelulóza, laktóza, polyvinylpyrolidón, polyvinyl alkohol, želatína, škrob, kryštalická celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, etylčelulóza, karboxymetylcelulóza, dextrín, sorbitol, sacharóza, mastenec (hydrát kremičitanu horečnatého), kaolín, vyzrážaný uhličitan vápenatý, chlorid sodný, oxid titaničitý, arabská guma a/alebo xantánová živica.

Ako prostriedok upravujúci tekutosť sa hodí napríklad aerosil.

Pridávať sa môžu ďalšie nosiče alebo pomocné látky, ako sú napríklad spojivá, antioxidanty, farbivá, zvláčňujúce látky, sladidlá a/alebo aromatické látky. Vhodnými antioxidantami sú napríklad butylhydroxytoluol (BHT), propylgalát, huty lhydroxyanizol(BHA), lecitín, α-tokoferol, hydrochinón, oktylgalát, dodecylgalát, izoamylgalát, nordihydroguialanová kyselina, guaiánová živica, α-naftylamín, etylprotokatekuát, ester kyseliny askorbovéj-stearovej, palmitát kyseliny askorbovej, cysteínhydrochlorid, sodná soí stearátu kyseliny askorbovej , tioglycerol alebo tiosorbitol.

Ako klzné prostriedky alebo mazadlá sa hodia predovšetkým mastenec, škrob, stearát horečnatý alebo vápenatý, kyselina boritá, parafín, kakaové maslo, macrogol, leucín alebo benzoát sodný.

Ako sladidlá sa s výhodou používajú napríklad aspartam alebo sacharín sodný, ako aromatižujúce látky sa používajú napríklad citrónová alebo pomarančová aróma.

Ako je uvedené v príklade 1, vyznačuje sa príprava, cez vysoké nároky na rovnomernosť rozdelenia účinných látok (pozri príklad 2; 20 μ9 cholekalciferolu v 4,1 g prášku na vrecko) jednoduchým miešaním a bez rozprašovacej granulácie, ktorá je nákladovo náročná a ako taká sa prejavuje škodlivo na stabilitu.

Nové prostriedky podlá vynálezu je možné vyrábať tým, že sa aktívna forma vitamínu D₃ a trikalciumfosfát, spoločne s pevným nosičom alebo pomocnou látkou uvádzajú do vhodnej dávkovacej formy. Takto získané prostriedky je možné používať ako liečivá v humánnej aj vo veterinárnej medicíne, najmä na prevenciu osteoporózy a fraktúr krčku stehennej kosti aj pri liečbe stavov nedostatku vitamínu D₃ a/alebo vápnika a na prevenciu Pagetovej choroby. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia pre orálne podávanie a nereagujú so zlúčeninami zo súboru zahŕňajúceho napríklad želatínu, sójový leticín, uhľohydráty ako je laktóza, manitol alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec a celulóza. Pre orálne podávanie slúžia hlavne tablety, dražé, kapsuly, suspenzie alebo granuláty, prípadne prášky plnené do vreciek pre použitie vo forme suspenzií.

Prostriedky môžu obsahovať pomocné látky ako sú konzervačné a stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, farbivá a/alebo aromatické látky.

Denná dávka vitamínu D₃ a trikalciumfosfátu je s výhodou 200 až 1200 IJ vitamínu D₃ a 1200 až 4000 mg trikalciumfosfátu, výhodnejšie 400 až 1000 IJ vitamínu D₃ a 1600 až 3500 mg trikalciumfosfátu a najmä 700 až 900 IJ vitamínu

D₃ a 3200 až 3500 mg trikalciumfosfátu. Prednosť má orálne .podanie.

Veími výhodné dávky obsahujú 400 až 1000 IJ vitamínu D₃ a 1650 mg trikalciumfosfátu, prípadne dvojité množstvo, čiže 800 IJ vitamínu D₃ a 3300 mg trikalciumfosfátu.

Účinné látky nových farmaceutických prostriedkov sa podávajú s výhodou kombinovane. Môžu sa však podávať jednotlivo alebo po sebe.

Nasledujúce príklady sa týkajú výroby a zloženia farmaceutických prostriedkov podía vynálezu.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

Koncentrát cholekalciferolu a sorbitu sa prešeje a v bubnovom miešači sa 30 minút mieša (zmes a). Potom sa prešeje trikalciumfosfát, koloidný bezvodý oxid kremičitý, hydroxypropylmetylcelulóza, arabská guma, želatína, aspartam a citrónová aróma a potom sa zložky zmiešajú a v bubnovom miešači sa miešajú 30 minút.

Zmes sa ešte raz preseje a potom ešte raz mieša. Miešanie zložiek je tiež možné vykonávať v rychlomiešači.

Príklad 2

Koncentrát cholekalciferolu a laktózy sa preseje a v bubnovom miešači sa 30 minút mieša (zmes a).

Potom sa prešeje trikalciumfosfát, koloidný bezvodý oxid kremičitý, hydroxypropylmetylcelulóza, arabská guma, želatína, aspartam a pomarančová aróma, zložky sa zmiešajú zo zmesou a) a v bubnovom miešači miešajú 30 minút.

Príklad 3

Práškovitý prostriedok plnený do vreciek na prípravu suspenzie pre orálne podanie, obsahujúci 1,2 g vápnika a 20 μg vitamínu D₃, má nasledujúce zloženie:

koncentrát cholekarcifenolu*	8,0	mg
sorbit	227,0	mg
trikalciumfosfát**	3300,0	mg
koloidný bezvodý oxid kremičitý	130,0	mg
hydroxypropylmetylcelulóza	150,0	mg
arabská guma	175,0	mg
sodná sol sacharínu	10,0	mg
prírodná citrónová aróma	100,0	mg
	4100,0	mg

* zodpovedá 800 IJ cholekalciferolu ** zodpovedá 1,2 g vápnika

Príklad 4

Práškovitý prostriedok plnený do vreciek na prípravu suspenzie pre orálne podanie, obsahujúci 0,6 g vápnika a 10 vitamínu D₃, má nasledujúce zloženie:

koncentrát cholekarcifenolu*	4,0	mg
sorbit	114,0	mg
trikalciumfosfát**	1650,0	mg
koloidný bezvodý oxid kremičitý	65,0	mg

hydroxypropylmetylcelulóza	75,0	mg
xantánová živica	87,0	mg
sodná soľ sacharínu	5,0	mg
prírodná citrónová aróma	50,0	mg

2050,0 mg * zodpovedá 400 IJ cholekalciferolu ** zodpovedá 0,6 g vápnika

Príklad 5

Suspenzia, obsahujúca 1,2 g vápnika a 20 μg vitamínu D₃, má nasledujúce zloženie:

koncentrát cholekarcifenolu* ^**	8,0	mg
sorbit	227,0	mg
trikalciumfosfát* *	3300,0	mg
koloidný bezvodý oxid kremičitý	130,0	mg
hydroxypropylmetylcelulózá	150,0	mg
arabská guma	175,0	mg
sodná soľ sacharínu	10,0	mg
prírodná citrónová aróma	100,0	mg
čistená voda	10,0	ml

* zodpovedá 800 IJ cholekalciferolu ** zodpovedá 1,2 g vápnika

Priemyslová využiteľnosť

Kombinácia vitamín D₃ a trikalciumfosfát na výrobu farmaceutických prostriedkov na prevenciu osteoporózy, na liečbu nedostatočnosti vitamínu D₃ a/alebo vápnika, na prevenciu fraktúr stehennej kosti a Pagetovej choroby.

Claims

1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci aktívnu formu vitamínu D₃ a trikalciumfosfát bez zvyškov organických rozpúšťadiel.

2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje 100 až 1400 IJ aktívnej formy vitamínu D₃ a 1000 až 4500 mg trikalciumfosfátu.

3. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je vo forme prášku, tabliet alebo granulátov.

4. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m , že je v pevnej forme pre orálne podanie raz za deň a je plnený do vreciek alebo má formu tabliet.

5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je vo forme suspenzie, ktorá sa pripraví pred požitím z prášku.

6. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa aktívna forma vitamínu

D₃ a trikalciumfosfát spoločne s aspoň jedným pevným nosičom alebo.’ pomocnou látkou po zmiešaní uvádzajú na vhodnú dávkovaciu formu.

7. Použitie aktívnej formy vitamínu D₃ a trikalciumfosfátu na výrobu liečiv na prevenciu osteoporózy, a na ošetrovanie stavov pri nedostatku vitamínu D₃ a/alebo vápnika a na prevenciu Pagetovy choroby.

8. Použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho aktívnu formu vitamínu D₃ a trikalciumfosfátu na liečbu chorôb.