CN115006358B - 一种恩格列净口服片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种恩格列净口服片剂及其制备方法，所述制备方法首先将恩格列净与磷脂类辅料或羟基磷灰石中的至少一种制备中间体颗粒，然后加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂，压片、包衣，即得所述恩格列净口服片剂。本发明的制备工艺不需要采用特殊、昂贵的设备，工艺过程稳健，环保无污染，适用于大规模的工业化生产，并且该恩格列净口服片剂的安全性高、生物利用度好。

Description

一种恩格列净口服片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种恩格列净口服片剂及其制备方 法。
背景技术
恩格列净(empagliflozin)属于SGLT2抑制剂类药物，直接针对葡萄糖发 挥靶向作用，其作用机制不依赖于B细胞功能和胰岛素抵抗，用于饮食结合 运动未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。 钠葡萄糖共转运体2(SGLT-2)是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液 循环的主要转运蛋白。恩格列净通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈， 促进葡萄糖从尿液排出。
目前全球已上市的格列净类药物降糖药主要包括阿斯利康的达格列净、强 生制药的卡格列净和勃林格殷格翰/礼来的恩格列净3种。作为口服降糖药市 场的后起之秀，格列净类降糖药上市后，全球市场规模迅速扩张。根据医药 魔方销售数据库，格列净类降糖药的2016年全球销售额合计已经达到45.8亿 美元。
据经济日报-中国经济网了解报道，卡格列净片已在全球多个国家和地区上 市，包括美国、加拿大、墨西哥和欧洲等，它是美国第一个上市的格列净类 降糖药物。2013年在美国上市后两年，其单方(Invokana)及其与二甲双胍 的复方制剂(Invokamet)在2015年即实现了重磅炸弹级别的销售额(13.08 亿美元)。
恩格列净是勃林格殷格翰公司与礼来公司合作开发并生产销售的新型格 列净类药物。勃林格殷格翰告诉经济日报-中国经济网记者，恩格列净2017 年全球销售额为10.1亿欧元，比2016年增长135.7％，该药物展现出临床上 极大的用药需求。但是，因本药物特有的化学结构及性质，其溶解性低，导 致生物利用度不理想特别是餐后的Cmax及AUC均降低，而且其化学稳定性 差，制备制剂过程中相关杂质的含量增高，在制剂有效期内存放期间的稳定 性变差。如不能很好地解决制剂工艺技术问题，很难获得稳定的产品、实现 该制剂的高生物利用度，实现临床的大面积推广。
专利CN102387783A公布一种包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物 组合物、其药物剂型、其制备方法，其采用对原料药粒径的控制及在工艺实 施过程中，将部分颗粒经筛网干法筛分预混合，以分离凝聚颗粒来改善含量 均一性。这种制备方法，通过粒径控制产品质量，会因为每批次原料药的形 态、粒径测定差异，导致不同批次的制剂随着原料药的批次不同而存在明显 差异；筛分预混合会因为制剂生产中不同环境温湿度、原辅料不同批次间的 差异等不可避免的导致制剂中间体的粉体差异存在，因而无法保证工艺能够 实现长期稳定实施。
专利CN104623684A选用甘露醇，采用熔融，搅拌，冷却得到恩格列净和 甘露醇的组合物；专利CN111214450B选用泊洛沙姆和甘露醇组合作为药物 载体，通过加热熔融，使恩格列净分散在载体材料中，这类技术对设备及参 数控制的要求高，如需要过高温熔融、剧烈搅拌等，对操作人员的安全保障 要求也较高。
专利CN110946832A公布在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将恩格列 净与β-环糊精反应制备包合物。专利CN105456211A通过将恩格列净和琥珀 酸、鳄梨油研磨混合，再与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸制备包合物。然而 两种技术中涉及到的关键辅料包合成分为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，这两 种辅料在体内会转化为葡萄糖，且有相关资料显示其有一定肾毒性，并不适 合糖尿病患者长期服用，也不能完全克服药物的安全性问题。
专利CN106692069A公布恩格列净和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过溶剂 蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，该方法需要涉及制剂工业中并不 常见且批量不易扩大的蒸发或喷雾干燥设备，工艺过程中需要使用到有机溶 剂，不仅存在生产安全隐患，而且也不符合环境友好的趋势。
有鉴于此，特提出本申请。
发明内容
为了克服现有技术的上述一个技术缺陷，本申请目的之一在于提供一种 环保、低成本的、易于工业大批量实施的恩格列净口服片剂的制备方法，其 对输入原辅料和中间体的质控要求降低。
一种恩格列净口服片剂的制备方法，首先将恩格列净与磷脂类辅料或羟 基磷灰石中的至少一种制备中间体颗粒，然后加入填充剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂和包衣剂，压片、包衣，即得所述恩格列净口服片剂；
所述磷脂类辅料选自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油或磷 脂酰乙醇胺中的一种或几种的组合。
作为一种案例，所述中间体颗粒的制备方法为：将恩格列净与磷脂类辅 料混合均匀，得到混合粉末，将包衣剂溶解、使用流化床低喷，对所述混合 粉末进行包衣。
作为一种案例，所述中间体颗粒的制备方法为：将恩格列净与羟基磷灰 石混合均匀，得到混合粉末，然后将磷脂类辅料和包衣剂溶解后使用流化床 低喷，对所述混合粉末进行包衣。
作为一种案例，所述中间体颗粒的制备方法为：将恩格列净与磷脂或羟 基磷灰石中的至少一种混合均匀，然后加入润湿剂制备软材，采用旋转挤压 或挤出滚圆进行制粒。
优选地，所述润湿剂选自纯化水、乙醇水溶液或异丙醇水溶液。
作为一种案例，所述中间体颗粒中，恩格列净与磷脂类辅料的重量比例 为1:0.1～1.0；恩格列净与羟基磷灰石的重量比例为1:0～0.5。
作为一种案例，所述中间体颗粒的脆碎度满足如下要求：
采用符合ChP要求的片剂脆碎度测定仪，加入样品50g和玻璃珠10g， 玻璃珠直径3-5mm，旋转100圈，转速为25转/分钟，控制旋转前的中间体 颗粒通过药典5号筛的比例≤15％，旋转后的颗粒物通过药典5号筛的比例 ≤25％。
本发明的目的之二在于提供一种恩格列净口服片剂，采用根据以上任一 项所述的恩格列净口服片剂的制备方法得到。
该恩格列净口服片剂的质量稳定、各批次的质量差异小，贮存稳定性高， 生物利用度高。
作为一种案例，所述的恩格列净口服片剂以质量分数计，包括如下组分：
Figure BDA0003680659850000041
作为一种案例，所述的恩格列净口服片剂以质量分数计，包括如下组分：
Figure BDA0003680659850000042
作为一种案例，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖或预胶化淀粉；
所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡 咯烷酮一种或几种的组合物；
所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙或 羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物；
所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉一种或两种的组合物；
所述包衣剂为羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、PEG组成的复合物， 或者为市售的包衣预混剂。
本发明具有如下优点：
1、本发明恩格列净口服片剂的稳定性好，加速模拟试验6个月，其杂质 含量低且变化较小，贮藏稳定性好、用药安全性好，生物利用度高。
2、本发明恩格列净口服片剂的制备过程不需要采用特殊、昂贵设备，工 艺过程稳健，环保无污染，适用于大规模的工业化生产，解决了生产上制造 成本高及临床上用药安全性、生物利用度差的问题。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明 实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明 的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本 领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
本发明的润湿剂可以选自纯化水，或者是药学常见的安全性高的乙醇水 溶液、或异丙醇水溶液。
符合ChP要求的片剂脆碎度测定仪：内径约为286mm，深度为39mm， 内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒。筒内有一自中心轴套向外壁延 伸的弧形隔片(内径为80mm±1mm，内弧表面与轴套外壁相切)，使圆筒转 动时，被测样品产生滚动。圆筒固定于同轴的水平转轴上，转轴与电动机相 连，转速为每分钟25转±1转。每转动一圈，被测样品滚动或滑动至筒壁或玻 璃珠上。
实施例1
一种恩格列净口服片剂，其组成处方如下：
组分 用量mg/片
恩格列净 10
羟基磷灰石 2
卵磷脂 10
微晶纤维素 56
羟丙纤维素 3
羧甲淀粉钠 5
硬脂酸镁 1.5
欧巴代黄R 4
制备方法如下：
(1)预混：将处方量的恩格列净和羟基磷灰石进行混合均匀，然后转移 至流化床料车内；
(2)制粒：将处方量的卵磷脂加入纯化水中，加热50℃搅拌溶解完全， 作为润湿剂备用；
开启流化床，进行一步制粒，得到了干燥的中间体颗粒；
(3)总混：将上述中间体颗粒与直压型微晶纤维素102、羟丙纤维素、 羧甲淀粉钠、硬脂酸镁进行总混；
(4)压片；
(5)包衣，包装。
实施例2
一种恩格列净口服片剂，其组成处方如下：
Figure BDA0003680659850000071
制备方法如下：
(1)将处方量的恩格列净和羟基磷灰石、磷脂酰丝氨酸置于高效湿法混 合制粒机内，然后加入纯化水制备软材；
(2)将软材置于旋压制粒机内制备湿颗粒，干燥、整粒；
整粒后颗粒的脆碎度进行检测：采用片剂脆碎度测定仪，加入样品50g 和玻璃珠10g，玻璃珠直径3-5mm，旋转100圈(转速：25转/分钟)；
控制旋转前的颗粒能够通过药典5号筛的比例不超过10％，旋转后的颗 粒物中能够通过药典5号筛的比例不超过20％；
(3)将整粒后的颗粒与剩余的辅料进行混合，得到总混粉末；
(4)压片，包衣，即得。
实施例3
一种恩格列净口服片剂的制备方法，其处方参见实施例1，制备方法包括 如下步骤：
(1)将处方量的恩格列净和羟基磷灰石置于料斗混合机内，30rpm混合 30min至均匀，然后转移至流化床料车内；
(2)将处方量的卵磷脂加入至纯化水中，加热50℃搅拌溶解完全，作为 润湿剂备用；
开启流化床，进风风量10-15m3/min，进风加热温度60℃，待物料温度升 温至35℃以上时，开启喷液，喷液速度5-15HZ，雾化压力0.2-0.6MPa，喷液 结束后，加热至温度45℃时，停止干燥，得到中间体颗粒；
(3)将上述中间体与直压型微晶纤维素102、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠 置于料斗混合机内，30rpm混合20min，再加入硬脂酸镁润滑；
(4)压片，使用欧巴代黄进行包衣，即得。
实施例4
一种恩格列净口服片剂的制备方法，其处方参见实施例1，制备方法包括 如下步骤：
(1)将处方量的恩格列净和羟基磷灰石、磷脂酰丝氨酸置于高效湿法混 合制粒机内，搅拌200rpm、切刀1500rpm干混10min至均匀，然后加入纯化 水湿混3min，获得软材；
(2)将软材置于旋压制粒机内，旋压转速25rpm，旋压网孔圆孔孔径 0.6mm；
(3)将旋压获得的颗粒置于烘箱内50℃-60℃进行干燥、整粒；
整粒后颗粒的脆碎度进行检测：采用片剂脆碎度测定仪，加入样品50g 和玻璃珠10g，玻璃珠直径3-5mm，旋转100圈(转速：25转/分钟)；
控制旋转前的颗粒能够通过药典5号筛的比例不超过10％，旋转后的颗 粒物中能够通过药典5号筛的比例不超过20％。
(4)将整粒后的颗粒与剩余的外加辅料进行混合，得到总混粉末；
(5)压片，包衣，即得。
实施例5
一种恩格列净口服片剂的制备方法，其处方参见实施例2，制备方法包括 如下步骤：
(1)将处方量的恩格列净和羟基磷灰石、磷脂酰丝氨酸、乳糖、羧甲基 纤维素钙置于料斗混合机内，30rpm混合30min至均匀，然后转移连接至干 法制粒机自动上料系统；
(2)开启干法制粒机，进料速度10-15rpm，压轮速度15-25rpm,压辊间 隙0.3-0.9mm，压辊压力0.4-1.5Mpa，整粒转速15rpm,整粒网孔径1.0-1.5mm；
(3)将上述制得颗粒与滑石粉置于料斗混合机内，30rpm混合20min；
(4)压片，使用欧巴代黄进行包衣，即得。
实施例6
一种恩格列净口服片剂的制备方法，其处方参见实施例2，制备方法包括 如下步骤：
(1)将处方量的恩格列净和羟基磷灰石、磷脂酰丝氨酸置于高效湿法混 合制粒机内，搅拌200rpm、切刀1500rpm干混10min至均匀，然后加入纯化 水湿混3min，获得软材；
(2)将软材使用摇摆制粒机，24目尼龙网进行制湿颗粒；
(3)将湿颗粒置于烘箱内50℃-60℃进行干燥、整粒；
整粒后颗粒的脆碎度进行检测：采用片剂脆碎度测定仪，加入样品50g 和玻璃珠10g，玻璃珠直径3-5mm，旋转100圈(转速：25转/分钟)；
旋转的颗粒能够通过药典5号筛的比例32％，旋转后的颗粒物中能够通 过药典5号筛的比例55％；
(4)将整粒后的颗粒与剩余的外加辅料进行混合，得到总混粉末；
(5)压片，包衣，即得。
实施例7
与实施例6的区别在于处方如下：
组分 用量mg/片
恩格列净 5
羟基磷灰石 1
豆磷脂 0.5
微晶纤维素 75
羟甲纤维素 1
羧甲淀粉钠 1
硬脂酸镁 1.5
欧巴代黄R 15
其他与实施例6一致。
实施例8
与实施例6的区别在于处方如下：
组分 用量mg/片
恩格列净 50
羟基磷灰石 1
磷脂酰甘油 0.5
微晶纤维素 25
聚乙烯吡咯烷酮 10
羧甲基纤维素钙 7.5
硬脂酸镁 5
欧巴代黄R 1
其他与实施例6一致。
实施例9
与实施例6的区别在于处方如下：
组分 用量mg/片
恩格列净 10
羟基磷灰石 5
卵磷脂 20
乳糖 48
羟丙纤维素 5
羧甲淀粉钠 5
滑石粉 2
欧巴代黄R 5
其他与实施例6一致。
实施例10
与实施例6的区别在于处方如下：
组分 用量mg/片
恩格列净 30
羟基磷灰石 1
磷脂酰乙醇胺 5
淀粉 55
羧甲基纤维素钠 1
羧甲淀粉钠 1
硬脂酸镁 2
欧巴代黄R 5
其他与实施例6一致。
对比例1
参照专利申请CN102387783A的样品制备工艺进行。
处方如下：
Figure BDA0003680659850000121
制备方法如下：
(1)将恩格列净(经过气流粉碎处理，粒径D50为45μm，D90为90μm)、 乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素及微晶纤维素置于高效湿法混合 制粒机内进行干混，加入纯化水进行制粒，流化床干燥、筛网整粒；
(2)将整粒后的颗粒与胶态二氧化硅、微晶纤维素进行初步混合，然后 加入硬脂酸镁进行润滑；
(3)压片、包衣，即得。
试验例
将实施例1-6与对比例1中制备的样品用PVC与铝箔进行泡罩包装，然 后放置高温40℃-高湿75％的加速条件下进行稳定性对比考察。采用高效液相 色谱HPLC对加速条件下的样品的组成变化进行监测，采用的条件如下：
检测器：SPD-M20A二极管阵列检测器(FX-009) 柱温：30℃
流速：1.0ml/min
色谱柱：Waters Xbridge C18(4.6*250mm，5μm) 进样体积：10μl。
得到的试验结果如下表1-2所示。
表1
Figure BDA0003680659850000131
/>
Figure BDA0003680659850000141
表2
Figure BDA0003680659850000142
/>
Figure BDA0003680659850000151
虽然本发明所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本发明 而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属领域内的技术人 员，在不脱离本发明所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细 节上进行任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利 要求书所界定的范围为准。

Claims (8)

1.一种恩格列净口服片剂的制备方法，所述制备方法首先将恩格列净与磷脂类辅料和羟基磷灰石制备中间体颗粒，然后加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂，压片、包衣，即得所述恩格列净口服片剂；
所述磷脂类辅料选自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油或磷脂酰乙醇胺中的一种或几种的组合；
所述中间体颗粒的制备方法为：将恩格列净与磷脂和羟基磷灰石混合均匀，然后加入润湿剂制备软材，采用旋转挤压或挤出滚圆进行制粒。
2.根据权利要求1所述的恩格列净口服片剂的制备方法，其特征在于，所述润湿剂选自纯化水、乙醇水溶液或异丙醇水溶液。
3.根据权利要求1-2任一项所述的恩格列净口服片剂的制备方法，其特征在于，所述中间体颗粒中，恩格列净与磷脂类辅料的重量比例为1:0.1～1.0；恩格列净与羟基磷灰石的重量比例为1:0～0.5。
4.根据权利要求1-2任一项所述的恩格列净口服片剂的制备方法，其特征在于，所述中间体颗粒的脆碎度满足如下要求：
采用符合ChP要求的片剂脆碎度测定仪，加入样品50g和玻璃珠10g，玻璃珠直径3-5mm，旋转100圈，转速为25转/分钟，控制旋转前的中间体颗粒通过药典5号筛的比例≤15％，旋转后的颗粒物通过药典5号筛的比例≤25％。
5.一种恩格列净口服片剂，其特征在于，采用根据权利要求1-4任一项所述的恩格列净口服片剂的制备方法得到。
6.根据权利要求5所述的恩格列净口服片剂，其特征在于，以质量分数计，包括如下组分：
Figure FDA0004156326340000011
Figure FDA0004156326340000021
各组分的质量分数之和为100％。
7.根据权利要求6所述的恩格列净口服片剂，其特征在于，以质量分数计，包括如下组分：
Figure FDA0004156326340000022
各组分的质量分数之和为100％。
8.根据权利要求6或7所述的恩格列净口服片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖或预胶化淀粉；
所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮一种或几种的组合物；
所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙或羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物；
所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉一种或两种的组合物；
所述包衣剂为羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、PEG组成的复合物，或者为市售的包衣预混剂。
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