CN109793898A - 羟基磷灰石在片剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了羟基磷灰石在片剂中的应用，所述片剂中的主药为油性药物或主药含挥发油成分，所述羟基磷灰石作为吸收剂加至片剂中，所述羟基磷灰石的用量为油性成分含量的1.3‑2倍；由本发明制备得到的羟基磷灰石比表面积大，吸收效率好，较普通吸收剂对油性药物的容纳量大2‑3倍；克服了药典收载的常规吸收剂容纳量小的缺点，解决了油性组分含量大时压片过程中颗粒松散、流动性差，松片、裂片、粘冲，片子硬度过小、崩解迟缓及片重差异过大等问题。

Description

羟基磷灰石在片剂中的应用

技术领域

本发明涉及药用辅料技术领域，具体涉及羟基磷灰石在片剂中的应用。

背景技术

用以吸收原料中多余的液体成分的赋形剂称为吸收剂。当片剂处方中含有大量油性组分时，常会面临制粒时颗粒松散、流动性差，以及压片时出现松片、裂片、粘冲等问题，压出的片子易出现硬度过小、崩解迟缓及片重差异过大等问题。因此，当主药为挥发油或油性药物时(油量在0.6％以上的)为便于压片，应加入吸收剂。

油性药物片剂、中药的颗粒剂和浓缩丸剂等，因制剂中含有含有油性组分时，需加入吸收剂吸收油性物，使保持“干燥”状态，以便于成型。从目前各剂型吸收剂的使用情况来看，其用量一般较大，超过主药量，因此，吸收剂应该有较大的“容纳量”，即以较低的比例与药物或药材提取物混合仍具良好的成型性和流动性、不易吸湿等等。

吸收剂的用量视药物中含油量而定，一般用量为处方总量的10％左右。常见的吸收剂的吸油率都不大，一般用量在油量的三倍左右，有文献报道，玉米淀粉对薄荷油的吸收量为22％，β-环糊精为10％，多孔性淀粉为34％，而且淀粉的压缩成型性不好，片剂中如加入过多的淀粉，易于“松片”(压成的片剂松散)或不能成形。磷酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙四者的吸油性能的顺序为磷酸氢钙>氧化镁>碳酸镁>碳酸钙。在维生素E片的处方中，吸收剂磷酸氢钙的量占到了维生素E量的13倍之多。

羟基磷灰石是人体和动物骨骼、牙齿的主要无机成分，人骨成分中羟基磷灰石的质量分数约为65％，人的牙齿釉质中羟基磷灰石的质量分数则在95％以上。

羟基磷灰石在生物医用领域应用广泛。羟基磷灰石能与人体骨骼组织形成化学键合，生长出新的组织，具有骨引导性和骨诱导性，使其生物医学领域有着广泛的应用前景，被广泛应用于骨组织的修复与替代材料。羟基磷灰石是一类多孔的无机材料，具有粒子交换性能，也能用作生物活性物质分离提纯材。此外羟基磷灰石还可以作为补钙剂。另有研究发现，羟基磷灰石纳米粒子还具有抗癌活性。羟基磷灰石容易发生离子替换，对离子有一定的吸附作用，在水体治理、废气治理、土壤污染修复等方面有一定的应用。目前，羟基磷灰石作为药用辅料。

发明内容

本发明将羟基磷灰石应用于主药为油性药物或主药含挥发油成分的片剂中的，羟基磷灰石作为吸收剂加至片剂中，由本发明制备得到的羟基磷灰石比表面积大，吸收效率好，较普通吸收剂对油性药物的容纳量大2-3倍。克服了药典收载的常规吸收剂容纳量小的缺点，解决了油性组分含量大时压片过程中颗粒松散、流动性差，松片、裂片、粘冲，片子硬度过小、崩解迟缓及片重差异过大等问题。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

将羟基磷灰石应用于片剂中，所述片剂中的主药为油性药物或主药含挥发油成分，所述羟基磷灰石作为吸收剂加至片剂中，所述羟基磷灰石的用量为油性成分含量的1.3-2倍。

优选地，所述羟基磷灰石的合成方法采用化学沉淀法、溶胶凝胶法、超声合成法、硬模板剂合成法、软模板剂合成法中的一种。所述磷源为(NH₄)₂HPO₄、NH₄H₂PO₄、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、K₂HPO₄、KH₂PO₄中的一种；钙源为Ca(NO₃)₂·4H₂O、CaCl₂、Ca(OH)₂中的一种。

优选地，所述羟基磷灰石的合成方法采用硬模板剂合成法或超声合成法。

优选地，所述羟基磷灰石的合成方法采用硬模板剂合成法，所述硬模板剂合成法具体包括以下步骤：

①二氧化硅球合成：取2.8-3.2份1mol/L的氨水、10份去离子水和57-63份无水乙醇，搅拌混合均匀后加入5.4-5.8份TEOS室温下搅拌反应2h；反应结束后，10000rpm×10min离心，洗涤，室温干燥48h即得二氧化硅球；

②羟基磷灰石溶胶的制备：取12-15份四水硝酸钙、10.5份去离子水、10-13份无水乙醇、5.6-6.1份TMP，混合均匀后加3.2-3.6份1mol/L的氨水，置于80℃的油浴中搅拌反应24h，即得；

③羟基磷灰石的制备：取1份二氧化硅球加入至乙醇中，混合后超声分散30min配制成5wt％的悬液；将二氧化硅球悬液加入到羟基磷灰石溶胶中，搅拌均匀后于130℃干燥过夜，550℃×6h煅烧，烧结体于4mol/L氢氧化钠溶液浸泡48h除去二氧化硅模板剂即得羟基磷灰石材料。

优选地，所述羟基磷灰石的合成方法采用超声合成法，所述超声合成法具体包括以下步骤：

将0.17-0.2份二水氯化钙溶于200份去离子水，1mol/L氨水调节pH为10.0，将50份浓度为0.0019-0.0021g/ml的磷酸氢二铵溶液于室温滴加到上述氯化钙溶液中，在滴加过程中用1mol/L的氨水保持溶液的pH为10.0；滴加完成后反应液超声反应60min，反应完成后离心，水洗醇洗数次，60℃干燥24h，即得。

本发明的有益效果是：本发明为主药为油性药物或主药含挥发油成分的片剂生产提供了一种高效的吸收剂——羟基磷灰石，克服了药典收载的常规吸收剂容纳量小的缺点，解决了油性组分含量大时压片过程中颗粒松散、流动性差，松片、裂片、粘冲，片子硬度过小、崩解迟缓及片重差异过大等问题。

由本发明制备得到的改性羟基磷灰石比表面积大，吸收效率好，较普通吸收剂对油性药物的容纳量大2-3倍。使用本发明羟基磷灰石作为吸收剂，其用量只需为油性成分含量的1.3-2倍即可，而普通吸收剂的用量占到油性成分含量的3倍甚至更多。改性羟基磷灰石的各项理化性质表明可以作为药用辅料在片剂中应用。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1:

羟基磷灰石的合成：

羟基磷灰石的合成采用超声波合成法，将0.184g二水氯化钙溶于200mL去离子水，1mol/L的氨水调节PH为10.0，将50mL含0.099g的磷酸氢二铵的溶液于室温滴加到上述氯化钙溶液中，在滴加过程中用1mol/L的氨水保持溶液的pH为10.0。滴加完成后反应液超声反应60min。反应完成后离心，水洗醇洗数次，60℃干燥24h，即得。

性能测试：

(1)研磨法测定各吸收剂的吸油量：于干净的小研钵中，准确称取50mg维生素E乙醇混合物，少量逐步加入实施例1制得的羟基磷灰石HA，边加边研磨，直到吸收剂在研磨的过程中刚好完全吸收维生素E乙醇混合物为止。称定吸收后的总重量，吸收前后的质量差即为吸收剂羟基磷灰石的用量，按如下公式计算吸油率：

Q＝m0/(mf-m0)；

其中Q为吸油率(g/g)，mf为吸收后维生素E乙醇混合物和吸收材料的总质量(g)，m0为吸收前维生素E乙醇混合物的质量(g)。

各吸收剂的吸油量的具体数值见表1：

表1研磨法测定吸收剂的吸油量

(2)浸泡法测定吸收剂的吸油量：称取0.1g实施例1制得的羟基磷灰石放入聚酯无纺布袋中，置于装有足量油性药物的磨口瓶中。室温下放置一定时间后将袋取出，静置滴淌5min，称量吸收后无纺布袋的重量。其后继续浸泡，如此连续测试，直至质量恒定。除去无纺布，称量无纺布袋的重量，除去无纺布的重量和无纺布上吸收的油性模型药物的重量，得吸收的油性模型药物的量，计算吸收倍率。

各吸收剂的吸油量的具体数值如表2所示：

表2浸泡法测定吸收剂的吸油量

注：m1和m2分别为试样吸油前后质量。

(3)对含有不同吸收剂的维生素E片进行性能评价

含有不同吸收剂的维生素E片如表3所示：

表3吸收剂筛选的处方

以10％的淀粉浆为粘合剂，湿法制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁0.7g混匀压片，制成100片片剂。

含有不同吸收剂的维生素E片的性能评价结果如表4所示：

表4不同吸收剂维生素E片的评价结果

外观测定：随机取样20片，按下述方法计算平均分：完整光洁、颜色均匀、无色麻斑得4分；完整光洁、颜色均匀、但有色麻斑得2分；完整光洁、但颜色不均匀得1分；不完整光洁得0分。

硬度测定：随机取样10片，用硬度计测定每片径向压力，计算平均值。

脆碎度测定：随机取样20片，精密称重，置于脆碎度仪碰撞4min，取出精密称重，计算样品失重百分率.重复测定6次，计算平均值。

崩解时限(s)：随机取样6片，置于崩解时间测定仪上与37℃测定药物的崩解时间。

(4)对实施例1制得的羟基磷灰石的溶解性进行测定，具体结果如表5所示：

表5羟基磷灰石的溶解性

(5)对实施例1制得的羟基磷灰石的堆密度进行测定，具体结果如表6所示：

表6羟基磷灰石的堆密度

(6)对实施例1制得的羟基磷灰石的流动性进行测定，具体结果如表7所示：

表7改性羟基磷灰石的流动性

(7)对实施例1制得的羟基磷灰石的压片成型性进行测定，具体结果如表8所示：

表8羟基磷灰石的压片成型性

实施例2:

羟基磷灰石的合成：

羟基磷灰石的合成采用硬模板剂法，模板剂为二氧化球。其具体步骤为：

①二氧化硅球合成：取3.15mL 1mol/L的氨水、10mL去离子水和75mL无水乙醇，搅拌混合均匀后加入6mLTEOS室温下搅拌反应2h。反应结束后，10000rpm×10min离心，洗涤，室温干燥48h即得二氧化硅球。

②羟基磷灰石溶胶的制备：取13.753g四水硝酸钙、10.5mL去离子水、14mL无水乙醇、5mLTMP，混合均匀后加1mol/L的氨水3.5mL，置于80℃的油浴中搅拌反应24h，即得。

③羟基磷灰石的制备：取1.0g二氧化硅球加入至乙醇中，混合后超声分散30min配制成5wt％的悬液。将二氧化硅球悬液加入到羟基磷灰石溶胶中，搅拌均匀后于130℃干燥过夜，550℃×6h煅烧，烧结体于4mol/L氢氧化钠溶液浸泡48h除去二氧化硅模板剂即得羟基磷灰石材料。

当片剂中的主药为油性药物或主药含挥发油成分时，将实施例1和实施例2中制备得到的羟基磷灰石羟基磷灰石作为吸收剂加至片剂中，羟基磷灰石的用量为油性成分含量的1.3-2倍。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.羟基磷灰石在片剂中的应用，其特征在于：所述片剂中的主药为油性药物或主药含挥发油成分，所述羟基磷灰石作为吸收剂加至片剂中，所述羟基磷灰石的用量为油性成分含量的1.3-2倍。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述羟基磷灰石的合成方法采用化学沉淀法、溶胶凝胶法、超声合成法、硬模板剂合成法、软模板剂合成法中的一种。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述羟基磷灰石的合成方法采用硬模板剂合成法或超声合成法。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述羟基磷灰石的合成方法采用硬模板剂合成法，所述硬模板剂合成法具体包括以下步骤：

①二氧化硅球合成：取2.8-3.2份1mol/L的氨水、10份去离子水和57-63份无水乙醇，搅拌混合均匀后加入5.4-5.8份TEOS室温下搅拌反应2h；反应结束后，10000rpm×10min离心，洗涤，室温干燥48h即得二氧化硅球；

②羟基磷灰石溶胶的制备：取12-15份四水硝酸钙、10.5份去离子水、10-13份无水乙醇、5.6-6.1份TMP，混合均匀后加3.2-3.6份1mol/L的氨水，置于80℃的油浴中搅拌反应24h，即得；

③羟基磷灰石的制备：取1份二氧化硅球加入至乙醇中，混合后超声分散30min配制成5wt％的悬液；将二氧化硅球悬液加入到羟基磷灰石溶胶中，搅拌均匀后于130℃干燥过夜，550℃×6h煅烧，烧结体于4mol/L氢氧化钠溶液浸泡48h除去二氧化硅模板剂即得羟基磷灰石材料。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述羟基磷灰石的合成方法采用超声合成法，所述超声合成法具体包括以下步骤：

将0.17-0.2份二水氯化钙溶于200份去离子水，1mol/L氨水调节PH为10.0，将50份浓度为0.0019-0.0021g/ml的磷酸氢二铵溶液于室温滴加到上述氯化钙溶液中，在滴加过程中用1mol/L的氨水保持溶液的PH为10.0；滴加完成后反应液超声反应60min，反应完成后离心，水洗醇洗数次，60℃干燥24h，即得。

6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述磷源为(NH₄)₂HPO₄、NH₄H₂PO₄、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、K₂HPO₄、KH₂PO₄中的一种；钙源为Ca(NO₃)₂·4H₂O、CaCl₂、Ca(OH)₂中的一种。