CN105250229B

CN105250229B - 一种含吉法酯的药物组合物

Info

Publication number: CN105250229B
Application number: CN201510669397.8A
Authority: CN
Inventors: 卢良华
Original assignee: Hangzhou Huadong Medicine Group Biopharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hangzhou Huadong Medicine Group Biopharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-10-13
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2020-07-03
Anticipated expiration: 2035-10-13
Also published as: CN105250229A

Abstract

本发明涉及一种含吉法酯的组合物，主要含有吉法酯与预制粉。通过预制粉先行吸收油性原料，再配以其他适宜辅料，压制成片，解决了吉法酯因属于油性物制成片剂后可压性很差、不稳定等问题的技术缺陷。本发明提供的吉法酯组合物质量稳定，生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

Description

一种含吉法酯的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地讲，涉及一种吉法酯的药物组合物。

背景技术

消化系统是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段。研究表明，消化系统疾病是由胃黏膜侵袭因素(包括胃酸、胃蛋白酶、动力异常、胆酸、某些药物、酒精、烟碱)与黏膜保护因素(包括黏膜屏障、黏膜血流、前列腺素、碳酸氢盐分泌及上皮再生)之间失衡所致。在我国消化性溃疡治疗药物中，主要由质子泵抑制剂类、H2-受体拮抗剂和胃黏膜保护剂构成。随着质子泵抑制剂的问世，消化性溃疡愈合已不是难以解决的问题，但停药后极易复发，而胃粘膜保护剂能提高溃疡愈合质量，减少复发，因此，临床应用越来越多。

吉法酯属异戊间二烯化合物，是一种胃粘膜保护剂，常用于预防和治疗急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡。胃粘膜自身具有防御和修复机制，包括黏液-碳酸氢盐屏障、黏膜屏障、黏膜下血流量、细胞更新、前列腺素和生长因子保护等，能够抵御损伤因子的损害作用，维持胃黏膜的完整性。吉法酯能够保护胃粘膜，促进溃疡修复愈合，增加胃粘膜前列腺素，防止粘膜电位低下，促进可溶性粘液分泌，增加可视粘液厚度，增强胃粘膜屏障，扩张胃粘膜微循环，改善血流分布。

吉法酯最初由卷心菜分离所得，后由Adami等合成而得，最早上市的剂型为软胶囊，由日本住友制药株式会社开发，于1979年在日本被批准上市，规格为50mg和100mg。但是，一般情况下片剂、胶囊、颗粒剂的生物利用度较丸剂好、计量准确、质量稳定，所以随后在日本又上市了硬胶囊剂、颗粒剂和片剂。我国上市销售的仅有片剂，商品名惠加强-G，于2001年从日本进口，生产厂家为日本生晃荣养药品株式会社，规格为50mg。

现有技术对吉法酯做成固体制剂的报道较少。

吉法酯为微黄色至黄色透明油状液体，非常适宜做成软胶囊剂型，但是，做成片剂、胶囊剂、颗粒剂却存在以下问题：

1、油性物制成片剂后，可压性很差并且难解决；

2、混合不均匀，含量均匀度较难合格；

3、崩解较慢；

4、由于原料不稳定，易降解和氧化。

因此，提供一种简单、安全、质量稳定的吉法酯处方、工艺十分必要。

发明内容

本发明的目的是克服工艺过程中油性物制成片剂后可压性差、混合不均匀、含量均匀度较难合格、崩解较慢、原料不稳定、易降解和氧化等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

本发明采用通过预制粉先行吸收油性原料及包衣等特定的处方、工艺解决了制成片剂后可压性很差并且难解决的问题，同时也解决了吉法酯片不稳定、混合不均匀、含量均匀度较难合格的问题。

本发明提供了一种含有吉法酯的药物组合物，以重量计，包括：

吉法酯：1份，

预制粉：3.5-20份，优选5-8份，更优选6份；

其中预制粉以重量计，包括：

羧甲淀粉钠：1份，

阿拉伯胶：4-20份，优选5-10份，更优选8份，

氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅混合物：30-60份，优选25-40份，更优选32份；

羟丙基甲基纤维素(HPMC)：0.2-2份，优选0.5-1.5份，更优选1.1份；

其中，氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅混合物，以重量计，氢氧化铝：氢氧化镁：二氧化硅为2.6：1：1.7；

其中所述的组合物为片剂。

还可以加入崩解剂和/或润滑剂。

崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠中的任一种，优选羧甲淀粉钠。

润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇中的任一种等，优选硬脂酸镁。

本发明还提供一种制备方法，步骤包括：

(1)将40％-100％预制粉置湿法混合制粒机中，边搅拌边慢慢加入吉法酯，制粒，取出，过筛；

(2)若有预制粉剩余，加入剩余的预制粉以常规方法制得吉法酯片。

常规方法包括且不限于加入崩解剂和/或润滑剂，制得素片后进行包衣等。

其中预制粉的制备方法步骤包括：

(1)辅料过80目筛，备用；

(2)配制阿拉伯胶液：取阿拉伯胶加60-90℃水，溶解，冷却至室温。

(3)将氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠、HPMC置湿法混合制粒机低速混合均匀；

(4)加入阿拉伯胶液，高速制粒，取出，置60-65℃干燥，控制水分4％-7％，过60-100目筛，混匀，即得。

本发明的技术效果主要体现在：

1、通过预制粉先行吸收油性原料，解决了油性物原料混合不均匀、含量均匀度较难合格，以及制成片剂后，可压性很差并且难解决、崩解较慢的问题；

2、通过辅料和包衣等处方、工艺的选择，解决了原料不稳定、易降解和氧化的问题。

3、工艺操作简单，非常适合工业化生产。

具体实施例

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1：预制粉的制备

预制粉的处方：

处方

羧甲淀粉钠

阿拉伯胶

氢氧化铝

氢氧化镁

二氧化硅

HPMC

处方1

7g

53g

152g

58g

100g

40g

处方2

10g

39g

98g

38g

65g

5g

处方3

11g

54g

196g

75g

129g

10g

处方4

11g

113g

245g

94g

161g

15g

处方5

14g

215g

367g

141g

242g

20g

处方6

16g

320g

490g

188g

323g

24g

预制粉的制备：

a、辅料过80目筛，备用；

b、配制阿拉伯胶液：取阿拉伯胶加热水，溶解，冷却至室温。

c、将氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠、HPMC置湿法混合制粒机低速混合均匀；

d、加入阿拉伯胶液，高速制粒，取出，干燥，控制水分，过筛，混匀，即得。

其中：

实施例2：

处方7：

工艺：

a、将80％预制粉置湿法混合制粒机中，边搅拌边慢慢加入吉法酯，制粒，取出，过筛；

b、加入羧甲淀粉钠、剩余的预制粉和硬脂酸镁，混匀，取出，压片，得吉法酯素片；

c、以常规方法包衣。

实施例3

处方8：

工艺：

a、将40％预制粉置湿法混合制粒机中，边搅拌边慢慢加入吉法酯，制粒，取出，过筛；

b、加入剩余的预制粉和硬脂酸镁，混匀，取出，压片，得吉法酯素片；

c、以常规方法包衣。

实施例4

处方9：

工艺：

a、将60％预制粉置湿法混合制粒机中，边搅拌边慢慢加入吉法酯，制粒，取出，过筛；

c、以常规方法包衣。

实施例5

处方10：

工艺：

a、将预制粉置湿法混合制粒机中，边搅拌边慢慢加入吉法酯，制粒，取出，过筛；

b、加入羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，取出，压片，得吉法酯素片；

c、以常规方法包衣。

实施例6

处方11：

工艺：

c、以常规方法包衣。

实施例7

处方12：

工艺：

c、以常规方法包衣。

实施例8

处方13：

工艺：

b、加入剩余的预制粉和羧甲淀粉钠，混匀，取出，压片，得吉法酯素片；

c、以常规方法包衣。

实施例9

处方14：

工艺：

b、加入剩余的预制粉，混匀，取出，压片，得吉法酯素片；

c、以常规方法包衣。

实施例10

以中国药典的规定检查有关物质、含量、溶出度、含量均匀度，并检测3个月加速试验的有关物质，详见表1：

表1：质量检测

进口对照片为原研日本生晃荣养药品株式会社生产吉法酯片，批号：GF-A075。

结论：当以重量计，吉法酯为1份、预制粉3.5-20份制成的吉法酯片质量稳定；有关物质、含量、溶出度、含量均匀度均符合规定；与进口片比较，优于进口片。

实施例11

改变实施例1的处方1预制粉中阿拉伯胶的用量(以重量比，羧甲淀粉钠为1份)，考察60min溶出度及崩解时限，详见表2：

表2：阿拉伯胶用量的筛选检测

阿拉伯胶用量	2份	4份	20份	25份
					60min溶出度	77	65	59	48
崩解时限(min)	2	4	10	18

结论：当阿拉伯胶用量少于4份的时候，吉法酯片崩解太快；当阿拉伯胶用量超过20份的时候，溶出度太慢。可见阿拉伯胶的用量对溶出度的影响较大，选用阿拉伯胶4-20份合理。

实施例9

改变实施例1的处方1最后一步水分的控制量，制成吉法酯片后考察高温10天有关物质，详见表3：

表3：预制粉水分的控制

结论：水分小于4％时压片裂片；水分大于7％时，高温10天总杂质增长、单个最大杂质增长及含量下降均较快，不符合规定；水分控制在4％-7％，质量稳定、干燥时间合理、有利于压片、节约成本，适合工业化大生产。

Claims

1.一种含有吉法酯的药物组合物，以重量计，包括：

吉法酯：1份

预制粉：4-20份；

其中预制粉以重量计，包括：

羧甲淀粉钠：1份

阿拉伯胶：4-20份

氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅混合物：30-60份

羟丙基甲基纤维素：0.2-2份；

其中所述的组合物为片剂。

2.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述预制粉为5-8份。

3.如权利要求2所述组合物，其特征在于所述的预制粉为6份。

4.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述阿拉伯胶为5-10份。

5.如权利要求4所述组合物，其特征在于所述阿拉伯胶为8份。

6.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅混合物为25-40份。

7.如权利要求6所述组合物，其特征在于所述氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅混合物为32份。

8.如权利要求1所述组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素为0.5-1.5份。

9.如权利要求8所述组合物，其特征在于所述羟丙基甲基纤维素为1.1份。

10.如权利要求1所述组合物，其特征在于还可以加入崩解剂和/或润滑剂。

11.如权利要求10所述组合物，其特征在于所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素或羧甲淀粉钠中任一种。

12.如权利要求11所述组合物，其特征在于所述崩解剂为羧甲淀粉钠。

13.如权利要求10所述组合物，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇中任一种。

14.如权利要求13所述组合物，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁。

15.如权利要求1所述组合物的制备方法，步骤包括：

(2)加入剩余的预制粉，以常规方法制得吉法酯片。

16.制备如权利要求1所述的组合物的方法，其特征是所述的预制粉的制备方法包括：

(1)配制阿拉伯胶液：取阿拉伯胶加60-90℃热水，溶解，冷却至室温，

(2)将氢氧化铝、氢氧化镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠、羟丙基甲基纤维素置湿法混合制粒机低速混合均匀，

(3)加入阿拉伯胶液，高速制粒，取出，置60-65℃干燥，控制水分4％-7％，过60-100目筛，混匀，即得。