FI100381B - Menetelmä hienoksi jauhetun kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi - Google Patents

Description

100381

Menetelmä hienoksi jauhetun kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi - Förfarande för ffamställning av fmmalen kolestipolhydroklorid Tämä keksintö koskee menetelmää kolestipolyhydrokloridin valmistamiseksi hie-5 noksi jauhetussa muodossa. Tämä keksintö saa etenkin aikaan olennaisesti tasamuo-toisia pieniä, farmaseuttisesti tyylikkäitä kolestipolihydrokloridin hiukkasia. Näistä kolestipolyhydrokloridin hiukkasista voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, kuten tabletteja (varsinkin sellaisia tabletteja, jotka sisältävät enemmän kuin 500 g lääkettä), syötäviä tai hankaamattomia suuliuoksia tai jauheita (maustein tai ilman) 10 sekä erilaisia lääkettä sisältäviä ravintotuotteita, joiden syötävyyttä on parannettu.

Kolestipoli on perusanionivaihtohartsi, jota kuvataan dietyleenitriamiinin ja l-kloro-2,3-epoksipropaanin (hydrokloridin) suurimolekyylipainoiseksi polymeeriksi, jossa noin yksi viidestä amiinitypestä on protonoitu. Se on vaaleankeltainen hartsi, joka on kosteutta sitova ja turpoaa veteen tai vettä sisältäviin nesteisiin sijoi-15 tettuna. Katso Merck Index (10. painos) #2440, sivu 2438. Kolestipolihydrokloridi on kaupallisessa myynnissä raemuodossa nimellä COLESTID® Granules. Katso Physicians' Desk Reference (PDR) 42. painos, s. 2119 (1988).

COLESTID® Granules on markkinoilla hyperlipidemiaan vaikuttavana aineena suun kautta käytettäväksi. COLESTID® Granules on mauton ja hajuton, vaikka 20 rakeet saattavatkin olla korostetun hiekkamaisia suun kautta käytettäviin nesteisiin sekoitettuina.

Kolesteroli on tärkein ja todennäköisesti ainoa sappihappojen emänuklidi. Normaalin ruuansulatuksen aikana sappihappoja erittyy maksan ja sappirakon kautta tulevasta sapesta sisäelimiin. Sappihapot emulgoivat ravinnossa olevan rasvan ja lipidi-25 aineet, helpottaen siten imeytymistä. Valtaosa erittyvistä sappihapoista imeytyy takaisin sisäelimistä ja palautuu kierron kautta maksaan, täydentäen täten enterohe-paattista kiertokulkua. Normaalista seerumista tavataan vain pieniä määriä sappihappoja. Physicians' Desk Reference (P.D.R.) 42. painos, 1988, sivu 2115.

Kolestipolihydrokloridia, esim. COLESTID® Granules, määrätään lisähoidoksi 30 ruokavalion yhteyteen seerumin kolesterolin alentamiseksi potilaille, joilla on primaarinen hyperkolesterolemia (kohonnut alhaisen tiheyden omaavien lipoproteii-nien määrä).

2 100381 Tähän mennessä ainoa tunnettu kolestipolihydrokloridin muoto on ollut rakeistettu muoto, tarkemmin sanoen COLESTID® Granules, joka koostuu pyöreistä kolesti-polihydrokloridihelmistä, joissa vähintään 75 % hiukkasista on painon tai tilavuuden mukaan läpimitaltaan yli 100 mikronia ja vähintään 30 % hiukkasista läpimitaltaan 5 yli 80 mikronia. Näitä rakeita tulee käyttää suun kautta ja ne vaativat tyypillisesti sekoittamista miellyttävän makuiseen apuaineiseen suun kautta nauttimisen yhteydessä. COLESTID® Granules ovat painon mukaan yli 99,5 % kolestipolihydro-kloridia. Tyypillinen COLESTID® Granules päivittäisannos antihyperkolestero-lemiaa varten vaihtelee 15 ja 30 gramman välillä. Tätä lääkettä ottavien potilaiden 10 tulee tavallisesti jatkaa antikolesterolemialääkkeiden ottamista koko elämänsä ajan säilyttääkseen seerumin kolesterolin alennetulla tasolla.

Tähän mennessä tunnettua kolestipolihydrokloridin muotoa, siis COLESTID® Granules'ia, potilaat eivät siedä hyvin, koska tuotteen hiekkamainen rakenne on vastenmielinen ja vakava haitta lääkkeen tyylikkään ulkoasun ja potilaan hyväksy-15 misen kannalta. Lisäksi rakeisen muodon käyttö merkitsee nautittaessa sekoittamis-tarvetta nestemäiseen apuaineeseen, mikä on monille potilaille epämukavaa. Tätä lääkettä otettaessa potilaat joutuvat esimerkiksi mittaamaan jauheen määrän, hajottamaan sen nestemäiseen apuaineeseen ja juomaan koko sisällön. Farmaseuttisesti tyylikkäämpi ja mukavampi annostusmuoto olisi tabletin tai kapselin muotoinen 20 tuote. Jotta tabletin muotoinen kolestipolihydrokloridin annostus olisi käytännöllinen, nautittava tablettimäärä olisi niin suuri, ettei se ole hyväksyttävissä. Kapselei-hin ei fysikaalisten ominaisuuksien vuoksi mahdu enempää kuin 600 mg kolestipo-lihydrokloridia. Tämän lisäksi nykyisin saatavissa olevia hydrokloridirakeita ei voi muuttaa tableteiksi, joiden vahvuus olisi yli 600 mg, ilman että tableteista tulisi ai-25 van liian suurikokoisia.

Tähän mennessä mikään kolestipolihydrokloridi ei ole ollut farmaseuttisesti riittävän tyylikäs ja tehokas, jotta se kelpaisi potilaalle täysin mukavaksi ja tehokkaaksi lääkkeeksi.

Kolestipolihydrokloridi on tunnettu pallomaisten helmien muodossa, jolloin vähin-30 tään 75 % hiukkasista on painon tai tilavuuden mukaan läpimitaltaan 100 mikronia ja vähintään 30 % hiukkasista on painon tai tilavuuden mukaan läpimitaltaan yli 80 mikronia. Katso edellä mainitusta PDR:stä, sivulta 2115. Kolestipolihydrokloridin käyttö pallomaisina helminä hyperkolesterolemian hoitoon on sekin tunnettu. Katso esim. US-patenttia 3 692 895.

ti 3 100381 US-patentti 4 404 346 selittää ja esittää vaatimuksena menettelyn, jonka avulla anti-hyperkolesterolemisten kolestyramiinihartsien hiukkaskokoa voi pienentää. Jauhemaista kolestyramiinihartsia tuotetaan paisuttamalla tai kutistamalla hartsihiukkasia antamalla niiden koskettaa veteen tai orgaaniseen liuottimeen, mikä aiheuttaa rasi-5 tusta hiukkasten sisällä, sekä pienentämällä paisuneet tai kutistuneet hiukkaset jauhamalla niitä pyörivässä hankausmyllyssä. Näin on kerrottu päästyn sellaisiin hiuk-kaskokoihin, että 90 % hiukkasten painosta ja/tai lukumäärästä on hiukkasläpimital-taan keskimäärin alle 30 mikronia.

EP-B-0 026 574 esittää vaatimuksena menettelyn, jolla voidaan pienentää synteetti-10 sen polymeeri-ionivaihdon tai adsorboivien hartsien hiukkasia yleensä ja kolestyr-amiinin erityisesti. Vaatimukseen kuuluu myös pienennetty synteettinen polymee-ri-ionivaihto tai adsorboiva hartsi, joka on saatu aikaan tällä menettelyllä, pienennetty kolestyramiini, joka on saatu aikaan tällä menettelyllä ja itse hartsit erilaisina farmaseuttisina muotoina.

15 US-patentti 3 692 895 esittää vaatimuksena menetelmän, jonka mukaan kolestipoli-hydrokloridia käytetään alentamaan ihmisten hyperkolesterolemiaa. Se julkistaa koostumuksia (mukaan luettuina tabletteja ja kapseleita) sekä menettelyjä hyperko-lesterolemian alentamiseksi siitä kärsivissä imettäväisissä ja linnuissa. Koostumuksissa ja menettelyissä käytetään hyväksi suun kautta käytettävänä tehokasta määrää 20 myrkytöntä polymeeriä, joka on valmistettu sellaisesta polyetyleenipolyamiinista, kuten tetraetyleenipentamiini ja kaksitoimisesta aineosasta, kuten epiklorohydriinis-tä tai l,2:3,4-diepoksibutaanista.

: US-patentti 4 439 419 julkistaa menetelmän, jonka mukaan kolestipolihydrokloridia käytetään neutraloimaan mahan happoisuutta ja hoitamaan ihmisten liikahappoi-25 suutta silloin, kun heillä on mahassa liikahapon muodostusta, ja mahahaavan hoitoon.

US-patentti 3 803 237 julkistaa parhaana pidetyn menetelmän kolestipolihydroklo-ridin valmistamiseksi lääkekäyttöön. Se tunnetaan "helmiprosessina". US-patentti 4 631 305 esittää vaatimuksessaan puristetut tabletit, joissa on sellaista polymeeri-30 materiaalia, kuten kolestipolihydrokloridi tabletin hajotusaineena.

Differentiaalisen tarkkuusleikkuumyllyn (esim. COMITROLR 1700 Mill) käyttö määrättyjen farmaseuttisten tuotteiden mikronointiin (hiukkaskoon pienentämiseen) on tunnettu, mutta tällaisia myllyjä ei ole koskaan käytetty sellaisten tuotteiden kuten kolestipolihydrokloridin jauhamiseen märkänä.

4 100381 Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi hienoksi jauhetussa muodossa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että märkää kolestipolihydrokloridia, jossa vesi:lääkeaine-suhde on suurempi kuin 4:1, jauhetaan pyörivillä terillä, jotka on asetettu siten, että terän väli on 23 pm ja etäisyys 5 pyörivän kärjen ja terän sivun välillä on 25 pm.

Keksinnön mukaisesti valmistettu hienoksi jauhettu kolestipolihydrokloridi (FMCH) on erityisesti FMCH, jossa yli 95 % hiukkasista on ei-pallomaisia murtohiukkasia, yli 75 % hiukkasista (painon tai tilavuuden mukaan) on läpimitaltaan pienempiä kuin lähes 65 mikronia ja yli 30 % hiukkasista (painon tai tilavuuden mukaan) on 10 läpimitaltaan pienempiä kuin noin 30 mikronia.

Keksinnön mukaisesti valmistetusta hienoksi jauhetusta kolestipolihydrokloridista voidaan aikaansaada: (1) FMCH farmaseuttisessa yksikköannostelumuodossa, (2) FMCH tabletin tai kapselin muodossa, 15 (3) FMCH tablettina, jossa on noin 1000 mg lääkettä, ja (4) elintarviketuote, joka sisältää FMCH-tiivistettä riittävästi hyperkolesterolemian hoitoa varten, kun mainittua tuotetta nautitaan edeltäkäsin määrättyinä määrinä.

Täten keksintö saa aikaan uuden kolestipolihydrokloridin muodon, nimittäin hienoksi jauhetun kolestipolihydrokloridin, joka sopii ihanteellisella tavalla muodostamaan 20 tyylikkäitä farmaseuttisia ja elintarvikkeiden annostusjärjestelmiä. Hienojen hiuk-kaskokojen muodossa oleva kolestipolihydrokloridi mahdollistaa syötävien, liukenevien ja ei-hiekkamaisten oraaliliuosten, käyttökelpoisten jauheiden (lisämaulla tai ilman), elintarviketuotteiden ja vahva-annoksisten tablettien valmistuksen.

"Hienoksi jauhetulla" tarkoitetaan olennaisesti pallomaisesta poikkeavaa kolestipo-25 lihydrokloridin muotoa (yli 95 % ei-pallomaisia murtohiukkasia, mieluiten yli 99 % ei-pallomaisia murtohiukkasia), yli 75 % hiukkasista, joko painon tai tilavuuden mukaan, ollessa läpimitaltaan alle noin 100 mikronia; mieluiten yli 75 % hiukkasista, joko painon tai tilavuuden mukaan, ollessa läpimitaltaan alle noin 65 mikronia ja yli noin 30 % hiukkasista (osuutena niiden kokonaispainosta tai -tilavuudesta) 30 ollessa läpimitaltaan alle noin 30 mikronia. Nämä hiukkaskoon läpimittamittaukset voi tehdä tavallisella valosirontakoetekniikalla.

5 100381 "Farmaseuttisella yksikköannostuksella" tarkoitetaan tarkkaa FMCHrn määrää lää-ketarkoituksiin määrättäväksi sopivassa muodossa. Ihanteellinen yksikköannostus olisi näin ollen sellainen, jonka yksi yksikkö, tai sen kokonainen osa (esim. yksi tai useampi paketti, joissa kussakin on ennalta määrätty määrä FMCH:ta) sisältää tur-5 vallisen ja vaikuttavan annoksen seerumin kolesterolin alentamiseksi. Kuten jokainen tavanomaiset farmasian kaavat tunteva henkilö tietää, tämän keksinnön mukaista hienoksi jauhettua kolestipolihydrokloridia voi muotoilla sopiviksi suun kautta käytettäviksi tableteiksi, käyttäen vaihtoehtoisesti tunnettuja tablettiaineksia, kuten sideaineita, täytteitä ja muita sen kaltaisia.

10 Tämän keksinnön mukaista, hienoksi jauhettua kolestipolihydrokloridia valmistetaan parhaiten sekoittamalla tavallisia kolestipolihydrokloridirakeita (esim. pallomaisia helmiä) veteen, jonka määrä on ainakin 5-kertainen kolestipolihydrokloridin painoon verrattuna. Sekoitettu liuos ajetaan differentiaalisen tarkkuusasetusleikkuuko-neen läpi, johon on asennettu jäljempänä kuvatun mukainen mikroleikkuuterä. Ve-15 den ja lääkkeen muodostama liuos pumpataan koneeseen nopeudella, joka ei ylitä koneen rajoja. Liuos kerätään sen jälkeen talteen ja vesi poistetaan eristämällä kiinteät osat keskipakoisvoimalla tai sakkauttamalla ja sen jälkeen kuivaamalla. Pur-kaustulos voidaan kuivata suoraan suihkukuivauksella tai tarjottimella.

Näin valmistetut kuivat aineosat ovat tyypillisiä FMCH.n kasautumia. Nämä kasau-20 tumat voi useimmiten rikkoa millä tahansa tavallisella kuivajauhatuslaitteella, kuten pyörivällä hankausmyllyllä tai kuulamyllyllä. Kasautumat voi rikkoa myös käyttämällä differentiaalista tarkkuusleikkuukonetta. Kasautumien rikkominen johtaa FMCH:n hiukkaskoon huomattavaan pienenemiseen kuivajauhamisvaiheessa. Kui-: vajauhaminen vaikuttaa vain kuivattujen kasautumien kokoon, toisin sanoen hiuk- 25 kaskoon ilmiasuun. Lisäksi kasautumat hajoavat helposti, kun niitä kostutetaan uudelleen.

Edellä esitetyn menetelmän avulla tuotetusta FMCH:sta tulee vapaasti viilaavaa jauhetta, joka koostuu hienoista hiukkasista ja hiukkasten osista, ellei niitä ole rikottu edellä kuvatulla tavalla. Näiden hiukkasten mikroskooppinen tarkastelu osoit-30 taa, että hiukkasten muoto on epäsäännöllinen. Kun niitä tuotetaan käyttäen jäljempänä selitettyjä leikkuutoleransseja käyttäen, jokseenkin kaikkien hiukkasten koko-alue on 30-65 mikronia. Tyypillistä on, että alle 1 % niistä muistuttaa alkumateriaalin tavanomaisia pallomaisia helmiä. FMCH- jauhe sopii ihanteellisella tavalla liitettäväksi moneen farmaseuttiseen annostelumuotoon ja myös moniin elintarviketuot-35 teisiin. FMCH:ta käytetään esimerkiksi tuotettaessa suuren annostuksen sisältäviä, suun kautta käytettäviä tabletteja (ts. 1000 mg saakka), jossa on vähän täyteainetta.

6 100381

Vaikka tavanomaiset pallomaiset helmet kelpaavatkin tablettien valmistukseen, niitä voi valmistaa hyväksyttävästi ainoastaan pienen annoksen, esim. noin 600 mg tai vähemmän sisältävinä, koska olennaisesti suuremman annoksen sisältävät tabletit olisivat liian suurikokoisia kokonaan nieltäviksi.

5 Yllättäen ja odottamatta tämän keksinnön mukaisesti valmistettu uusi kolestipoli-hydrokloridin muoto on vahvempi kuin aikaisemman käytännön mukainen pallomaisten helmien muoto, mikä mahdollistaa tavanomaisen suun kautta tapahtuvan annostuksen, käyttämällä entistä harvemmin ja/tai alhaisempia lääkeannoksia. Tavanomaisissa biologisissa kokeissa FMCH todettiin 2,7 kertaa tehokkaammaksi 10 alentamaan betakolesterolia kuin tavanomaiset kolestipolihydrokloridirakeet. Koska tämä lisääntynyt teho liittyy lisäksi vielä mahdollisuuteen valmistaa korkean annoksen sisältäviä, suun kautta käytettäviä tabletteja, tällä keksinnöllä saadaan aikaan yllättävän ja odottamattoman paljon tyylikkäämpi ja mukavampi farmaseuttinen tuote.

15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu FMCH alentaa tehokkaasti sellaisten hy-perlipidemiapotilaiden, joiden seerumin kolesteroliarvot ovat yli 200 mg/100 ml, kolesterolitasoa päivittäisellä FMCH-annoksella, joka vaihtelee 300 ja 1200 mg välillä, yhdestä viiteen annoksena päivässä. Tämä keksintö luo näin ollen yllättäen tilaisuuden määrätä potilaalle mukavasti 1-4 korkea-annoksista (esim. 1000 mg) tab-20 lettiä ennen jokaista ateriaa.

FMCH on yhdistettävissä muihin tunnettuihin kolesterolia alentaviin vaikuttaviin aineisiin seerumin kolesterolin, triglyseridien ja LDL-kolesteroliarvojen alentami-seksi vielä tältäkin tasolta. Tällaisia vaikuttavia aineita ovat esim. MEVACOR®, niasiini, LOPID® tai LORELCO®.

25 FMCH sopii maustetun kuivan seoksen tekoon, josta saa maustettua juomaa pelkästään vettä lisäämällä. Näissä maustetuissa seoksissa on tyypillisesti viskoosisuutta aiheuttavaa lisäainetta, kuten kumia tai alhaisen molekyylipainon omaavaa synteettistä polymeeriä; makuaineita, kuten sukroosia, aspartaamia tai natriumsakkariinia; väriaineita, kosteutusaineita tai pinta-aktiivisuusaineita, kuten dioktyylinatriumsul-30 fosuksinaattia tai natriumlauryylisulfaattia; kirpeyttä ja happamuuden hallintaa lisääviä aineita, kuten sitruunahappoa, askorbiinihappoa, kaliumsitraattia tai natrium-sitraattia; makuaineita, kuten sitruunaa tai appelsiinia; ja säilöntäaineita, kuten BHA:ta. Sitä voi samalla tavalla käyttää lisäaineena jauhemaisiin elintarviketuotteisiin, mukaan luettuina vanukkaiden ja piirakoiden täytesekoitukset, hyytelöt, kakku-35 sekoitukset, munajauheet ja jauhettu peruna, aamiaspikajuomat, kastikkeet (esim.

11 7 100381

Hollannin kastike), viljatuotevalmisteet (kaura-ateriat, vehnäkerma, maissirouheet) ja juomasekoitteet (hedelmämehupunssit, hedelmäjuomajauheet). FMCH:ta voi samalla tavalla käyttää elintarvikevalmisteissa itsessään; sitä voi esimerkiksi lisätä kakkuihin, pastatuotteisiin, makeisiin, leivoksiin, konvehteihin, jogurtteihin, mukaan 5 luettuina pakastetut jogurttituotteet, jäätelöön ja kermajäätelötuotteisiin sekä valmiisiin lihatuotteisiin (hampurilaiset, makkarat yms.).

Jotta jokaista edellä esitettyä tarkoitusta varten sopivaa kolestipolihydrokloridia voisi tuottaa menestyksellisesti, alkuperäismateriaalin jokseenkin kaikki (mitä mieluiten yli 99 %) pallomaiset helmet on rikottava. Tavanomaiset jauhatustekniikat, 10 varsinkin esimerkiksi aikaisemmin käytetty antihyperkolesterolemiahartsin jauha-mistekniikka, eivät kuitenkaan pysty, odotusten vastaisesti, tuottamaan tässä kuvatun kaltaista FMCHita. Tämä keksintö tarjoaa näin ollen mahdollisuuden saada aikaan yllättävä ja odottamaton menetelmä valmistaa FMCHita, joka sisältää vähän tai ei yhtään alkuperäismateriaalin pyöreitä helmiä. Sitä vastoin tavanomaiset jauhamis-15 toimenpiteet tuottavat hyväksyttävissä olematonta sekoitusta, jossa on osaksi jauhettua kolestipolihydrokloridia ja jauhamatonta kolestipolihydrokloridia, jonka rakenne ei ole hyväksyttävää ja jonka maku on karkea suun kautta nautittuna tai/eikä siitä saa hyväksyttävän annoksen sisältäviä (noin 1000 mg) tabletteja.

Esimerkiksi tavanomaiset märkä- ja kuivajauhatukset eivät pysty pienentämään ko-20 lestipolihydrokloridin hiukkaskokoa. Tavanomaisella kuivajauhatuksella kolestipo-lihydrokloridin hiukkaskoko ei pienene. Itse asiassa käy niin, että kolestipolihydro-kloridi huononee tai vaurioittaa jauhatuslaitteen ennen minkäänlaista hiukkaskoon pienennystä. Aivan samoin tavanomainen märkäjauhatuskaan kuulamyllyssä tai ·; homogenisaattorissa ei pysty pienentämään hiukkaskokoa. Pyörivässä hankausmyl- 25 lyssä (ks. US-patentti 4 404 346) tapahtuva märkäjauhatus johtaa riittämättömään hiukkaskoon pienenemiseen. Kolestipolihydrokloridi säilyttää lisäksi nautittaessa hiekkamaisen rakenteensa. Samoin päädytään riittämättömään hiukkaskoon pienentämiseen, kun kolestipolihydrokloridia märkäjauhetaan Mikropulverizerin tapaisessa iskurimyllyssä. Tuloksena olevassa jauhetussa hartsissa on sekoitus entisellään 30 olevia helmiä, murtuneita helmiä ja murtuneiden helmien osia. Mikropulverizerin hiukkaskoon pienentämismekanismi saa aikaan epäsäännöllisiä hiukkasten liikkeitä ja tuotteen hiukkaskoon laajan bimodaalisen hajonnan. Lisäksi Mikropulverizer on myös sopimaton hyvin hallittuun hienojauhatusprosessiin. Siivilät sinänsä on tehty verrattain pehmeästä metalliseoksesta, joka on ajan mittaan altis muuttamaan muo-35 toaan ja kulumaan. Pienimmän aukon siivilässä on vain 0,01" suuruinen rakomainen aukko. Iskurin ja siivilän välinen etäisyys on vaihteleva ja suuri, noin 0,100". Mik- 8 100381 ropulverizerilla märkäjauhettu kolestipolihydrokloridi ei ollut hyväksyttävissä syötäväksi, koska siinä oli märkäjauhatuksen jälkeenkin täysin ehjiä helmiä.

Ainoa tämän vaatimuksen mukaisen FMCH:n tuottamiseen sopivaksi havaittu jau-hamismenetelmä on märkäjauhamisprosessi Comitrol 1700 -myllyllä, jonka raken-5 teeseen kuuluu 222084-mikroleikkuuterä. Sen jälkeen, kun märkä jauhettu lääkeaine on kuivattu, sen kokorakennetta voi muuttaa kuivana erilaisilla laitteilla, jotta siitä saataisiin joko bimodaalinen hiukkasosien ja alkuperäishiukkasten seos tai unimo-daalinen ehjien alkuperäishiukkasten seos. Erot tällaisen "differentiaalitarkkuusleik-kuukoneen" (Comitrol) ja iskurimyllyn (Mikropulverizer) välillä ovat farmaseuttisen 10 valmistustekniikan hallitsevien hyvin tuntemat ja esitämmekin niistä seuraavana tiivistelmän: 1. Comitrol on kone, joka pienentää hiukkaskokoa leikkuumekanismin avulla. Mikropulverizer on kone, joka pienentää hiukkaskokoa isku- ja hankausmekanismin avulla. Pelkästään tällä perusteellakin tarkasteltuna nämä koneet ovat hyvin erilaisia.

15 2. Comitrol on koneistettu erittäin tiukkoja toleransseja varten siten, että siihen voidaan asentaa 0,0009 tuuman (0,0023 cm) terävälys ja 0,001 tuuman (0,0025 cm) välys pyörivän kärjen ja terän sivun välille. Kapea teränväli merkitsee, että ainakin yhden hiukkasen mitan on oltava 23 mikronia tai sitä pienempi, jotta se pääsisi ulos leikkuukammiosta. Mikropulverizer on koneistettu paljon "vapaampia" toleransseja 20 varten.

3. Comitrolissa hiukkaskoon pienennys tapahtuu erittäin valvotusti, toisin sanoen, . jokainen hiukkanen kulkee samanlaisen väylän läpi ennen jauhatuskammiosta pois tumistaan. Mikropulverizerissa hiukkaskoon pienennys tapahtuu sattumanvaraisemmin, toisin sanoen, hiukkaset kulkevat hyvin erilaisia väyliä, minkä todistaa jo sekin, 25 etteivät monet hiukkaset edes murru.

Kun Comitrol 1700 -mylly varustetaan 222084 mikroleikkuupäällä, se pystyy mär-käjauhamaan kolestipolihydrokloridia suurina tuotantomäärinä, vastaten 1500 grammaa kuivaa kolestipolihydrokloridia minuutissa. Kolestipolihydrokloridin mär-käjauhatus Comitrol 1700 -myllyllä onnistuu veden ja lääkeaineen suhteella, joka on 30 suurempi kuin 4:1. Näyttää kuitenkin siltä, että veden ja lääkeaineen suhteena 12:1 on optimiarvo suurimman mahdollisen tuotannon kannalta. Veteen liuotetun kolestipolihydrokloridin syöttönopeus on myös määritetty siten, ettei sillä ole mitään vaikutusta jauhetun kolestipolihydrokloridin hiukkaskokoon.

ti 9 100381 FMCH:n tämän jälkeen tapahtuva kuivajauhatus vaikuttaa FMCH:n kuivajauhatuk-sen jälkeen muodostuneisiin hiukkasosiin. Iskumekanismilla koon pienentämiseen vaikuttava mylly hajottaa olennaisella tavalla FMCH:n kasautumia. Kuivajauhatus vaikuttaa myös jauhetun jauheen kokonaistiheyteen. Kolestipolihydrokloridilla, joka 5 on märkäjauhettu ja hajotettu kuivajauhatuksen aikana, on korkeampi kokonaistihe-ys kuin sellaisella kolestipolihydrokloridilla, joka on märkäjauhettu, muttei hajotettu.

Märkäjauhatus ei vaikuta kolestipolihydrokloridin kokattiin sitoutumiskykyyn koeputkessa. Pienentämällä veden ja lääkeaineen välistä suhdetta märkäjauhatuksen ai-10 kana lisätään jauhetun lääkeaineen veteen liukenevan materiaalin osuutta (esim. "epäpuhtauksia"). Täten tämän keksinnön mukaisen prosessin avulla saadaan yllättäen ja odottamatta aikaan ainutlaatuiset keinot tuottaa tässä selitettyihin tarkoituksiin sopivaa FMCH:ta.

Esimerkki 1 15 1000 mg puristetut FMCH-tabletit

Seuraava 1000 mg puristettu tabletti on farmaseuttisesti hienostunut, esim. helppo niellä, siinä on jäljellä riittävä mekaaninen lujuus kestämään murtumista karkean käsittelyn aikana ja se hajoaa nopeasti heti kosketettuaan vesipitoista ainetta:

Aineosa mg/annosta vastaava määrä 20 FMCH 1000

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC) K100 50

Kolloidinen piidioksidi 1,25

Magnesiumstearaatti NF (elintarvikejauheena) 15 FMCH, HPMC ja magnesium sekoitetaan. Sen jälkeen kolloidinen piidioksidi esi-25 siivilöidään #20-silmäisen siivilän läpi ja lisätään seokseen. Tulokseksi saatava jauhe sekoitetaan. Magnesiumstearaatti esisiivilöidään sen jälkeen #20-silmäisen siivilän läpi ja lisätään seokseen. Tulokseksi saatavaa jauhetta sekoitetaan vähintään 30 sekunnin ajan korkeateräisellä sekoittimella. Sekoitettu jauhe puristetaan sen jälkeen sopivalla tablettipuristimella tabeleteiksi, joiden lopullinen paino on 1066,5 30 mg. Kokeissa tableteilla on seuraavat ominaisuudet: 10 100381

Ominaisuus Tulos

Hajoamisaika 6 min 50 s

Kolaattisidoskyky koeputkessa 1,3 meq/g

Kovuus 37,1 scu 5 Hauraus 0,4 %

Paksuus 0,297" (0,754 cm)

Esimerkki 2

Comitrolin mallin 1700 käytön optimointi

Comitrol 1700 -mylly on ainutlaatuinen hiukkaskoon pienennyskone. Pienennettävät 10 hiukkaset ohjataan keskiosaan, joka käsittää suurinopeuksisen pyörivän siipipyörän. Comitrol'in malli 1700 on suunniteltu siten, että siipipyörä pyörii kiinteällä 11,925 r/min nopeudella. Siipipyörän suuren pyörintänopeuden synnyttämä keskipakoisvoima (noin 12000 G:tä) siirtää sisään tulevat hiukkaset ulospäin, kohti siipipyörän päitä. Kun hiukkaset ovat saavuttaneet siipipyörän pyörivät kärjet, ne osuvat kiin-15 teän mikroleikkuupienennyspään leikkuureunaan. Hiukkaset leikkautuvat joutuessaan pyörivän pään ja kiinteän mikroleikkuupään saksiotteeseen.

Mikroleikkuupienennyspää koostuu useista irrotettavista teristä, joiden välissä on kapea välys. Mitä useampia teriä mikroleikkuupäässä on, sitä kapeampi terien välys on. Mitä pienempi mikroleikkuuterien välinen etäisyys on, sitä pienempiä hiukkas-20 ten tulee olla ennen kuin ne voivat poistua leikkuukammiosta. Tällä tavalla työssä käytettävien terien lukumäärä (mikroleikkuupäätyyppi) vaikuttaa suuresti purkaus-: puolen hiukkaskokoon. Tämä ainutlaatuinen rakenne poistaa lisäksi hiukkasten sat tumanvaraisen liikkeen, joten tulokseksi saadaan erittäin tasalaatuinen ja jatkotuo-tantoon kelpaava hiukkasjakautuma.

25 Comitrol 1700:n käyttö kolestipolihydrokloridin pallomaisten helmien murtamiseen ja hiukkaskoon pienentämiseen vaatii terien lukumäärän vaihtamista, esimerkiksi aukon etäisyyttä pienentämällä ja lisäämällä terien lukumäärää mikroleikkuupään terien välissä, halutut ominaisuudet omaavan FMCH:n tuotamiseksi. Alkukokeissa aukon välysetäisyyttä vaihdellaan 0,0103":sta (0,026 emistä) (mikroleikkuupää = 30 200084-1, jossa 200 terää) 0,0009":aan (0,0023 cm:iin) (mikroleikkuupää = 22284-1, jossa 222 terää). Tässä alkukokeessa veden ja lääkeaineen suhde on joko 5:1 tai 10:1. Märän suspension tekemiseksi lääkeaine hajotetaan veteen käyttämällä merikäyttötyyppistä potkurisekoitinta. Tulos tutkitaan mikroskoopilla, jotta voitaisiin määrittää, onko aineessa tapahtunut mitään hiukkaskoon pienenemistä. Ne löy- n 100381 n detyt näytteet, joiden hiukkaskoko on pienentynyt huomattavasti, kuivataan tarjottimella (70 °C ja 24 tuntia) sekä jauhetaan.

Vaikka jonkin verran hiukkasten hankautumista esiintyi silloinkin, kun mikroleik-kuupään kokoonpano käsitti 200, 212 ja 216 terää, mikroskoopilla tarkastettu märkä 5 jauhettu suspensio osoitti, että jauhamisprosessi oli kaukana täydellisestä. Näitä mikroleikkuupäitä käytettäessä jäljelle jäi useita ehjiä helmiä. Mutta jos käytetään 222 terää (222084), päästään täydelliseen helmien murtumiseen. Vain harvoja ehjiä helmiä pystytään enää löytämään märkää jauhettua suspensiota mikroskoopilla tutkittaessa. Mikroleikkuupäällä 212084 ja leikkuupäällä 222084 märkäjauhetun ko-10 lestipolihydrokloridin välinen, fotomikrografien osoittama ero ilmaisee, että ensin mainittua päätä käytettäessä jauhamisen jälkeen jää vielä monta ehjää helmeä, kun taas jälkimmäistä päätä käytettäessä jauhamisen jälkeen ei ole jäljellä mitään ehjiä helmiä, mikä merkitsee täydellistä helmien rikkoutumista.

Mikroleikkuupäällä 222084 märkäjauhetun ja kuivatun kolestipolihydrokloridin 15 mikroskooppitutkimus ja ulkoinen tarkastelu osoittaa, että tuloksena on suuria murtuneiden hiukkasten kasautumia. Nämä kasautumat ovat tiukasti sidoksissa eivätkä irtoa helposti morttelilla ja survimella. Jauhetun (morttelia ja survinta käyttäen) näytteen hiukkaskoon analyysi (katso edempää) osoitti, että bimodaalisessa jakaumassa hiukkaskoon mediaani oli 55,5 mikronia. Bimodaalinen jakauma johtuu ehji-20 en hiukkasten yhdestä jakaumasta ja kasautuneiden hiukkasten toisesta jakaumasta.

Hiukkaskoon määrittämisessä valosirontakokeen avulla käytettiin hajotusväliaineen hyväksi etyleenidikloridia (vedetön liuotin). Tämä väliaine ei aiheuta mitään keskinäistä vaikutusta tai turpoamista kolestipolihydrokloridissa, joten instrumentin havaitsema hiukkanen on olennaisilta osiltaan luonnolliseen tilaansa verrattuna muut-25 tumaton. Tästä johtuen kokeessa mitataan hiukkaskasautumia yhtenä ainoana hiukkasena ja määritetty hiukkaskoko on todellisuudessa vain jauhetun kolestipolihydrokloridin "hiukkaskoon" ilmiasu.

Näiden kasautumien murtamiseksi näyte johdetaan Bantom Mikropulverizerin läpi, käyttäen .046 HB siivilää, uuden hiukkaskokojakauman aikaansaamiseksi. Kuiva 30 kokonäyte tuottaa unimodaalisen jakauman yhteydessä hiukkaskooksi 39,6 mikronia. Näiden hiukkasten mikroskooppitutkimus osoitti, että jäljellä oli vain harvoja suuria hiukkaskasautumia. Nämä tulokset osoittavat, että Mikropulverizer pystyy hajottamaan kasaumat kuivakokoajon aikana.

12 100381

Kuivatun, ensin Comitrol 1700:ssa märkäjauhetun kolestipolihydrokloridin jauhamiseksi käytetyn mikroleikkuupään vaikutusta tutkittiin myös. Valmistettiin suuri määrä märkäseosta, veden ja lääkeaineen suhteen ollessa 10:1, ja sitä sekoitettiin käyttämällä merityyppistä, ilmakäyttöistä potkurisekoitinta. Sekoitus märkäjauhet-5 tiin käyttämällä mikroleikkuupäätä 222084 ja valvottua (Masterflex-pumppu) 9600 ml märkäseosmäärän läpäisyä minuutissa. Noin puolet märkäjauhetusta aineesta jaettiin kuivana kokoihin mikroleikkuupäällä 180084-2 ja toinen puoli mikroleik-kuupäällä 160084-5. Kuivana kokoihin leikkuupäällä 180084-2 jaettu materiaali muuttui pienempiin "hiukkaskoon" ilmiasuihin kuin aine, joka jaettiin kuivana mik-10 roleikkuupäällä 160084-5:

Erä Mikroleikkuupää Mediaani Leveys kuivajakokäytössä P2175-5 IA 180084-2 48,9 2,61 P2175-5 IB 160084-5 75,6 3,29 15 "Hiukkaskoon" ilmiasujen välinen ero on perusteltavissa mikroleikkuupään 180084-2 pienemmällä aukolla. Näiden molempien erien alkuperäishiukkasten koko on tietysti sama, sillä ne otetaan samasta märkäjauhetun aineen erästä.

ti

Claims (1)

100381 Patenttivaatimus Menetelmä kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi hienoksi jauhetussa muodossa, tunnettu siitä, että märkää kolestipolihydrokloridia, jossa vesitlääkeaine-suhde on suurempi kuin 4:1, jauhetaan pyörivillä terillä, jotka on asetettu siten, että terän väli 5 on 23 pm ja etäisyys pyörivän kärjen ja terän sivun välillä on 25 pm. Förfarande för framställning av kolestipolhydroklorid i finmalen form, känneteck-nat av att vät kolestipolhydroklorid, väri vatteniläkemedel-förhällandet är större än 4:1, malas med roterande blad anordnade pä sa sätt att gapet mellan bladen är 23 pm 10 och avstandet mellan den roterande spetsen och bladsidan är 25 pm.