DE2546242A1

DE2546242A1 - Hochpolymere, die nicotinsaeure enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2546242A1
Application number: DE19752546242
Authority: DE
Inventors: Paolo Ferruti
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1974-10-15
Filing date: 1975-10-15
Publication date: 1976-04-29
Also published as: GB1526795A; US4067876A; SE431550B; GB1526720A; FR2346016B1; JPS52114688A; JPS5324471B2; SE7603070L; GB1527351A; FR2346016A1; IT1044798B

Description

Patentanwälte OE/ β *> / <5

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER Z D 4 O <1 H 4

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-SOOO MÜNCHEN AO, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O8S) 37 60 83 · TELEX S2152O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: Q-BOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 7SO

München, 15. Oktober 1975 M/16 264

Paolo FERRUTI

V.Ie Cassiodoro 24, Mai land

Rodolfo PAOLETTI

V.Ie Regina Margherita 43

Mailand/Italien

Hochpolymere, die Nicotinsäure enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue Polymere die dadurch gekennzeichnet sind, daß Reste der Nicotinsäure vorhanden sind, die mit einer polymeren Matrix so verbunden sind, daß sie in biologischer Umgebung hydrolysiert werden und freie Nicotinsäure bilden können.

Insbesondere betrifft die Erfindung Hochpolymere, die Reste der Nicotinsäure enthalten, welche mit der makromolekularen Matrix durch Ester- oder Amidbindungen verbunden sind, die in einer biologischen Umgebung allmählich hydrolysiert werden

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■ -Α ·

ί Es ist bekannt, daß die Nicotinsäure bei der Humantherapie in den letzten Jahren als Mittel, das sowohl die Cholesterinmenge, sowie den Gehalt an freien Fettsäuren im Blutplasma vermindern kann, als auch als vasodi1atatorisches Mittel, das auch ernste Formen von Arteriosklerose wirksam heilen kann, große Bedeutung erlangt hat.

j Es wurde jedoch festgestellt, daß die Verwendung von Nicotinsäure ernsthafte Schwierigkeiten hervorruft, die im we'sentliehen durch die Geschwindigkeit bedingt sind, durch die \ diese Säure metabolisiert wird und somit durch das Erfordernis, daß sie häufig, bis zu einer täglichen Gesamtdosis von \ 3 bis 6 g zu verabreichen ist. üblicherweise bewirkt diese sehr hohe Dosis an Nicotinsäure eine Reizung der Magenschleimhautmembran, oder Rötungen, die im allgemeinen durch die Vasodi1atation bedingt sind, oder - wie dies bei einer signifikanten Anzahl von Patienten passierte - ruft sie in unterschiedlichem Maße Schwierigkeiten mit der Leber hervor.

ϊ Obgleich diese Schwierigkeiten, nach ihrem Auftreten, ver- j

schwinden, sobald die Behandlung unterbrochen wird, wird ':· im allgemeinen empfohlen, die betreffende Therapie zu beenden:

! ι

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man Polymere herstellen j ; kann, die bestimmte Prozentgehalte an Resten der Nicotin- ' säure enthalten, welche in .biologischer Umgebung nur all- ' mählich hydrolysiertwerden, wodurch über einen längeren Zeitraum hinweg im Körper zuvor bestimmte und konstante Men- ^: gen an Nicotinsäure durch nur eine Verabreichung aufrechterhalten werden können. Indem man so vorgeht, ist es nicht mehr erforderlich, häufig hohe Dosen an Nicotinsäure zu verabreichen, vo.n denen nur ein sehr geringer Anteil im Körper verwendet wird, während die Hauptmenge metabolisiert

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wird; als Folge werden alle Nebeneffekte, die unerwünscht und mit dieser Art von Verabreichung verbunden sind, vermieden.

Obgleich die erfindungsgemäße Lösung des Problems in seiner Konzeption einfach erscheint, ist es demgegenüber in der Praxis außerordentlich schwierig Polymere zu finden, die: , absolut keine Toxizität aufweisen; nicht metabolisiert wer- ! den, oder Metaboliten bilden, die wiederum absolut nicht toxisch sind; die mit den Resten der Nicotinsäure Bi ndungen ; : bilden, welche in biologischer Umgebung während des gewünsch- ^: ten Zeitraums nur allmählich hydrolysiert werden.

Bis jetzt wurden erfindungsgemäß drei Klassen von Polymeren gefunden, die diese Eigenschaften aufweisen; erfindungsgemäß wurde auch festgestellt, daß die einzigen Typen von Bindungen zwischen der Nicotinsäure und den makromolekularen Strukturen, die zur Hydrolyse in der gewünschten Weise befähigt sind, Bindungen des Ester- oder Amidtyps sind.

: Erfindungsgemäß wurden die folgenden Klassen von Polymeren :

■ i

gefunden:

A) Vinyl- oder Vinylidenpolymere, an die geeignete Seitenketten gebunden sind, welche freie Hydroxyl- oder Amino- , gruppen enthalten, die zur Reaktion mit Nicotinsäure

befähigt sind.

Vorzugsweise besteht die polymere Grundstruktur aus Polyacrylamid oder Polymethacrylamid, Polyacryl- oder Polymethacrylsäure, deren Stickstoffatom durch Hydroxyalkylketten, Aminoalkyl ketten oder Hydroxyaminoalkylketten monosubstituiert ist.

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Die terminalen Hydroxy- oder Aminogruppen dieser Ketten haben mit Nicotinsäure reagiert, die auf diese Weise durch Ester- oder Amidbindungen an die makromolekulare Matrix gebunden ist.

Charakteristische Polymere, die zu dieser Klasse gehören, sind nachfolgend gezeigt:

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- CH 2

CH

CO

I NH

f 2

f O

C-O C-O

- CH. -

	2546242	^η
1 CH -
CO ι	III
NH „
K
Γ*
NH ι
CO

worin η zwischen 10 und.5.000 liegt.

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Homopolymere der Typen I, II, III, IV und V schwellen an, sind jedoch nicht wasserlöslich; deshalb sind sie nur für bestimmte Arten von Verabreichung geeignet.

Im Prinzip ist es jedoch stets bevorzugt, wasserlösliche Polymere zu haben.

Um. Polymere der obigen Art zu erhalten, die wasserlöslich sind, obgleich sie alle Aktivitäts- und Toxizitätscharakteristiken · unverändert behalten, wurden erfindungsgemäß Copolymere her- j gestellt, die neben den Einheiten der Polymeren I, II, III, IV und V auch variierende Prozentgehalte an Einheiten enthalten, die ausgeprägt hydrophil sind, wie beispielsweise diejenigen, die sich vom 1-Acryloyl-4-methyl piperaziη (VI), N-Acryloylmorphol in (VII) und N-Vi nyl pyrrol idon (VIII.) ableiten:

CH-CH-2 I

CO VI CO VII

CH -CH-2 !

^vm

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Homopolymere und Copolymere, die zu dieser Klasse gehören, können durch Anwendung verschiedener Methoden hergestellt werden; hierzu gehören:

a) Herstellung der Polyvinylgrundstruktur, auf der später

die Einheiten aufgepfropft werden, welche die Amino- J und Hydroxylgruppen zur Reaktion mit Nicotinsäure be- i fähigen und anschließende Reaktion mit Nicotinsäure; '

b) Herstellung von Monomeren, die aus den Vinyl einheiten und | den die reaktiven Amino- und/oder Hydroxylgruppen tragenden Einheiten bestehen; Homopolymerisation dieser Monomeren oder deren Copolymerisation mit den hydrosolubi 1 isierenden Einheiten und schließlich Reaktion des erhaltenen .. Polymeren mit Nicotinsäure oder einem seiner geeigneten Derivate;

c) Herstellung von Monomeren, die aus der Vinyleinheit, der i die Amino- und/oder Hydroxylgruppen, welche zur Reaktion ; mit Nicotinsäure befähigt sind, tragenden Einheit und j der Nicotinsäure selbst bestehen, gefolgt von Homopolymerisation der erhaltenen Monomeren oder deren Copolymer!- : sation mit den hydrosolubi1isierenden Einheiten. '

Es wurde jedoch erfindungsgemäß gefunden, daß die bei der Herstellung der Polymeren der Formeln I, II, III, IV und ·

V unter milden Reaktionsbedingungen und unter annähernd quantitativer Ausbeute bevorzugte Methode darin besteht, ■ daß man eine radikalische Polymerisation von Vinylverbindungen, die aktivierte Amid- oder Estergruppen enthalten, durchführt, das so erhaltene Polymere mit einem geeigneten Diamin, Hydroxyalkylamin oder Alkylenglycol umsetzt und

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schließlich das an den Enden der im Polymeren enthaltenen Seitenketten vorliegende Amino oder Hydroxyl mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Nicotinsäure umsetzt.

Die zur Bildung der makromolekularen Grundstruktur, die die erforderlichen aktivierten Gruppen trägt, geeignetsten Vinylverbindungen sind:

1-Acryloylbenzotriazol; 1-Acryloylmethoxybenzotriazol ; 1-Acryloylmethylbenzotriazol; 1-Acryloylimidazolid ; N-Acryloylsuccinimid; N- 2 ,4 ,5-Tri ch 1 οrρheny 1 acry 1 ami d .

Zur Reaktion mit den auf der Polyvinylkette vorhandenen aktivierten Gruppen befähigte Hydroxy- und/oder Aminoverbindungen sind vorzugsweise ausgewählt unter:

Äthanol ami η, N ,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-l ,3-propandi ami η , Äthylendiami η, Äthylenglycol.

Die bevorzugten reaktiven Derivate der Nicotinsäure sind: Ni co ti noyl chlorid; Ni cotinoyl chlori d-Hydrochl or id ; Ni co ti noyl-p imidazol; Äthylnicotinat.

Wasserlösliche Copolymere werden auf sehr ähnliche Weise,; wie dies bei den Homopolymeren ausgeführt wurde, hergestellt: Anstelle des Polymerisierens von nur den aktivierten Derivaten der Acrylamide polymerisiert man bei der ersten Polymerisationsstufe eine Mischung, die den gewünschten Prozentgehalt an lyophi1isierenden Monomeren enthalten, wobei diese wiederum vorzugsweise ausgewählt sind unter 1-Acryloyl-4-methylpiperazin, N-AcryloylmorphoTiη, N-Vinylpyrrolidon.

Die Polymerisation ist offensichtlich stets vom radikalischen Typ.

- 8 609818/0977

Polymere des Typs V, worin die Grundstruktur eine Methacryl- : .struktur ist» werden demgegenüber vorzugsweise hergestellt,

; indem man Alkylendiamiη oder Hydroxyalkylenamiη mit einem

\ geeigneten Derivat der Nicotinsäure, vorzugsweise Äthyl- ^! nicotinat, umsetzt; das so erhaltene N-Nicotinoylalkylen-

amin wird mit einem reaktiven Methacryloylderivat, vorzugs-• weise mit MethacryloylChlorid, umgesetzt.

In einem besonderen Fall, in dem man Äthylendiamiη auf die genannte Weise verwendet, kann man beispielsweise monomere Einheiten der Struktur:

CH₂ = C - CO - NH - CH₂ -CH₂-NH-CO-Vv η CH₃ ^XV -

erhalten. Diese monomeren Einheiten können mit lyophilisierenden Einheiten des oben erwähnten Typs in Gegenwart von

Radikalinitiatoren homopolymerisiert oder copolymerisiert werden.

B) Polyamid-Amino-strukturierte Polymere, an die geeignete Seitenketten gebunden sind, welche Hydroxylgruppen tragen, die mit Nicotinsäure verestert sind.

Polymere dieses Typs werden erhalten, indem man bis-Acrylamide, bei denen es sich ujn bis-Acryloylpiperazine oder bis· Acrylamide der Formel:

CH₂ = CH - CO - N - (CH₂)_n - N - CO - CH =

₂ = CH - CO - N - (CH₂)_n
R

(worin η = 1,6 und R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können = Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Koh

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lenstoffatomen) mit Hydroxyaikylmonoaminen oder Hydroxyai kyldi ami nen der Formel:

R₁-NH- (CH₂)_n - NH - R₂

(worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyaikylgruppen darstellen und η = 1 bis 6) umsetzt.

Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von 10.bis 50 C und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt.

Die so erhaltenen Polymeren werden mit Nicotinoylchiorid, Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid oder mit Nicotinoylimidazol , die zu einer Veresterung der freien Hydroxyle führen, umgesetzt, wodurch die erfindungsgemäßen Polymeren gebildet werden, die Nicotinoylreste enthalten.

Typische erfindungsgemäße Polymere sind beispielsweise:

-CH-CH-CO-N i 2 2

N-CO-CH -CH-N-CH-CH-N-2 2 V 2 2

IX .'

- 10 -

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-CH-CH₀-CCMJ N-CO-CH-CH-N- * ² \ / ^{2 2} I

CO

worin η im Bereich von 5 bis 1000 liegt und die durch Reaktion der aus der Polyaddition von 1,4-bis-Acryloylpiperazin und N ,N'-bis-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendiamin oder Äthanolamin erhaltenen Produkte mit Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid oder mit Nicotinoylimidazol erhalten werden.

Polymere dieser Klasse können wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Im letzteren Falle ist es stets möglich, sie durch Copolymerisation mit monomeren lyophilen Einheiten wasserlöslich zu machen.

C) Polysaccharide, die aus Dextranen verschiedener Herkunft ; und verschiedenem Molekulargewicht erhalten werden, deren freie Hydroxyle insgesamt oder teilweise mit Nicotinsäure verestert sind.

Polysaccharide, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren verwendet werden sollen, können offensichtlich durch Anwendung jeglicher bekannter Methoden erhalten werden. Ihr Molekulargewicht liegt im Bereich von 5000 bis 50 000. Diese Polysaccharide können insgesamt oder teilweise mit reaktiven Derivaten der Nicotinsäure, wie Nicotinoylchlorid, Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid , Nicotinoylimidazo!, verestert werden.

- 11 -

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Alternativ kann man zum Erhalt von Polysacchariden, die nur teilweise "nicotinisiert" sind, Polysaccharide, die vollständig "nicotinisiert" sind, teilweise hydrolysieren.

Die erfindungsgemäßen Polymeren der Klassen A, B und C finden Anwendung auf allen Gebieten der Humantherapie dort, wo man Nicotinsäure gebraucht, und die zu erreichenden Ergebnisse sind in therapeutischer Hinsicht wesentlich wertvoller und ohne jeglichen, unerwünschten Nebeneffekt.

Um die Bedeutung der vorliegenden Erfindung klarer zum Ausdruck zu bringen, sind nachstehend einige signifikante pharmakoiogisehe Daten angegeben.

Das Experiment, dessen Ergebnisse berichtet werden, wurde bei Ratten mit einem mittleren Gewicht von 250 g durchgeführt; man ließ sie 48 Stunden fasten, um den Gehalt an freien Fettsäuren im Blut auf diese Weise künstlich zu erhöhen. Die Ratten wurden in drei Gruppen aufgetei1t, von denen eine die Bezugsgruppe war; eine weitere wurde oral mit 200 mg/kg Nicotinsäure (dies wird als die maximale Dosis an Nicotinsäure angesehen, oberhalb derer ernstliche Nebeneffekte auf treten), behandelt; die andere Gruppe wurde oral mit einer Menge des gemäß Beispiel 1 hergestellten.¹' Polymeren behandelt, die 400 mg/kg Nicotinsäure äquivalent ist.

1 Std. 2 Std. 6 Std. 16 Std. 24 Std.

1,346 1,341 1,221

-· 12 -

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Kontrollen	0	,425	0	,375	0	,772
Ni coti nsäure	0	,303	0	,336	0	,7 20
Polymeres	0	,342		0	,280

! Die Menge an freien Fettsäuren im Blutplasma, ausgedrückt durch fjÄq/ml , wurde zu den angegebenen Zeiten bestimmt.

Es ist klar, daß während die freie Nicotinsäure und das mit Nicotinsäure versehene Polymere nach einer Stunde und nach 2 Stunden einen Abfall bewirken, der beinahe dem Spiegel an freien Fettsäuren im Plasma äquivalent ist (was bedeutet, daß während dieser Zeit-ungefähr 50 % der Nicotinsäure, entsprechend 200 mg/kg, aus dem Polymeren hydrolysiert wurden), ist nach 6 Stunden die Nicotinsäure vollständig metabolisiert und gibt somit keinen Schutz mehr, wogegen das Polymere das Maximum seiner Wirksamkeit erreicht; dies dürfte auf einer zusätzlichen allmählichen Hydrolyse der daran gebundenen Nicotinsäure beruhen. Bei einem zusätzlichen Kontrol1 versuch nach 16 und 24 Stunden wurde gezeigt, daß bei diesen Zeitgrenzen alle an das Polymere gebundene Nicotinsäure bereits hydrolysiert und metabolisiert ist; es kann daher keinen weiteren Schutz geben.

Die mit dem nicotinisierten Polymeren behandelten Tiere , zeigen keinerlei Zeichen irgendeines unerwünschten Nebeneffekts.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß aus diesem Experiment klar wird, daß man mit den neuen Polymeren den durch die Nicotinsäure bewirkten Scnutz durch nur eine Verabreichung von zwei auf mindestens sechs Stunden ausdehnen kann, ohne daß irgendwelche unerwünschten Nebeneffekte auftreten, und zwar weil die so freigesetzte Nicotinsäure offensichtlich niemals die im Körper tolerierte Maximaldosis überschreitet.

Ein weiteres Ergebnis wurde bei Ratten mit einem mittleren Gewicht von jeweils 250 g durchgeführt; diesmal wurde jedoch

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die Zunahme an freier Fettsäure im Blut durch Verabreichung von Noradrenalin (NA) induziert.

Die Ratten wurden in vier Gruppen aufgeteilt, wovon eine als Bezugsgruppe diente. Eine weitere Gruppe wurde nur mit NA behandelt; eine weitere Gruppe wurde mit NA und nach 30 Minuten mit 800 mg/kg freier Nicotinsäure behandelt; eine Gruppe behandelte man mit NA und nach 30 Minuten mit einer Menge des Polymeren gemäß Beispiel 1, die 800 mg/kg Nicotinsäure äquivalent ist.

8 Stunden nach der Verabreichung von NA wurden die Tiere getötet und der Gehalt an freier Fettsäure im Blut bestimmt.

Drückt man diesen Gehalt als uÄq/ml aus, so wurden die folgenden Werte gefunden:

Kontrollen 0,370

NA 0,768 + 0,032

Nicotinsäure 0,836

Polymeres 0,526+0,030

Aus diesen Daten geht klar hervor, daß man selbst mit extrem hohen Dosen an Nicotinsäure unmöglich den Fettsäurtegehalt im Blutplasma innerhalb der gewünschten Grenzen erhalten kann, da sie offensichtlich nach einer bestimmten Zeit auf irgendeine Weise metabolisiert wird. Es ist demgegenüber klar, daß nach 8 Stunden das nicotinisierte Polymere noch immer durch sehr starkes Absinken des Gehalts an freien. Fettsäuren, beträchtlich wirkt.

Erfindungsgemäß können die neuen Polymeren entweder oral oder intravenös in irgendeiner geeigneten Formulierung verabreicht werden. Zur besseren Erläuterung des Verfahrens zur

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Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren sind nach stehend einige Beispiele angegeben, die die Erfindung lediglich erläutern.

Beispiel

a) Eine aus 18 g Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid gebildete und in 350 ml reinem, wasserfreiem Chloroform fein dispergierte Suspension wird langsam zu einer Lösung von 20 g Imidazol in 200 ml reinem und wasserfreiem Chloroform gegeben; man hält die Temperatur durch Außenkühlung zwischen -5 bis O⁰C.

Sobald die Zugabe beendet ist, läßt man die Mischung 12 Stunden lang rühren; dann filtriert man und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum bei 4O⁰C ein. Der Rückstand wird durch Kühlen kristallisiert und wiederum aus wasserfreiem n-Heptan kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 10 g (58 %) Nicotinoylimidazolid mit Schmelzpunkt 62⁰C. :

b) Zu 17,3 g Poly-1-acryloylbenzotriazol (hergestellt beispielsweise gemäß P.Ferruti, A.Fere und G.Cottica, ^; J. Polymer Sei., Pol. Chem. Ed. .12, 553 (1974)), die in 150 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst sind, gibt man unter Rühren ί8,5 g Äthanol ami η. Man rührt noch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das rohe Reaktionsprodukt wird dann in 500 ml Äther gegossen; den Niederschlag löst man dann in einer kleinen Menge wasserfreiem Methanol und fällt wiederum mit überschüssigem Äther.

Diese Operation wird wiederholt und das so erhaltene Polymere wird bei Umgebungstemperatur und bei 0,1 mm Hg auf

- 15 -

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konstantes Gewicht getrocknet. Ausbeute 11 g (96 %).

c) Das zuvor genannte Polymere wird in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst; zur Mischung gibt·man 18 g Nicotinsäureimidazolid. Man rührt sie bis die Lösung homogen ist und läßt den Reaktionsbehälter 24 Stunden in einem thermostats sierten Bad bei 65⁰C stehen. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in Äther gegossen und dann wird der Niederschlag in Chloroform gelöst und mit einem Überschuß Äther wieder ausgefällt, wodurch 17 g (96 %) eines Polymeren der Formel:

-CH-

CO

NH
■I

O - C O

(I)

erhalten werden.

Beispiel 2

Unter Anwendung der im ersten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 17,3 g Poly-1-acryloylbenzotriazol , die in 150 ml N,N-Di methyl formamid gelöst sind, mit 48,6 g N ,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-l, 3-ρ ro ρ and.iami η.

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Man isoliert das Produkt, indem man das rohe Reaktionsprodukt in 1 Liter Aceton gießt und wie zuvor erläutert reinigt. Ausbeute 20 g (92,5 %).

Unter Anwendung der in Beisniel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 20g des so erhaltenen Polymeren mit 34,6g des Imidazo! ids der Nicotinsäure und isoliert, wie in Beispiel 1 beschrieben, 35,85 g des Polymeren der Formel:

CH - CIi -

CO I

NH

CIL

CH-O-C -

CH-CH-O-C -/' ^{2 2} I/ \ O

(II)

Beispiel 3

Unter exakter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 17,3 g Roly-1-acryloylbenzotriazol und 25 g Äthylendiamin zur Umsetzung gebracht. Man isoliert das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute 10,5 g (92 %) Das so erhaltene Polymere wfrd unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 mit derselben Menge des Imidazolids der Nicotinsäure behandelt und auf die gleiche Weise isoliert. Die Ausbeute beträgt 19 g (96 %)i man erhält ein Polymeres der Formel:

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- CTL -

(IH)

Beispiel 4 '

Man hält eine Mischung von 57 g Äthylnicotinat und 230 ml Äthylendiamin 12 Stunden am Rückfluß.

Der Überschuß Äthylendiami η und der sogebildete Äthylalkohol werden unter Vakuum verdampft; den Rückstand behandelt man j mit wasserfreiem Äther, wodurch man 55,98 g (90 %) ß-Aminoäthylnicotinamid mit Schmelzpunkt 54⁰C erhält. 16,5 g des

zuvor hergestellten Produkts werden in 100 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 11,57 ecm Triäthylamin werden zugesetzt; die erhaltene Mischung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 10,5 g Methacryloylchiorid in 50 ecm Chloroform, während man die Temperatur durch Außenkühlung zwischen 0 und 5 C hält. Nach beendeter Zugabe läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und extrahiert dann dreimal im Scheidetrichter mit jeweils 100 ecm einer 20 %-igen, wässrigen NaCl-Lösung; die Chloroformphase wird dann abgetrennt und über Na₂SO^ getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand

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wird wiederum aus Benzol kristallisiert, wobei man durch Warmfiltration die Spuren an Triäthylamin-Hydrochlorid, das noch immer vorhanden sein kann, entfernt. Auf diese Weise erhält m>an 11 g ( ß-Ni coti namidoä'thyl )-methacryl ami d mit einem Schmelzpunkt von 139⁰C.

10 g des zuvor hergestellten Produkts werden in 70 ecm reinem Methanol gelöst. Man gibt 10 mq Azo-bis-isobutyronitri1 zu und hält die Mischung nach dem Entfernen der Luft durch wiederholtes Evakuieren und Eingeben von Argon unter Argonatmosphäre in einem thermostat!sierten Bad 24 Stunden bei 6O⁰C. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in 500 ml Äther gegossen, wodurch man 9,7 g (97 %) eines Polymeren der Formel:

- ET -

CH ι

CO I

NH I

NH-CO

erhält.

Beispiel 5

a) Zu einer Lösung von 77 ml Aryloylchlorid in 350 ml wasserfreiem Toluol gibt man langsam unter Rühren 85,1 ml N-Methylpiperaziη und 145 ml Triethylamin in 750 ml wasserfreiem Benzol zu, während man die Temperatur durch Außenkühlung zwischen -5° und O⁰C hält.

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Nach Beendigung dieser Zugabe gibt man 0,5 g tert.-Butylcatechin zu und läßt die Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert; die Lösungsmittel werden durch Eindampfen bei 4O⁰C und 15 mm Hg entfernt und der Rückstand wird destilliert: Siedepunkt 100 bis 105°/0,4 mm Hg. Auf diese Weise erhält man 57 g (50 %) 1-Acryloyl-4-methylpi perazi η .

b) Copolymere zwischen Acryloylbenzotriazo! und 1-Acryloyl-4-methy1 piperaziη werden hergestellt, indem man die beiden Monomeren im gewünschten Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) löst, einen Radi kai i ni ti ator (bei spielswei se Azo-bi s-i sobutyroni tri1) zugibt und die Mischung unter einer inerten Atmosphäre 12 bis 24 Stunden bei 40 bis 8O⁰C hält. Die Copolymeren werden dann durch Lösen der Reaktionsmischung mit überschüssigem n-Heptan isoliert.

Diese Copolymeren behandelt man dann mit Äthanolamin und anschließend mit dem Imidazolid der Nicotinsäure, und j

zwar auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ^; wodurch man Copolymere aus Verbindung I und 1-Acryloyl- ' 4-methylpiperaziη erhält. ;

In einem weiteren Fall erhält man bei Behandlung mit N ,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-propandiamin und anschließendem Arbeiten, wie unter Beispiel 2 beschrieben, die entsprechenden Copolymeren zwischen Verbindung II und 1-Acry1oy1-4-methylpiperaziη .

Auf gleiche Weise erhält man durch Behandeln mit Äthylendiamin und Verarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben,

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■Copolymere aus Verbindung III.

Ausgehend von Copolymeren zwischen 1-Acryloylbenzotriazol und N-Acryloylmorpholiη oder N-Vinylpyrrolidon , die auf gleiche Weise wie zuvor im Falle des 1-Acryloyl-4-methylpiperazins erwähnt, erhalten werden können, wobei man jedoch das 1-Acryloyl-4-methylpiperaziη durch derartige Monomere ersetzt, und anschließendes Arbeiten, wie ausführlich im vorstehenden Abschnitt beschrieben, erhält man die Copolymeren zwischen I, II oder III und N-Acryloyl morpholin oder N-Vinylpyrrolidon.

Es erscheint Überflüssig, die Herstellung der zuvor erwähnten Copolymeren besonders zu beschreiben, da die .. Herstellung dieser Produkte durch die hier angegebenen Einzelheiten und die Beschreibung der Beispiele Nr. 1, 2 und 3 für den Fachmann auf der Hand liegt.

Copolymere zwischen Verbindung V und 1-Acryloyl-4-methylpiperazin, N-Acryloylmoroholiη oder N-Vinylpyrrolidon erhält man direkt aus (ß-Nicotinamidoäthyl)-methacryl- t amid und diesen Monomeren durch radikalische Copolymerisation in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol oder oder Dioxan und Isolieren der Produkte durch Ausfällen mit überschüssigem Äther.

Beispiel

Zu einer Lösung von 17,3 g Poly-1-acryloylbenzotriazol"in ml reinem und wasserfreiem Chloroform gibt man 22 g Äthylenglycolmononicotinat und 15 g Triäthylamin. Man läßt die Mischung 24 Stunden in einer Inertgasatmosphäre bei 60⁰C

. - 21 -

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stehen. Nach dieser Zeit wird das Produkt durch Verdünnen mit überschüssigem Äther zur Ausfällung gebracht und dann filtriert und bei Raumtemperatur und 0,1 mm Hg getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 22 g (99,5 %) Poly-(ß-nicotinoyl oxyäthyl)acryl at der Formel:

-CHo-CH-

(IV)

Copolymere zwischen ß-Nicotinoyloxyäthylacryl at und 1-Acryl-j 4-methylpiperaziη, N-Acryloylmorpholiη oder N-Vinylpyrrolidon erhält man, indem man dieselbe Arbeitsweise befolgt, jedoch von den wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen entsprechenden Copolymeren des 1-Acryloylbenzotriazo!s ausgeht. i

Beispiel

Eine Lösung von 19,424 g 1,4-bis-Acryloylpiperazin (hergestellt gemäß F.Danusso, P.Ferruti und G.Ferroni, Chimica e Industrie 49, 271 (1967)) und 14,821 g N,N'-bis-Hydroxyäthyläthylendiamin in 250 ml reinem Methanol wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

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Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung mit überschüssigem Äther verdünnt, wodurch sich 34 g (99,3 %) Polymere der

Formel:

CH₂-CH-C-N

-C-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₀-N -

CH.

1 <

CH. OH

'2 V CH₉

CH₂ OH

abtrennen.

Zu einer Lösung von 34 g des Polymeren in 250 ml reinem und wasserfreiem Chloroform gibt man 50 ml Triethylamin und anschließend langsam in kleinen Portionen unter Rühren 45 g fein gepulvertes Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid zu. Nach Beendigung dieser Zugabe gibt man weiterhin 40 ml Triäthyl- ! amin zu und läßt unter Rühren 8 Stunden stehen. i

Die Mischung wird mit weiteren 200 ml Chloroform verdünnt \ und die Lösung wird viermal mit Portionen zu jeweils 350 nil einer 10 %-igen wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert.

Man filtriert die Chloroformphase und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat; nachdem man das letztere abgetrennt hat wird das Produkt durch Verdünnen mit einem großen Überschuß Äther ausgefällt.

Dann trocknet man das Produkt bei Raumtemperatur und 0,1 mm Hg Auf diese Weise erhält man 48,5 g (88 %) eines Polymeren der Formel:

- 23 -

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CH₉-CH₉-C-N" N-C-CH₉-CH₉-N-CH₉

CC \ ι C C , C

-CH₀-N-

CH₉ ■ c	CH₂
CH₉ ι C	CH₂
0	0
I	¹
C = O Λ r	C=O

CIX)

Beispiel

Eine Mischung, bestehend aus 20 g Dextran (Handelsprodukt B.D.H. mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 000 und 275 000), 100 g Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid und 500 ml Pyridin wird unter Rühren am Rückfluß gehalten, bis eine klare Lösung erhalten ist.

Diese Lösung wird gekühlt, in überschüssiges destilliertes Wasser gegossen und das ausgefällte, feste Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt. Dieses Produkt reinigt man dann durch Auflösen in Chloroform und Wiederausfällen mit überschüssigem Äther, wodurch man 42 g (67,9 %) Dextran erhält, bei dem sämtliche freien Hydroxyle_s die anfänglich vorhanden waren, mit Nicotinsäure verestert wurden.

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Claims

Patentansprüche

1. Polymere mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und

j 1 500 000, dadurch gekennzeichnet, daß sie Reste der

j Nicotinsäure enthalten, welche an die makromolekulare

! Struktur durch kovalente Bindungen gebunden sind, die

! in biologischer Umgebung unter Freisetzung von Nicotin-

^! säure und nicht toxischen polymeren Resten allmählich hydrolysiert v/erden.

2. Polymere gemäß Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, daß die Nicotinsäurereste über Amid- oder Esterbindungen an die makromolekulare Struktur gebunden sind.

3. Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Struktur aus Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure besteht.

4. Polymere gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ' die Nicotinsäurereste an die makromolekulare Struktur durch Hydroxyalkylketten oder Aminoalkylketten, die auf das Polyacrylrückgrad aufgepfropft sind, gebunden sind.

5. Polymere gemäß Anspruch¹ 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Copolymerisation mit stark hydrophilen Monomeren wasserlöslich gemacht sind.

6. Polymere gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

es sich bei den stark hydrophilen Monomeren um 1-Acryloyl-4-methylpiperazin, N-Acryloylmorpholin, N-Vinylpyrrolidon, handelt.

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•aw·

7. Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Struktur aus einem Polyamidoamin
besteht. ·

8. Polymere gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyamidoamiη ein Copolymeres aus bis-Acrylami den und Hydroxyl alkylaminen ist.

9. Polymere gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die bis-Acrylami de ausgewählt sind unter bis-Acryloylpiperazin und aliphatischen bis-Acrylamiden der Formel

CH₂ = CH - CO - N - (CH₂)_n- N-CO - CH = CH₂

R₁ R₂

worin η =1 bis 6 und R, und R„, die untereinander
gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und die
Hydroxyalkylamine ausgewählt sind unter Hydroxyalkylmonoaminen und Hydroxyalkyldiaminen der Formel:

R₁-NH- (CH₂)_n - NH - R₂

worin η = 1 bis 6 und R₁ und R_, die untereinander
gleich oder verschieden sind, Hydroxyalkylgruppen darstellen.

10. Polymere gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Nicotinsäurereste über Hydroxyalkylketten an die
Polyamidoaminstruktur gebunden sind.

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11. Polymere gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Copolymerisation mit lyophilen Monomeren wasserlöslich gemacht sind.

12. Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Struktur ein Polysaccharid ist.

13. Polymere gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid durch Polymerisation von Dextran erhalten ist.

14. Polymere gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Nicotinsäurereste über Bindungen des Estertyps direkt an die Hydroxylgruppen des Polysaccharids gebunden sind.

15. Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 1 500 000, die Reste der Nicotinsäure enthalten, welche an die makromolekulare Struktur über kovalente Bindungen gebunden sind, die in biologischer Umgebung unter Freisetzung von Nicotinsäure und nicht toxischer polymerer Reste allmählich hydrolysiert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst durch Polymerisation ein makromolekulares Rückgrad herstellt und dieses direkt oder durch zuvor auf; das makromolekulare Rückgrad aufgepfropfte reaktive Ketten mit Nicotinsäure oder mit einem seiner reaktiven Derivate umsetzt.

16. Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 1 500 000, die Reste der Nicotinsäure enthalten, welche an die makromolekulare Struktur über kovalente Bindungen gebunden sind, die in biologischer Umgebung allmählich unter Freisetzung

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von Nicotinsäure und nicht toxischen polymeren Resten hydrolysiert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst monomere Einheiten, bestehend aus dem Nicotinsäurerest und dem polymerisi erbaren Monomeren herstellt und die so erhaltenen neuen Monomeren unter geeigneten Bedingungen polymerisiert.

17. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur herstellt, die aktivierte Amid- oder Estergruppen enthält;

b) das so erhaltene Polymere mit einem Al kyl endi ami ir, einem Alkylenhydroxyamiη oder mit einem Alkylenglycol umsetzt;

c) die freien Hydroxyl- oder Aminogruppen des neuen \ Polymeren mit einem reaktiven Derivat der Nicotinsäure, das ausgewählt ist unter Nicotinoylchiorid , _: Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid, Nicotinoylimidazol , j Äthylnicotinat, umsetzt. ,

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet; daß man die makromolekulare Acryl- oder Methacrylstruktur durch Copolymerisation der monomeren Acryl einheiten mit lyophilen Monomeren, die insbesondere ausgewählt sind unter 1-Acryloyl-4-methyl piperaziη, N-Acryloylmorpholin, N-Vinylpyrrolidon, herstellt.

19. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ■

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. a) eine makromolekulare Polyamidoaminstruktur herstellt, die Alkyienseitenketten mit freien terminalen Hydroxylgruppen enthält;

b) die freien Hydroxylgruppen des Polymeren mit einem reaktiven Derivat der Nicotinsäure, ausgewählt unter Ni coti noylchiorid , Nicotinoylchlori d-Hydro chi orid , Nicotinoylimidazo!, Äthylnicotinat, umsetzt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine makromolekulare Polysaccharidstruktur herstellt;

b) die freien Hydroxylgruppen des Polysaccharids mitein em reaktiven Derivat der Nicotinsäure, das insbesondere ausgewählt 1st unter Nicotinoylchlorid, Nicotinoylchlorid-Hydrochlori d, Nicotinoylimidazo!, Äthylnicotinat, umsetzt.

21. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, ; daß man ;

a) monomere Einheiten durch Reaktion eines reaktiven Derivats der Nicotinsäure mit einem Di ami η, Hydrofcyamin oder mit einem Alkylenglycol und anschließend durch Reaktion des so erhaltenen Produkts mit einem Acryl- oder Methacrylderivat, welches aktivierte Amid- oder Estergruppen enthält, herstellt;

b) die so erhaltenen Vinyl monomeren mit lyophi1isierenden Monomeren unter radikalischen Polymerisationsbedingungen polymerisiert oder copolymerisiert.

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22. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) monomere Einheiten durch Reaktion eines reaktiven Derivats der Nicotinsäure mit einem Hydroxyalkylmonoamin oder mit einem Hydroxyalkyldiamiη herstellt;

b) die so erhaltenen monomeren Einheiten mit einem bis-Acrylamid und, gewünschtenfalls, mit lyophili- _: sierenden Monomeren, in Lösung copolymerisiert.

23. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) monomere Einheiten durch Reaktion von Dextran mit einem reaktiven Derivat der Nicotinsäure herstellt;

b) die so erhaltenen monomeren Einheiten polymerisiert.

24. Therapeutische Mittel, enthaltend therapeutisch wirksame Dosen an Polymeren gemäß einem der Ansprüche : 1 bis 14.

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