CN103319390B - 一种前列地尔化合物及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种前列地尔化合物及其组合物，具体通过提供一种全新的前列地尔化合物来提高作为制剂原料的前列地尔本身及其组合物制剂的稳定性。该化合物与市售的前列地尔粗品在相同的检测条件下得到的X射线粉末衍射图显示完全不同的特征峰。本发明提供的前列地尔制备方法简单，生产成本低，是一种高质量的现有前列地尔原料药的替代品。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种前列地尔化合物及其组合物。
背景技术
前列地尔，又称前列腺素E1，化学名称：(1R,2R,3R)-3-羟基-2(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸。前列地尔具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成及免疫复合物的作用。能扩张外周血管和冠状血管，改善微循环的灌注，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗塞面积等作用。还有排钠利尿及对肝、肾、肺、胃等病变均有治疗保护作用。同时具有扩张阴茎动脉、松弛阴茎海绵体平滑肌加速阴茎动脉血流的作用。
近年来，由于前列地尔广泛的临床应用价值，现有技术对其制剂展开了一系列的专项研究，研究热点集中在前列地尔制剂的处方及制备工艺上。如：中国申请200910075878.0公开了一种前列地尔注射液的制备方法,它包括以下步骤: a、配方中的组分及重量配比为：前列地尔0.005g，精制蛋黄磷脂30～40g，油酸4.0～6.0g，注射用大豆油130～180g，甘油26～36g，加注射用水至1000ml。b、将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均匀，制成油相；c、将前列地尔加入油相中，于35～60℃搅拌，制成分散油相；d、将甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中，搅拌均匀，调节pH值在7.0～11.0之间，加热到35～60℃，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，加注射用水至定容量，混匀，在35～60℃、通入氮气，在4000～8000rpm、6000～12000rpm两种转速条件下各搅拌5分钟，制成初乳；f、将制备好的初乳均质化，检测粒经合格后加压过滤，依次通过0.45μm和0.22μm的滤膜，再调节pH值为3.0～7.0后灌封于安瓿中。
此外，中国专利201110279675.0从原料的角度上提出了一种新的改进方案：具体提供了一种包括如下处理步骤的前列地尔化合物的制法:1)将前列地尔溶于乙醇中,用酸性盐类物质进行处理,过滤;2)将上述滤液用色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液中前列地尔部位,减压浓缩,获得含前列地尔的溶液;3)将所获得的溶液升温,保持一定时间,然后加入乙腈,并梯度降低温度进行重结晶,干燥后获得提纯的前列地尔化合物。该方法所得的前列地尔的纯度不低于99.5%,而且重金属含量低。该方法提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用。
但上述技术方案仅涉及一种前列地尔的精制方法，只能从提高纯度和收率的角度来改善现有前列地尔制剂的质量。但由于前列地尔本身稳定性不高，因此，依然有待于找到一种理想的前列地尔化合物，以进一步得到稳定性、疗效等显著优于现有技术的前列地尔制剂。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种前列地尔化合物，以提高作为制剂原料的前列地尔本身的稳定性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种前列地尔化合物，所述前列地尔化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。
本发明的第二目的在于提供上述前列地尔化合物的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：
（1）按g/ml计，在30-40℃下将前列地尔粗品溶于5-10倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液；
（2）向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，滴加过程中以5-10rpm的速度低速搅拌；
（3）将溶液先以0.6-1℃/分钟的速度降至10-15℃，再以0.2-0.4℃/分钟的速度降至0-5℃，置于0.1-0.3KW功率的超声场下养晶6-10小时，过滤，低温干燥后得前列地尔化合物。
其中，步骤1中，甲醇与丙酮的用量比为1:1-1:2，优选1:1.5。
步骤2中，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的4-8倍。
步骤3为：将溶液温度先以0.8℃/分钟的速度降至12℃，再以0.3℃/分钟的速度降至2℃，置于0.2KW功率的超声场下养晶8小时，过滤， 40℃以下低温干燥后得前列地尔化合物。
本发明所述前列地尔化合物的制备方法中，所采用的前列地尔为现有技术已经公开的前列地尔粗品或市售的前列地尔原料药。具体的选择为本领域技术人员所掌握。
本发明得到了一种全新的前列地尔化合物，该化合物与市售的前列地尔粗品在相同的检测条件下得到的X射线粉末衍射图显示完全不同的特征峰，由此可知，本发明通过特殊的重结晶方法，得到了一种全新的晶体，且该前列地尔晶体经试验验证具有非常理想的稳定性，是一种高质量的现有前列地尔原料药的替代品。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述前列地尔化合物的组合物，该组合物为口服制剂或注射制剂，所述注射制剂包括但并不限于亚微乳注射液，还可以为冻干粉针。所述的口服制剂可以选自含有前列地尔的片剂、颗粒剂等。本领域技术人员可以预见，含有稳定性得到显著改善的前列地尔化合物，其药物组合物的稳定性和疗效也能相应地得到保障。
更进一步地，本发明要求保护含有上述前列地尔化合物的前列地尔亚微乳注射液。
本发明所述的前列地尔亚微乳注射液，按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：前列地尔化合物0.05-0.1份、大豆油900-1200份、蛋黄卵磷脂150-200份、油酸20-30份、甘油210-230份、1M氢氧化钠适量、注射用水9000-12000份。
所述注射液的制备方法如下：
（1）将处方量大豆油注入油相罐中，预热至65-70℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔化合物，2000-3000rpm速度下搅拌5-10分钟；
（2）将处方量甘油加入预热至65-70℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
（3）将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3300-3600rpm速度下继续剪切30-45分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
（4）初乳制备完成后，高压1000-1200bar均质3-4次，调节pH值至5-6，并使均质机冷凝液温度控制在2-10℃，全程氮气保护；
（5）高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
作为本发明的一种最佳实施方式，所述前列地尔亚微乳注射液按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：前列地尔70mg、大豆油1kg、蛋黄卵磷脂180g、油酸24g、甘油221g、注射用水10L，分装成5000瓶；
所述注射液的制备方法如下：
（1）将处方量大豆油注入油相罐中，预热至68℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔化合物，2500rpm速度下搅拌8分钟；
（2）将处方量甘油加入预热至68℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
（3）将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3500rpm速度下继续剪切40分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
（4）初乳制备完成后，高压1100bar均质4次，调节pH值至5.5，并使均质机冷凝液温度控制在6℃，全程氮气保护；
（5）高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
其中，本发明采用1M氢氧化钠来调节溶液的pH值，具体的用量视具体情况而定。
本发明所述前列地尔化合物的制备方法科学简单，所得晶体外形均匀，质量稳定，适于批量化生产。此外，将该前列地尔化合物应用于注射液后，能够进一步提高制剂的稳定性，在加速试验和长期试验中表现出显著的优越性。
附图说明
图1为本发明所述前列地尔化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 前列地尔化合物的制备
本实施例制备方法包括如下步骤：
（1）按g/ml计，在35℃下将前列地尔粗品溶于8倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液，其中，甲醇与丙酮的用量比为1:1.5；
（2）向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，其中，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的6倍；滴加过程中以8rpm的速度低速搅拌；
（3）将溶液先以0.8℃/分钟的速度降至12℃，再以0.3℃/分钟的速度降至2℃，置于0.2KW功率的超声场下养晶8小时，过滤，低温干燥后得前列地尔化合物。
本实施例所得前列地尔化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。
实施例2 前列地尔化合物的制备
本实施例制备方法包括如下步骤：
（1）按g/ml计，在30℃下将前列地尔粗品溶于10倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液，其中，甲醇与丙酮的用量比为1:1；
（2）向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，其中，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的8倍；滴加过程中以5rpm的速度低速搅拌；
（3）将溶液先以0.6℃/分钟的速度降至10℃，再以0.4℃/分钟的速度降至0℃，置于0.1KW功率的超声场下养晶10小时，过滤，低温干燥后得前列地尔化合物。
本实施例所得前列地尔化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。
实施例3 前列地尔化合物的制备
本实施例制备方法包括如下步骤：
（1）按g/ml计，在40℃下将前列地尔粗品溶于5倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液，其中，甲醇与丙酮的用量比为1:2；
（2）向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，其中，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的4倍；滴加过程中以10rpm的速度低速搅拌；
（3）将溶液先以1℃/分钟的速度降至10℃，再以0.2℃/分钟的速度降至5℃，置于0.3KW功率的超声场下养晶6小时，过滤，低温干燥后得前列地尔化合物。
本实施例所得前列地尔化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。
实施例4 前列地尔化合物的制备
本实施例制备方法包括如下步骤：
（1）按g/ml计，在32℃下将前列地尔粗品溶于6倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液，其中，甲醇与丙酮的用量比为1:1-1:2；
（2）向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，其中，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的5倍；滴加过程中以6rpm的速度低速搅拌；
（3）将溶液先以0.7℃/分钟的速度降至10℃，再以0.3℃/分钟的速度降至4℃，置于0.15KW功率的超声场下养晶7小时，过滤，低温干燥后得前列地尔化合物。
本实施例所得前列地尔化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。
实施例5 前列地尔组合物
处方：前列地尔（实施例1制备）70mg、大豆油1kg、蛋黄卵磷脂180g、油酸24g、甘油221g、1M氢氧化钠适量、注射用水10L，分装成5000瓶；
制备方法：（1）将处方量大豆油注入油相罐中，预热至68℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔化合物，2500rpm速度下搅拌8分钟；
（2）将处方量甘油加入预热至68℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
（3）将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3500rpm速度下继续剪切40分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
（4）初乳制备完成后，高压1100bar均质4次，调节pH值至5.5，并使均质机冷凝液温度控制在6℃，全程氮气保护；
（5）高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
实施例6 前列地尔组合物
处方：前列地尔（实施例2制备）50mg、大豆油900g、蛋黄卵磷脂150g、油酸20g、甘油210g、1M氢氧化钠适量、注射用水9L，分装成5000瓶；
制备方法：（1）将处方量大豆油注入油相罐中，预热至65℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔化合物，2000rpm速度下搅拌5分钟；
（2）将处方量甘油加入预热至65℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
（3）将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3300rpm速度下继续剪切30分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
（4）初乳制备完成后，高压1000bar均质3次，调节pH值至5，并使均质机冷凝液温度控制在2℃，全程氮气保护；
（5）高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
实施例7 前列地尔组合物
处方：前列地尔（实施例3制备）100mg、大豆油1.2kg、蛋黄卵磷脂200g、油酸30g、甘油230g、1M氢氧化钠适量、注射用水12L，分装成5000瓶；
制备方法：（1）将处方量大豆油注入油相罐中，预热至70℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔化合物，3000rpm速度下搅拌10分钟；
（2）将处方量甘油加入预热至70℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
（3）将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3600rpm速度下继续剪切45分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
（4）初乳制备完成后，高压1200bar均质4次，调节pH值至6，并使均质机冷凝液温度控制在10℃，全程氮气保护；
（5）高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
实施例8 前列地尔组合物
处方：前列地尔（实施例4制备）140mg、大豆油2kg、蛋黄卵磷脂360g、油酸48g、甘油442g、1M氢氧化钠适量、注射用水20L，分装成5000瓶；
制备方法：（1）将处方量大豆油注入油相罐中，预热至68℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔化合物，2500rpm速度下搅拌8分钟；
（2）将处方量甘油加入预热至68℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
（3）将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3500rpm速度下继续剪切40分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
（4）初乳制备完成后，高压1100bar均质4次，调节pH值至5.5，并使均质机冷凝液温度控制在6℃，全程氮气保护；
（5）高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1 前列地尔化合物稳定性试验
本试验例检测了本发明所提供的前列地尔化合物的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下（前列地尔的百分比含量）：
表1、加速试验结果
表2、长期试验结果
其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品；
样品3为市售前列地尔原料，HPLC纯98.90％；
样品4为中国专利201110279675.0实施例1得到的精制后的前列地尔；HPLC纯99.80％；
本实验说明，本发明提供的前列地尔化合物稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小，其中以实施例1的稳定性最佳。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
试验例2 前列地尔亚微乳注射液稳定性试验
本试验例检测了本发明所提供的前列地尔亚微乳注射液的稳定性。
考察项目
根据中国药典2000版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则确定考察项目为性状、pH值、乳粒、前列地尔含量等。
考察方法：
表3样品1前列地尔注射液加速试验结果
表4样品2前列地尔注射液加速试验结果
表5 样品3前列地尔注射液加速试验结果
表6 样品1前列地尔注射液长期试验结果：
表7 样品2前列地尔注射液长期试验结果
表8 样品3前列地尔注射液长期试验结果
以上各样品前列地尔浓度相同，其中：
样品1为本发明实施例5得到的前列地尔亚微乳注射液（其中采用的前列地尔为实施例1所制备得到）；
样品2与样品1采用相同的处方和制备工艺，区别点仅在于原料不同，样品2直接以市售的前列地尔粗品作为原料；
样品3为中国申请200910075878.0公开的实施例1制备得到的前列地尔按本发明实施例5的处方和方法得到的前列地尔亚微乳注射液。
结论：
本发明得到的前列地尔亚微乳注射液经加速试验和长期试验后，各项考察指标均无明显变化，试验品稳定性良好，显著优于现有技术公开的其他前列地尔亚微乳注射液。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种前列地尔晶体，其特征在于：所述前列地尔晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。
2.权利要求1所述前列地尔晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按g/ml计，在30-40℃下将前列地尔粗品溶于5-10倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液，甲醇与丙酮的用量比为1:1-1:2；
(2)向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的4-8倍；滴加过程中以5-10rpm的速度低速搅拌；
(3)将溶液温度先以0.8℃/分钟的速度降至12℃，再以0.3℃/分钟的速度降至2℃，置于0.2KW功率的超声场下养晶8小时，过滤，40℃以下低温干燥后得前列地尔晶体。
3.含有权利要求1所述前列地尔晶体的组合物，其特征在于，所述的组合物为前列地尔亚微乳注射液。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述前列地尔亚微乳注射液按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：前列地尔晶体0.05-0.1份、大豆油900-1200份、蛋黄卵磷脂150-200份、油酸20-30份、甘油210-230份、1M氢氧化钠适量、注射用水9000-12000份。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述注射液的制备方法如下：
(1)将处方量大豆油注入油相罐中，预热至65-70℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔晶体，2000-3000rpm速度下搅拌5-10分钟；
(2)将处方量甘油加入预热至65-70℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
(3)将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3300-3600rpm速度下继续剪切30-45分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
(4)初乳制备完成后，高压1000-1200bar均质3-4次，调节pH值至5-6，并使均质机冷凝液温度控制在2-10℃，全程氮气保护；
(5)高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
6.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述前列地尔亚微乳注射液按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：前列地尔70mg、大豆油1kg、蛋黄卵磷脂180g、油酸24g、甘油221g、注射用水10L，分装成5000瓶；
所述注射液的制备方法如下：
(1)将处方量大豆油注入油相罐中，预热至68℃，加入处方量油酸、蛋黄卵磷脂，搅拌至磷脂熔融后加入处方量前列地尔晶体，2500rpm速度下搅拌8分钟；
(2)将处方量甘油加入预热至68℃的注射用水中；搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤；
(3)将油相罐内溶液在剪切的过程中加入水相罐中，加完后于3500rpm速度下继续剪切40分钟，取样测定初乳平均粒径至小于2000nm，全程氮气保护；
(4)初乳制备完成后，高压1100bar均质4次，调节pH值至5.5，并使均质机冷凝液温度控制在6℃，全程氮气保护；
(5)高压均质后的精乳经0.22μm滤膜过滤，灌装，灭菌即得。
Priority Applications (1)
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