CN116617203B - 一种自乳化微乳组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药物化学的技术领域，具体公开了一种自乳化微乳组合物及其制备方法和应用。该自乳化微乳组合物包括绿原酸钙盐倍半水合物，并公开了所述绿原酸钙盐倍半水合物的结构式。本申请提供的自乳化微乳组合物稳定性好、生物利用率高，能够作为口服给药的组合物。

Description

一种自乳化微乳组合物及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及药物化学的技术领域，更具体地说，涉及一种自乳化微乳组合物及其制备方法和应用。
背景技术
绿原酸(Chlorogenic acid)，又名咖啡单宁酸或咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeicacid)与奎宁酸(金鸡纳酸，quinic acid)缩合形成缩酚酸，是植物体有氧呼吸代谢的产物。绿原酸化学名为5-氧-咖啡酰奎宁酸(5-O-caffeoylquinic acid)，分子式：C16H18O9，分子量：354.31，结构式如下所示。
绿原酸及绿原酸钙盐倍半水合物是一种重要的生物活性物质，相关技术中公开了其具有多种用途，包括抗肿瘤；治疗自身免疫性疾病；抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化；保护心血管；具有增加骨髓细胞的功效；具有治疗血小板减少症、贫血的功效；对脾脏造血干细胞损伤有保护、修复作用等。
绿原酸虽然具有很好的药理活性，但由于其口服吸收差、胃肠道首过效应大，半衰期短、易被肠道菌群降解等因素，造成生物利用度极低(＜1％)，较难制成口服制剂发挥药效。因此，需要制备一种提高绿原酸口服生物利用度的制剂，以满足口服给药的要求。
发明内容
本申请提供一种自乳化微乳组合物及其制备方法和应用。该自乳化微乳组合物包括绿原酸半钙盐倍半水合物，本申请提供的自乳化微乳组合物稳定性好、生物利用率高，能够作为口服给药的组合物。
第一方面，本申请提供的一种自乳化微乳组合物，采用如下的技术方案：
一种自乳化微乳组合物，所述自乳化微乳组合物包括绿原酸钙盐倍半水合物；所述绿原酸钙盐倍半水合物的结构式如下所示：
优选地，所述自乳化微乳组合物为油包水型W/O自乳化微乳组合物。
优选地，所述自乳化微乳组合物还包括油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂。
优选地，以重量份数计，所述绿原酸钙盐倍半水合物、所述油相、所述乳化剂和所述助乳化剂之和的添加比例为1：(50-70)：(30-50)。
优选地，所述油相为油酸、甘油三酯、丁酸乙酯、辛酸乙酯中的任意一种或多种。
优选地，所述乳化剂为卵磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚(POE)类、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tween)中的任意一种或多种。
优选地，所述乳化剂为卵磷脂。
优选地，所述助乳化剂为甘油酯类、脱水山梨醇酯类和PEG 400中的任意一种或多种。
优选地，所述助乳化剂为PEG 400。
优选地，绿原酸钙盐倍半水合物的X-射线粉末衍射图包括下列特征峰：5.570°、11.172°、12.539°、14.034°、15.869°、17.973°、23.278°，误差为±0.2°。
优选地，绿原酸钙盐倍半水合物的X-射线粉末衍射图包括下列特征峰：5.570°、11.172°、11.810°、12.539°、14.034°、15.869°、17.074°、17.973°、18.871°、23.278°、25.922°，误差为±0.2°。
优选地，绿原酸钙盐倍半水合物的X-射线粉末衍射图包括下列特征峰：5.570°、5.997°、7.926°、10.057°、11.172°、11.810°、12.539°、14.034°、15.869°、16.323°、17.074°、17.973°、18.871°、21.346°、23.278°、25.922°、26.344°、28.163°、30.235°、31.687°，误差为±0.2°。
优选地，所述绿原酸钙盐倍半水合物的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述绿原酸钙盐倍半水合物中含1.5分子的结晶水。
优选地，所述绿原酸钙盐倍半水合物的TG图谱如图2所示。
优选地，本申请提供了上述绿原酸钙盐倍半水合物的制备方法，具体包括以下步骤：
将绿原酸加入水中，然后滴加碳酸氢钠水溶液并搅拌反应；然后向体系中滴加氯化钙溶液并搅拌反应，过滤，水洗，真空干燥，得到绿原酸钙倍半水合物。
优选地，所述绿原酸、碳酸氢钠、氯化钙的摩尔比为(0.8-1.2)：(0.8-1.2)：(0.8-1.2)。
优选地，所述绿原酸、碳酸氢钠、氯化钙的摩尔比为(0.9-1.1)：(0.9-1.1)：(0.9-1.1)
优选地，所述绿原酸、碳酸氢钠、氯化钙的摩尔比为1：1：1。
优选地，添加氯化钙的温度为0-40℃。
优选地，添加氯化钙的温度为10-30℃。
优选地，添加氯化钙的温度为20℃。
优选地，添加氯化钙并搅拌反应的时间为0.25-5h。
优选地，添加氯化钙并搅拌反应的时间为0.5-2h。
优选地，添加氯化钙并搅拌反应的时间为1h。
优选地，所述真空干燥的温度为30-70℃。
优选地，所述真空干燥的温度为45～65℃。
优选地，所述真空干燥的温度为55℃。
第二方面，本申请提供一种自乳化微乳组合物的制备方法，采用如下的技术方案：
一种自乳化微乳组合物的制备方法，所述制备方法具体包括以下步骤：
将所述绿原酸钙盐倍半水合物微粉化，获得绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物；
将所述乳化剂与所述油相均匀混合，得到混合液；
在振摇的条件下，向所述混合液中缓慢加入所述绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物，混合均匀，得到自乳化微乳组合物。
优选地，将所述自乳化微乳组合物装入软胶囊或硬胶囊。
优选地，振摇条件设置为搅拌速率为80-120rpm。
优选地，所述乳化剂与所述油相的混合在加热条件下进行。
优选地，所述加热后的温度为40～80℃。
本申请提供的制备方法简单易操作，且制得的绿原酸钙无水物收率及纯度均高，反应条件温和，适合大规模生产。
第三方面，本申请提供一种上述自乳化微乳组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤、炎性疾病、自身免疫性疾病、抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化或保护心血管的药物中的用途。
优选地，所述自身免疫性疾病为牛皮癣、炎症样类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿病肾病、多发性硬化症、肾小球肾炎或器官移植排斥。
优选地，所述肿瘤为黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宫癌或脑瘤。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
由于绿原酸本身具有较强的酸性，其10mg/ml水溶液pH值约为2.5，如此大剂量口服给药会严重刺激胃肠道，带来了临床上较大的安全风险。而绿原酸钙盐倍半水合物由于其近中性的pH值，可以消除其带来的胃肠道刺激。因此，绿原酸钙盐倍半水合物是胃肠道给药的一种良好的活性成分。
本申请提供的自乳化微乳组合物包含绿原酸钙盐倍半水合物，绿原酸钙盐倍半水合物的溶解度低于绿原酸，可以用于制备缓释注射给药制剂，提高药物的活性。另外，本申请的绿原酸钙盐倍半水合物在高温、高湿和光照条件下都具有很好的稳定性。
附图说明
图1是绿原酸钙盐倍半水合物的X-射线粉末衍射谱图。
图2是绿原酸钙盐倍半水合物的热失重(TG)分析谱图。
图3是本申请的绿原酸钙盐倍半水合物在40℃放置10天的X-射线粉末衍射图。
图4是本申请的绿原酸钙盐倍半水合物在60℃放置10天的X-射线粉末衍射图。
图5是本申请的绿原酸钙盐倍半水合物光照10天的X-射线粉末衍射图。
图6是本申请的绿原酸钙盐倍半水合物在75％湿度放置10天的X-射线粉末衍射图。
图7是本申请的绿原酸钙盐倍半水合物在92.5％湿度放置10天的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本申请利用绿原酸钙盐倍半水合物制备了自乳化微乳组合物，该稳定性好、生物利用率高，能够作为口服给药的组合物。
具体地，该绿原酸钙盐倍半水合物的结构式如下所示：
该绿原酸钙盐倍半水合物的具体分析如下：
其X-射线粉末衍射图如图1所示。
其X-射线粉末衍射图包括下列特征峰：5.570°、5.997°、7.926°、10.057°、11.172°、11.810°、12.539°、14.034°、15.869°、16.323°、17.074°、17.973°、18.871°、21.346°、23.278°、25.922°、26.344°、28.163°、30.235°、31.687°，误差为±0.2°。
使用热重分析仪器测定的TG图谱如图2所示。
本申请提供的自乳化微乳组合物为油包水型W/O自乳化微乳组合物。还包括油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂；以重量份数计，所述绿原酸钙盐倍半水合物、所述油相、所述乳化剂和所述助乳化剂之和的添加比例为1：(50-70)：(30-50)。其中，油相为油酸、甘油三酯、丁酸乙酯、辛酸乙酯中的任意一种或多种。乳化剂为卵磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的任意一种或多种。优选地，乳化剂为卵磷脂。助乳化剂为甘油酯类、脱水山梨醇酯类和PEG 400中的任意一种或多种。优选地，助乳化剂为PEG 400。
本申请还提供了上述自乳化微乳组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
将所述绿原酸钙盐倍半水合物微粉化，获得绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物。
将所述乳化剂与所述油相均匀混合，得到混合液。优选地，所述乳化剂与所述油相的混合在加热条件下进行。优选地，所述加热后的温度为40～80℃。
在振摇的条件下，向所述混合液中缓慢加入所述绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物，混合均匀，得到自乳化微乳组合物。优选地，振摇条件设置为搅拌速率为80-120rpm。
将所述自乳化微乳组合物装入软胶囊或硬胶囊。
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本申请的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请中用到的检测设备如下：
1.粉末X-射线衍射分析：日本Rigaku D/max-2550粉末X-射线衍射仪；测试条件：CuKα辐射，管流150mA，管压40kV，扫描速度8°/分，步长0.02°。
2.热重分析(TG)：瑞士Mettler TGA/DSC1热分析仪；参数设置：起始温度30℃；终止温度500℃；升温速率5K/min。
实施例
实施例1
本申请提供了一种绿原酸钙盐倍半水合物。该绿原酸钙盐倍半水合物的制备方法具体如下：
将40.0g绿原酸(113mmol)、600mL纯化水加入反应瓶内，20℃下缓慢滴加113mL碳酸氢钠水溶液(1mol/L)，滴毕，同温搅拌30min。
然后向体系中缓慢滴加58ml氯化钙溶液(1mol/L)，20℃搅拌1h，过滤，滤饼以少量纯化水淋洗，55℃下真空干燥20h，得类白色固体绿原酸钙盐倍半水合物40.97g，收率90.6％。
检测结果如下：
热失重分析结果表明在150℃失重7.079％，是1.5分子水的特征失重。
X-射线粉末衍射谱图如图1所示，热失重(TG)分析谱图如图2所示。
实施例2
本申请提供了一种绿原酸钙盐倍半水合物。该绿原酸钙盐倍半水合物的制备方法具体如下：
将40.0g绿原酸(113mmol)、600mL纯化水加入反应瓶内，20℃下缓慢滴加113mL碳酸氢钠水溶液(1mol/L)，滴毕，同温搅拌30min。
然后向体系中缓慢滴加58ml氯化钙溶液(1mol/L)，10℃搅拌30min，过滤，滤饼以少量纯化水淋洗，45℃下真空干燥25h，得类白色固体绿原酸钙盐倍半水合物41.32g，收率91.4％。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射谱图如图1所示。水分检测结果为6.8％。
相应X-射线粉末衍射谱图和热失重分析谱图同实施例1。
实施例3
本申请提供了一种绿原酸钙盐倍半水合物。该绿原酸钙盐倍半水合物的制备方法具体如下：
将40.0g绿原酸(113mmol)、600mL纯化水加入反应瓶内，20℃下缓慢滴加113mL碳酸氢钠水溶液(1mol/L)，滴毕，同温搅拌30min。
然后向体系中缓慢滴加58ml氯化钙溶液(1mol/L)，30℃搅拌1.5h，过滤，滤饼以少量纯化水淋洗，65℃下真空干燥20h，得类白色固体绿原酸钙盐倍半水合物38.54g，收率85.3％。
检测结果如下：
X-射线粉末衍射谱图如图1所示。水分检测结果为7.1％。
相应X-射线粉末衍射谱图和热失重分析谱图同实施例1。
检测试验
一、稳定性试验
检测对象为实施例1制备的绿原酸钙盐倍半水合物。
检测条件如表1和表2所示。
表1检测条件一
条件 参数/类型
色谱柱 Agilent Eclipse Plus C18(4.6×250mm，5μm)C18-96
柱温 30℃
流速 1.0ml/min
进样量 10ul
检测波长 325nm
流动相A 0.1％甲酸水溶液
流动相B 乙腈
表2检测条件二-流动相梯度
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 95 5
10 90 10
20 90 10
30 80 20
40 80 20
40.01 95 5
50 Stop
检测结果如表3所示(RH相对湿度)。
表3绿原酸钙盐倍半水合物在相应条件下放置10天的检测结果
由表3可知，绿原酸钙盐倍半水合物在高温、高湿和光照条件下放置10天基本没有变化，具有很好的稳定性。杂质2为未知杂质。杂质1为原料带入杂质，结构为右侧少一个羟基的杂质，结构式如下：
此外，本申请提供的绿原酸钙盐倍半水合物在40℃下放置10天、在60℃下放置10天、在光照下放置10天、在RH75％下放置10天、在RH92.5％下放置10天的X-射线粉末衍射谱图分别如图3-图7所示。由上述检测结果可知，本申请提供的绿原酸钙盐倍半水合物在各项检测条件下均没有明显变化。说明本申请提供的绿原酸钙盐倍半水合物稳定性更好。
二、溶解性试验
检测对象为实施例1制备的绿原酸钙盐倍半水合物以及绿原酸的其他盐。
检测上述各项物质在水中的溶解度。检测结果如表4所示。
表4溶解度检测结果
由表4可知，本申请提供的绿原酸钙盐倍半水合物远远低于绿原酸及其他盐的溶解度。
实施例4
本实施例提供了一种自乳化微乳组合物。具体为油包水型W/O自乳化微乳组合物。
其制备方法具体如下：
将绿原酸钙盐倍半水合物微粉化，获得绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物；
将乳化剂及助乳化剂(卵磷脂、司盘80)与油相(甘油三酯)均匀混合，得到混合液；在100rpm的条件下，向混合液中缓慢加入绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物，混合均匀，得到自乳化微乳组合物。
其中，司盘-80为脱水山梨(糖)醇油酸酯。
实施例5-11
实施例5-11分别提供了一种自乳化微乳组合物。具体为油包水型W/O自乳化微乳组合物。其制备方法与实施例4的不同之处在于：油相、乳化剂、助乳化剂的类型和用量。
实施例4-11中所用的各组分含量见表5。
表5实施例4-11中所用的各组分含量
检测试验
三、绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的鉴定和质量评价
检测方法：
(1)鉴定
离心法：将实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物分别置于离心机中，以3000g/min的速率离心30min后，观察各制剂的外观性状。
染料法：将实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物分别均分为两份，每份3mL，向两份中分别加入亚甲基蓝和苏丹III粉末，其中亚甲基蓝属于水溶性染料，而苏丹III属于油溶性染料。通过考察两种染料在制剂中的扩散速度来对微乳进行鉴定。
电导法：用电导仪对实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物进行检测，测得电导率，并以单纯水相和油相的电导率作为参考，进行鉴定。其中，油相为甘油三酯。油性介质的导电性差、电导率低。
(2)稳定性
分别将实施例1制得的绿原酸钙倍半水合物以及实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物放置于室温下6个月。观察样品是否保持为澄清、流动性良好的液体。用HPLC法检测绿原酸含量变化。
检测结果：
(1)鉴定
离心法：实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物在离心之后均未出现分层，保持着澄清、透明的外观性状。
染料法：实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物，油性染料亚甲基蓝染料在其中的扩散速度均大于苏丹III染料，表明不同处方所制备的微乳均为W/O型。
电导法：绿原酸钙倍半水合物的的电导率为17.37us/cm；实施例4-11制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的电导率分别别为0.43，0.35，0.41，说明将绿原酸钙倍半水合物制成制成自乳化微乳组合物后导电性显著下降。
(2)稳定性
HPLC的检测结果如表6所示。
表6稳定性检测结果
由表6可知，本申请提供的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物中绿原酸钙倍半水合物的含量均没有发生明显变化，说明本申请提供的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物稳定性好。
四、绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的生物利用度试验
考察实施例1制得的绿原酸钙盐倍半水合物以及实施例5制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的生物利用度。试验对象为比格犬。
试验方法如下：选取6只1-2年的雄性比格犬，分为两组，分别对应实施例1制得的绿原酸钙盐倍半水合物以及实施例5制得的绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物。给药方式为口服，给药剂量为500mg/只(给药剂量均按照绿原酸计算，注：给药结束后中间有一周清洗期)。
分别取于给药前(0h)、以及给药后5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h静脉取血，离心分离，获得对应的血浆样本。初步建立液质联用法分别测定比格犬血浆样本中药物浓度的方法，并对血浆样本进行测定。
检测结果如表7和表8所示。
表7检测结果——绿原酸钙盐倍半水合物
表8检测结果——绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物
由表7和表8可知，绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的相对生物利用度约为绿原酸钙盐倍半水合物直接给药的2倍。绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的t1/2(h)为1.44±0.540，绿原酸钙盐倍半水合物的t1/2(h)为1.04±0.272；绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物的Cmax(ug/L)为3600±697，绿原酸钙盐倍半水合物的Cmax(ug/L)为2680±1462。且绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物在比格犬体内平均驻留时间MRT是绿原酸钙倍半水合物的1.11倍左右，可以看出绿原酸钙倍半水合物自乳化微乳组合物比绿原酸钙倍半水合物缓释。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种自乳化微乳组合物，其特征在于，所述自乳化微乳组合物包括绿原酸钙盐倍半水合物；所述绿原酸钙盐倍半水合物的结构式如下所示：
；
所述自乳化微乳组合物还包括油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂；
以重量份数计，所述绿原酸钙盐倍半水合物、所述油相、所述乳化剂和所述助乳化剂之和的添加比例为1：(50-70)：(30-50)；
所述油相为甘油三酯或辛酸乙酯；
所述乳化剂为卵磷脂；
所述助乳化剂为脱水山梨醇酯类或PEG 400。
2.一种权利要求1所述的自乳化微乳组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
将所述绿原酸钙盐倍半水合物微粉化，获得绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物；
将所述乳化剂、所述助乳化剂与所述油相均匀混合，得到混合液；
在不断振摇的条件下，向所述混合液中缓慢加入所述绿原酸钙盐倍半水合物微粉化物，混合均匀，得到自乳化微乳组合物。
3.根据权利要求2所述的自乳化微乳组合物的制备方法，其特征在于，将所述自乳化微
乳组合物装入软胶囊或硬胶囊。
4.根据权利要求2所述的自乳化微乳组合物的制备方法，其特征在于，所述乳化剂与所述油相的混合在加热条件下进行。
5.根据权利要求4所述的自乳化微乳组合物的制备方法，其特征在于，所述加热温度为40～80℃。
6.一种权利要求1所述的自乳化微乳组合物在制备用于治疗和/或预防黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宫癌、脑瘤、牛皮癣、炎症样类风湿性关节炎、狼疮、糖尿病肾病或肾小球肾炎的药物中的用途。
7.一种权利要求1所述的自乳化微乳组合物在制备用于治疗和/或预防肌肉骨骼老化的药物中的用途。
8.一种权利要求1所述的自乳化微乳组合物在制备用于抗衰老或保护心血管的药物中的用途。
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