CN109575089A - 酰化葡萄糖类化合物及其药物组合物和制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酰化葡萄糖类化合物及其药物组合物和制备方法与应用，属于天然药物化学领域。酰化葡萄糖类化合物1‑12，以该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法，取豆科黄芪属植物的根或全株，用有机溶剂氯仿或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复层析得到本发明的化合物。以本发明化合物为活性成分的抗氧化、抗肿瘤和镇痛的药物化合物。本发明化合物在制备抗氧化、抗肿瘤和镇痛剂中的应用。

Description

酰化葡萄糖类化合物及其药物组合物和制备方法与应用
技术领域：
本发明属于天然药物化学领域，具体地，涉及一类新的酰化葡萄糖类化合物，其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合，及其在抗氧化、抗肿瘤和镇痛剂中的应用。
技术背景：
豆科黄芪属植物（Astragalus）全世界约有2000余种，我国有278种、2亚种、35变种及2变型，几乎遍布全国，但以西南诸省区种类最为丰富，其中云南分布有51种、6个变种和2个变型。文献报道黄芪属植物根中富含环阿屯烷三萜和黄酮类化合物，这些成分也是黄芪属植物的生物活性物质基础（Li X, et al. Molecules, 2014, 19(11): 18850-18880;Yang L-P, et al. Chem Biodivers, 2013, 10(6): 1004-1054.）。迄今为止，该属植物中未发现酰化葡萄糖类化合物。
发明内容：
本发明旨在提供一类新奇结构的酰化葡萄糖类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制备抗氧化、抗肿瘤和镇痛剂中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
下述结构式所示的酰化葡萄糖类化合物1-12，
化合物1-12的制备方法，取豆科黄芪属植物的根或全株，用有机溶剂氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析得到化合物1-12。
本发明的化合物1-12的制备方法更具体地是用：
A：丙酮或甲醇或乙醇或水冷浸或热回流提取黄芪属植物的根或全株得到总浸膏，乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯浸膏，经反复柱层析可得到化合物1-12。
B：有机溶剂（如：氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷等）直接冷浸或热回流提取黄芪属植物的根或全株的粗粉得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析可得到化合物1-12。
更具体地，化合物1-12的制备方法，是将黄芪属植物的根或全株阴干，粉碎到30目，用95%甲醇在室温条件下浸提3次，每次24 h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿∕丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用200-300目硅胶进行柱层析划段粗分，以1 : 0-0 : 1氯仿∕丙酮或1 : 0-0 : 1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将8 : 2氯∕丙部分、7 : 3氯∕丙部分及6 : 4氯∕丙部分进行硅胶柱层析，以100 : 1-2 : 1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析分别得化合物1-12。
抗氧化剂，含有化合物1-12中任一化合物和常规辅剂。
抗肿瘤剂，含有化合物1-12中任一化合物和常规辅剂。
镇痛剂，含有化合物1-12中任一化合物和常规辅剂。
药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物1-12中任一化合物和药学上可接受的载体。
化合物1-12中任一化合物在制备抗氧化剂中的应用。
化合物1-12中任一化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
化合物1-12中任一化合物在制备镇痛剂中的应用。
所述的任一化合物在制备治疗胃癌、肝癌、白血病的药物中的应用。
本发明用于抗氧化、抗肿瘤、镇痛的药物组合物，其中含有化合物1-12中任一化合物和药学上可接受的载体。
本发明药物组合物中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如油悬浮剂、糖浆、酏剂等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1%-99.5%的活性成分，最优选含有重量比为0.5%-95%的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-10 mg/kg体重，优选0.1-5 mg/kg体重。可以一次或多次施用。
本发明的化合物显示出较好的抗氧化、抗肿瘤活性和镇痛活性。
本发明对化合物1-12进行了抗氧化活性筛选，该类化合物显示较好的抗氧化活性。在抗氧化活性应用中，化合物1-12是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围1-1000 µM，优选在10-200 µM，任选地与载体和/或媒体相结合。
本发明对化合物1-12进行了细胞毒活性筛选，该类化合物显示较好的抗肿瘤活性。在抗肿瘤活性应用中，化合物1-12是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围5-2000 µM，优选在10-400 µM，任选地与载体和/或媒体相结合。
本发明对化合物1-12进行了镇痛活性筛选，该类化合物显示较好的镇痛活性。在镇痛活性应用中，化合物1-12是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围0.1-100mg/kg，优选在1-20 mg/kg，任选地与载体和/或媒体相结合。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本发明化合物1-12的提取、分离和纯化：
将黄芪属植物的根（0.5 kg）阴干，粉碎到30目，用95%甲醇在室温条件下浸提3次，每次2.5 L、24 h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物（15 g），萃取物用适量氯仿∕丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用20 g硅胶200-300目进行柱层析划段粗分，以氯仿∕丙酮（1 : 0-0 : 1）进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将8 : 2氯∕丙部分、7 : 3氯∕丙部分及6 : 4氯∕丙部分进行硅胶柱层析，以100 : 1-2 : 1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得10个部分。其中第一洗脱部分进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析得化合物6和12。第二洗脱部分经反复硅胶柱层析得化合物2，剩余部分经RP-18（甲醇-水）和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1 : 1）柱层析得化合物4和5。第三洗脱部分进行反复硅胶、RP-18（甲醇-水）和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1 : 1）柱层析得化合物8和11。第四洗脱部分经反复硅胶（石油醚-乙酸乙酯10 : 1）和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1 : 1）柱层析及结合制备薄层层析得到化合物10；剩余部分经反复硅胶、RP-18（甲醇-水）和Sephadex LH-20（甲醇）柱层析得化合物1和7。第五洗脱部分经反复硅胶和Sephadex LH-20（甲醇）柱层析及结合制备薄层层析得到化合物3和9。
实施例2：
本发明化合物1-12的物理和光谱数据：
化合物1：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +129 (c = 0.10, C5H5N); EI-MS m/z:324 [M]+; 1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物2：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +134 (c = 0.10, C5H5N); EI-MSm/z: 396 [M]+; 1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物3：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +101 (c = 0.12, C5H5N); EI-MSm/z: 324 [M]+; 1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物4：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D = +112 (c = 0.15, C5H5N); EI-MSm/z: 396 [M]+; 1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物5：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +118 (c = 0.13, C5H5N); EI-MSm/z: 396 [M]+; 1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物6：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +136 (c = 0.19, C5H5N); EI-MSm/z: 468 [M]+; 1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物7：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +19 (c = 0.12, C5H5N); EI-MS m/z: 324 [M]+; 1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物8：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +29 (c = 0.15, C5H5N); EI-MS m/z: 396 [M]+; 1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物9：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +21 (c = 0.17, C5H5N); EI-MS m/z: 324 [M]+; 1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物10：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +20 (c = 0.20, C5H5N); EI-MSm/z: 396 [M]+; 1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物11：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +15 (c = 0.16, C5H5N); EI-MSm/z: 396 [M]+; 1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物12：无色针状结晶（氯仿-甲醇），[α]17 D= +18 (c = 0.18, C5H5N); EI-MSm/z: 468 [M]+; 1H和13C NMR数据见表3和表4。
表1 化合物1-6的1H NMR [δH (ppm), (J Hz)] 数据
a Bruker Avance III-400 MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为C5D5N。
表2 化合物1-6的13C NMR [δC (ppm)] 数据
a Bruker Avance III-400 MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δC）用ppm表示，溶剂为C5D5N。
表3 化合物7-12的1H NMR [δH (ppm), (J Hz)] 数据
a Bruker Avance III-400 MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为C5D5N。
表4 化合物7-12的13C NMR [δC (ppm)] 数据
a Bruker Avance III-400 MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δC）用ppm表示，溶剂为C5D5N。
实施例3：
本发明化合物的抗氧化活性检测：
采用DPPH法测定本发明化合物的抗氧化活性。在96孔板中加入50 μL不同浓度的供试品溶液，随后向各孔中快速地加入150 μL浓度为100 μM的DPPH溶液，室温黑暗处放置30min后，在酶标仪517 nm波长处测定吸光度值；实验中同时设置空白对照（50 μL DMSO +150μL DPPH）、溶剂对照（50 μL DMSO + 150μL甲醇）及阳性对照（50 μL Vc + 150 μL DPPH）。根据以下公式计算供试品对DPPH吸光度的百分抑制率，以IC50评价其抗氧化活性。
I % = [(A blank – A sample) /A blank]×100%
A blank为未加样的DPPH的吸光度，A sample为样品与DPPH反应后的吸光度。
活性数据见表5。
表5 化合物1–12的抗氧化活性数据（n = 4）
实施例4：
本发明化合物的细胞毒活性检测：
采用MTT法测定本发明化合物对人胃癌细胞株（SGC-7901）、肝癌细胞株（HepG2）和人红细胞白血病细胞株（K-562）的细胞毒性。实验设阴性对照组（水）、DMSO溶剂对照组、阳性对照组（顺铂）和不同浓度的供试样品，每个浓度设5个平行。收集对数生长期细胞，血球计数板计数，按每孔4500个癌细胞量接种于96孔平底细胞培养板中，置于5%CO2、湿度90%以上、37 ℃温箱中培养。24 h后取出加入一定量的待测样品，继续培养3 d后取出置于显微镜下观察每孔细胞形态，记录细胞形态变化情况，接着每孔加入5 mg/mL的MTT溶液（溶于平衡盐溶液PBS）50 mL，37 ℃反应4 h后，将细胞培养液吸出，每孔加入100 mL DMSO将Formazane充分溶解，将细胞培养板置于MK3酶标仪上，用570 nm波长测各孔的吸光度（A），按下列公式求生长抑制率。而后以样品浓度为横坐标，以抑制率为纵坐标，作图并求出抑制率为50％时样品的浓度（IC50），样品活性结果即以半数抑制浓度（IC50）表示。活性数据见表6。
表6 化合物1–12的细胞毒活性数据
实施例5：
本发明化合物的镇痛活性检测：
采用醋酸扭体实验测定本发明化合物的镇痛活性。昆明种小鼠雌雄各半，体重18–22g，实验前12小时禁食、不禁水，随机分为对照组、样品组、阳性药组，每组6只。以200 mg/kg的剂量灌胃给药，阴性对照组给予等量生理盐水，阳性药组给予阿司匹林，给药40 min后，每只小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液0.2 mL/10g，注射冰醋酸3–5 min后观察并记录15 min内小鼠的扭体次数，按下列公式计算受试物对小鼠醋酸扭体的抑制率，以此来评价受试物的镇痛作用。
疼痛抑制率（%）=（阴性对照组扭体次数－给药组扭体次数）/阴性对照组扭体次数×100%
活性数据见表7。
表7 化合物1–12的镇痛活性数据
实施例6：
片剂：实施例1和2所得任一种化合物1-12 10 mg，乳糖180 mg，淀粉55 mg，硬脂酸镁5mg；
制备方法：将化合物、乳糖和淀粉混合，用丙二醇均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250 mg，化合物含量为10 mg。
实施例7：
安瓿剂：实施例1和2所得任一种化合物1-12 2 mg；
制备方法：实施例1和2所得任一种化合物1-12溶解于3 mL丙二醇中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例8：
胶囊剂：实施例1和2所得任一种化合物1-12 10 mg，乳糖187 mg，硬脂酸镁3 mg；
制备方法：将化合物与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊中200 mg，活性成分含量为10 mg。

Claims (11)

1.下述结构式所示的酰化葡萄糖类化合物1-12，
。
2.权利要求1所述化合物1-12的制备方法，取豆科黄芪属植物的根或全株，用有机溶剂氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或热回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复层析得到化合物1-12。
3.如权利要求2所述化合物1-12的制备方法，其特征在于将黄芪属植物的根或全株阴干，粉碎到30目，用95%甲醇在室温条件下浸提3次，每次24 h，合并提取液，提取液减压浓缩得浸膏，用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿∕丙酮溶解后用80-100目硅胶拌样，然后用200-300目硅胶进行柱层析划段粗分，以1 : 0-0 :1氯仿∕丙酮或1 : 0-0 : 1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将8 : 2氯∕丙部分、7 : 3氯∕丙部分及6 : 4氯∕丙部分进行硅胶柱层析，以100 : 1-2 : 1氯仿∕甲醇进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析分别得化合物1-12。
4.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述任一化合物和药学上可接受的载体。
5.抗氧化剂，其中含有权利要求1所述任一化合物和常规辅剂。
6.抗肿瘤剂，其中含有权利要求1所述任一化合物和常规辅剂。
7.镇痛剂，其中含有权利要求1所述任一化合物和常规辅剂。
8.权利要求1所述任一化合物在制备抗氧化剂中的应用。
9.权利要求1所述任一化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
10.权利要求1所述任一化合物在制备镇痛剂中的应用。
11.权利要求1所述任一化合物在制备治疗胃癌、肝癌、白血病的药物中的应用。
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