CN110038019B - 一种三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
一种三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种三糖酯类化合物在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物中的应用,其特征在于,所述三糖酯类化合物具有式(I)所示的结构;本发明首次发现式(I)所示的三糖酯类化合物具有抑制体外多种肿瘤细胞增殖的作用,并且在小鼠移植瘤模型上显示出良好地抑制肿瘤生长的作用,并且无明显毒副作用,在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物方面具有良好的应用前景和较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种三糖酯类化合物在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。治疗癌症的药物许多来自于天然植物、海洋生物和微生物发酵。研究发现,来自于放线菌Streptomyces verticillus培养液中分离出的糖肽类抗生素——博来霉素。该药物在临床中使用的是混合物,以博来霉素A2(占50%以上)和B2为主要成分。主要用于头颈部的鳞状上皮癌、皮肤癌的治疗,对肺癌、食道癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌等均有很好地治疗效果。
近几十年来,随着现代分离技术和结构研究方法的发展,从天然产物和海洋生物中分离得到的大量含糖苷类结构的皂苷化合物在抗肿瘤、免疫调节、抗真菌和防治心血管疾病等多方面表现出良好的药理活性。例如,糖苷生物碱 Solamargine可诱导细胞凋亡[Kuo W K,Hsu S H,Li Y P,et al.Anticancer activity evaluation of the Solanumglycoalkaloid solamargine.Biochemical Pharmacology, 2000,60(12):1865-1873.];生物碱Chaconine对HT29和HepG2肿瘤细胞具有明显的抑制作用[Feieman M,Lee K R,KimH J,et al.Anticarcinogenic effects of glycoalkaloids from potatos againsthuman cervical,liver,lymphoma,and stomach cancer cells.J Agric.Food Chem.,2005,53(15):6162-6169.]。甘露三糖是一种糖类化合物,来源于熟地黄,是熟地黄中含量最高的寡糖成分,具有促进造血细胞的增殖、提高免疫力、降血糖、抗肿瘤等药理活性[武卫红,温学森,赵宇,地黄寡糖及其药理活性研究进展,中药材,2006,(6):507-510]。
现有技术中能够有效治疗细胞增殖性紊乱和癌症的药物且毒性较低的药物并不多,因此,本领域亟待开发一种可有效抑制肿瘤细胞增殖且无明显毒副作用的抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供一种三糖酯类化合物在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物中的应用,所述三糖酯类化合物可有效抑制肿瘤细胞的增殖,且无明显毒副作用,在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物方面具有良好的应用前景和较高的应用价值。
为达此目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供了一种三糖酯类化合物在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物中的应用,所述三糖酯类化合物具有式(I)所示的结构;
式(I)中,所述R1、R2和R3独立地选自H或-COR5,R5选自C1~C10的直链或支链烷基,且所述R1、R2和R3不同时为H;
式(I)中,所述R4选自H或-COR6,R6选自C1~C3的直链烷基。
本发明首次发现式(I)所示的三糖酯类化合物具有抑制体外多种肿瘤细胞增殖的作用,并且在小鼠移植瘤模型上显示出良好地抑制肿瘤生长的作用,并且无明显毒副作用,在抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物方面具有良好的应用前景和较高的应用价值。
本发明所述的抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物包括对于细胞增殖性紊乱或癌症具有预防、改善和治疗功效的药物。
优选地,所述R5选自包含4、6、8、9和10个碳原子的直链或支链烷基。
优选地,所述的R4选自H或-COCH3。
优选地,所述三糖酯类化合物选自如下化合物1-8中的任意一种;
优选地,所述三糖酯类化合物选自化合物1或化合物2。
优选地,将至少两种所述三糖酯类化合物组成的三糖酯类化合物混合物用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物。
本发明中式(I)所示的三糖酯类化合物可以单独用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物,也可以将至少两种式(I)所示的三糖酯类化合物混合后用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物,其中包括但不限于如下混合方式:
优选地,所述三糖酯类化合物混合物包括摩尔比为6:4或4:6的化合物1和化合物2。
优选地,所述三糖酯类化合物混合物包括摩尔比为60:36:3:1的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
优选地,将包含至少一种所述三糖酯类化合物的组合物用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物。
本发明式(I)所示的三糖酯类化合物可以与其他辅助成分混合形成组合物,共同用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物。
优选地,将所述三糖酯类化合物的可药用盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物和溶剂合物中的任意一种或至少两种组合用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物。
根据实际需求的不同,可以将式(I)所示的三糖酯类化合物进行加工,得到其可药用盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物,再用于制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物,示例性地,将三糖酯类化合物经简单的乙酰化修饰得到前体化合物。
优选地,所述癌症包括肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、胃癌、子宫癌或皮肤癌。
优选地,所述细胞增殖性紊乱包括良性软组织肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和轨道肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、皮拉尔囊肿或化脓性肉芽肿。
优选地,所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂或栓剂。
优选地,所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射或口服给药。
相对于现有技术,本发明的有益效果在于:
本发明首次发现式(I)所示的三糖酯类化合物具有抑制体外多种肿瘤细胞增殖的作用,并且在小鼠移植瘤模型上显示出良好地抑制肿瘤生长的作用,并且无明显毒副作用,在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物方面具有良好的应用前景和较高的应用价值。
具体实施方式
为便于理解本发明,本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供8种三糖酯类化合物的制备方法:
(1)本实施例中所述的三糖酯类化合物来自于无柄盘菌(Pezicula sp.) SC1337的小麦固体培养液(质量比1:1.5的小麦和水混合组成)。将无柄盘菌 (Pezicula sp.)SC1337接种到小麦固体培养基上,黑暗中,28℃静置培养12 天,得到固体发酵培养物。
上述无柄盘菌(Pezicula sp.)SC1337于2017年2月15日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(简称为GDMCC,地址:广州市先烈中路100号大院59号楼广东省微生物研究所,邮编510070),保藏号为GDMCC No:60144。
(2)将固体发酵培养物用等体积95%乙醇水溶液浸泡三次,每次48小时,浸泡液合并后过滤,减压浓缩除去乙醇,加入等体积的水合乙酸乙酯萃取3次,将有机层萃取物浓缩获得粗体物。
(3)粗提取采用硅胶柱层析进行分离,洗脱剂为90:10-70:30(梯度洗脱) 的氯仿-甲醇混合溶剂,梯度洗脱。收集薄层板上氯仿-甲醇体积比85:15展开时比移值0.3-0.4的流份,减压浓缩得流份A。比移值0.2-0.3的流份,减压浓缩得流份B;
(4)将流份A进行反相硅胶柱层析(Develosil ODS,75μm,日本富士化学公司产品),以体积分数88%的甲醇水溶液等梯度洗脱,收集主点集中的流份,合并后在高效液相色谱(LC-6AD型半制备高效液相色谱仪,RID-10A检测器,日本Shimadzu公司生产;层析柱为Shim-pack PRC-ODS,10×250mm,4.5μm) 以体积分数88%的甲醇水溶液为流动相,流速为5mL/min,纯化得到白色粉末化合物5(tR=60min)。
(5)取流份B进行反相硅胶柱层析(Develosil ODS,75μm),以体积分数 65%-85%的甲醇水溶液梯度洗脱:收集70%洗脱部分浓缩后经高效液相色谱,以体积分数75%的甲醇水溶液为流动相,流速为5mL/min,分离纯化得到四个白色粉末物质,分别为化合物5(tR=50min),化合物6(tR=32min),化合物 7(tR=22min)和化合物8(tR=17min);收集85%洗脱部分浓缩后经高效液相色谱,以体积分数87%的甲醇水溶液为流动相,流速为5mL/min,分离纯化得到四个白色粉末物质,分别为化合物1(tR=55min),化合物2(tR=45min),化合物3(tR=33min)和化合物4(tR=28min)。
化合物1,白色粉末,分子式为C41H72O19,通过高分辨电喷雾电离质谱 (HRESIMS)测试,正离子HRESIMS m/z 891.4552[M+Na]+(计算值: C41H72O19Na,891.4560),通过电喷雾质谱(ESIMS)测试,正离子ESIMS m/z 891[M+Na]+,907[M+K]+;负离子ESIMS m/z 867[M-H]-,903[M+Cl]-。1H NMR 和13C NMR(溶剂:氘代甲醇)的数据见表1。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物1为6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-4-O-(8-甲基癸酰)-2-O-(4-甲基己酰)海藻糖。
化合物2,白色粉末,分子式为C40H70O19,正离子HRESIMS m/z 877.4411[M+Na]+(计算值:C40H70O19Na,877.4404),正离子ESIMS m/z 877[M+Na]+;负离子ESIMS m/z 853[M-H]-,889[M+Cl]-。1H NMR和13C NMR (溶剂:氘代甲醇)的数据见表1。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物2为4-O-癸酰-6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-2-O-(4-甲基己酰)海藻糖。
化合物3,白色粉末,分子式为C39H68O19,正离子HRESIMS m/z 863.4255[M+Na]+(计算值:C39H68O19Na,,63.4247),正离子ESIMS m/z 863[M+ Na]+;负离子ESIMS m/z 839[M-H]-,875[M+Cl]-。1H NMR和13C NMR(溶剂:氘代甲醇)的数据见表1。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物3为6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-2-O-(4-甲基己酰)-4-O-(6-甲基辛酰) 海藻糖。
化合物4,白色粉末,分子式为C38H66O19,正离子HRESIMS m/z 849.4088[M +Na]+(计算值:C38H66O19Na,849.4091),正离子ESIMS m/z 849[M+Na]+;负离子ESIMS m/z 825[M-H]-。1H NMR和13C NMR(溶剂:氘代甲醇)的数据见表2。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物4为6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-2-O-(4-甲基己酰)-4-O-辛酰海藻糖。
化合物5,白色粉末,分子式为C43H74O20,正离子ESIMS m/z 779[M+Na]+, 949[M+K]+;负离子ESIMS m/z 909[M-H]-,945[M+Cl]-。1H NMR和13C NMR (溶剂:氘代甲醇)的数据见表2。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物5为6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-4-O-(8-甲基癸酰)-2-O-(4-甲基己酰)-6'-O-乙酰基海藻糖。
化合物6,白色粉末,分子式为C34H60O18,正离子HRESIMS m/z 779.3672[M+Na]+(计算值:C34H60O18Na,779.3677),正离子ESIMS m/z 779[M+Na]+,795[M+K]+;负离子ESIMS m/z755[M-H]-,791[M+Cl]-。1H NMR 和13C NMR(溶剂:氘代甲醇)的数据见表3。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物6为6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-4-O-(8-甲基癸酰) 海藻糖。
化合物7,白色粉末,分子式为C33H58O18,正离子ESIMS m/z 765[M+Na]+, 781[M+K]+;负离子ESIMS m/z 741[M-H]-。1H NMR和13C NMR(溶剂:氘代甲醇)的数据见表3。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物7 为4-O-癸酰-6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)海藻糖。
化合物8,白色粉末,分子式为C32H56O18,正离子ESIMS m/z 751[M+Na]+, 767[M+K]+;负离子ESIMS m/z 727[M-H]-,763[M+Cl]-。1H NMR和13C NMR (溶剂:氘代甲醇)的数据见表3。通过以上光谱数据和二维核磁共振等方法鉴定化合物8为6-O-β-L-甘露糖基-3-O-(2-甲基丁酰)-4-O-(6-甲基辛酰)海藻糖。
表1化合物1-3的1H NMR和13C NMR数据
表1中,position指这些信号所对应的化合物结构中的碳原子编号,*相应位置的暂定信号可以互换。
表2化合物4和5的1H NMR和13C NMR数据
表2中,position指这些信号所对应的化合物结构中的碳原子编号,*相应位置的暂定信号可以互换。
表3化合物6-8的1H NMR和13C NMR数据
表3中,position指这些信号所对应的化合物结构中的碳原子编号,*相应位置的暂定信号可以互换。
实施例2
本实施例使用化合物1-8及其混合物对6种癌细胞的体外抗增殖活性试验。
1、实验目的
测定本发明中部分化合物对多种肿瘤细胞系的抗增殖抑制活性。
2、实验方法
肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞HeLa 和非洲绿猴肾细胞Vero的增殖活性采用MTT试剂检测。大致步骤如下:在96 孔板中,加入1000-2000细胞/孔,24小时后加入浓度分别为100μM、50μM、 25μM、12.5μM、6.25μM、3.12μM、1.56μM、0.78μM、0.39μM、0.195μM 的化合物,72小时后加入MTT检测试剂,测定吸光度,excel软件计算IC50值。
乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖活性采用CCK-8试剂检测。大致步骤如下:在96孔板中,加入1500细胞/孔,24小时后加入浓度分别为100μM、 50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.12μM、1.56μM、0.78μM、0.39μM、0.195 μM的化合物,48小时后加入CCK-8试剂,4小时后测定吸光度,Graphpad软件计算IC50值。
设置对照组:采用阿霉素代替三糖酯类化合物或其混合物进行上述实验。
3、实验结果
三糖酯类化合物1~8及其组合物对6种癌细胞的体外抗增殖活性试验结果列于表4,其中“+++”指的是IC50在0μM和10μM之间,“++”指的是IC50在10 μM和20μM之间,“+”指的是IC50在20μM和80μM之间,“NT”指的是未测定该化合物的IC50,“NA”表示没有活性。
表4
由表4的结果可以看出,本发明中的三糖酯类化合物具有很好的抑制肿瘤细胞增殖的能力。通过乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖活性结果分析,我们发现,不同三糖酯类化合物的混合物活性强于单种三糖酯类化合物,或与三糖酯类化合物相当。
实施例3
本实施例使用四种三糖酯类化合物的混合物进行对A549移植瘤小鼠肿瘤的抑制活性试验。
1、实验目的
测定本发明中四种三糖酯类化合物的混合物(化合物1、化合物2、化合物 3和化合物4的摩尔比为60:36:3:1)对A549移植瘤小鼠肿瘤的抑制活性。
2、实验方法
(1)供试品配制:
高剂量组(给药浓度300mg/kg):称取60mg的供试品(上述四种三糖酯类化合物的混合物)至15mL无菌离心管,加入0.2mL无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油0.8mL,超声至完全溶解后,充分混匀,再加入3mL氯化钠注射液,得 15mg/mL供试品注射液;
低剂量组(给药浓度150mg/kg):吸取1mL的15mg/mL供试品注射液(高剂量组的注射液),加入氯化钠注射液至2mL得7.5mg/mL供试品注射液。
(2)阳性对照配制:顺铂注射液(给药浓度6mg/kg):吸取0.3mL的浓度为5mg/mL的顺铂注射液,加入4.7mL的氯化钠注射液,配成浓度为0.3 mg/mL的顺铂注射液。
(3)模型制备:A549细胞培养至对数生长期,待30只裸鼠检疫合格后,将细胞消化,制备成细胞悬液,调整细胞密度至4×107个/mL,注射于裸鼠左侧肩背部皮下,0.2mL每只。
(4)给药方法:待大多数肿瘤生长至100mm3以上后,选取肿瘤体积相近的24只荷瘤裸鼠,按肿瘤体积大小随机区组分为4组,模型对照组、低剂量、高剂量组、阳性对照组,6只/组。低剂量组(150mg/kg)、高剂量组(300mg/kg) 腹腔注射给药;模型对照组腹腔注射氯化钠注射液,每日1次;阳性对照组腹腔注射顺铂注射液,每周2次。给药体积均为20mL/kg。共给药20天,末次给药后次日结束实验。
(5)检测指标:
①观察:每天观察动物状态,并进行记录。
②体重:每周称动物体重2次。
③肿瘤体积:每周测量肿瘤的长径、短径2次,绘制肿瘤生长曲线。肿瘤体积按公式:V=1/2ab2测量计算,a、b分别为最长和最短的两个直径。计算相对肿瘤增殖率T/C(%):
TRTV:治疗组RTV;
CRTV:模型对照组RTV;
相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:RTV=Vt/V0,其中V0为分笼给药时测量所得肿瘤体积,Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
④肿瘤重量:实验结束时,完整剥离肿瘤,称重,分组排列拍照,计算肿瘤生长抑制率。
(6)数据统计方法:将原始数据以均数±标准差表示采用SPSS21.0 单因素方差分析、秩和检验的统计学方法进行模型对照组与给药组间的差异显著性检验,α取0.05。肿瘤相对增殖率T/C%≤40%,并经统计学分析P<0.05 为有效,P值越小,代表统计学差异越大。
3、实验结果
(1)观察结果:低剂量组(150mg/kg)、高剂量组(300mg/kg)动物给药后无明显异常,模型对照组未见异常,阳性对照动物出现消瘦。
(2)动物体重:给药期间,与模型对照组比较,组合物的低剂量组和高剂量组裸鼠体重无统计学差异(P>0.05);阳性对照组裸鼠体重降低有统计学差异 (P<0.01),即三糖酯类化合物的混合物未见明显毒性,详见表5。
表5中,**表示与模型对照组比较P<0.01。
(3)相对肿瘤增殖率:与模型对照组比较,各给药组肿瘤体积降低有统计学差异(P<0.05)。阳性对照组相对肿瘤增殖率为35.6%,组合物的低剂量组和高剂量组的相对肿瘤增殖率分别为66.9%和40.5%,详见表6。
表6中,*表示与模型对照组比较,P<0.05,**表示与模型对照组比较,P <0.01;由于相对肿瘤增殖率是以模型对照组作参考的,因此模型对照组的相对肿瘤增殖率用—表示。
(4)肿瘤生长抑制率:与模型对照组比较,各给药组均肿瘤重量均显著降低(P<0.01)。阳性对照组肿瘤生长抑制率为61.5%,组合物的低剂量组和高剂量组的肿瘤生长抑制率为43.8%和54.1%,详见表7。
表7中,**表示与模型对照组比较,P<0.01;由于肿瘤生长抑制率是以模型对照组作参考的,因此模型对照组的肿瘤生长抑制率用—表示。
通过表6和表7的数据可知,三糖酯类化合物混合物能够明显的抑制肿瘤活性,且高剂量组对于肿瘤活性的抑制效果与阳性对照组相差不大。
综上,三糖酯类化合物能够显著抑制肿瘤生长,同时未显示明显的毒性,该类化合物在制备抗细胞增殖性紊乱或抗癌药物中具有良好的应用前景和较高的应用价值。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程,但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程,即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用,其特征在于,所述三糖酯类化合物选自化合物1或化合物2。
3.根据权利要求1所述的三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用,其特征在于,将至少两种所述三糖酯类化合物组成的三糖酯类化合物混合物用于制备抗癌药物;
所述三糖酯类化合物混合物包括摩尔比为6:4或4:6的化合物1和化合物2。
4.根据权利要求3所述的三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用,其特征在于,所述三糖酯类化合物混合物包括摩尔比为60:36:3:1的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
5.根据权利要求1所述的三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用,其特征在于,将所述三糖酯类化合物的可药用盐用于制备抗癌药物。
6.根据权利要求1所述的三糖酯类化合物在制备预防、改善或治疗癌症中的应用,其特征在于,所述癌症包括肺癌、肝癌、乳腺癌或宫颈癌。
7.根据权利要求1所述的三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用,其特征在于,所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂或栓剂。
8.根据权利要求7所述的三糖酯类化合物在制备抗癌药物中的应用,其特征在于,所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射或口服给药。
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