CN101032478A - 雷公藤内酯醇在制备抗消化道肿瘤的药物中的应用 - Google Patents

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CN101032478A CN 200710008850 CN200710008850A CN101032478A CN 101032478 A CN101032478 A CN 101032478A CN 200710008850 CN200710008850 CN 200710008850 CN 200710008850 A CN200710008850 A CN 200710008850A CN 101032478 A CN101032478 A CN 101032478A
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陈元仲
许建华
俞萍丽
王恒邦
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Abstract

本发明公开了雷公藤内酯醇在抗消化道肿瘤的中的作用，本发明的雷公藤内酯醇在给药剂量范围内，作用效果好，且未见明显毒副作用。使用时优选采用静脉注射给药。本发明具有优点为：1)给药方式：采用静脉给药，与临床给药途径一致(国外以往均采用腹腔给药)；严格按新药申报标准设计动物实验，分为高、中、低剂量给药组及阴、阳性对照组；探索了最佳给药剂量、时间间隔及次数，既达到较好治疗效果，又考虑动物耐受情况。2)疗效：本发明的雷公藤内酯醇在动物试验时在给药剂量90ug－500ug/kg范围内进行静脉注射给药，抑瘤效果优于阳性对照组，且未见明显不良反应。

Description

雷公藤内酯醇在制备抗消化道肿瘤的药物中的应用
所属技术领域：
本发明涉及雷公藤内酯醇在制备抗消化道肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
1.雷公藤内酯醇的药物性质及提取工艺
1)理化性质  雷公藤内酯醇(triptolide，TPL)，又称雷公藤内酯、雷公藤甲素，是从雷公藤中提取到的主要活性物质，系一种环氧二萜单体成分。分子式为C20H24O6，分子量为360.4。经UV，IR，HINMR和MS等光谱确证化学结构如下：
Figure A20071000885000031
2)提取工艺：提取分离雷公藤根皮粉—乙醇渗漉→加水过滤→浓水液氯仿萃取→氯仿液回收氯仿→提取物硅胶柱层析，氯仿洗脱→含雷公藤内酯醇流分桂胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱→雷公藤内酯醇粗品二氯甲烷-乙醚重结晶→triptolide，简称TPL。
2.国内外TPL抗肿瘤研究现状
雷公藤内酯醇是雷公藤中的主要有效成分之一，具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫调节作用，近几年来许多学者都在竞相进行有关TPL抗肿瘤的药理和临床研究，并已取得了较好的结果，提示雷公藤内酯醇作为一种从中药中提取的单体化合物可能为肿瘤的治疗提供一个新思路。
体外研究表明，TPL对多系统人肿瘤细胞系均具有抑制增殖、诱导凋亡作用。如对白血病细胞株K562、U937、HL-60，乳腺癌细胞株MCF-7等，但体内研究较为少见，国外有报道，TPL能抑制人乳腺癌细胞MDA-435、膀胱癌TSU、胃腺癌细胞MGC-803、非小细胞肺癌细胞H23等肿瘤细胞裸鼠异种移植瘤的生长。
3.国内外消化道肿瘤治疗现状
消化道肿瘤是常见的恶性肿瘤，早期均已手术治疗为主，但因早期诊断困难，根治性手术切除率不高，预后差。晚期和术后复发、转移的病人以化疗为主。虽然近年来广泛采用5-FU(中文名：5-氟尿嘧啶)持续静注及生化调节疗法和一些有独特作用机制的新药，有些消化道肿瘤疗效有所改善，但目前总体仍处姑息治疗水平。因此，消化道肿瘤的内科治疗仍面临巨大挑战。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种雷公藤内酯醇在制备抗消化道肿瘤的药物中的应用。
本发明的雷公藤内酯醇能用于抗消化道肿瘤，具有突出的疗效，在给药剂量范围内，作用效果好，且未见明显毒副作用。使用时优选采用静脉注射给药。
本发明具有优点为：1)给药方式：采用静脉给药，与临床给药途径一致(国外以往均采用腹腔给药)；严格按新药申报标准设计动物实验，分为高、中、低剂量给药组及阴、阳性对照组；探索了最佳给药剂量、给药时间间隔及给药次数，既达到较好治疗效果，又考虑动物耐受情况。2)疗效：本发明的雷公藤内酯醇在动物试验时在给药剂量90ug-500ug/kg范围内进行静脉注射给药，抑瘤效果优于阳性对照组，对比效果详见下述表和图，且未见明显不良反应。
附图说明：
图1为采用本发明的雷公藤内酯醇的高、中、低浓度和对比药5-氟尿嘧啶的分别静脉注射对结肠癌细胞株SW480裸鼠移植瘤的抑瘤效果图。
图2为采用本发明的雷公藤内酯醇的高、中、低浓度和对比药5-氟尿嘧啶的分别静脉注射对结肠癌细胞株HT29裸鼠移植瘤的抑瘤效果图。
图3为采用本发明的雷公藤内酯醇的高、中、低浓度和对比药5-氟尿嘧啶的分别静脉注射对胃癌细胞株MGC803裸鼠移植瘤的抑瘤效果图。
具体实施方式：
下面实施例和附图对本发明进行详细说明：
1.药品与试剂：
雷公藤内酯醇(TPL)由福建医科大学药学院天然药物学系提供，2mg/ml溶于丙二醇中，4℃冰箱保存，临用时用无菌生理盐水稀释至所需浓度。
2.动物及细胞株
6-8周龄的BABL/C裸鼠，体重16-18克，雌雄兼有。由中国医学科学院上海实验动物繁育中心提供，为无特殊致病菌(SPF)动物，合格证号为SCXX(沪)2003-0003。裸鼠在SPF层流柜中饲养，所用垫木、饮水、饲料及其它与动物接触的物品均经高压灭菌处理。
3.裸鼠异种移植瘤模型的建立
在无菌条件下，收集对数生长期的肿瘤细胞，在每只裸鼠右后背侧皮下接种0.2ml细胞悬液(5×106个细胞/只)，接种后在无菌层流棚内常规饲养。接种一周左右，选择无出血、坏死、感染、肿瘤直径为0.3～0.5cm的裸鼠进行实验。
4.实验分组及给药方案
将荷瘤裸鼠随机分为生理盐水阴性对照组、5-氟尿嘧啶(5-FU)阳性对照组及高、中、低三个浓度组，每组6只裸鼠。高、中、低浓度组分别按每只每次尾静脉注射TPL400ug/kg，200ug/kg、100ug/kg进行给药，阴性对照组注射等量生理盐水，阳性对照组每只每次尾静脉注射30mg/kg 5-氟尿嘧啶(5-FU)。每2天给药一次，共7次。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死裸鼠，立即完整剥离瘤块，称量离体瘤块重量、计算各组平均瘤重及抑瘤率。抑瘤率(％)＝(1-实验组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100。
 5.实验结果
(1)各组肿瘤大小，见图1、图2、图3。
图1为给药处理后各组瘤块大小(结肠癌SW480)
图2为给药处理后各组瘤块大小(结肠癌HT29)
图3为给药处理后各组瘤块大小(胃癌MGC803)
(2)各组抑瘤情况，见表1、表2、表3
表1  TPL对SW480裸鼠移植瘤作用效果( x±s，n＝6)
组别   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)   与阴性对照组比较   与阳性对照组比较
阴性对照组阳性对照组高剂量组中剂量组低剂量组   0.80±0.410.23±0.100.05±0.030.14±0.080.35±0.19   -71.593.782.556.2   -P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.05   --P＜0.01P＞0.05P＞0.05
表2  TPL对HT-29裸鼠移植瘤作用效果( x±s，n＝6)
组别   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)   与阴性对照组比较   与阳性对照组比较
阴性对照组阳性对照组高剂量组中剂量组低剂量组   0.73±0.200.30±0.100.04±0.010.22±0.100.35±0.10   -58.794.569.852.5   -P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01   --P＜0.01P＞0.05P＞0.05
表3  TPL对MGC803裸鼠移植瘤作用效果( x±s，n＝6)
组别   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)   与阴性对照组比较   与阳性对照组比较
阴性对照组阳性对照组高剂量组中剂量组低剂量组   1.25±0.400.74±0.300.44±0.100.63±0.300.75±0.30   -40.464.748.939.5   -P＜0.05P＜0.01P＜0.05P＜0.05   --P＜0.05P＞0.05P＞0.05
从上述3个表可以看出，阳性对照组及各给药组与阴性对照组相比，均有显著性差异(P＜0.05)，说明各给药组均有抑瘤效果；各组高剂量给药组与阳性对照组相比，结果具有显著性差异(P＜0.05)，表明高剂量组抑瘤效果优于阳性对照组；而中、低剂量组与阳性对照组间无显著性差异(P＞0.05)，提示中低剂量组抑瘤效果与阳性对照组相似。
(3)毒副作用观察
尾静脉给药期间，裸鼠体重、饮食、精神状态等一般情况与阴性对照组无明显差异；给药结束后，荷瘤裸鼠血常规及肝肾功能检测结果与阴性对照组比较无显著性差别(P＞0.05)，表明在上述剂量下，TPL对荷瘤裸鼠血液系统及肝肾无明显毒性。血常规及肝肾功能检测结果见下表4，5。
表4  TPL给药后裸鼠血常规结果(( x±s，n＝6)
组别 白细胞计数均值(×109) 血红蛋白均值(g/l) 血小板计数均值(×109)
阴性对照组高剂量组 11.1±2.3510.4±1.46* 105.7±9.1116.3±10.7* 1268.5±195.81479.5±285.6*
注：*表示与对照组相比P＞0.05
表5  TPL给药后裸鼠肝肾功能结果( x±s，n＝6)
组别 谷丙转氨酶(ALT U/L) 谷草转氨酶(AST U/L) 肌酐(CRE Umol/L)
阴性对照组高剂量组 67.0±8.856.7±13.8* 149.0±7.9131.2±32.8#* 61.1±5.454.3±3.8*
注：*表示与对照组相比P＞0.05
以上结果表明，在本实验给药剂量下，TPL作用效果明显优于临床常用抗消化道肿瘤药物5-FU，且无明显不良反应，因此，在治疗消化道肿瘤方面具有潜在的临床应用价值。
6.创新点
1)给药方式：采用静脉给药，与临床给药给药途径一致(国外以往均采用腹腔给药)；严格按新药申报标准设计动物实验，分为高、中、低剂量给药组及阴、阳性对照组；探索了最佳给药剂量、时间间隔及次数，既达到较好治疗效果，又考虑动物耐受情况。
2)动物试验疗效：在本给药剂量下，抑瘤效果优于阳性对照组，且未见明显不良反应。

Claims (1)

1、雷公藤内酯醇在制备抗消化道肿瘤的药物中的应用。
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