WO2012149667A1 - 一类强心苷类化合物及其抗肿瘤用途 - Google Patents

一类强心苷类化合物及其抗肿瘤用途 Download PDF

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WO2012149667A1
WO2012149667A1 PCT/CN2011/001356 CN2011001356W WO2012149667A1 WO 2012149667 A1 WO2012149667 A1 WO 2012149667A1 CN 2011001356 W CN2011001356 W CN 2011001356W WO 2012149667 A1 WO2012149667 A1 WO 2012149667A1
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cancer
acid
digoxigenin
compound
tumor
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殷军
韩娜
薛睿
夏明钰
杨静玉
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沈阳药科大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • C07J19/005—Glycosides

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a kind of cardiac glycoside compound and its anti-tumor use. Background technique:
  • Cancer is mainly caused by carcinogenic factors of chemical, physical and biological (mycotoxin, virus, etc.).
  • anticancer drugs such as uranium, vinblastine, camptothecin, its derivatives, paclitaxel and other anticancer active drugs, but it has no active activity and is toxic or non-toxic.
  • a broad-spectrum or narrow-spectrum anticancer drug appears. Therefore, the development and exploration of a broad-spectrum and narrow-spectrum anti-cancer active compound with high efficiency, low toxicity and dual therapeutic efficacy has become an important research work.
  • Asclepiadaceae There are five species of plants in the genus Streptocaulon, which are distributed in India, Malay Peninsula and other regions. There are two kinds of Chinese medicines, Streptocaulon juventas and Streptocaulon griffithii, Streptocaulon juventas, a kind of folk medicine recorded in the Dictionary of Medicinal Plants, its roots and stems. Both can be used to strengthen the spleen and stomach, but the stem is rarely used, mainly used to strengthen the kidney and strengthen the role. The milk can be seen to treat conjunctivitis. Horse fiber Streptoccm n griffithii) for the Chinese Pharmacopoeia 2010 a Chinese medicine Ya is one of the main medicines in Hatton. It is rooted in medicine, and it functions to clear away heat and detoxify.
  • the genus Pseudostellaria has good in vitro anticancer activity, suggesting that this genus may become a potential source of medicinal plants.
  • researchers have studied Streptoc mhn juventas, Streptocaulon griffithii and Streptocaulon tomentosum.
  • the isolated compounds have strong cardiac glycosides, triterpenoids, 3 ⁇ 4 alcohols and semiquinones.
  • the cardiac glycoside compound is one of the most widely reported compounds in the genus Malus.
  • Cardiac glycosides are indispensable drugs for the treatment of heart failure and are used clinically to treat heart diseases such as heart failure and dysrhythmia.
  • the inventors used the activity-tracking method to isolate and anti-tumor activity test and structure-activity relationship of the cardiac glycoside compounds in Streptocaulon juventas and Streptocaulon griffithii.
  • the object of the present invention is to disclose a racemic or non-racemic mixture of a cardiac glycoside compound of the general formula (I) and derivatives thereof, stereoisomers thereof, stereoisomers thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof or PT/CN2011/001356 Solvate, its application in the preparation of antitumor drugs, and the development of its new anticancer activity.
  • the structure of the cardiac glycoside compound having the general formula (I) is as shown in the formula I -
  • R 2 is a linear or branched sugar chain composed of H or a saccharide.
  • the saccharide includes one or a combination of one or more of a monosaccharide, a disaccharide, a trisaccharide, a tetrasaccharide, a pentasaccharide, and a hexasaccharide.
  • the sugar includes glucose galactose > rhamnose, mannose, lyxose, fucose, quinovose, digitoxose, digitalose, cymarose, oleandrose, antiarose, 6-deoxy allose, allose, thevetose, diginose> sarmentose, methyl-glucose > methyl- Galactose > fructose, methyl-mannose, methyl-rhamnose, arabinopyranose, methyl-arabinopyranose, arabinofuranose, methyl-arabinofuranose ribopyranose, ribofuranose xylopyranose, methyl-xy lopyr ano se - or a combination of the above.
  • R, CH 3 f
  • R 2 digitoxosyl: digoxigenin-digitaloxoside
  • R, CH 3
  • R 2 gentiobiosyl-digitoxopyranosyl: digoxigenin-gentiobiose-digoxigenin ( Digitoxigenin-gentiobiosyl- Digitoxopyranoside )
  • the cardiac glycoside compound having the formula (I) can be produced by the following procedure.
  • the obtained alcohol extract or elution site or extract is repeatedly separated by silica gel column chromatography, and the eluate is separated and purified by dichloromethane: methanol or ethyl acetate: methanol, and then separated by ODS reversed-phase silica gel column chromatography.
  • These compounds can be obtained by further purification with dextran gel LH-20 and preparative high-performance liquid phase, or by synthesis, semi-synthesis and biotransformation.
  • the present invention relates specifically to a cardiac glycoside compound of the general formula (I), and derivatives thereof, stereoisomers thereof, racemic or non-racemic mixtures of stereoisomers thereof, and the like A pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art and include, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, and formic acid, acetic acid, succinic acid, An acid addition salt formed from an organic acid such as citric acid, lactic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or gluconic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes all possible stoichiometric and non-stoichiometric forms.
  • salts in addition to pharmaceutically acceptable salts, other salts are included which are useful intermediates in the purification of compounds, in the preparation of other salts, or in the identification and characterization of compounds or intermediates.
  • the cardiac glycoside compound of formula (I) may be prepared in crystalline or amorphous form, and if crystalline, it may optionally be a solvate, for example as a hydrate.
  • the invention includes within its scope stoichiometric solvates (hydrates) as well as compounds containing variable amounts of solvents such as water.
  • the present invention provides a cardiac glycoside compound represented by formula (I), a derivative thereof, a stereoisomer thereof, a racemic or non-racemic mixture of stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or anti-tumor use of solvates.
  • the present invention provides, in another aspect, a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of a monomeric compound or a combination of any two or more of the monomers in any ratio, which may contain a strong core having the general formula (I) A glycoside compound, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate, a pharmaceutically acceptable adjuvant, and an optional pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition having anticancer activity can be formed into a dosage form for use in antitumor.
  • the pharmaceutical composition having anticancer activity of the present invention may optionally contain any suitable pharmaceutical excipient or carrier.
  • the pharmaceutical adjuvant or carrier is any conventional pharmaceutical excipient or carrier suitable for the preparation of the formulation.
  • the pharmaceutical composition having anticancer activity of the present invention can be used in various suitable dosage forms.
  • the dosage form is an orally administered internal dosage form and a non-oral administration injection and external dosage form which are prepared according to a conventional method.
  • the pharmaceutical composition having anticancer activity of the present invention can be administered to a variety of animals including mammals, particularly humans.
  • the dosage and frequency of administration may be determined by a medical practitioner according to the condition of the subject, including, for example, the patient's disease severity, general health, weight, age, and the like. .
  • the cancer cells include lung cancer, gastric cancer, liver cancer, cervical cancer, acute leukemia, colon cancer, breast cancer, sarcoma, nasopharyngeal cancer, ovarian cancer, skin cancer, prostate cancer, bladder cancer, Chorionic epithelial cancer, renal tumor, rectal cancer, oral cancer, esophageal cancer, biliary cancer, biliary tract cancer, cholangiocarcinoma, pancreatic cancer, bone cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thymic cancer, lymphoma, malignant thyroid tumor, brain tumor , Central nervous system tumors, mediastinal tumors, melanoma, etc.
  • a cardiac glycoside compound having the general formula (I) against a plurality of tumor cell lines particularly Hela cervical cancer cells, HT29 human colon cancer cells, A549 human lung adenocarcinoma cells, SUP-B15 acute lymphoblastic leukemia cells, SGC7901 Human gastric cancer cells and Huh-7 human hepatoma cells have strong inhibitory activity, indicating that this kind of cardiac glycoside compound may be a new and effective anticancer drug.
  • Example 1 Extraction and separation of cardiac glycoside compounds from iStreptocau n juventas: Roots (Streptocaulon juventas) Roots (10 kg) Extracted twice with 60% ethanol and refluxed for 1.5 h each time, the extracts were combined. The ethanol was recovered under reduced pressure to an alcohol-free taste. Disperse the ethanol extract in water to form a suspension, adjust the density to 1.07, load it on macroporous adsorption resin (HPD100) column chromatography, elute with 20% ethanol, 55% ethanol, 90% ethanol, and collect 55% ethanol.
  • HPD100 macroporous adsorption resin
  • the eluate was concentrated to give a 55% ethanol eluting fraction (145 g).
  • the eluted fraction was separated by silica gel column chromatography, eluted with dichloromethane: methanol system, and separated into 5 fractions AE, wherein fraction B (9.5 g) was passed through a silica gel column (dichloromethane: methanol 15:1), A phase silica gel column (50% methanol-water) was isolated to give compound 1 and sub-fraction B1.
  • B1 was purified by preparative high-performance liquid phase, and the mobile phase was 55% methanol to give compounds 9 and 12.
  • Fraction C (25g) was separated on a silica gel column (dichloromethane: methanol 8:1) and a reversed-phase silica gel column (40% methanol-water) to obtain the sub-cluster C1-C3, which was purified by preparative HPLC. Elution with 45%, 40%, 38% methanol gave compound 2-5.
  • Fraction D (9.5 g) was subjected to ODS column chromatography, preparative high-performance liquid phase, and a mobile phase of 33% methanol to obtain compounds 8, 11 and 13. The structure was determined by using nuclear magnetic resonance spectroscopy techniques and comparing with the reported data in the literature.
  • Example 2 Extraction and Separation of Cardiac Glycosides from the Horse Stretch iStreptoccmhn griffithii - Streptocaulon griffithi O Root (10kg) Extracted twice with 60% ethanol and refluxed for 1.5 h each time, combined extracts, concentrated The extract was dried to obtain an extract. The extract was dissolved in water, extracted with an equal volume of dichloromethane for 3 times, and extracted with n-butanol three times. The n-butanol extract was collected and concentrated to obtain an n-butanol layer extract (92 g). The extract was divided into 5 fractions HL on a silica gel column (ethyl acetate-methanol).
  • Fraction I (10 g) was passed through a silica gel column (dichloromethane:methanol 15:1), a reversed silica gel column (50% methanol-water), and recrystallized to afford compound 1 and fractions II. II was purified by preparative HPLC, and the mobile phase was 55% methanol to give compounds 9 and 12.
  • Fraction J (18 g) was subjected to open ODS column chromatography (10%-60% methanol gradient elution) to give fractions J1 and J2.
  • J1 was subjected to Sephadex column chromatography (methanol as a mobile phase) and recrystallized to obtain Compound 2, and J2 was subjected to a preparative high-performance liquid phase (43% methanol as a mobile phase) to obtain Compounds 4, 6, and 10.
  • the K (llg) fraction was subjected to ODS column chromatography, preparative high-performance liquid phase, and the mobile phase was 33% methanol to obtain compounds 7, 8, 11 and 13.
  • the structure was identified by NMR spectroscopy and its structure was determined by comparison with the reported data.
  • Example 3 In vitro anti-tumor effect of the cardiac glycoside compound of the general formula (I) in Example 1 and Example 2:
  • the composition of the cardiac glycoside compound 1-13, the compound 7 and 11 composition, and the compound 1-13 was tested by MTT method for Hela cervical cancer cells, HT29 human colon cancer cells, A549 human lung adenocarcinoma cells.
  • MTT method for Hela cervical cancer cells, HT29 human colon cancer cells, A549 human lung adenocarcinoma cells.
  • SUP-B15 acute lymphoblastic leukemia cells, SGC7901 human gastric cancer cells, and Huh-7 human hepatoma cells see Table 5 for results.
  • the activity test method is as follows:
  • the experiment consisted of a negative control group (water), a DMSO solvent control group, a positive control group (paclitaxel), and five different concentrations (0.01, 0.1, 1, 5, ⁇ ) of the test sample (compounds 1 to 13, 7 and 11 combinations). a mixture of materials in a ratio of 1 to 13).
  • SGC790 Huh-7 tumor cells in logarithmic growth phase were selected and digested with trypsin to prepare a cell suspension of 5 ⁇ 10 4 /mL in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum.
  • each well ⁇ , 37 °C, 5% C0 2 culture 24 ho test group to replace the new culture medium containing different concentrations of the test sample
  • the control group replace the culture medium containing the same volume of solvent
  • each group consists of 3 parallel holes, 37 ° C, 5% C0 2 for 48 h.
  • the supernatant was discarded, carefully washed twice with PBS, and freshly prepared medium containing 0.5 mg/mL MTT was added to each well, and incubation was continued at 37 ° C for 4 h.
  • the supernatant was carefully discarded, and 15 ( ⁇ L DMSO was added, and after mixing for 10 min with a micro-oscillator, the optical density value was measured at 492 nm using a microplate reader.
  • the inhibition rate of the drug on tumor cell growth was calculated according to the following formula:
  • Tumor cell growth inhibition rate (%) [A 492 (negative control) - A492 (dosing group)] IA 49 2
  • the cardiac glycoside Echujin 1.25 g was mixed with 17 g of lactose and 1.75 g of magnesium stearate, and the mixture was tableted into a tablet having a diameter of 5 mm and a weight of 200 mg by a single punch tablet machine. Each tablet contained 12.5 mg of Echujin. In combination with the condition, take 1-2 tablets each time and take 2-3 times a day.
  • the cardiac glycoside Echujin 1.25 g was mixed with microcrystalline cellulose 17 g and 1.75 g of magnesium stearate to fill the capsules every 200 mg.
  • each capsule contains 12.5 mg of Echujin. Combined with the condition, take 1-2 capsules each time and take 2-3 times a day.
  • Echinocin Echujin 1.25g was mixed with corn starch 18.75g, 60% ethanol was added to make soft material, wet granules were dried, and the granules were obtained by granulating through a 12-mesh sieve. In the granules, 12.5 mg of Echujin is contained per 200 mg. In combination with the condition, take granules 0.2-0.4g each time and take 2-3 times a day.
  • Example 7 Preparation of a mixture of cardiac glycoside compound Echujin and Apobioside A mixture of 0.6 g of Echujin and Apobioside and 17 g of lactose and 1.8 g of magnesium stearate was mixed, and the mixture was punched into a diameter of 5 mm and a weight of 200 mg by a single punch tablet machine. tablet. Each tablet contained 12 mg of cardiac glycoside. In combination with the condition, take 1-2 capsules each time and take 3-4 times a day.
  • Digitoxigenin (1) White needle crystal (methanol), melting point 250-251 ° C, Mo +16 ° (MeOH), FAB-MS m/z-. 375 [M+H]+, The molecular formula is C 23 H 34 0 4 .
  • Digitoxinin-glucoside (2) White cluster crystal (methanol), melting point 241-243 °C, -4.9° (MeOH), FAB-MS m/z: 537 [M+H] + ,
  • Digitoxinin-digitoxoside (3) white powder, melting point 210-213 ° C, [" ⁇ -6.8 ° (MeOH), FAB-MS m/z-. 527 [M +Na] + , the molecular formula is C 29 H 44 0 7 .
  • Digitalisin-cymaroside (4) White powder, melting point 197-198. C, ["] +9.5 (Ethanol), FAB-MS m/z: 519 [M+H] + , m.p. C3 0 H 46 O.
  • Digitoxinin-digitaloside (5) white powder, melting point 238-239 ° C, Mo +9.7 ° (Chloroform), FAB-MS m/z-. 557 [M+Na] +, the molecular formula is C 3 oH 46 0 8 .
  • Digitoxinin-diginoside (6) white powder, melting point 200-206 °C, [" 5 -5.9 ° (Chloroform), FAB-MS m/z-. 541 [M+ Na] + , the molecular formula is C 30 6 O 7 .
  • Digoxin - gentiolysine - digoxigenin Digitoxigenin-gentiobiosyl-digitoxopyranoside (7): melting point 232-233 °C, -1.3 ° (MeOH), FAB-MS m/z: 828 [M+H] + , the molecular formula is C 4 iH 63 0 17 .
  • Echujin (8) White powder, melting point 165-172 ⁇ , [ «] 2 D 5 -7. (MeOH), FAB-MS m/z: 881 [M+K]+, ⁇ / RTI> C 42 H 66 0 17 .
  • Cannogenin (9) white powder, melting point 145-146 ° C, ["]D -15 ° (Chloroform), FAB-MS m/z: 389 [M+H] + , molecular formula C 23 H 32 0 5 .
  • Cannogenin-thevetoside (10) white powder, melting point 160-164 ° C, [ «]D -69.6° (MeOH), FAB-MS m/z: 581 [M+Na] + , molecular formula for. 30 4 0 9 .
  • Apobioside (11) White powder, melting point 216-218°C, -15.7° (MeOH), FAB-MS m/z-. 695[M+H]+, M 36 C 54 0 13 .
  • Cannogenol-glucosyl-cymaroside (13) white powder, melting point 252-253 ⁇ , [ «JD +21.9° (MeOH), FAB-MS m/z-. 719 [M +Na]
  • the molecular formula is C 36 H 56 0 13 .

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Description

一类强心苷类化合物及其抗肿瘤用途 技术领域：
本发明涉及医药技术领域， 具体是一类强心苷类化合物及其抗肿瘤用途。 背景技术：
癌症主要是为化学的、物理和生物（真菌毒素、病毒等）的致癌因素所引起。 目前虽然对抗癌药物进行了大量研究， 如发现了顺铀、 长春花碱、喜树碱、 及其 衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性药物，但是还没有活性好且毒性小或无毒的广 谱或窄谱的抗癌药物出现。 因此， 开发和探索一种高效低毒、 具有治疗预防双重 功效的广谱和窄谱抗癌活性化合物， 成为当前一项具有重要意义的研究工作。
萝摩科 ( Asclepiadaceae ) 马莲鞍属 (Streptocaulon ) 共有 5种植物， 分布于 印度， 马来半岛等地区。 我国产两种， 分别为暗消藤 (Streptocaulon juventas ) 和马莲鞍 ( Streptocaulon griffithii )„ 暗消藤 (. Streptocaulon juventas ) 为 《药用植 物辞典》中记载的一种民间用药， 其根和茎均可以健脾胃， 但茎鲜少用， 主要用 根起补肾和强壮作用。乳汁可以去目翳，用于治疗结膜炎。马纖 Streptoccm n griffithii )为《中国药典》 2010年一部中傣药雅叫哈顿中的主药之一， 以根入药， 功能清热解毒， 散瘀止痛。
据报道， 马莲鞍属植物具有较好的体外抗癌活性， 提示该属植物可能成为潜 在的药用植物来源。 至今为止， 学者们研究过的马莲鞍属植物有 Streptoc mhn juventas, Streptocaulon griffithii禾口 Streptocaulon tomentosum,经分离鉴定的化合物 有强心苷类、 三萜类、 ¾醇类及半萜类等。 强心苷类化合物是马莲鞍属植物中见 于文献报道最多的一类化合物。
强心苷类化合物是治疗心力衰竭不可缺少的重要药物，临床上用以治疗心力 衰竭及节律障碍等心脏疾病。在前期实验中， 发明人采用活性追踪的方法对暗消 藤 (.Streptocaulon juventas 和马莲鞍 (Streptocaulon griffithii) 中的强心苷类化 合物进行了分离和抗肿瘤活性测试及构效关系研究，发现了具有通式 (I)的强心苷 类化合物在抗肿瘤方面的新用途。
发明内容- 本发明的目的在于公幵一类具有通式 (I)的强心苷类化合物以及其衍生物、其 立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、其药学上可接受的盐或 P T/CN2011/001356 溶剂化物， 及其在制备抗肿瘤药物中的应用， 开发其抗癌活性新用途。
具有通式 (I)的强心苷类化合物的结构如式 I所示-
Figure imgf000003_0001
其中， 为 CH3、 CHO或 CH2OH; R2为 H或糖类所组成的直链糖链或支 链糖链。 所述糖类包括单糖、 双糖、 三糖、 四糖、 五糖、 六糖中的一种或一种以 上的组合。所述糖更具体地，包括 glucose galactose > rhamnose、 mannose、 lyxose、 fucose、 quinovose、 digitoxose, digitalose、 cymarose、 oleandrose、 antiarose、 6-deoxy allose、 allose、 thevetose、 diginose> sarmentose、 methyl-glucose > methyl-galactose > fructose 、 methyl-mannose 、 methyl-rhamnose 、 arabinopyranose 、 methyl-arabinopyranose、 arabinofuranose、 methyl-arabinofuranose ribopyranose、 ribofuranose xylopyranose、 methyl-xy lopyr ano se中的——种或者——禾中以上的组合。
本发明的一类强心苷类化合物的特征还在于-
(1) R!=CH3, R2-H: 洋地黄毒苷元 （Digitoxigenin)
(2) R,=CH3 , R2=葡萄糖基 （glucosyl ) ： 洋地黄毒苷元-葡萄糖苷 ( Digitoxigenin-glucoside )
(3) R,=CH3 f R2= 洋地黄毒糖基（digitoxosyl): 洋地黄毒苷元-洋地黄毒糖苷 ( Digitoxigenin-digitoxoside )
(4) R,=CH3, R2=加拿大麻糖基 （cymarosyl): 洋地黄毒苷元-加拿大麻糖苷 ( Digitoxigenin-cymaroside )
(5) R,=CH3 , R2= 洋地黄糖基 （digitalosyl ) : 洋地黄毒苷元 -洋地黄糖苷 ( Digitoxigenin-digitaloside ) 6) R,=CH3 , R2= 地芰糖基 （diginosyl ) : 洋地黄毒苷元-地芰糖苷
Figure imgf000004_0001
(7) R,=CH3 ， R2= 龙 胆 二 糖 基 - 洋 地 黄 毒 糖 基 ( gentiobiosyl-digitoxopyranosyl )： 洋地黄毒苷元-龙胆二糖基-洋地黄毒糖苷 ( Digitoxigenin-gentiobiosyl-digitoxopyranoside )
(8) R,=CH3 , R2=龙胆二糖基-加拿大麻糖基（gentiobiosyl-cymarosyl ) : 箭毒 苷 ( Echujin)
(9) R,= CHO , R2= H: 坎诺苷元 （Cannogenin)
(10) Ri= CHO， R2=黄花夹竹桃糖基 （ thevetosyl )： 黄夹次苷 (Cannogenin-thevetoside)
(11) RI= CHO，R2=葡萄糖基-加拿大麻糖基（glucosyl-cynlarosyD： 大麻糖苷 ( Apobioside )
(12) R,= CH2OH, R2=H: 坎诺醇 （Cannogenol )
(13) Ri= CH2OH, R2=葡萄糖基-加拿大麻糖基 （ glucosyl-cymarosyl ) ： 坎诺 醇 -葡萄糖基-加拿大麻糖苷 （Cannogenol-glucosyl-cymaroside )
具有通式 (I)的强心苷类化合物可按以下步骤制备。
取暗消藤 (Streptocaulon juventas) 或马莲鞍 iStfeptocaulon griffithii) 的干 燥根或地上部分， 粉碎后用醇加热回流提取或超声提取 1-3次， 每次 1 -3小时， 过滤除去药渣后， 减压浓缩得到醇提取物。 将该醇提取物通过反复柱层析分离， 或将醇提取物依次以石油醚、 二氯甲垸、 乙酸乙酯、 正丁醇各萃取 1 -3次， 得到 不同萃取物。 将得到的醇提取物或洗脱部位或萃取物反复用硅胶柱层析进行分 离， 洗脱液用二氯甲烷： 甲醇或乙酸乙酯： 甲醇， 再经 ODS反相硅胶柱层析分 离纯化， 或用葡聚糖凝胶 LH-20 以及制备型高效液相进一步纯化即可得到该类 化合物， 或者通过合成、 半合成及生物转化手段获得。
本发明确切地讲涉及具有通式 (I)的强心苷类化合物、 以及其衍生物、其立体 异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、 以及其所形成的在药学上可 接受的盐或溶剂化物。
对于本领域的技术人员而言， 合适的药学上可接受的盐是显而易见的， 其包 括例如盐酸、 硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、碳酸等无机酸和甲酸、 乙酸、琥珀酸、 柠檬酸、 乳酸、 富马酸、 酒石酸、 苯甲酸、 对甲基苯磺酸、 甲基磺酸、 萘磺酸、 葡萄糖酸等有机酸形成的酸加成盐。在本发明的一些实施方案中，所述药学上可 接受的盐包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
在本发明的一些实施方案中， 除药学上可接受的盐之外， 还包括其它的盐， 其在纯化化合物、制备其它盐、或鉴定和表征化合物或中间体时可用作的中间体。
在本发明的一些实施方案中，具有通式 (I)的强心苷类化合物可以制备成晶形 或非晶形， 并且如果是晶体， 则其可以任选成为溶剂化物， 例如作为水合物。 本 发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物（水合物） 以及含有可变量溶剂（例如 水） 的化合物。
本发明提供式 （I ) 所示的强心苷类化合物、 其衍生物、 其立体异构体、 其 立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗 肿瘤用途。
本发明在另一方面提供一种药物组合物，采用以单体化合物或者选择其中任 意两个或者多个单体以任意比例进行组合的复方形式， 其中可含有具有通式 (I) 的强心苷类化合物、 其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物、 药用辅料和任选 的药用载体。 该具有抗癌活性的药物组合物可形成剂型用于抗肿瘤。
在本发明的具有抗癌活性的药物组合物中，还可选含有任何适用的药用辅料 或载体。 该药用辅料或载体是任何适用于制备该制剂的常规药用辅料或载体。
本发明的具有抗癌活性的药物组合物可以使用各种合适的剂型。优选地， 该 剂型是按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用 剂型。
本发明的具有抗癌活性的药物组合物可施用于多种动物，包括哺乳动物，特 别是人。对于需要施用本发明具有抗癌活性的药物组合物的动物或人类对象， 其 剂量和施用频率可由执业医师根据该对象的情况， 包括例如患者的疾病严重情 况、 一般健康状况、 体重、 年龄等确定。
根据本发明的一些实施方案，所述癌细胞包括肺癌、 胃癌、肝癌、子宫颈癌、 急性白血病、 结肠癌、 乳腺癌、 肉瘤、 鼻咽癌、 卵巢癌、 皮肤癌、 前列腺癌、 膀 胱癌、 绒毛膜上皮癌、 肾脏肿瘤、 直肠癌、 口腔癌、 食道癌、 胆癌、 胆道癌、 胆 管癌、 胰腺癌、 骨癌、 喉癌、 舌癌、 胸腺癌、 淋巴癌、 恶性甲状腺肿瘤、 脑肿瘤、 中枢神经系统肿瘤、 纵膈肿瘤、 黑色素瘤等。
在前期研究中， 发明人对由暗消藤 Streptocau n juventas ) 和马莲鞍 ( Streptocaulon griffithii 中分离得到的各种强心苷类化合物进行了体外抗肿瘤活 性测试和构效关系研究，结果发现只有具有通式 (I)的强心苷类化合物对多种肿瘤 细胞株特别是 Hela子宫颈癌细胞、 HT29人结肠癌细胞、 A549人肺腺癌细胞、 SUP-B15急性淋巴母细胞白血病细胞、 SGC7901人胃癌细胞、 Huh-7人肝癌细胞 具有强烈的抑制增生活性， 表明该类强心苷化合物可能会是新型有效的抗癌药 物。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但不以任何形式限制本发明。 实施例 1 : 暗消藤 iStreptocau n juventas 中强心苷类化合物的提取分离： 暗消藤 Streptocaulon juventas) 根 （10kg) 用 60%的乙醇加热回流提取 2 次， 每次 1.5h， 合并提取液， 减压回收乙醇至无醇味。 将乙醇提取物分散于水中 成悬浊液， 调密度 1.07， 上样于大孔吸附树脂 （HPD100 ) 柱层析， 先后用 20% 乙醇， 55%乙醇， 90%乙醇洗脱， 收集 55%乙醇洗脱液， 经浓缩得到 55%乙醇洗 脱部分（145g ) 。 将该洗脱部分通过硅胶柱色谱分离， 采用二氯甲烷： 甲醇系统 洗脱，分成 5个馏分 A-E,其中馏分 B ( 9.5g )经硅胶柱（二氯甲垸： 甲醇 15: 1 )、 反相硅胶柱（50%甲醇 -水）分离得到化合物 1及次馏分 Bl。 B1通过制备型高效 液相纯化， 流动相为 55%甲醇， 得到化合物 9和 12。 馏分 C ( 25g) 经过硅胶柱 (二氯甲垸： 甲醇 8: 1 ) 、 反相硅胶柱 （40%甲醇 -水） 分离得到子熘分 C1-C3 , 通过制备型高效液相纯化， 分别以 45%、 40%、 38%甲醇洗脱， 得到化合物 2-5。 馏分 D ( 9.5g ) 通过幵放 ODS柱色谱、 制备型高效液相， 流动相为 33%甲醇， 得到化合物 8、 11和 13。 利用核磁共振波谱技术， 并通过与文献报道数据相比 较， 确定其结构。
实施例 2 : 马莲鞍 iStreptoccmhn griffithii 中强心苷类化合物的提取分离- 马莲鞍 (Streptocaulon griffithiO 根 （10kg ) 用 60%乙醇加热回流提取 2次， 每次 1.5h， 合并提取液， 浓縮， 干燥得到提取物。 将提取物溶于水中， 以等体积 二氯甲烷萃取 3次后， 正丁醇萃取 3次， 收集正丁醇萃取液， 经浓缩得到正丁醇 层萃取物 （92g) 。 将该萃取物过硅胶柱 （乙酸乙酯-甲醇） 分成 5个馏分 H-L， 馏分 I (lOg) 再经硅胶柱（二氯甲垸： 甲醇 15:1) 、 反相硅胶柱 （50%甲醇 -水） 以及重结晶得到化合物 1及次馏分 II。 II通过制备型高效液相纯化， 流动相为 55%甲醇， 得到化合物 9和 12。 馏分 J (18g) 经开放 ODS柱色谱（10%-60%甲 醇梯度洗脱） 得到次馏分 J1和 J2。 J1经葡聚糖凝胶柱层析 （甲醇为流动相） 以 及重结晶得到化合物 2, J2经制备型高效液相 （43%甲醇为流动相） 得到化合物 4、 6、 10。 镏分 K (llg) 经过幵放 ODS柱色谱、 制备型高效液相， 流动相为 33%甲醇， 得到化合物 7、 8、 11和 13。 利用核磁共振波谱技术鉴定其结构， 并 通过与文献报道数据相比较， 确定其结构。
实施例 1与实施例 2所得具有通式 (I)的强心苷类化合物及其 13CNMR数据、 理化常数数据见附表 1~4。
实施例 3: 实施例 1和实施例 2中具有通式 (I)的强心苷类化合物的体外抑瘤 实验：
采用 MTT法测试了强心苷类化合物 1~13、 化合物 7和 11组合物、 化合物 1~13等比例混合的组合物对 Hela子宫颈癌细胞、 HT29人结肠癌细胞、 A549人 肺腺癌细胞、 SUP-B15急性淋巴母细胞白血病细胞、 SGC7901人胃癌细胞、 Huh-7 人肝癌细胞的体外抑瘤活性 （结果见附表 5) 。 活性测试方法如下：
实验设阴性对照组 （水）、 DMSO溶剂对照组、 阳性对照组 （紫杉醇） 和 5 个不同浓度 （0.01,0.1， 1， 5， ΙΟμΜ) 的待测样品 （化合物 1~13、 7和 11组合物、 1~13等比例混合的组合物）。 选用对数生长期的 Hela、 HT29、 A549、 SUP-B15. SGC790 Huh-7肿瘤细胞， 用胰酶消化后， 用含 10%胎牛血清的 DMEM培养 基配成 5xl04/mL的细胞悬液， 接种在 96孔培养板中， 每孔 ΙΟΟμί, 37 °C, 5% C02 培养 24 ho 实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养液， 对照组则更换 含等体积溶剂的培养液， 每组设 3个平行孔， 37°C, 5%C02培养 48h。 弃去上 清液， 用 PBS小心洗 2次， 每孔加入 ΙΟΟμί新鲜配制的含 0.5 mg/mLMTT的培 养基， 37°C继续培养 4h。 小心弃去上清， 并加入 15(^LDMSO, 用微型振荡器 混匀 lOmin后， 用酶标仪在 492 nm处测定光密度值。 按下列公式计算药物对肿 瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率 （％) = [A492 (阴性对照） 一 A492 (加药组） ] I A492
(阴性对照） X100% 以样品浓度为横坐标， 以抑制率为纵坐标，作图并求出抑制率为 50%是样品 的浓度 （IC5Q) 样品活性结果即以半数抑制浓度 （IC5()) 表示。
实施例 4: 强心苷类化合物 Echujin片剂的制备
取强心苷 Echujin 1.25g与乳糖 17g及硬脂酸镁 1.75g混合，混合物用单冲压 片机打成直径 5mm， 重量 200mg的片剂。 本片剂中每片含 Echujin 12.5mg。 结 合病症， 每次 1-2片， 每日服用 2-3次。
实施例 5 : 强心苷类化合物 Echujin胶囊剂的制备
取强心苷 Echujin 1.25g与微晶纤维素 17g及 1.75g硬脂酸镁混合，以每 200mg 填充胶囊。 本胶囊剂中， 每个胶囊含 Echujin 12.5mg。 结合病症， 每次 1-2粒， 每日服用 2-3次。
实施例 6: 强心苷类化合物 Echujin颗粒剂的制备
取强心苷 Echujin 1.25g与玉米淀粉 18.75g混合， 加 60%乙醇依次制软材、 制湿颗粒、 干燥， 过 12目筛进行整粒分级得到颗粒剂。 本颗粒剂中， 每 200mg 中含 Echujin 12.5mg。 结合病症， 每次服用颗粒剂 0.2-0.4g， 每日服用 2-3次。
实施例 7: 强心苷类化合物 Echujin和 Apobioside 混合物片剂的制备 取 Echujin和 Apobioside各 0.6g与乳糖 17g及硬脂酸镁 1.8g混合， 混合物 用单冲压片机打成直径 5mm，重量 200mg的片剂。本片剂中每片含强心苷 12mg。 结合病症， 每次 1-2粒， 每日服用 3-4次。
附表 1 实施例 1、 2中具有通式 (I)的强心苷类化合物
Substituents Sources
No
Compound names S. S.
R R2
juventas griffithii
1 CH3 H Digitoxigenin +
2 CH3 glucosyl Digitoxigenin-glucoside
3 CH3 digitoxosyl Digitoxigenin-digitoxoside +
4 CH3 cymarosyl Digitoxigenin-cymaroside +
5 CH3 digitalosyl Digitoxigenin-digitaloside +
6 CH3 diginosyl Digitoxigenin-diginoside + gentiobiosyl Digitoxigenin-gentiobiosyl
CH3
-digitoxopyranosyl -digitoxopyranoside gentiobiosyl-cymarosyl Echujin + +
Cannogenin + + 10 CHO thevetosyl Cannogenin-thevetoside - +
1 1 CHO glucosyl-cymarosyl Apobioside + +
12 CH2OH Η Cannogenol + +
Cannogenol-glucosyl
13 CH2OH glucosyl-cymarosyl + +
-cymaroside
附表 2 实施例 1、 2中具有通式（I ) 的强心苷类化合 1~7的 'C NMR数据（75MHz, a, M 代甲醇； b， 氘代吡啶； c 氘代氯仿）
Position Γ 2a 3° 4b 5" 6b 7b
1 29.6 30.8 29.6 30.7 26.6 30.6 30.6
2 27.9 28.0 26.3 27.1 26.9 27.1 27.1
3 66.8 75.5 72.6 73.8 76.1 75.0 75.0
4 33.3 31.3 30.9 30.9 36.2 30.9 30.9
5 35.9 37.5 35.7 37.1 75.2 37.1 37.1
6 26.4 27.5 26.4 27.3 33.4 27.2 27.2
7 21.1 22.6 21.1 21.6 25.0 21.6 21.6
8 41.8 42.7 41.7 42 41.9 41.9 41.9
9 35.4 36.9 35.9 35.9 40.2 35.9 35.9
10 35.4 36.3 35.4 35.6 41.7 35.5 35.5
1 1 21.3 22.4 22.2 22.0 22.7 22.4 22.4
12 40.0 41.0 40.1 39.9 41.0 39.9 39.9
13 49.6 51.0 50.1 50.2 50.9 50.2 50.2
14 85.6 86.5 84.8 84.7 86.4 84.7 84.7
15 33.1 33.4 33.4 33.2 34.8 33.2 33.2
16 26.8 27.8 28.1 27.2 28.0 27.4 27.4
17 50.9 52.1 50.9 51.5 52.0 51.5 51.5
18 15.7 16.4 16.1 16.2 16.3 16.2 16.2
19 23.7 24.0 23.5 24.0 17.3 24.0 24.0
20 174.5 178.5 174.5 176.1 178.3 176.1 176.1
21 73.4 75.4 73.5 74.3 75.4 75.4 75.4
22 1 17.6 1 17.8 1 17.6 1 17.7 1 17.9 1 17.7 1 17.7
23 174.5 177.3 174.5 174.6 177.3 174.6 174.6
1 ' 102.7 96.5 96.8 102.5 98.2 96.8
2' 75.2 38.1 36.3 72.0 33.3 39.2
3' 77.8 68.0 79.0 84.8 79.2 67.7
4, 71.7 72.8 73.5 68.8 68.1 84.0
5' 78.2 69.5 71.0 71.2 71.8 69.7
6' 62.8 18.1 19.2 16.9 17.8 18.6
OMe 58.】 57.3 56.3
1 " 105.5 2" 73.8
78.4 71.8 76.9 6" 70.5
105.7
73.3
78.5
71.7
78.4
6" 62.7 附表 3 实施例 1、 2中具有通式 （I) 的强心苷类化合 8~13的 13C NMR数据 （75MHz， a, 氘代甲醇； b， 氘代吡啶）
Position 8a 9b 10a llb 12" 13b
1 31.1 28.2 26.3 28.5 27.2 27.3
2 28.1 26.6 25.2 25.5 28.3 27.0
3 75.2 68.2 75.1 73.4 68.1 73.3
4 31.4 32.2 30.7 29.6 33.2 30.8
5 38.0 29.8 31.3 29.8 29.8 29.9
6 27.5 22.1 24.5 22.2 26.1 21.7
7 22.5 21.8 22.3 21.9 22.0 21.8
8 42.7 42.0 42.7 42.2 42.1 41.9
9 36.8 35.7 35.9 35.1 35.9 35.8
10 36.8 51.3 51.8 51.2 39.8 39.8
1 1 22.3 21.7 22.6 21.2 22.6 24.6
12 41.0 39.8 41.0 39.8 40.1 40.4
13 51.1 50.3 51.1 50.1 50.3 50.1
14 86.4 84.3 84.5 84.3 84.3 84.8
15 33.4 32.5 33.4 32.5 33.0 32.9
16 28.1 28.1 28.】 27.2 26.8 27.0
17 52.1 52.1 52.1 51.3 52.0 51.5
18 16.4 16.4 16.4 16.0 16.3 16.2
19 24.3 206.7 208.0 206.5 66.0 65.4
20 178.4 175.8 178.4 175.8 175.7 175.9
21 74.6 73.5 75.4 73.7 73.7 73.6
22 1 17.8 1 17.7 1 17.8 1 17.7 1 17.8 1 17.6
23 177.2 174.3 177.2 174.4 174.4 174.4
V 97.2 98.9 96.6 96.6
2' 36.3 74.0 37.0 37.0
3, 76.9 85.1 78.3 78.3
4' 84.0 76.8 83.3 83.3
5' 70.2 68.9 69.3 69.3
6' 18.6 18.8 18.7 18.7
OMe 58.7 60.9 58.5 58.5
1 " 105.1 106.4 106.4
2" 75.2 75.3 75.3
3" 78.1 78.3 78.3 4" 71.7 71.8 71.8
5" 78.8 78.2 78.2
6" 70.5 63.0 63.0
Γ' 106.2
2'" 75.2
3'" 78.1
4'" 71.9
5'" 78.1
6'" 62.8
附表 4 实施例 1、 2中各强心苷类化合物 （化合物 1~13) 的理化常数
洋地黄毒苷元 （Digitoxigenin) (1)： 白色针晶 （甲醇）， 熔点 250-251°C， Mo +16° (MeOH), FAB-MS m/z-. 375 [M+H]+, 分子式为 C23H3404。
洋地黄毒苷元-葡萄糖苷（Digitoxigenin-glucoside) (2)： 白色簇晶（甲醇）， 熔点 241-243 °C，
Figure imgf000011_0001
-4.9° (MeOH) ， FAB-MS m/z: 537 [M+H]+，分子式为
C29H44O9
洋地黄毒苷元-洋地黄毒糖苷 （Digitoxigenin-digitoxoside) (3)： 白色粉末， 熔点 210-213°C， ["β -6.8° (MeOH), FAB-MS m/z-. 527 [M+Na]+,分子式为 C29H4407。
洋地黄毒苷元-加拿大麻糖苷 （Digitoxigenin-cymaroside) (4)： 白色粉末， 熔点 197-198。C, ["] +9.5 (Ethanol), FAB-MS m/z: 519 [M+H]+，分子式为 C30H46O 。
洋地黄毒苷元 -洋地黄糖苷 （Digitoxigenin-digitaloside) (5)： 白色粉末， 熔 点 238-239°C， Mo +9.7° (Chloroform), FAB-MS m/z-. 557 [M+Na]+,分子式 为 C3oH4608。
洋地黄毒苷元-地芰糖苷 （Digitoxigenin-diginoside) (6)： 白色粉末， 熔点 200-206 °C, [" 5 -5.9° (Chloroform), FAB-MS m/z-. 541 [M+Na]+,分子式为 C30 6O7。
洋 地 黄 毒 苷 元 - 龙 胆 二 糖 基 - 洋 地 黄 毒 糖 苷 ( Digitoxigenin-gentiobiosyl-digitoxopyranoside ) (7)：溶点 232-233 °C , -1.3 ° (MeOH), FAB-MS m/z: 828 [M+H]+,分子式为 C4iH63017。
箭毒苷 （Echujin) (8): 白色粉末， 熔点 165-172Ό, [«]2 D 5-7。 （MeOH), FAB-MS m/z: 881 [M+K]+，分子式为 C42H66017。 坎诺苷元 （Cannogenin) (9)： 白色粉末， 熔点 145-146°C， ["]D -15° (Chloroform), FAB-MS m/z: 389 [M+H]+,分子式为 C23H3205。
黄夹次苷 (Cannogenin-thevetoside) (10)： 白色粉末， 熔点 160-164 °C， [«]D -69.6° (MeOH), FAB-MS m/z: 581 [M+Na]+,分子式为。30 409。
大麻糖苷 （Apobioside) (11)： 白色粉末， 熔点 216-218°C， -15.7° (MeOH), FAB-MS m/z-. 695[M+H]+,分子式为 C36H54013。
坎诺醇 （Cannogenol) (12)： 白色粉末， 熔点 204-206 °C，
Figure imgf000012_0001
+23.7° (MeOH), FAB-MS m/z: 414 [M+Na]+，分子式为〇23¾405。
坎诺醇 -葡萄糖基-加拿大麻糖苷 （Cannogenol-glucosyl-cymaroside) (13)： 白色粉末，熔点 252-253Ό, [«JD +21.9° (MeOH), FAB-MS m/z-. 719 [M+Na] 分子式为 C36H56013。
附表 5 实施例 3中的各强心苷类化合物 （化合物 1~13) 及组合物的体外抑瘤结果
Compounds Ι050(μΜ)
Hela HT29 Α549 SUP-B15 SGC7901 Huh-7
1 2.00 5.00 1.00 5.00 71.70 88.00
2 0.29 0.36 0.65 4.20 40.49 20.56
3 0.33 0.43 0.32 3.30 39.20 39.30
4 0.85 2.20 0.63 2.80 44.20 43.20
5 0.55 1.86 0.56 3.20 42.10 37.90
6 0.43 2.01 0.45 1.90 33.10 40.20
7 0.93 0.62 0.75 0.92 30.89 30.77
8 0.85 0.54 0.65 0.91 35.12 33.21
9 3.50 4.30 2.00 4.80 90.80 61.00
10 0.52 0.99 0.43 1.03 35.30 29.90
11 0.32 0.98 0.61 0.53 64.10 40.75
12 3.10 4.80 1.70 4.50 86.10 60.92
13 0.40 0.87 0.46 0.68 43.30 20.62
7+11 0.16 0.23 0.07 0.73 34.56 30.67
1-13 0.08 0.19 0.76 0.33 40.11 28.33 由以上数据证明此类强心苷类化合物以及其组合物均具有很好的抗肿瘤活性。

Claims

权利要求书
1、 具有通式 （I) 的强心苷类化合物、 其衍生物、 其立体异构体、 其立体异构体 的外消旋或非外消旋混合物， 以及其所形成的在药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure imgf000013_0001
其中， 为 CH3、 CHO或 CH2OH; R2为 H或糖类所组成的直链糖链或支 链糖链。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述糖类包括单糖、 双糖、 三 糖、 四糖、 五糖、 六糖中的一种或一种以上的组合。
3、 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物优选：
(1) R!=CH3, R2=H: 洋地黄毒苷元
(2) R^CHa, R2=葡萄糖基： 洋地黄毒苷元-葡萄糖苷
(3) R!=CH3, R2=洋地黄毒糖基： 洋地黄毒苷元-洋地黄毒糖苷
(4) R!=CH3, R2=加拿大麻糖基： 洋地黄毒苷元-加拿大麻糖苷
(5) R,=CH3, R2= 洋地黄糖基： 洋地黄毒苷元 -洋地黄糖苷
(6) R尸 CH3， R2=地芰糖基： 洋地黄毒苷元-地芰糖苷
(7) R,=CH3, R2= 龙胆二糖基-洋地黄毒糖基： 洋地黄毒苷元-龙胆二糖基-洋 地黄毒糖苷
(8) R!=CH3, R2= 龙胆二糖基-加拿大麻糖基： 箭毒苷
(9) ,= CHO, R2= H: 坎诺苷元
(10) R,= CHO, R2=黄花夹竹桃糖基： 黄夹次苷
(l Rf CHC^ Rf葡萄糖基-加拿大麻糖基： 大麻糖苷
(12) R,= CH2OH, R2=H: 坎诺醇 (13) R[= CH2OH, R2=葡萄糖基-加拿大麻糖基：坎诺醇-葡萄糖 S-力 Π軍大淋椐 苷
4、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述的药学上可接受的盐是指 盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 磷酸、 硝酸、 碳酸等无机酸和甲酸、 乙酸、 琥珀酸、 柠檬 酸、 乳酸、 富马酸、 酒石酸、 苯甲酸、 对甲基苯磺酸、 甲基磺酸、 萘磺酸、 葡萄 糖酸等有机酸形成的化学计量形式和非化学计量形式的盐。
5、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物可以和一种或多 种药用载体组合成药物组合物， 使之与适宜的赋形剂相结合， 按照常规方法制成 的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型。
6、 权利要求 1-3任何一项所述的化合物或组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7、 根据权利要求 4所述的应用， 其特征在于： 所述的肿瘤治疗包括肺癌、 胃癌、 肝癌、 子宫颈癌、 急性白血病、 结肠癌、 乳腺癌、 肉瘤、 鼻咽癌、 卵巢癌、 皮肤 癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 绒毛膜上皮癌、 肾脏肿瘤、 直肠癌、 口腔癌、 食道癌、 胆癌、 胆道癌、 胆管癌、 胰腺癌、 骨癌、 喉癌、 舌癌、 胸腺癌、 淋巴癌、 恶性甲 状腺肿瘤、 脑肿瘤、 中枢神经系统肿瘤、 纵膈肿瘤、 黑色素瘤。
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